毒理学历史与发展展望
（一）毒理学的起源与发展
毒理学可以说是一门既古老而又年轻的学科。说其古老是由于它的起源非常久远，在古代中国及古埃及、古希腊、古罗马和印度等国古代医药文献中都有对毒物和中毒的文献记载，毒物“toxic”一词就源于希腊文字“toxikon”。说其年轻是由于毒理学（toxicology）作为一门学科发展才开始于20世纪初，属于新兴边缘学科。
毒理学的发展历程可简要概括如下。
公元前2735年，中国神农氏的“本草”中已记载了365种药用植物和265种毒药物以及一些毒物的相应解毒剂。神农尝百草，一日而遇七十毒
公元前2650年，中国的《皇帝内经》被认为是大多数中医药著作的基础，有很多毒物及解毒的记
载。
公元前1553-1500年，古埃及人的有关毒物与解毒的著作中记载了700多种毒物和药物。
公元前580-498年，Pathagoras研究了金属对机体的毒性效应，提出了中毒的因果关系，对早期毒理学作出了重要贡献。
公元前370-286年，Theophrastus所著的《理论植物学》和《植物学史》被视为是重要的医用植物学和毒理学教材。
公元前120-63年，Mithridates是系统研究毒物对人体作用的第一人，被认为是临床毒理学的创始人。
公元前40-90年，Dioscorides首先发现和研究了汞的毒性，并对毒物进行了分类，对毒理学作出了重要贡献。
公元1135-1204年，Mainodides的《毒物及解毒
剂》是当时重要的毒理学著作。
公元1250-1316年，Petrus所著的“关于中毒”的书介绍了已知毒物的中毒与治疗方法，这本书在当时广为流传，在毒理学史上产生了重要影响。
公元1493-1541年，Paracelsus是中世纪文艺复兴时期医学史和毒理学史上的一个重要人物，他指出：所有物质都是毒物，没有绝对的非毒物，剂量决定一种物质是不是毒物（the dose makes the poison），他还确立了剂量-反应关系这一重要的毒理学概念，被认为是毒理学发展史上的重要里程碑。
公元1538-1570年，Grevin在他1568年的经典著作中进一步发展了化学-生物学相互作用的概念，被誉为生物毒理学之父。
公元1633-1714年，意大利医生Ramazzini研究了岩石工硅沉着病、陶器工坐骨神经痛病、镀金工眼
炎和铅中毒，被视为职业中毒病的创始人。
公元1775年，英国著名医生Pott研究了烟筒清扫工患阴囊癌的因果关系，揭示了多环芳香烃致癌作用的事实，由此提出毒物作用于靶器官的概念，被认为是现代毒理学研究的开端。
19世纪以后，有机化学的发展大大促进了现代毒理学的研究与发展。Magendie(1738-1855)、Orfila(1787-1853)、Bernard(1813-1878)等人的工作被认为是真正开始了实验毒理学的创新研究工作，为药理学、治疗学、实验毒理学奠定了基础，Orfila被视为是现代毒理学的奠基人。
20世纪初，Schmiedeberg(1838-1920)、Lewin(1850-1929)、Kobert（1854-1918）等人的研究为现代毒理学和药理学发展进一步奠定了科学基础。
第二次世界大战时期，药品、农药、军需品、合
成纤维及化学工业的发展大大刺激了毒理学的研究。同时这一时期的基础学科如化学、物理学、生物学、医学、药理学及统计学的发展使毒理学研究如虎添翼，出现了快速发展。
19世纪末药品的大量使用造成中毒事件的频发引起了美国的重视，1906年美国通过了第一个《美国食品与药品法》。1918年《Journal of Industrial Hygiene》的创刊，以及化学品生产商开始建立企业内部的毒理学研究室，这些都标志着毒理学的社会需求和学科地位的确立。
20世纪20～40年代，有机氯农药的广泛使用，雌激素的合成与应用，抗生素的大规模生产与应用，这些物质的使用在产生预期效果的同时也显现出了一些危害作用。毒理学研究进一步受到关注。1930年《Archives of Toxicology》杂志的创刊，以及在40
年代，对胆碱酯酶抑制剂的发现，有机磷中毒及解毒机制的研究，化学致癌作用的研究，对混合功能氧化酶及细胞色素P-450对毒物代谢转化作用的研究为毒理学研究写下了浓墨重彩的一笔。
20世纪50年代，美国的著名毒理学家Lehman （1900-1979）等人出版的《食品、药品和化妆品中化学物的安全性评价》首次通过FDA为毒理学研究提供的指南。WHO还提出了ADI（Acceptable daily intake）的概念，这一时期还创刊了《Toxicology and Applied Pharmacology》，确立了食品毒理学的一些重要概念。
20世纪60年代，“反应停事件”震惊了世界，Carson的《寂静的春天》向世人敲响了警钟等等这一切催生了许多毒理学法规的相继诞生。毒理学学术交流上的一个重要里程碑是1965年成立了国际毒理
学会（International Society of Toxicology, IST）。这一时期的化学分析已达到了超微量水平，细胞生物学、生物化学和分子生物学的长足发展促进了毒理学作用机制的研究。
20世纪70～80年代，分子生物学技术的迅速发展和在毒理学研究中的应用使毒理学研究步入分子水平。这一时期毒理学重要出版物主要有《Casarett & Doull’s Toxicology》(1975)、Hayes主编的《Principles and Methods Toxicology》(1982)，以及Sipes等主编的《Comprehensive Toxicology》，这些毒理学著作至今已多次再版，成为毒理学的经典著作。
80年代至今是毒理学发展的鼎盛时期，也是分子毒理学的形成和发展的重要时期。1981年我国出版的《中国医学百科全书·毒理学》已有分子毒理学词条，1986年美国Vanderbilt大学医学院生化系的环境
毒理学中心（Center in Environmental Toxicology）更名为分子毒理学中心（Center in Molecular Toxicology），1987年出版了专门的分子毒理学杂志“Molecular Toxicology”，1989年美国毒理学会（US Society of Toxicology）设立了分子毒理学部，1993年Matshall在Science上发表了“T oxicology goes molecular”，1997年加拿大的Josephy出版了分子毒理学教科书《Molecular Toxicology》，这些意味着分子毒理学作为一门独立学科的形成。
1989年中华预防医学会成立了卫生毒理学及生化毒理学组，1993年中国毒理学会成立（Chinese Society of Toxicology，CST），随后成立了18个专业委员会，其中就有食品毒理学专业委员会（Section of Food Toxicology，SFO）。中国毒理学会自成立以来已举办了四届全国性毒理学学术研讨会，毒理学在中
国的学术交流和研究进入了繁荣昌盛时期。
作为毒理学重要分支的食品毒理学起步较晚。我国卫生部于1975年组织举办了第一期食品毒理学培训班，在培训班讲义的基础上于1978年修订出版了我国第一部食品毒理学著作。80年代初，一些医学院校开始开设卫生毒理学课程，今天已经成为预防医学专业的必修课。80年代中期以来，随着食品工业的快速发展，食品科学与工程专业如雨后春笋迅速成长起来，80年代末期一些院校开始开设食品毒理学。进入21世纪以来，国内外食品安全出现了新的热潮，以食品毒理学理论和方法为基础的安全性评价越来越受到食品科学与工程学界的重视，开设食品毒理学课程的呼声越来越高。
