青蒿素的发现及青蒿素衍生物的作用
摘要：青蒿素是在菊科植物黄花蒿和青蒿中发现的一种抗疟药，为白色针状结晶，曾被世界卫生组织称做是“世界上唯一有效的疟疾治疗药物”。青蒿素及衍生物（包括青蒿琥酯、二氢青蒿素、蒿甲醚等）已有效地用于抗疟药物，并具有良好的临床疗效和耐受性，进一步的研究还发现，除抗疟作用外，还具有免疫调节、抗菌、解热、抗肿瘤、等多种药理作用。
关键词：青蒿素；衍生物；抗肿瘤；抗寄生虫；抗炎
Abstract: artemisinin is found in compositae plant artemisia annua and ACTS an antimalarial drug, as the white needle crystal, had been the world health organization called \"the only effective malaria drugs in the world\". Artemisinin and its derivatives (including artesunate, dihydrogen artesunate and artemether, etc.) has been effectively used for antimalarial drugs, and has good clinical efficacy and tolerability, further research is also found that in addition to the antimalarial effect, also has immunomodulatory, antibacterial, antipyretic, antitumor, and other pharmacological effects.
Key words: artemisinin; Derivatives; Anti-tumor; Parasitic resistance; The anti-inflammatory
1 .青蒿素的发现及来源
1964 年, 越南战争爆发后，恶性疟疾肆虐，越南政府寻求帮助，由于恶性疟疾对奎宁及奎诺酮类抗疟药物普遍出现了耐药性, 寻找抗疟新药迫在眉睫，1967 年5 月23 日, 5?23 抗疟计划办公室正式成立, 统一领导《5?23 抗疟计划》的实施, 开始搜寻抗疟新药。
1969 年，在军事医学科学院驻卫生部中医研究院军代表的建议下，全国“523 办公室”邀请北京中药所加入“523 任务”的“中医中药专业组”。北京中药所指定化学研究室的屠呦呦担任组长，组员是余亚纲。屠呦呦, 女,1930 年出生,浙江宁波人, 1955 年北京医科大学药学院毕业. 1969 年加入5?23 计划后，为科研组组长，领导对传统中医药文献和配方的搜寻与整理。
1969 年，起初，屠呦呦和余亚纲的注意力主要集中在胡椒上，采用民间验方：生药—酒溶性物—用有机（或其他）溶剂分离药用部位，并进行了相应的药理筛选和临床验证，1970 年他们再进一步分离出胡椒酮
晶体。同年6 月，余亚纲总结了一份《中医治疟方、药文献》，筛选的药物具有较好的针对性，并对筛选的药物进行了相应的归类与总结。在余亚纲当时总结的多张表格中，青蒿都是在各单方中列在第一位的。
1971年7 月份以后，他们初步筛选了中草药单、复方一百多种，青蒿也在其中。先是发现青蒿的水煎剂无效，95% 乙醇提取物的效价只有30%~40%，复筛时屠呦呦通过东晋葛洪《肘后备急方》中的记录，“青蒿一握，以水一升渍，绞取汁，尽服之”截疟，想到青蒿素可能有忌高温或酶解等有关的思路，考虑到有效成分可能在亲脂部分，于是改用乙醚提取，并将该提取物分为中性和酸性两部分，经反复实验，才于1971 年10 月4 日分离获得的191 号的青蒿中性提取物样品显示对鼠疟原虫100% 抑制率，动物效价才有了显著的提高，由30%~40% 提高到95% 以上。经过比较，也使用了乙醇提取，虽然乙醇提取物也含有乙醚提取的物质，但是杂质多了2/3，这就大大影响了有效成分充分显示应有的效价。后来进一步提取，去除其中无效又比较集中的酸性部分，得到有效的中性部分。在1971 年12 月下旬，用乙醚提取物与中性部分分别进行了猴疟实验，结果与鼠疟相同。当时时间很紧迫，北京中药所的科研人员为提取青蒿抗疟有