（二）毒理学发展趋势展望
现代毒理学是在许多基础学科发展的基础上兴旺起来的，尤其是在当代化学、生物化学与分子生物学和医学快速发展的基础上成长起来的，属于新兴边缘学科，它高度集成和综合了这些学科的最新技术，对传统毒理学的研究领域、研究方法、安全评价和风险评估带来了革命性的变化，其主要表现在以下几个方面。
1．传统和现代毒理学研究方法相结合使毒理学研究出现新的局面
过去毒理学研究主要以整体动物试验和人体观察相结合，在相当一段时期内这仍然是重要和必要的手段。随着分子生物学的理论和方法应用于毒理学的研究，将使外源性化学物的毒性评价发展到体外细胞、分子水平的毒性测试与人体志愿者试验相结合的新模式，传统的以动物为基础的毒理学研究将减少，出现整体动物替代法（alternatives）的新理念和发展动向，即“3R”趋势：优化（refinement）试验方法和技术，减少（reduction）受试动物数量和痛苦，取代（replacement）整体动物试验模式。具体的发展动向为：某些复杂的整体试验将逐步为体外试验或构效关系数学模式所代替；目前用于有害因素的毒性试验系统将被基因工程的动物和细胞所代替；传统的发病率和死亡率终点将被生化指标所替代；现在需要数月给药和评价的毒性研究将在几小时内完成；转基因动物对外源性化学物的毒性反应将与人体极为一致，例如取分裂中的人组织培养细胞到体外减数分裂；现行毒性试验的解释和外推方式将发生改变。1980年以来，体外毒性试验研究领域发展迅速，美国、欧洲、日本等国还成立了相应的动物试验替代研究机构。
传统的阈剂量（threshold）被基准剂量法（BMD）所取代。在整体动物试验中，不可能获得准确的阈剂量和最大无作用剂量，但可以获得类似的参数“观察到损害
的最低剂量（LOEL）”和“未观察到损害作用的剂量（NOAEL）”。LOEL和NOAEL 是试验中可获得的两个具体参数值，是计算参考剂量（RfD，Reference Dose）和确定安全系数（SF）的关键参数，但因其常受样本量大小、剂量设计组数和组距等因素的影响，有一定的局限性。为此，Grump(1984)和Kimmel & Gaylor（1988）提出了基准剂量法（BMD）来替代NOAEL和LOEL。BMD是指ED1、ED5或ED10的95%可信限下值，由BMD推导RfD是依据剂量—反应关系曲线计算而得，大大提高了准确性。BMD已成功用于生殖与发育毒性的危险度评价。
2．大量新技术和新方法的应用将使毒理学研究水平更加深入
体外细胞检测和转基因动物或基因删除动物模型已应用于毒理学研究，此外，其他一些新技术如DNA序列分析、DNA芯片或DNA微点阵分析等可同时测定数千个基因的表达。基因代表性差异分析等将为研究化学物的致突变、致癌及致畸的分子机制提供可能。应用基因分布图能区别特异性或非特异性的细胞损伤。应用络合物形成作用介导的PCR研究DNA损伤和核苷酸水平上的修复；生物标记物在毒理学中的应用显得越来越重要，如特异的DNA和蛋白质加合物用于有效暴露的生物标记，用NMR分析尿中的代谢产物，可以确定作为毒性反应生物标记物的代谢变化模式。又如外周血(血小板、白细胞、红细胞)中的生化标记物可用于测定外源性化学物对神经系统损伤的替代标志物。
在毒理学的研究中，重要的问题是如何把从动物所获得的资料用于人，把体外资料用于体内，把复杂的整体系统化为简单的并能人为控制的系统，以及如何提高检测的敏感性等。转基因技术为解决这些问题提供了崭新的手段。在代谢途径上，通过基因转移能人为控制某一化学物的代谢；在整体水平上，可以人为控制某一基
因的表达水平，从而阐明该基因在化学物毒理过程中的作用。可以预言，各种不同的转基因动物或基因删除动物的建立，将对阐明化学物的毒性作用机制，起到重大的作用。
3．采用多种方法结合起来评价化学物的毒性将是一个重要趋势
过去20多年应用常规的毒理学方法研究外源性化学物，对于大多数化学物是否获得足够的毒理学信息值得怀疑。考虑到化学物质的暴露对人类健康的影响，这一问题就显得更为突出。由于毒理学试验要消耗大量动物，因此在毒理学研究中尽量减少动物用量是每一个负责任的毒理学家应该考虑的问题。显然，如果想对如此众多的外源性化学物有一个合理的改变，就应该建立新的、可供选择的、耗费动物少、试验周期较短、花费较少的毒理学研究方法。这些方法应该根据以下标准来衡量：①动物用量减少；②试验周期缩短；③研究化学物在环境中的实际浓度；④利用统计或数学模型；⑤预先进行有效的试验设计；⑥发展管理毒理学等。例如，制药工业将采用啮齿类动物(主要是大鼠)的微核试验与2～4周的毒代动力学研究结合起来的方法来评价药物。
4．毒理学预测范畴及危险度评估的新进展毒理学和流行病学，特别是与分子流行病学相结合应用于危险度的评价。经典方法中对安全系数作了许多附加修正，以提高种属之内与之间推导预测的精确性，但其后果使毒理学家面临来自各种行政规定而缺乏科学依据的一连串修正系数。近年来已提出了新的方法，以尽可能使实际数据而不是人为的假设来确定安全系数。如对致癌物质的评定将使用一种定量的模型，它所重视的是从高剂量到低剂量的推导，而不是从动物到人的种属间的推导。目前最常见的是线性多级LMS模型，它
是将最大耐受量(MTD)的可信限上端延伸到原点，利用该直线的低剂量区域来估计外源性化学物的量效关系曲线或其毒性强度。这种模型使用一个对应于小生物学单位，即分子的剂量值，而不是将零作为剂量轴的原点。
外源性化学物安全性评价策略的新进展还包括用毒性等效性因子或问答式的方法，构效关系的定量分析，以及药效和药代动力学模型来研究复杂化学物。
5．多学科的高度综合与更多分支学科形成的分化现象更为突出
毒理学借助许多基础学科的最新进展，在方法学上呈现了高度综合的趋势，同时，由于向许多应用领域的不断延伸，与相关学科的交叉形成了许多边缘分支学科。可以预见，还将出现一些新的分支，毒理学分化将更为明显。一方面管理毒理学仍将是毒理学的研究热点之一，这将从宏观上为化学毒物的管理提供科学依据；另一方面，研究水平越来越精细，从细胞、分子和基因水平研究毒理学问题将是普通的科学工作。
总之，毒理学是一个多学科交叉集成的新兴边缘学科，与人类日常生活和生产劳动关系日益密切，如环境污染、生态环境的恶化、药物的不良反应、食品的安全性、兽药及农药残留的危害，以及作业环境的有毒物质是世界范围内的严重问题。可以预见，在21世纪毒理学将会获得更大的发展，为人类作出更大的贡献。虽然近年来细胞、分子水平的研究取得了很大的进展，但仅从基因分子水平研究外源性化学物的毒性及其机制是不够的，因为机体还有宏观的一面，必须把微观研究与宏观研究紧密结合起来，也就是将整体试验与体外细胞、分子水平的研究结合起来才能更好地反映事物的本质，得出正确结论。
染色体畸变 在某些条件下，染色体的形态结构或树目所发生的异常改变是染色体畸变。 核内复制 核内复制是指在一次细胞分裂过程中，染色体不是复制一次，而是复制两次，而细胞只分裂了一次。 首过代谢或首过效应 指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时,被其中的酶所代谢,体致使进入循环的药量减少的一种现象。 体细胞突变学说 体细胞突变学说（somatic mutation theory）认为突变引起的细胞形态变化及功能失调或丧失是人体衰老的重要原因。二倍体细胞中两条染色体上等位基因都被某些突变因素击中时，子代细胞会很快发生形成、功能的改变，甚至死亡。由此可见，二倍体细胞的衰老性改变取决于这种等位基因被击中的比率以及所造成缺陷的水平。 突变 突变是指物种遗传基因在某些物理、化学、生物因素作用下，短期内发生的某些基因序列的变化。 基因突变 基因突变指基因的核苷酸序列或数目发生改变。 蓄积作用
外来化合物一次性进入机体之后，可经代谢或原型排出体外，但当化合物与机体发生亚慢性接触，将反复进入机体，而且当进入的速度或总量超过代谢转化与排出的速度或总量时，化合物就有可能在机体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化合物的蓄积作用。 可靠安全系数 药理学的名词，是指会使1%实验总体死亡的1%致死量，相对于可以治疗99%实验总体的99%有效剂量之间的比例（LD1/ED99）。 安全指数及意义 是指基本无害量与基本有效量之比值。其公式为 SI=LD5/ED95。SI价值可以说明药物的临床安全性，但该值往往难以精确地测定出来，因为LD5及ED95处于S型曲线平坦端，测定误差很大。 剂量 剂量：剂量的概念相当广泛，可指给予机体药物的量或与机体各部位接触药物的量，也可指药物被吸收入机体的量、或药物在靶器官作用部位或体液中的浓度等。由于被吸收进入机体靶器官的量不易测定，故剂量一词，一般指给予机体或与机体接触的量，并以每单位体重给予药物的重量来表示，如 g/kg体重，mg/kg体重。 急性毒作用带及其意义 答：急性毒作用带（Zac）是药物的半数致死量与急性毒性最小有作用剂量(阈剂量)的比值来表示。此值愈大，则急性毒性最小有作用剂量与可能引起死亡的剂量(以LD50表示)的差距就愈大，此种药物引起死亡的危险性就愈小；反之，比值愈小，则引起死亡的危险性就愈大。 急性毒性试验剂量水平选择的基本原则 1、以测定LD50及剂量-反应曲线的斜率为目的（10%-50%-90%）
第1章绪论 什么是药物毒理学？它主要包括哪两方面的研究？1.药物毒理学是研究药物与机体的有害交互作用及作用规律的科学，它既研究药物对机体的有害作用及作用机制，即药物毒效动力学，又称药物毒效学；也研究机体对产生毒性作用的药物的处置动态变化及规律，包括产生毒性作用的药物在体内随时间发生的量和质的变化，即药物毒代动力学，又称药物毒代学。药物毒效动力学 2章第详见教材药物毒代动力学章第3详见教材药物对肝脏的毒性作用 4章第药物引起肝损伤的类型主要有哪些？其常见的药物是什么？1.⑴肝细胞死亡⑵脂肪肝⑶胆汁淤积⑷肝血窦损伤⑸肝纤维化和肝硬化⑹肝脏肿瘤。常见药物：①抗微生物药：如四环素②激素类药：如性激素③抗癫痫药：如苯妥英钠④调节血脂药：如他汀类⑤非甾体抗炎药：如对乙酰氨基酚⑥全身麻醉药：如氟烷⑦抗肿瘤药物⑧中草药及中成药。药物肝脏损伤的作用机制：2.①药物在肝脏的代谢（耗竭体内还原型谷胱甘肽）②破坏细胞骨架③线粒体损伤④胆汁淤积⑤炎症和免疫反应。． 药物对肾脏的毒性作用第5章1.药物对肾脏毒性作用按损伤部位分有哪些类型？药源性肾损害表现有哪些临床综合征？请分别举例代表药物。（一）按损伤部位分类：①肾小球损伤（肾小球是肾单位中药物暴露的起始部位）：如嘌呤霉素②肾小管和集合管损伤（近端小管是药物致肾损伤的最常见损伤部位）：如氨基糖苷类③肾乳头损伤：如非甾体抗炎药④肾间质损伤：如青霉素⑤肾血管损伤：如环孢素。（二）按临床表现分类：①急性肾衰竭：如氨基糖苷类②慢性肾衰竭：如非甾体抗炎药③急性间质性肾炎：如β内酰胺类④慢性间质性肾炎：如非甾体抗炎药、顺铂⑤梗阻性肾病：。如磺胺⑥肾性尿崩症：如两性霉素B常见的具有潜在肾毒性的药物有哪些？2.⑴抗生素类：如氨基糖苷类（新霉素的肾毒性最强，链霉素的肾毒性最低）⑵非甾体类抗炎药（NSAIDS）：如阿司匹林、对乙酰氨基酚（短期服用NSAIDS停药后通常可逆转，长期服用引发以肾乳头坏死为特征的镇痛剂肾病，是一种不可逆的病变）⑶免疫抑制剂：如环孢素⑷抗肿瘤药：如顺铂⑸对比剂⑹血管紧张素转换酶抑制剂⑺利尿药和脱水药⑻生物制剂⑼中药。肾脏易受药物损伤的原因是什么？3.⑴药物代谢方面：肾脏是绝大多数药物和（或）其代谢物的最主要排出途径⑵血液供应方面：血流丰富，使肾皮质成为肾毒性药物的首要靶器官⑶解剖结构及物质成分构成方面：肾小球滤过膜的蛋白成分使其容易受药物免疫机制的损伤⑷生理功能方面：肾髓质及肾乳头部位药物浓度高，损伤肾乳头和肾小管。． 药物对心血管系统的毒性作用章第6药物对心血管系统毒性作用有哪些类型？常见药物有哪些？1.（一）药物对心脏毒性作用的类型：①心律失常②心脏肥大③心力衰竭；（二）药物对血管毒性作用的类型：①高血压、低血压②动脉粥样硬化③水肿④出血。（一）心脏毒性药物：①抗心律失常药：Ⅰ类，如利多卡因；Ⅱ类，如普萘洛尔；Ⅲ类，如胺碘酮；Ⅳ类，如维拉帕米②强心药：如强心苷③中枢神经系统药物④抗微生物药及抗病毒药⑤蒽环类和其他抗肿瘤药⑥抗组胺药⑦抗炎药物⑧免疫抑制剂；（二）血管毒性药物：①交感胺②可卡因③尼古丁④抗肿瘤药⑤非甾体抗炎药⑥口服避孕药⑦精神药物。药物对心血管系统毒性的作用机制有哪些？2.⑴影响离子通道及离子泵的功能⑵缺血缺氧⑶代
药物毒理学简答总结 第三章 一、简述肝损伤的类型及主要代表药 1.肝细胞死亡：对乙酰氨基酚、烷化剂 2.脂肪肝：丙戊酸、四环素 3.小管胆汁淤积：第一代头孢菌素、环孢素 4.胆道损害：亚甲基二本胺 5.肝纤维化：甲氨蝶呤、维生素A 6.血管损伤：达卡巴嗪 7.过敏性肝炎：氯丙嗪、氟烷 8.肝肿瘤：雄激素类、亚硝酸盐 二、肝脏是药物毒性靶器官的原因 1.血供丰富（1.5L/min） 2双重血供（门静脉2/3） 3.肝脏是重要代谢器官 4.肝血窦结构特殊 5.胆汁形成排泄 三、简述肝损伤的类型和主要代表药 第四章 一、.药物引起肾脏损伤的类型有哪些 ①性肾小管坏死 药物：氨基糖苷类、一、二代头孢、多粘菌素、过量阿司匹林、过量对乙酰氨基酚、金属离子、两性霉素B、麻醉药 ②小球肾炎和肾病综合征 药物：非甾体类抗炎药、锂盐、含巯基药物、阿霉素、丝裂霉素C、金属、汞制剂、吲哚美素、保泰松、利福平、磺胺类、海洛因 ③质性肾炎 药物：青霉素、头孢菌素类、氨基糖苷类、利福平、非甾体抗炎药、磺胺类、普萘洛尔、干扰素等 ④阻性肾脏衰竭（原因：结晶在肾小管沉积）药物：呋塞米、抗癌药、磺胺类 ⑤疮样综合征圈6其它：锂盐 药物：异烟肼、普鲁卡因胺、甲基多巴、苯妥英钠、氯丙嗪、利血平、奎尼丁、金制剂