效单体日夜奋战，在1972 年“五一”前夕将药物提取出来，6月份完成了对狗的毒性试验。在军管会讨论后，同意经人体试服无毒性作用后上临床，由岳凤仙、屠呦呦、郎林福3 人和章国镇、严术常、潘恒杰、赵爱华、方文贤5 人先后以不同剂量分两批进行了人体试服，发现没有明显的毒副作用之后开始做临床试验。在全国“523 办公室”的安排下开展临床试验，证明青蒿的乙醚提取中性部分对疟疾治疗是有效的。
青蒿素对各种疟疾均有疗效，具有高效、快速、低毒、安全等特点，但在随后的临床使用中发现青蒿素具有口服活性低、溶解度小、半衰期短等缺点，因此相继开发出其衍生物: 二氢青蒿素( dihydroartemisinin) 、蒿甲醚( artemether) 、蒿乙醚( arteether) 及青蒿琥酯钠( sodium artesunate) 等。
2．青蒿素的衍生物及其的药理作用
自青蒿素问世以来, 学者们对其衍生物的研究一直未曾停止,并迅速获得了二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚及青蒿琥酯等青蒿素衍生物。其中蒿甲醚为我国具有自主知识产权的新药。由于该类衍生物克服了青蒿素溶解性差的缺点，临床中已可以通过口服、注射和透皮吸收等途径进行给药。在治疗儿童疟疾时，该类药物还显示了低毒、抗疟谱宽的优点。
其后,针对这些衍生物开展了大量的研究, 发现了青蒿素衍生物在抗肿瘤活性方面、抗炎和免疫抑制活性方面以及抗寄生虫作用方面都具有的巨大研究价值。
2.1 抗肿瘤活性方面
双氢青蒿素是青蒿素用硼氢化钠还原的一个衍生物。科学研究表明,二氢青蒿素可以增加活性氧并抑制缺氧诱导的α1因子的激活,从而对大鼠C 6细胞发挥选择性细胞毒作用以及钙离子在二氢青蒿素诱导肿瘤细胞凋亡中的作用, 表明二氢青蒿素可诱导肺癌细胞系P C - 14细胞和S P C - A - 1细胞凋亡。L i L N等研究了青蒿琥酯对人大肠癌细胞的抑制作用,发现其对大肠癌细胞的抑制增殖和促进凋亡作用呈剂量依赖性。E f f e r t hT 等研究了蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯作用于肿瘤细胞后m R N A 的表达情况, 并开展了它们对肿瘤细胞的抑制作用与m R N A的表达情况之间的相关性研究。结果表明, 青蒿素衍生物的作用方式与已知16种抗肿瘤药物不一致。杜幼芹等报道青蒿琥酯对小鼠宫颈癌U14细胞具有明显的抑制作用，其中大剂量抑瘤效果明显优于小剂量组。Beekman 等对从9 种不同组织中培养的60 株肿瘤细胞进行检测发现，白血病、黑色素瘤、结肠癌、前列腺癌和乳腺癌细胞株对二氢青蒿素高度敏感，而对非小细胞肺癌、中枢神经系统肿瘤、卵巢癌和肾癌细胞株的抑制活性较低。其抗肿瘤作用可能同青蒿素与Fe(Ⅱ) 离子反应产生大量自由基以及自由基烷基化作用有关。
数十年来, 青蒿素类药物长期用于对抗疟疾并未产生耐药,而且还证明了它在人体良好的耐受性其相对于肿瘤化疗药物来说优势明显, 极具研究价值。因此,人们对青蒿素衍生物的抗肿瘤作用开展了大量研究,也取得了一定的成果。目前的研究认为,青蒿素类化合物的抗肿瘤作用机制主要有以下几个特点: ①抑制新生血管生成; ②诱导细胞凋亡; ③阻滞细胞周期; ④Fe2+介导的细胞毒作用; ⑤与致癌基因和抑癌基因相关; ⑥作用于特殊靶蛋白; ⑦对抗多药耐药。
可见,抗肿瘤青蒿素衍生物的研究已经展现出良好的前景,其中以下两个特点尤为引人注目: 一是高活性的抗肿瘤青蒿素衍生物多为C-10位取代物; 二是青蒿素二聚体及三聚体的抗肿瘤活性可能优于单体衍生物。这些发现为青蒿素衍生物的进一步研究奠定了良好的基础,也为抗肿瘤药物的开发提供了新的选择。
2.2抗炎、免疫抑制活性方面
据报道青蒿素类衍生物对各类红斑狼疮、皮炎及关节炎有效;研究表明,青蒿素类衍生物在多种疾病动物模型上具有抗炎和免疫
抑制活性。包括蒿甲醚、青蒿琥酯、二氢青蒿素等青蒿素衍生物以及科学家进行的一系列化学结构改造后合成的新型青蒿素类化合物都具有优良的免疫抑制活性。
随着近年来自身免疫性疾病的发病率不断增高,运用免疫抑制类药物进行治疗的需求增加。自身免疫性疾病大多为慢性或进行性疾病,需要长期用药,而现有免疫抑制剂的长期用药普遍观察到严重的副作用,因此，临床上迫切需要新类型的高效低毒免疫抑制剂用于联合或交替用药。最近在青蒿素类衍生物的免疫抑制活性研究中发现, 经过结构改造合成的新型青蒿素类衍生物的免疫抑制活性有大幅提高,同时这类青蒿素衍生物保留了在体内低毒的特性,有望发展成为一类新型免疫抑制剂。