二、肾是药物毒性靶器官的原因 1.血流丰富 2.肾小管浓缩 3.尿液PH变化 4.也可进行生物转化 5.免疫复合物易沉着 第五章 一、请例举临床上常见的心血管毒性药物 抗心律失常药： 奎尼丁，利多卡因等，是心脏传导速率减慢，早期心律失常，心动过缓，传导阻滞等； 洋地黄毒苷，地高辛等影响动作电位延续时间，AV传导减慢； 儿茶酚胺类药物如多巴酚丁酚，扎莫特罗等导致心动过速，心肌细胞死亡； 支气管扩张药：如肾上腺素，异丙肾上腺素等导致心动过速； 抗肿瘤药：如多柔比星等导致心肌病，心力衰竭； 抗病毒药：如利巴韦林等导致心肌病。 二、药物对心血管损伤类型 1.心力衰竭 2.心律失常（冲动形成异常冲动传导异常） 3.心肌炎与心肌病 4.心包炎 5.心脏瓣膜病 6.高血压 7.低血压 8.血管炎 三、.药物对心血管系统的毒性作用的机制有哪些 ①干扰离子通道和离子稳定：干扰Na离子通道、K离子通道、Ca离子通道、影响细胞内Ca 离子稳定 ②改变冠脉流量和心肌能量代谢 ③细胞凋亡与坏死，可诱导心肌凋亡药物：可卡因、罗红霉素、异丙肾上腺 第六章 一、试述药物对呼吸系统的毒性作用 1、呼吸抑制 （1）吗啡：急性中毒致死的主要原因 （2）巴比妥类：抑制呼吸中枢 （3）筒箭毒碱：阻断呼吸及神经肌肉接头的N2受体，引起呼吸麻痹。 2、哮喘 （1）解热镇痛抗炎药：某些哮喘患者服阿司匹林或其他解热镇痛抗炎药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”。 （2）β-受体阻断药:阻断支气管平滑肌上β2受体，导致支气管收缩，引发哮喘。 （3）拟胆碱药:毛果芸香碱、乙酰胆碱等可兴奋支气管平滑肌上的M受体，导致支气管收缩，引发哮喘。 （4)麻醉性药物：氯胺酮、普鲁卡因胺、利多卡因可引起支气管痉挛，引发哮喘 (5)其他：青霉素、头孢、磺胺类、喹诺酮类、多粘菌素B、新霉素、四环素等抗菌药，疫苗、抗毒素、血清等生物制品（机制：1型变态反应）
回顾历史，展望未来 看黄河长江奔腾万里，那是中国！写古老文字源远流长，那是中国！读唐诗宋词代代相传，那是中国！青藏美丽的高原，新疆辽阔的盆地，烟雨朦胧的江南，一望无际的漠北，那一切的一切美若人间仙境，那是我美丽的祖国。我遥望浩渺苍穹，我仰视展翅雄鹰，我凝望那一颗闪耀的红星，那鲜艳如血的旗帜！我爱我的祖国，祖国您永远在华夏儿女的心中。 回顾历史，我们曾为自己是龙的传人而骄傲，曾为中华民族生生不息、延续上下五千年的文明而自豪。炽热滚烫的中国心燃烧着我们，自强不息、厚德载物的民族本色激励着我们，一句共同的话语“祖国在我心中”，简简单单的六个字，道尽了多少中华儿女的心声。正是因为有这样一颗中国心，革命先烈抛头颅，洒热血，每一个炎黄子孙看到迎风飘扬的五星红旗都会热血沸腾，壮志激昂。 曾几何时古老的东方有一个全身珠光宝气，雍容华贵的女子。盘古开天辟地、四大发明、先贤孔子、丝绸瓷器、威武的兵马俑使她光彩照人。她的美让人羡慕万分。但是掀开厚厚的历史，我们又看见了
那战火纷飞的场面，百姓流离失所的惨景，妇孺惊恐绝望的神情，那一年是1840年，外国列强纷纷加入了掠夺中国财富的战争：鸦片战争、甲午战争、中法战争以及八国联军火烧圆明园;贪婪的侵略者几乎掠去了这美丽女子的所有珍宝。他们的暴行使她明白了“落后就会挨打”这个道理。正如鲁迅先生所说的不在沉默中爆发就在沉默中死亡，她看见四万万炎黄子孙那殷切的眼神，于是她竭尽全力，奋起反抗，在这片古老的土地上留下了多少可歌可泣的抗敌故事。历史的车轮滚滚碾过，那些为新中国抛头颅，洒热血的革命烈士，他们永远在历史的长河中熠熠生辉，他们永远活在华夏儿女的心中，他们的光辉形象如巨人般屹立在天地之间。 天下兴亡，匹夫有责。在那里，“人生自古谁无死，留取丹心照汗青”是文天祥视死如归写照；“壮志饥餐胡虏肉，笑谈渴饮匈奴血”是岳飞精忠报国的最好诠释；“我自横刀向天笑，去留肝胆两昆仑”是谭嗣同为革命牺牲的无悔誓言。纵然身首异处，马革裹尸，血溅当场，只是豪壮的选择，在一番选择中，他们铸就了中华民族的民族魂。他们不屈的精神，高尚的民族气节与视死如归的英雄气概是中华民族
药物毒理学Drug Toxicology 陈立峰研究员
第一节药物的基本作用
药物毒理学 第一节毒理学概述 第二节中药不良反应 第三节急性毒性试验 第四节长期毒性试验 第五节特殊毒性试验
第一节毒理学概述 药物毒理学(drugtoxicology)：是研究药物对机体有害作用的科学。 主要研究药物不可避免地导致机体全身或局部发生病理学改变，甚至引起不可逆损伤或死亡； 同时也研究药物对机体有害作用的发生、发展与转归，以及毒理机制与危险因素。 由于药品是专供人类防治疾病使用的特殊物质，具有两重性，需要正确评价其药理效应和不良反应，与其他各毒理学分支有所区别。
药物毒理学研究也包括新药上市前的安全性评价和危险性评估。 药物毒理学包括描述性毒理学(descriptive toxicology)、机制毒理学(mechanistic toxicology)和应用毒理学(ap-plied toxicology)。 描述性毒理学：通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息。 一般通过动物试验而获得毒性资料，评估药物使用时对人类的毒性作用。
通常在商业性或政府机构的毒性实验室进行研究，以获得药物基本毒性信息(数据库等)，用于确定大多数 用药情况下对各种器官的毒性(危害)。 通常研究的内容有急性或长期毒性，包括遗传毒性、生殖毒性和致癌性；机体对毒物的代谢和清除，毒物的吸收、分布与蓄积；以及产生毒性作用的量效试验。机制毒理学：通过研究药物对细胞或组织产生毒性的生理、生化改变，阐明药物对机体毒性作用的机制。通常在细胞组织学、生物化学和分子生物学水平，明确药物产生毒性的生物学过程。
药物毒理学复习题B 一、概念 1. 剂量 2. 安全指数及意义 3. 非损害作用 4. 非临床研究 5. 急性毒作用带及其意义 6. 致畸性 7. 皮肤毒性试验 8. 毒药 9．微核 二、填空 1. 在点突变中，如果在DNA多核苷酸链上发生嘌呤相互取代或嘧啶相互取代的突变，叫，如果嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤，称。 2. 是口服药物的主要吸收部位。 3. Ames试验菌株鉴定实验包括：；；。 4. 一个药物的脂水分配系数大，表明其易溶于脂，反之表明易溶于水。凡易溶于脂的物质，在机体内就呈现，而易溶于水则呈现。 5. 是药物对骨髓造血机能最严重的损伤。 6. 胚胎对药物致畸最敏感的时期是，在此时期之前及后则敏感性均较差，如超过一定的时期，则失去敏感性，即使加大剂量也仅仅引起胚胎或胎儿死亡无致畸。 三、判断，正确的划√，错误的划×，不用改正 1. 微粒沉积到呼吸道前其大小可能发生变化。 2. 口服的药物在胃内的停留过程中大部分可被崩解、分散、和溶解。但由于胃缺乏绒毛，故吸收面积有限，除一些弱碱性药物有较好吸收外，大多数药物吸收较差。 3．急性毒作用带（Zac）值愈大，则急性毒性最小有作用剂量与可能引起死亡的剂量( 以LD50 表示) 的差距就愈小，此种药物引起死亡的危险性就愈大。 4. 过敏反应的形成必须具备三个要素：致敏原，致敏条件、激发。
5．芳香族药物中引入羟基后，由于极性增强而减小了毒性。 6. 药物通过结肠的速度较快，并且结肠中分泌液量小，不利于药物的吸收。 7．皮肤急性毒性试验是观察完整皮肤在一次接触外用药物短期内所产生的毒性反应。8．作用量积蓄及功能性蓄积均可用化学方法检测出。 9．葡萄糖—6—磷酸脱氢酶(G6PD) 缺陷人群要慎用伯氨喹啉、磺胺类等氧化类药物。10. 四氯化碳是公认的典型的肝脏毒物，毒性较强，对各种实验动物和人均能造成肝损害，常以它的毒性指数来比较其它肝脏毒物的毒性。 四、简答 1、慢性中毒 2.安全指数及意义 3.Ames试验原理 4. 药物对内分泌系统的毒性作用特点 5. 微生物回复突变的原理 6. GLP的研究过程中需要修改实验方案时，如何办？ 五、论述 Ames试验菌株鉴定实验包括哪些内容 药物毒理学复习题B答案 一、概念 1. 剂量：剂量的概念相当广泛，可指给予机体药物的量或与机体各部位接触药物的量，也可指药物被吸收入机体的量、或药物在靶器官作用部位或体液中的浓度等。由于被吸收进入机体靶器官的量不易测定，故剂量一词，一般指给予机体或与机体接触的量，并以每单位体重给予药物的重量来表示，如 g/kg体重，mg/kg体重。 2. 安全指数及意义：安全指数(SI)是指基本无害量与基本有效量之比值。其公式为 :SI=LD5/ED95 3. 非损害作用：非损害作用亦称无损害作用。一般认为非损害作用的特点是不引起机体形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体功能容量和机体对额外应激状态代偿能力的损伤，应激状态是外界有害因素在机体引起的所有非特异性生物学作用的总称。
第1章绪论 1、什么就是药物毒理学？它主要包括哪两方面得研究？ 药物毒理学就是研究药物与机体得有害交互作用及作用规律得科学，它既研究药物对机体得有害作用及作用机制，即药物毒效动力学，又称药物毒效学；也研究机体对产生毒性作用得药物得处置动态变化及规律，包括产生毒性作用得药物在体内随时间发生得量与质得变化，即药物毒代动力学，又称药物毒代学。 第2章药物毒效动力学 详见教材 第3章药物毒代动力学 详见教材 第4章药物对肝脏得毒性作用 1、药物引起肝损伤得类型主要有哪些？其常见得药物就是什么？ ⑴肝细胞死亡⑵脂肪肝⑶胆汁淤积⑷肝血窦损伤⑸肝纤维化与肝硬化⑹肝脏肿瘤。 常见药物：①抗微生物药：如四环素②激素类药：如性激素③抗癫痫药：如苯妥英钠④调节血脂药：如她汀类⑤非甾体抗炎药：如对乙酰氨基酚⑥全身麻醉药：如氟烷⑦抗肿瘤药物⑧中草药及中成药。 2、药物肝脏损伤得作用机制： ①药物在肝脏得代谢（耗竭体内还原型谷胱甘肽）②破坏细胞骨架③线粒体损伤④胆汁淤积⑤炎症与免疫反应。 第5章药物对肾脏得毒性作用
1、药物对肾脏毒性作用按损伤部位分有哪些类型？药源性肾损害表现有哪些临床综合征？请分别举例代表药物。 （一）按损伤部位分类：①肾小球损伤（肾小球就是肾单位中药物暴露得起始部位）：如嘌呤霉素②肾小管与集合管损伤（近端小管就是药物致肾损伤得最常见损伤部位）：如氨基糖苷类③肾乳头损伤：如非甾体抗炎药④肾间质损伤：如青霉素⑤肾血管损伤：如环孢素。（二）按临床表现分类：①急性肾衰竭：如氨基糖苷类②慢性肾衰竭：如非甾体抗炎药③急性间质性肾炎：如β内酰胺类④慢性间质性肾炎：如非甾体抗炎药、顺铂⑤梗阻性肾病：如磺胺⑥肾性尿崩症：如两性霉素B。 2、常见得具有潜在肾毒性得药物有哪些？ ⑴抗生素类：如氨基糖苷类（新霉素得肾毒性最强，链霉素得肾毒性最低）⑵非甾体类抗炎药（NSAIDS）：如阿司匹林、对乙酰氨基酚（短期服用NSAIDS停药后通常可逆转，长期服用引发以肾乳头坏死为特征得镇痛剂肾病，就是一种不可逆得病变）⑶免疫抑制剂：如环孢素⑷抗肿瘤药：如顺铂⑸对比剂⑹血管紧张素转换酶抑制剂⑺利尿药与脱水药⑻生物制剂⑼中药。 3、肾脏易受药物损伤得原因就是什么？ ⑴药物代谢方面：肾脏就是绝大多数药物与（或）其代谢物得最主要排出途径⑵血液供应方面：血流丰富，使肾皮质成为肾毒性药物得首要靶器官⑶解剖结构及物质成分构成方面：肾小球滤过膜得蛋白成分使其容易受药物免疫机制得损伤⑷生理功能方面：肾髓质及肾乳头部
回顾过去展望未来内容 只是逃避的话，未来是不会出现的。只是想想的话，梦想只是梦想，也永远只能是一个梦想。只有尝试过，失败过，才知道最适合自己的是什么，才能为更美的明天铺路。我庆幸自己还是一个能够思考的人。 过去的我们终究无法再触及，只有将过去的幻想留在心中，不断地告诫自己，鞭策自己，以追求更加灿烂美好的未来。我记得我小的时候希望以后能够当美食家，以满足自己的食欲。像是用特制香醋，纯西班牙橄榄油，第戎调配自己的特制沙拉，偶尔来杯美酒——单一纯麦威士忌，零食是酒酵母、麦芽油和山羊奶混起来的神秘配方。长大了，我发现我的行动力没法跟上我的想法，所以我保留了这个兴趣在心中，另觅出路。 曾经年少，梦想自然有很多。那时候，我多么想像小鹏，阿萨一样成为职业背包客，半生旅行，拍下感动自己的震撼画面。也想去去陌生的地方，看看的风景。能一睹变得过于文艺化之前的阿斯本，能见到长年流行的澳大利亚大堡礁，拍下那美得惊人的风景，能见识到朝圣者的虔诚和许许多多不曾见过的画面。毫无疑问，对我而言，这也是难以企及的梦想。因为职业和兴趣是可以并存的，但是这并不代表它们之间是对等的。以我现在的专业来说，同学里面自然是为奋斗成为医生的人居多。而我呢，也很幸运的对这专业持浓厚的兴趣，就如老师所说，：“我们能够比其他人更加了解自己的构造，这是一件多么幸福的事啊！”
虽然知道这条路会很辛苦，但是这是我自小以来离梦想最近的一次，我只想像最虔诚的信徒一般，坚强的向前走，倒不是为了以后成为出色的医生，受人尊敬，衣食无忧，只是说在我没有产生出更加让我感兴趣，且实现几率也挺大的想法之前，我应该认真的走好每步路，绝不轻易妥协，活在当下，展望未来。 过去的一些遥不可及的梦想让我意识到——再好的职业，不适合自己，就应该尽早结束，这不是放弃追求，而是为了更好地追求。我相信我们也曽为梦一路奔跑，为了找寻到关于梦的奇迹。可是全力以赴后，还是一样的结果，我们难道不该想想这个梦的正确性和可追求性吗？当然，有特例，如果我们只愿意坚持某个理想，即使连实现的可能都没有，我若只愿为这理想执着停留，错一生又何妨！ 未来是自己创造的，我们要大胆的追求。一个没有追求的人，还不如一个永远追求一个明知不可实现的目标的痴人，至少那是值得敬佩的。我们这年纪，若是不尽早确立理想，规划未来，就容易变得玩世不恭，自暴自弃，即使年轻，也没有生机和活力。然而坚持追求的道路上，有的只会是一颗颗不老的心。像是田间噼啪拔节的庄稼一样，一天天充满着希望。 在有过许多泪水和汗水里青春里，我有过受挫的经历，也有过实现小小梦想的快感。我想对过去说我无怨无悔，未来我也愿意去欣然接受命运的任何一次挑战。人就是这样，在不断的追梦里欣然前往，又迷茫撤退。我追求过很多梦想，我也放弃过很多
*基金项目:国家高技术研究发展计划(863计划)基金(2002AA2Z342D 和2004A A2Z3774) 综 述 发现毒理学的研究进展 * 王全军,吴纯启,廖明阳 (军事医学科学院毒物药物研究所,国家北京药物安全评价研究中心,北京100850) [摘要] 发现毒理学又称为开发前毒理学(Predevelopmental Toxicology),是指在创新药物的研发早期,对所合成的系列新化合物实体(New Chemical Entities,NCEs)进行毒性筛选,以发现和淘汰因毒性问题而不适于继续研发的化合物,指导合成更安全的同类化合物。发现毒理学的研究既可加快药物研发进程,提高研发成功率,又减少资源消耗。笔者就发现毒理学研究的定义、必要性、研究内容、研究方法和我国当前的研究现状作一简述。 [关键词] 发现毒理学;新化合物实体(NCEs);毒性筛选 [中图分类号]R994 1;R965 1 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2005)08-0958-04 Progresses of discovery toxicology research W ANG Quan jun,W U Chun qi,LI AO Ming yang (Institute o f Pharmacology and To xicology ,Academ y o f Military Medical Sciences ,National Beijing Center f o r Drug Sa fety Evaluation and Research ,Beijing 100850,China )[Abstract ] Discovery toxicology,also named predevelopmental toxicology,is to screen toxicities of new che mical entities (NCEs)in the discovery phase of ne w drug research,to discover and eliminate the compounds that are unsuitable for further development due to their toxicity as early as possible,and to optimize the next more safe compounds.Discovery toxicology research can break through the limitation and improve the efficiency of drug research.This article will present the concept of discovery toxicology,the essentiality of discovery toxicology research.The content,methods and current status of discovery toxicology in China are described too. [Key words ] discovery toxicology;new chemical entities(NCEs);toxicity screening 药物研发成功与否部分取决于在研发早期严格淘汰不适合进一步研发的化合物。在药物临床前阶段,毒性问题是研发失败的主要原因。在研发早期尽早发现候选化合物的潜在毒性是毒理学研究的重要问题。 多年来,新药研发越来越多地依赖于生命科学技术的研究进展。在新药设计方面,化学家参考药物作用靶、内源性配体和底物的化学结构特征,应用计算机辅助药物设计手段发现选择性作用于靶位的新药;在新药活性筛选方面,现代药物组合化学与体外高通量筛选的成功结合极大地提高了先导化合物的发现速度;在新药的药动学(ADME)研究方面,多种基于药物代谢酶或转运体的药动学筛选模型已开始应用于新药开发研究。这些新技术的成功运用大 大加快了药物研发早期的药物发现、药物合成、药效筛选的进程,从而产生大量的候选化合物。传统药物毒理学研究在时间、经费、样品消耗量和动物数等方面都花费巨大,在药物毒作用机制研究方面难以阐明一些临床使用药物的毒性机制和理想的应急解毒措施,因此传统药物毒理学无法满足因新的生物技术而产生的海量候选化合物的毒性筛选研究,成为限制整个药物研发的瓶颈。而发现毒理学(Discovery Toxicology)的研究将打破这个瓶颈,既可加快药物研发进程,提高研发成功率,又减少资源消耗。笔者就发现毒理学研究的含义、必要性、研究内容、研究方法和我国当前的研究现状作一简要综述。1 定义、产生背景和产生的必要性 伴随着科学技术的发展,当代毒理学的发展将 958
1.哌醋甲酯可引起肝细胞的C. 广泛性坏死 2.理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用指B. 毒性 3.肾上腺皮质激素对肺的毒性作用可导致D. 肺栓塞 4.氟烷可导致C. 免疫性肝炎 5.“氧化性”药物非那西汀可引起 B. 氧化性溶血 6.短期用药后常见的肝毒性是B. 脂肪变性 7.药物对肝脏毒性作用的主要靶点是B. 肝细胞 8.药物对肝脏毒性作用的最初靶位是C. 区带 9.研究药物过敏性最理想的动物是D. 豚鼠 10.典型的自身免疫综合征是B. 类系统性红斑狼疮 11.药物对肾脏最常见的毒性反应是C. 急性肾功能衰竭 12.甲基多巴免疫系统的靶位是 D. 红细胞和血小板 13.肾脏毒性最大的氨基苷类抗生素是A. 新霉素 14.链霉素和异烟肼合用治疗结核病时可导致B. 红斑狼疮样肺炎 15.肝脏毒性的早期事件为B. 线粒体形态改变 16.碳酸锂可使甲状腺激素的释放B. 减少 17.氯丙嗪对垂体的毒性作用可导致生长素分泌B. 减少 18.毒物最有效的排泄器官是B. 肾脏 19.乙醇对肝脏的毒性作用主要可引起D. 大泡性脂肪肝 20.有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用主要损害 B. 轴索 21.氯丙嗪对垂体的毒性作用可导致催乳素分泌A. 增加 22.链脲佐菌素可导致A. 糖尿病
23.有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用可导致 B. 返死式神经病 24.对乙酰氨基酚引起肝坏死，仅特征性地损害C. 区带3 25.使用对乙酰氨基酚3年以上，可导致不可逆的B. 镇痛剂肾病 26.气体产生毒性作用的吸收部位是A. 肺泡 27.糖皮质激素对肾上腺的毒性作用导致肾上腺B. 萎缩 28.对乙酰氨基酚产生肾毒性的原因主要通过D. 细胞色素P450氧化酶 29.青霉素的毒性作用主要是通过A. Ⅰ型变态反应 30.双氯苯二氯乙烷对肾上腺的毒性作用导致肾上腺 B. 萎缩 31.多柔比星对神经系统的毒性作用可导致D. 神经元损害 32.游离胆红素过高可导致新生儿、早产儿 C. 核黄疸 33.胺碘酮对神经系统的毒性作用可导致 D. 髓鞘水肿 34.肝细胞被损伤后，溶酶体数量和体积常会 A. 增加 35.肾脏毒性最小的氨基苷类抗生素是B. 奈替米星 36.甲巯咪唑可使甲状腺激素的释放B. 减少 37.苯巴比妥对肺的毒性作用可导致 A. 肺癌 38.通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息指C. 描述性毒理学 39.产生氧化溶血毒性药物的共性是产生C. 硫血红素珠蛋白 40.使用雄激素类药物可导致睾丸B. 萎缩 41.治疗指数：通常将药物实验动物的LD50和半数有效量ED50的比值称为治疗指数，用以表示药物的安全性。 42.全身毒性：药物被吸收进入循环分布于全身产生效应。 43.安全药理学：研究药物治疗范围内或治疗范围以上剂量时，潜在不期望出现的对生理功能的不良反应。 44.化学源性低氧症：由于药物等化学物质的各种机制，使得血液循环供应外周