临床研究结果发现,青蒿素类衍生物对各类红斑狼疮有显著的疗效。在系统性红斑狼疮小鼠模型上,青蒿琥酯能显著抑制抗双链DNA抗体的产生,降低尿蛋白和免疫复合物在肾脏中的沉积。125和25 mg kg-1 双氢青蒿素灌胃能明显改善狼疮性BXSB小鼠狼疮肾炎的病理状态。在临床观察中,青蒿琥酯(每次50 mg, 每日2次口服)、苓丹片加小剂量激素治疗能有效治疗系统性红斑狼疮。与单纯激素对照组比较, 青蒿琥酯治疗组在改善临床症状体征、降低病情评分、改善实验指标、减少激素用量以及降低并发症等方面,均有明显优势。青蒿素(0.6g,分3次餐后口服) 和冬虫夏草联合用药能够抑制狼疮性肾炎复发,并对盘形红斑狼疮和亚急性皮肤型红斑狼疮也具有显著的疗效。
2.3抗寄生虫的活性方面
早在20世纪80 年代初人们就研究发现青蒿素有抗血吸虫作用,其后进一步研究证实,青蒿素及其多种衍生物均有抗血吸虫的作用, 在整个服药阶段对幼虫期的血吸虫都有杀灭作用, 因此具有良好的杀灭效果。青蒿素还能杀灭进入宿主体内的幼虫; 对疫水接触者具有保护作用; 用于感染日本血吸虫尾蚴后的早期治疗, 可降低血吸虫感染率和感染程度, 并可预防血吸虫病的发生，其抗血吸虫活性基团是过氧桥,其作用机理是影响糖的代谢。研究发现,肝期血吸虫经青蒿素甲醚作用后,糖元减少,碱性磷酸酶活力抑制, 体表肠管和生殖腺明显退行性变,虫体变细, 蛋白质含量明显减少, 尤以雌虫明显。
蒿甲醚和青蒿琥酯也具有抗血吸虫特性, 而且蒿甲醚显示其高活性。蒿甲醚引起血吸虫磷酸化酶活力的增加,使虫体糖原分解并抑制乳酸脱氢酶,对血吸虫的磷酸甘油酸激酶和丙酮酸激酶活力有明显的抑制作用,电镜扫描观察,蒿甲醚能引起血吸虫皮层肿胀与融合; 皮层表面的糜烂与剥落; 以及空泡的形成和盘状感觉器的破溃; 蒿甲醚能选择性的攻击童虫移动阶段; 它阻止虫卵沉积。此类药物经小鼠、兔、犬实验结果表明, 于感染血吸虫后7天口服一剂蒿甲醚,然后每 1 ～2周重复给药一次, 共2 ～4次,雌虫减少率可达90 . 0% ～100 . 0%。在大规模应用青蒿琥酯预防性治疗接触疫水的人群时,发现17 031人在服药后无急性血吸虫病发生,因此认为青蒿素类药预防血吸虫病具有高效、安全、低毒、方便等特点, 是目前比较理想的预防药。
在治疗弓形虫感染方面，青蒿素可减少实验鼠体内弓形虫感染数及细胞内虫的密度,欧阳颗等在体外成纤维培养中,发现青蒿素对弓形虫的蚀斑形成实验显示明显的消除作用. 近年又有人证明蒿甲醚对实验性小鼠弓形虫感染有与乙胺嘧啶相接近的保护作用,投射电镜观察弓形虫的超微结构变化表现在核膜消失, 染色质减少。孙志伟等则报道青蒿素衍生物ME- 908可抑制弓形虫核酸代谢,而且用双氢青蒿素联合磺胺嘧啶钠治疗小鼠急性弓形虫感染可以产生协同效应, 更有效防止停药后的复发,且比单独使用双氢青蒿素的疗效好。王崇功用二氢青蒿素治疗18例活动性感染者和7例弓形虫感染者,认为对弓形虫有一定临床治疗效果,但是否完全治愈达到根治,尚需进行临床较长期跟踪积累更多资料。体外实验证明青蒿素( 蒿甲醚) 能抑制弓形虫侵入细胞,青蒿素主要作用于虫体细胞膜,线粒体及细胞核,继而广泛损伤其膜系结构,造成
核膜断裂、线粒体肿胀、空泡样变性、内质网扩张甚至出现核碎裂, 核溶解现象。
在抗卡氏肺孢子虫方面，动物实验证明, 青蒿素对大鼠卡氏肺孢子虫肺炎有效。用双氢青蒿素60mg /kg治疗大鼠卡氏肺孢子虫肺炎, 发现大鼠存活数、存活率均高于对照组。对其进行肺部病理学观察,发现Pc包囊稀疏,肺脏肿胀减轻,肺组织炎症明显减弱。在对青蒿素及其衍生物对大鼠卡氏肺孢子虫肺炎体外作用研究中发现, 双氢青蒿素浓度为50μmol /L和100μmol /L时,对Pc滋养体抑制率分别为88. 0% 和90. 1%。与对照药喷他脒15μmol /L的抑制率相当; 而青蒿琥酯浓度为100μmol /L时, 方可达到Pc滋养体抑制率83 . 4% Pc包囊抑制率双氢青蒿素和青蒿琥酯浓度为100μmol /L时分别为67. 5%和67. 3%。因此双氢青蒿素和青蒿琥脂在一定浓度时对Pc的抑制作用与喷他米相当,而双氢青蒿素的抑制作用略高于青蒿琥脂; 两者对Pc滋养体的抑制率均高于对Pc包囊。