药物毒理学drug toxicology是一门研究药物对机体有害作用及其规律的科学。毒性靶细胞药物吸收进入机体分布于全身，通常仅对其中某些部位造成损害，只有被药物造成损害的部位，才是药物毒理毒性靶器官。 毒理学研究通常可分为三方面―11描述毒理学：通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要而提供毒理学信息2机制毒理学：通过药物对细胞或组织产生毒 性的生理生化改变研究，阐明药物对机体毒性作用的3管理毒理学：基于描述毒理学 和（或）机制毒理学提供的资料，并通过系统的毒性研究明确特定受试药物是否能呈现足够低的危险。基本目的：认识并掌握某种药物的毒性作用, 为临床安全用药提供科学依据，避 免或减轻用药过程中有毒作用的发生。 安全范围药物安全性指标是ED95?LD5之间的距离。 药物毒性作用变态反应，毒性反应，致癌性，生殖毒性和发育毒性，致突变与遗传毒性，特异质反应。 药物临床前安全性评价的目的意义药物安全性评价指采用大于临床用药剂量，或长于临床用药时间给动物用药,—毒性作用，毒性表现，靶器官损伤的 可逆性。目的意发现中毒剂量：了解受试药物单次给药的中毒剂量，必要时测出半数致死量（LD 50）,初步了解多次给药时产生毒性反应的剂量范围。为进一步的毒性研究和（或） 临床研究设计提供依据2发现毒性作用：发现受试药物多次给药后，动物对药物产生的毒性作用，为临床用药安全性和毒副作用观察提供信息3确定安全剂量范围：了解单次或反 复给药时，药物在什么剂量范围内有效而不产生毒副反应发现动物出 现毒性作用时，药物毒理作用所累及的器官或组织，为临床用药的毒副作用监测及新药开发 时进行药物结构改造提供依据5判断毒性的可逆性：了解药物对机体的毒性作用是否可恢 复，及其恢复的程度和所需时间。为新药的进一步研究提供取舍依据，并为指导临床合理用 药提供依据。 安全性评价局限,―11?由于进化而产生遗传背景不同的种属差异，2?毒理实验动物数量有限， 3?品种不同，4?方法有限。 毒物代谢动力学~（TK是指运用药物代谢动力学的原理和方法, 定量的研究在毒性剂量下药物 在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程和特点，进而探讨药物毒性的发生和发展规律的一门科学。 毒物代谢动力学研究目的11?有助于毒理学研究的设计，2?通过对暴露、时间依赖性的靶器官 剂量与毒性作用关系研究，解释毒性作用机制, 3?明确重复给药的动力学特征，包括对代谢 酶的影响，4.探索毒性反应种属间差异的关系，评价药物在不同性别、年龄、身体状况的毒性反应，明确动物毒性剂量和推荐临床剂量之间的关系，支持非临床毒性研究的动物种属选 择和用药方案，5?分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值，为药物的后续评价提供信息。 零级动力学指血中药物按恒定速率进行消除，消除速率与血药浓度高低无关，也称恒量消除。 零级动力学与一级动力学区别零级动力学指血中药物按恒定速率（单位时间消除药量）进行消除，消除速率与血药浓度高低无关（也称恒量消除），其血浆半衰期随起始浓度下降而 缩短，不是固定值。而一级动力学是药物在任何时间的消除速率与该时间药物在体内的量成正比（即恒比衰减）。这种速率过程中，药物的半衰期（切2 ）恒定，不因染毒剂量高低而变 化。许多药物在剂量过大，超过机体清除能力时按零级消除动力学消除，当血中浓度降低到 机体具有消除能力时，转为一级消除动力学消除。 半衰期切2 |指药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间，是衡量一种药物从体内消除速度 的指标。 肝腺泡t带为最接近中枢血管的部位，肝细胞抵御有害因素的能力最强，肝细胞再生主要 发生在I带。川带有最高浓度的生物转化酶系细胞色素，该区域具有最强的解毒作用，川带 肝细胞易受药物和有毒物质的损害。 乙醇对男性性功能影响影响睾酮水平，减弱丘脑-垂体-性腺轴功能，酗酒者产生睾酮能力减 弱。对女性：影响GnRH释放，酗酒者不能产生排卵所需的LH高峰。
回顾历史，展望未来 光阴似箭，岁月如梭，转瞬之间，中国共产党已经走过90年的风风雨雨。在党的90岁生日之际，我们每一个人的心情，除了感慨，更多的是感激。 回首这90年来，我们的党走过的是一条艰苦奋斗的道路。 1921年7月，在国家危难之际诞生的中国共产党注定了她的不平凡，以毛泽东同志为主要代表的第一代中国共产党人，团结全国各族人民，艰苦奋战，推翻了封建主义，官僚资本主义，帝国主义三座大山，建立了新中国。 十一届三中全会以来，以邓小平同志为主要代表的中国共产党人，总结建国以来正反两方面的经验，解放思想，实事求是，实现全党工作中心向经济建设的转移实行改革开放，开辟了社会主义事业发展的新时期，逐步形成了建设有中国特色社会主义的路线、方针、政策，阐明了在中国建设社会主义、巩固和发展社会主义基本问题，创立了邓小平理论。在邓小平理论的指导下，国家生产力迅速发展，中国由落后走向繁荣，人民生活达到小康水平。 在社会主义建设的新阶段，党结合我国现代化建设的实际情况，站在历史和发展的高度上提出“三个代表”重要思想。“三个代表”重要思想是对马克思列宁主义、毛泽东思想和邓小平理论的进一步继承和发展，反映了当代世界和中国的发展变化对党和国家工作的新要求，是加强和改进党的建设、推进我国社会主义自我完善和发展的强大理论武器。在“三个代表”思想的指导下，我国生产力进一步发展，人民生活更加富裕。 第一阶段是从党的一大到七大期间，新中国成立之前这一时期；第二阶段是从党的八大到十一大期间，新中国成立之后到改革开放之前这一时期；第三阶段是从党的十二大到十七大期间，改革开放至今这一时期。 分开三个阶段来分析，每个阶段又可以细致划分到每一次代表大会所处时期，如果需要对于这个问题细致深入地了解，在百度百科当中有很全面的每一次全国代表大会的历史背景、召开时间、历史意义的资料，你只需要搜索如“中国共产党第一次全国代表大会”，就可以了解，我这里就不做复制粘贴族了，只分为三个阶段给你概括一下主要的成就。
第一章药物毒理学绪论 药物毒理学(drug toxicology):研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科,它也就是药理学研究不可缺少的内容之一。 ?就是研究药物对生命有机体有害作用的科学 ?就是毒理学的分支学科之一 ?就是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关与交叉的药学边缘学科。 第一节毒理学概述 毒理学 (toxicology) : 传统毒理学:研究外源化学物对生物体损害作用的学科。 现代毒理学:以毒物为工具,在实验医学与治疗学的基础上,发展为研究化学、物理与生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价与危险度管理的科学。 一、毒理学简史: (一)古代与中世纪毒理学 ?萌芽 5000前(3000-2000 B、C),有文字记载约3500年历史。 ?最早的毒物研究开始于1500 B、C,人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物与药物,如毒芹、铅与锑等。 ?公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯(Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物与矿物,描述配图,成为之后16世纪毒物的主要资料。 ?我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。 (二 )启蒙时代毒理学 ?产业革命前 由于社会上中毒、误服——法医毒理学 化学药物的合成——药物毒理学 ?产业革命后(19世纪) 工业革命快速发展,职业中毒——工业毒理学