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青蒿素性质及合成方法 院系：化工学院 专业：应用化学 学号： 姓名： 指导老师： 2016/1/12 摘要：青蒿素是目前治疗疟疾的特效药。本文对自青蒿素发现以来的最新研究进展进行了比较详尽的综述。内容包括：青蒿素的特性，青蒿素的合成，青蒿素的生物合成，青蒿素衍生物。 关键词：青蒿素；合成方法；青蒿素衍生物 Abstract：The recent research advances in artemisinin, the most effective weapons against malarial parasites have been reviewed. An overview is given on artemisinin research from the following aspects：sources of artemisinin,synthesisof artemisinin, biosynthesis of artemisinin, analogs of artemisinin and artemisinin production from plant tissue cultures。 Key words：artemisinin，synthesis，artemisinin derivatives 目录 1、前言……………………………………………………………… 2、青蒿素的基本性质………………………………………………
（1）分子结构………………………………………………………… （2）理化性质………………………………………………………… （3）药动力…………………………………………………………… （4）提取工艺………………………………………………………… 3、合成方法………………………………………………………… （1）全合成………………………………………………………… （2）半合成………………………………………………………… （3）生物合成……………………………………………………… 4、衍生物………………………………………………………… 5、抗癌功能………………………………………………………… 6.结论……………………………………………………………… 1前言： 青蒿素是中国学者在20世纪70年代初从中药黄花蒿( Artem isia annua L1 )中分离得到的抗疟有效单体化合物,是目前世界上最有效的治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物, 对恶性疟、间日疟都有效, 可用于凶险型疟疾的抢救和抗氯喹病例的治疗。青蒿素还具有抑制淋巴细胞的增殖和细胞毒性的用；具有影响人体白血病U937细胞的凋亡及分化的作用；还具有部分逆转MCF-7/ARD细胞耐药性作用；还具有抑制人胃癌裸鼠移植瘤的生长的作用；还具有一定的抗肿瘤作用等。除此之外，青蒿素及其衍生物还具有生物抗炎免疫作用、生物抗肿瘤作用、抑制神经母细胞瘤细胞增殖的作用等。世界卫生组织确定为治疗疟疾的首选药物, 具有快速、高效、和低毒副作用的特征。因在发现青蒿素过程中的杰出贡献，屠呦呦先后被授予2011年度拉斯克临床
青蒿素发现始末(图) 青蒿素青蒿素化学结构 新华社纽约电：2011年9月23日，中国中医科学院终身研究员屠呦呦，在美国纽约举行的拉斯克奖颁奖仪式上领奖。当日，有诺贝尔奖“风向标”之称的国际医学大奖美国拉斯克奖，将其2011年临床研究奖授予81岁的中国科学家屠呦呦，以表彰她“发现了青蒿素一种治疗疟疾的药物，在全球挽救了数百万人的生命”。这是中国科学家首次获得拉斯克奖，也是迄今为止中国生物医学界获得的世界级最高大奖。 青蒿素发现于1972年，时过四十年才被授以国际大奖，原因何在？据世界卫生组织（WHO）2009年统计：全球感染疟疾者多达2.5亿人，将近一百万人因感染疟原虫而死亡。时间和实践充分证明，青蒿素是目前防治疟疾疗效最好的药物，否则2.5亿疟疾感染者中，还会有更多的人丧失生命。 青蒿素出自一种名叫青蒿的小草。此草在中国南、北方通见，真正的贱如草芥，它怎么成了千古疟魔的克星？早在2002年3月8日，记者就曾经采访过这位默默奉献的女科学家。在北京中国中医研究院中药研究所实验室里，屠呦呦详细地讲述了当年她苦斗疟魔的艰难历程。 战场告急 全国搜寻抗疟新药 屠呦呦，1930年生于浙江宁波，1955年毕业于北京大学医学院（现北大医学部）药学系后，进入直属卫生部的中医研究院（现中国中医研究院），从事生药、炮制入化学等中药研究。1959年，她参加了卫生部举办的“全国第三期西医离职学习中医班”，两年半后，她成为中、西医药学兼通的医药化学工作者，为她日后研发抗疟新药青蒿素打下了基础。 1965年，越南战争爆发。美、越两军苦战在亚洲热带雨林，疟疾像是第三方，疯狂袭击交战的双方，万千官兵逃过枪林弹雨，却被疟疾击倒，即使活命者，也丧失了战斗力。 疟疾病原疟原虫是一种真核生物。它潜于雌蚊体内，雌蚊叮人时，它将长梭形孢子随雌蚊口液注入人体。孢子进入人体后随血流前进，首先侵入肝细胞，以肝细胞质为营养，在肝细胞内发育和裂体生殖，然后逸出坏死的肝细胞，钻入红血细胞，再在红细胞内继续生长、裂殖。人体大量红细胞破裂，加之裂殖子代谢物释放到血液里，引起人体一系列生理反应，高热，寒战，贫血，脾肿大，直至死亡。这是一种古老的疾病，蚊虫肆虐处，总有它的魔影，
青蒿素的发现，提取及一系列发展应用 1.时代背景：时代背景.mp4 世界上影响人数最多的疾病并非现在深受关注的艾滋病，而是一种堪称“历史悠久”的疾病——疟疾，也就是俗称的“打摆子”，同时，它也是当今除艾滋病外，上升趋势最为显著的一种传染病，每年2～3亿人感染此病，200多万人死亡。19世纪从南美洲金鸡纳树皮中得到的奎宁曾成为最有效的药物，治愈了众多的疟疾患者。20世纪第二次世界大战后模仿奎宁基本结构而合成的一批新药如氯喹、伯喹也曾救治过无数的病人。但是20世纪60年代出现抗药性疟原虫后，以往常用的抗疟药（如氯喹、磺胺、奎宁等）的效果便不复存在，以至于造成了无药可医的局面，特别在东南亚、非洲地区情况更为严重。青蒿素类药物的出现以其副作用低且不易产生抗药性而被誉为“治疗疟疾的最大希望”。 2. 什么是青蒿素时代背景.mp4 ◆分子式为C15H22O5，分子量282.33，组分含量：C 63.81%，H 7.85%，O 28.33%。 ◆无色针状晶体，味苦。 ◆在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解，在水中几乎不溶。
青蒿素（Artemisinin）又名黄蒿素，是一种具有过氧桥的倍半萜内酯类化合物。分子式为C15H22O5，分子量为282.34，具有过氧键和δ-内酯环，有一个包括氧化物在内的1，2，4-三恶烷结构单元，在自然界中是非常罕见的，它的分子中包括7个手性中心。青蒿素为无色针状结晶，熔点为156～157℃，易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯和苯，
可溶于乙醇、乙醚，微溶于冷石油醚，几乎不溶于水。因其具有特殊的过氧基团，对热不稳易受湿、热和还原性物质的影响而分解。 3.为什么要选用青蒿治疗疟疾？ 疟疾是一个非常古老的疾病。我们的先人对它还是有一定办法的。在晋代葛洪所著的《肘后备急方》中就有关于疟疾的治疗方药，原文如下：青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。意思是，用一把青蒿，以二升的水浸渍以后，绞扭青蒿，取得药汁，然后一次服尽。可别小看这几句话，它说明，我们的古人对于青蒿截疟已经有了很深入的认识。 4.验证青蒿素对疟疾的治疗效果实验： 为什么在实验室里青蒿的提取物不能很有效地抑制疟疾呢？是提取方法有问题？还是做实验的老鼠有问题？ “青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”为什么这和中药常用的高温煎熬法不同？原来古人用的是青蒿鲜汁！温度！这两者的差别是温度！很有可能在高温的情况下，青蒿的有效成分就被破坏掉了。改用沸点较低的乙醚进行实验，她在60摄氏度下制取青蒿提取物。接下来在实验室里，青蒿提取物对疟原虫的抑制率达到了100%！
青蒿素的合成与研究进展 摘要：青蒿素是目前世界上最有效的治疗疟疾的药物之一，存在活性好、毒副作用小、市场需求大、来源窄等特点。目前，青蒿素的获取途径主要有直接从青蒿中提取、化学合成和生物合成。本综述将针对近年来青蒿素的发展特点及合成方法进行论述。 关键词：青蒿素；合成方法；研究进展 青蒿素是中国学者在20世纪70年代初从中药黄花蒿( Artem isia annua L1 )中分离得到的抗疟有效单体化合物,是目前世界上最有效的治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物, 对恶性疟、间日疟都有效, 可用于凶险型疟疾的抢救和抗氯喹病例的治疗。青蒿素还具有抑制淋巴细胞的增殖和细胞毒性的用1；具有影响人体白血病U937细胞的凋亡及分化的作用2；还具有部分逆转MCF-7/ARD细胞耐药性作用3；还具有抑制人胃癌裸鼠移植瘤的生长的作用4；还具有一定的抗肿瘤作用5等。除此之外，青蒿素及其衍生物还具有生物抗炎免疫作用、生物抗肿瘤作用、抑制神经母细胞瘤细胞增殖的作用等。世界卫生组织确定为治疗疟疾的首选药物, 具有快速、高效、和低毒副作用的特征。6。因在发现青蒿素过程中的杰出贡献，屠呦呦先后被授予2011年度拉斯克临床