(三 )现代毒理学 ?二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加,毒理学研究亦应运而生。 ? 20世纪20年代许多药物毒性事件的发生,形成了毒理学研究的雏形:砷中毒、氨基比林退热、 2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。 ? 20世纪50年代,FDA对毒理学的职能开始加强 ? 20世纪60年代,震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。 1、现代毒理学特点: ?研究范围不断扩大,合作研究机构应运而生。 ?研究内容不断深入,并取得了一些突破性进展。 ?在宏观管理与立法方面的作用日益重要,危险度评定开始成为现代毒理学研究的主要目的与任务。 ?趋于早期参与新产品开发,与经济发展的关系更加密切。 ?学术队伍不断壮大,国际间学术交流不断发展。 2、众多学科交叉渗透 3、从高度综合到高度分化 4、新技术新方法在毒理学研究的应用 基因组学、蛋白质组学的原理与技术的发展与应用,为建立高通量毒性检测、有害因素鉴定方法提供了技术支特 生物标志物的研究与确定,为工业毒物、药物、环境毒物的危险度评价提供了工具。 5、系统毒理学 人类基因组计划(HGP,1990启动) 环境基因组计划(EGP,1998启动) 毒理基因组学(Toxicogenomics,2000) 系统毒理学(Systems toxicology,2002) …… 二、毒物(toxicant)
第一章总论 1、毒理学：是一门实验性科学，研究毒物对机体有害作用发生发展的特征和机制、最终结果 及其危险因素，主要用与外源性物质对机体损伤作用的本质，相关安全性评价和危险性评估。 2、早期毒理学：研究不同毒物的使用、着重毒物对机体的急性危害或致死作用。 3、现代毒理学：是一门研究在特定情况下，机体接触化学、生物或物理物质后呈现有有害作 用的科学。 4、药物毒理学：是一门研究药物对机体有害作用及其规律的科学。 5、有毒：指物质具有产生一种未预料或有害于健康作用的特征。 6、毒性：指物质对机体产生的任何有毒作用。 7、只有被药物造成损害的部位，才是药物作用的（靶部位），被损伤的组织器官称为（毒性靶 组织），（毒性靶器官） 8、直接毒性作用药物必须到达损伤部位简介毒性作用则可能是药物首先改变了机体某些调节 功能继而影响其他部位。 9、毒理学研究通常可分为：1、描述毒理学2、机制毒理学3、应用毒理学 10、毒理学研究内涵：1）验证梨花或生物因素对机体有害作用的本质2）评价特殊染毒情况 下毒性出现的可能性。 11、药物毒理学的基本目的：是认识并掌握某种药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依 据，避免或减轻用药过程中的有毒作用的发生。 12、毒物：通常指人工制造的毒性物质。 13、毒素：一般指天然存在的毒性物质。 14、毒物可根据（靶器官）、（用途）、（来源）及（毒性作用）来分类。 15、最小中毒量：在临床常用剂量下，药物不赢出现毒性效应，只有超过了一定的阈值，才会 出现的药物毒性作用。 16、从临床应用角度可将药物毒性作用分为哪几种？ 答：1、变态反应2、毒性反应3、致癌性 4 生殖毒性和发育毒性 5、致突变与遗传毒性 6、特异质反应 17、毒性反应在治疗过程中给药后不久出现的，称为速发型毒性作用。 18、毒性作用在给药后很久才出现，称为迟发型毒性作用。 19、药物的毒性作用在停药或减量后可逐渐减轻或消失，称为可逆性毒性效应。 20、毒性作用一旦出现就不可逆转，成为不可逆毒性效应。 21、药物仅在直接接触的局部产生毒性效应，称为药物的局部毒性作用。 22、药物被吸收进入循环分布于全身产生效应，成为全身毒性作用。 23、新药临床前安全性评价的目的是：1、发现中毒剂量2、发现毒性反应 3、确定安全范围 4、寻找毒性靶器官 5、判断毒性的可逆性。 24、新药临床前毒理学研究的目的意义：1）出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器 官以及损伤的可逆性；2）安全剂量及安全范围。25、新药临床前安全性评价存在局限性的原因： 1）由于进化而产生遗传背景不同的种属差异； 2）毒性试验动物数量有限，发生率很低的毒性反应在现行的评价方法中很难发现 3）常规毒理实验用动物多为实验室培育的健康动物品种，年龄及其他生理状态较一致；4）现有的毒理学评价指标及研究方法尚不能完全满足新药安全性评价的需要。 第二章药物的毒物代谢动力学 1、吸收：是药物通过各种途径透过机体的生物膜转运到血液的过程。
回顾过去，展望未来 青青园中葵，朝露待日曦。阳春布德泽，万物生光辉。 ——题记 还记得2019年的夏天，我们来到现代。你我都来自不同的家庭，却组成了如家一般温暖的集体。 初一的时候，懵懵懂懂，又是因为不熟悉学校经常被误认为路痴，可是在心里却默默地种下了学习的种子。初二的时候，我渐渐在学习上崭露了头角，班会课上“以勤补拙，常审己弱”又渐渐引导自己要持之以恒，学习种子就慢慢有了芽头，绿绿的似柳暗花明。 目光渐渐聚焦到讲台上，台下五十几双眼睛正直勾勾地直视着。彼时正进行班委评选，我也正摩拳擦掌着：大家好，我是xxx……我……哎！该死，怎么停停顿顿啊！我心里仿佛打了一个结般难受。这让我感觉仿佛只身一人，扑面而来严肃的安静气氛，我就这样战战兢兢地结束了演讲。然而当我抬起头想致谢时，猛然看到到同学们老师们那欣慰的眼神，以及顺势而来的波涛般的掌声。噼噼啪啪——顿时，自己眼睑湿润了，胸膛也起伏着，于是我百感交集般的回到了座位。曾经的我是畏怯的，可是现在是他们教会了我勇气！ 而到了初三，学习上你追我赶。“嘿！仨儿！离中考就只有十几天了，紧张不？”(不知不觉，友谊让我们习惯以学号相称)。“当然啦！可是就觉得太快了！一寸光阴一寸金啊……”悄悄地，在夕阳的1 / 3
辉映下，三位少女气宇轩昂的表情被渲染得熠熠生辉……可是，事与愿违，我那一次大考以惨败的滑铁卢战役收尾。“唉！是我无能啊！紧张绷紧心弦，考试时又昏着头。……但人还要往前看，我手上还有三年高中呢，一切还得从头开始……”自责中隐约对自己恨铁不成钢。可终于还是像个孩子一样心情雨转多云。六月，是多雨的季节，窗外雨打芭蕉，滴答滴答叙写着我不及的梦。曾经的我是悲伤的，可是现在是它们教会了我乐观！ 是啊！时光可以带走一切情绪。现在的我已是一名高一的学生，坐在凤鸣的报告厅里，倾听着老师们和学姐学长的侃侃而谈的学习经验，我心里那学习的种子仿佛又被甘泉浇灌了一般：给予了我无限拼搏的力量！以前我总以为失败就是弱者，在这所学校又只会是我形单影只。但事实证明并非弄巧成拙，“哎。有人叫你！”于是我习惯性地转过头去看，原来是以前班里的同学。这是我想这下惨了，毕业会那天她们问我去哪所学校我守口如瓶，现在却……唉！我呆滞地停顿了几秒。“你好啊！跟我们坐在一起吧！”话音刚落，我有种莫名的感动，真不愧人间有真情啊！于是冒冒失失地坐在了一旁，我小心翼翼地望了望她们，眼神中盈满了欣喜。“不管以前怎样，我还是相信你三年努力一定能实现你最初的梦想！”这时我才有些释怀，心里的大石头才不至于那么沉甸甸的。曾经的我是不自信的，可是现在是她们教会了我开朗与自信。 谁能预料未来茫茫漫长你在何方？笑容在脸上，和你一样，大声 2 / 3