医学研究奖和2015年诺贝尔医学奖。 1 青蒿素的理化性质及来源 青蒿素的分子式为C15H22O5, 相对分子质量为282. 33。是一种含有过氧桥结构的新型倍半萜内酯，有一个包括过氧化物在内的1，2，4-三烷结构单元，它的分子中还包括7个手性中心，合成难度很大。中国科学院有机所经过研究，解决了架设过氧桥难题，在1983年完成了青蒿素的全合成。青蒿素也有一些缺点, 如在水和油中的溶解度比较小, 不能制成针剂使用等。 2 青蒿中提取青蒿素 青蒿素是从菊科植物黄花蒿中提取出来的含有过氧桥的倍半萜内酯类化合物，在治疗疟疾方面具有起效快、疗效好、使用安全等特点。目前主要的提取方法有溶剂提取法、超临界提取法、超声波萃取法、微波萃取法、其他萃取法等。2.1有机溶剂萃取青蒿素 水蒸气蒸馏(steam distillation，SD)法由于其具有设备简单，操作安全，不污染环境，成本低，避免了提取过程中有机溶剂残留对油质造成影响等特点，是有效提取中药挥发油的重要方法。有机溶剂提取法是目前青蒿中许多有效成分的提取目前仍然常用的方法，常用的溶剂有醇类(甲醇、乙醇
青蒿素综述 刘兵情 (井冈山大学11级药本（1）班学号：111116023) 摘要：青蒿素类抗疟药物的发现是全球抗疟药物发展史上继奎宁之后的又一里程碑[1], 是目前治疗疟疾的特效药.本文简要介绍青蒿素的发现过程、药源、生物合成、应用前景和青蒿素及其衍生物药理活性，重点在于介绍青蒿素生物合成过程。 关键词：青蒿素发现过程药源生物合成药理活性前景 引言：青蒿素是在科研计划组织下,全国多部门、多学科专家尽心协作、相互 配合取得的重大成果,是继承发扬我国传统医药宝库的成功范例[2]。青蒿素主要有抗疟、抗孕、抗纤维化、抗吸血虫等药理作用[3]。青蒿素生物合成三个阶段分为从乙酰辅酶A 到法呢基焦磷酸的“上游”途径、从法呢基焦磷酸到双氢青蒿酸的“中游”途径和从双氢青蒿酸到青蒿素的“下游”途径，其中上游途径青蒿及其他高等植物与酵母等真核微生物完全相同，因而只需在酵母中额外增加一个青蒿素合成代谢支路, 就能让酵母全合成青蒿素。而中游的酶促反应在酵母中已经完全建立，下游途径的反应条件在酵母中则未建立[4]。而且青蒿素及其衍生物在抗肿瘤和葡萄膜炎免疫治疗上也具有应用前景 。 一．青蒿素药物来源 1967 年北京《5·23 抗疟计划》付诸实施, 1969 年1 月北京中医研究院加入 5·23 计划,任命屠呦呦为科研组组长, 在全国多个研究单位协作下, 组织植物化学与药理学等专业200 多人参加, 并与中医药工作者密切合作[5].从追索我国历代抗疟方剂入手, 科研组调查了 2 000 种中草药制剂, 从中选出可能具抗疟活性的达640 种. 余亚纲梳理开列了有808 个中药的单子，其中有乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等[6]共用约200种国产草药制成380 多种抽提物, 再筛查它们对小鼠疟疾模型的疗效,但实验不易获得明显结果[7]军事医学科学院用鼠疟模型筛选了近百个药方,青蒿提取物的抑制率虽达60%~80%, 而效力不够稳定[6]继后, 研究组经余亚纲和顾国明复筛, 肯定了青蒿的抗疟作用[8]他们也研究了中药常山,其抗疟作用虽强, 但呕吐的副作用亦强而妨碍推广应用. 转折点出现在黄花蒿的抽提物. 传统中药青蒿包括两个品种: 学名黄花蒿(Artemisia an-nua L.)的抽提物能对小鼠疟原虫的生长显示良好的抑制作用；而学名青蒿(Artemisia apiaceaHance)则无任何抗疟作用[7][9]，继后的实验中, 上述结果未能重复, 这同中医文献的记载相矛盾. 为解开此疑惑, 再深入查阅古代医学文献, 最后在晋朝葛洪著《肘后备急方》中找到“青蒿一握, 以水二升渍, 绞取汁, 尽服之”的抗疟记录. 惯常煎熬中药的高温抽提法已破坏了抗疟的活性组分；温度高于60 ℃将使青蒿素完全分解. 在较低温度下进行青蒿抽提后, 获得了很满意的效果[7][9][10]
青蒿素的发现及发展历程 青蒿素是从中药青篙中提取的高效、速效抗疟药。作用于疟原虫红细胞内期，适用于间日疟及恶性疟，特别是抢救脑型疟均有良效。其退热时间及疟原虫转阴时间都较氯喹短,对氯喹有抗药性的疟原虫亦有效。 上个世纪60年代世界风云突起，东西方冷战进而发生一系列“热战”。美国为寻求与苏联的均势介入越南战争。当时交战双方面临的最大问题不是枪林弹雨而是传染病：倒在枪林弹雨中的士兵远没有因为疟疾而失去战斗力的人数多。这一地区自古以来就是所谓“瘴气”之地，三国时期诸葛亮南征孟获、唐朝时期李宓攻打南诏、清乾隆年间数度进击缅甸都因疟疾而受挫，元史列传第四十三有云“及至未战，士卒死者十已七八”。经过如此多的战争，这里的疟原虫似乎也比其他地区的同类更为强壮，当时疗效最好的药物氯喹已经无效。寻找更好的治疗药物成为当务之急。 中国为支援越南，提供了大量物资上的支持，其中就包括了抗疟疾药物的开发。1967年5月23日国家科委、解放军总后勤部在北京饭店召开了“疟疾防治药物研究工作协作会议”，由国家部委、军队直属和有关省、市、自治区的数十个单位组成了攻关协作组，协作组的常设机构也因此称为523办公室。500多名科研人员在办公室的统一部署下，从生药、中药提取物、方剂、奎宁类衍生物、新合成药、针灸等六个大方向寻求突破口。但当时中国正处于文化大革命的动乱之中，科研工作开展极端困难：工作组1967年～1969年间共筛选了4万多种抗疟疾的化合物和中草药，都没有取得进展。 有趣的是，美国当时也在积极开展抗疟疾药物的研究，他们当时的理论是抗疟疾药物必含杂环，据此测试了20万种化合物，结果都不太理想。
当时中国本身的疟疾状况也不容乐观，所以越南战争结束后，523项目继续开展。1969年1月21日，北京的卫生部中医研究院参加523项目，屠呦呦教授任科研组长。她从系统收集整理历代医籍、本草入手，整理出一册《抗疟单验方集》，包含640多种草药，其中就有后来声名远扬的青蒿。不过，在第一轮的药物筛选和实验中，青蒿提取物对疟疾的抑制率只有68%，还不及胡椒有效果。因此，在相当长的一段时间里，青蒿并没有引起大家的重视。后来中医研究院的研究者用低温萃取的方法得到了可贵的青蒿素晶体。 山东省中医药研究所的魏振兴也注意到了青蒿的抗疟功效，1970年他选取山东本土生长的黄花蒿作原料，试图提取其中的有效成分。1971年研究人员采用醋酸乙酯等作介质提取到了白色结晶物，但仍不是纯的单体，熔点不固定。直到1973年11月，山东中医药研究所的提取工艺才成熟，研究人员通过重结晶，得到了纯度达99.9%的结晶体，测得熔点为156度。 第三家从事青蒿素提取工作的单位是云南省药物研究所。1972年底，云南523办公室主任傅良书从北京带回消息，说中医研究院发现青蒿的粗提取物中含有一种可能会对疟疾有效的成分。1973年新年，罗泽渊在云南大学校园里意外地发现了许多同属的苦蒿。抱着试一试的想法，她采了一大把回来，制备了不同溶剂的提取物并顺利地获得了数种结晶体。从事药效学筛选工作的黄衡惊讶地发现编号为结晶体3的化合物能彻底杀灭小鼠血片中的疟原虫。经过进一步的药效学、药理学研究，到3月底，研究组证实了3号结晶体确实具有高效、低毒抗鼠疟的特点。与此同时，苦蒿的植物标本经分类专家吴征镒鉴定，定名为菊科蒿属大头黄花蒿。因此，他们将该结晶命名为黄蒿素。这是523项目中首次得到纯的青蒿素单体。 云南省药物研究所虽然起步最晚，但进展最快，在三家单位中最早得到纯的青蒿素单体，并发现了优质青蒿产地、发明了后来广泛应用的溶剂汽油提纯法，为进行药效、毒理、药理及临床试验提供了充足的青蒿素，极大地加速了整个项目的进展。
《青蒿素，人类征服疾病的一小步》教学方案教学目标 1.引导学生在通读全文的基础上，理清文章的思路。 2.引导学生研读课文，按要求提取相关信息。 3.深入挖掘，体会并学习科学家们严谨求实的科学态度和勇于探索的科学精神。 教学重点 引导学生研读课文，按要求提取相关信息。 教学难点 深入挖掘，体会并学习科学家们严谨求实的科学态度和勇于探索的科学精神。 教学过程 一、导入 你知道吗？在治疗2020年爆发于中国武汉的“新冠”疫情的过程中，中医发挥了不可替代的巨大作用。中医是中国的国粹，也是世界医学宝库中的瑰宝。许多优秀的中医人才正在尽自己的努力继承、发展并充分利用中国传统医学这个瑰宝为全人类带来健康。大家知道，2015年的诺贝尔生理学或医学奖，颁给了一个中国本土从事中医药研究的科学家，她的名字叫做——屠呦呦。 二、作者简介 屠呦呦，女，药学家，中国中医科学院终身研究员兼首席研究员，国家最高科学技术奖获得者，诺贝尔生理学或医学奖获得者。于1930 年生于浙江宁波，其名字取自《诗经·小雅》中的诗句：“呦呦鹿鸣，食野之苹。”1951入北京大学医学院药学系学习，毕业后一直在中国中医研究院工作。屠呦呦多年从事中药和中西药结合研究，突出贡献是开创性地从中草药中分离出青蒿素应用于疟疾治疗。2015年，屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖。她是首个获得诺贝尔科学奖项的中国科学家。2017年，屠呦呦获得2016年度国家最高科学技术奖。2018年，党中央、国务院授予屠呦呦“改革先锋”称号，颁授“改革先锋”奖章。 三、写作背景 师：大家课前都已经预习过了，谁能起来说说，屠呦呦是在什么时候什么情况下写的这
青蒿素发明人获诺奖的背后争议 资料来源：新浪新闻中心和腾迅网 中新网10月5日电据诺贝尔奖官网的最新消息，瑞典斯德哥尔摩当地时间5日中午11时30分，2015年诺贝尔生理学或医学奖在当地的卡罗琳斯卡医学院揭晓，爱尔兰医学研究者威廉·坎贝尔、日本学者Satoshi Omura以及中国药学家屠呦呦荣获了该奖项。 2015年10月7日 - 屠呦呦通过央视正式发表获奖感言:获诺奖是一个很大的荣誉,青蒿素研究成功是多年研... 这也是青蒿素成就归属有争论的原因之一。为了平等而取消... 屠呦呦女，生于1930年12月，中国中医研究院终身研究员兼首席研究员，青蒿素研究开发中心主任。1980年聘为硕士生导师，2001年聘为博士生导师。突出贡献是创制新型抗疟药———青蒿素和双氢青蒿素。 青蒿素，用去了屠呦呦大半生时间，她却依然痴迷于此，未曾停歇。她说，“荣誉多了，责任更大，我还有很多事要做。” 屠呦呦：实验191次才成功以身试毒弄坏肝脏 一面是热情和盛赞，另一面就是争议和不解。 1、据说中国领导人是应越南请求才举全国之力攻坚疟疾的，该项目和人工合成牛胰岛素结晶一样，从一开始就是一个政治工程，是一个不小的军事计划的一部分，即全国性抗疟研究计划“523战备项目”，志在帮助北越“打击美帝”。 2、从草药中寻找抗疟成分并不是新鲜主意，1941年，上海第一医学院药理学教授张昌绍就曾尝试利用中药治疗疟疾，1946年
和1948年分别在《科学》和《自然》报道中药常山及其活性成分的抗疟作用。然而张昌绍在文革中被逼自杀，另一些原本致力于此的科学家也被关牛棚、靠边站。所以项目里都是中青年，屠呦呦作为中医研究院中药研究所实习研究员加入进去的时候是38岁。 3、屠呦呦起到的关键作用就是发现粗提取的青蒿素受热就失去活性，想到了要用乙醚提取，据说是受其他研究小组用甲醚提取成功后得到的启发。不过用水、甲醇、汽油、乙醚等各种溶剂去萃取本就是制药的规范步骤，因为当时懂得科研规范的人都靠边站了，所以只能靠屠呦呦拍脑门灵光乍现。 4、青蒿（又名香蒿）中不含青蒿素，含青蒿素的是黄花蒿（又名臭蒿）。作为中药市售的青蒿或多或少混杂黄花蒿，数量不等，导致当时各组临床试验结果不稳定。云南和山东药物研究所提取的青蒿素效果很好，反而屠呦呦组提取的青蒿素不仅无效，还有较明显心脏毒副作用。 5、课题小组在重庆买到假冒伪劣青蒿，全是黄花蒿，于是抑菌率100%。 6、青蒿素主要产自黄花蒿和大头黄花蒿，云南和山东省药物研究所一开始命名为“黄蒿素”和“黄花蒿素”。1978年，523项目的科研成果鉴定会“按中药用药习惯”，“将中药青蒿原植物只保留黄花蒿一种，而其抗疟成分随传统中药定名为青蒿素”。青蒿素的学名还是援引了黄花蒿的拉丁名。 7、卫生部动用了数十个单位的500多名科研人员，用5年
双氢青蒿素抗疟机制 据2018年WHO发布的《世界疟疾报告》估计,2017年全世界共发生2.19亿例疟疾,全球有43.5万人死于疟疾,而2016年全球共有2.16亿疟疾病例,约44.5万人死于疟疾,消除疟疾仍然是一个严峻挑战。目前发现有五种疟原虫会使人类感染疟疾,包括恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、卵形疟原虫(Plasmodiumovale)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)及诺氏疟原虫(Plasmodium knowlesi)。 其中恶性疟原虫引发的疟疾危害最大,死亡率最高。据2018年《世界疟疾报告》,恶性疟原虫是撒哈拉以南非洲最流行的疟疾寄生虫,占2017年估计疟疾病例总数的92%。 以青蒿素为基础的联合疗法是疟疾治疗的主要方法。青蒿素及其衍生物在疟疾治疗上挽救了全球数百万人的生命,但是其抗疟机制仍有待于进一步阐明。 对青蒿素抗疟机制的研究不仅有助于青蒿素及其衍生物的合理利用,也有利于基于机制协同的联合应用,降低青蒿素类化合物的耐药问题,同时也会促进类似机制抗疟新药的筛选和研发。众所周知,青蒿素类化合物的激活主要依赖于血红素或者亚铁,产生活性氧及其他自由基。 近几年,在肿瘤学研究中发现,青蒿素及其衍生物能诱导肿瘤细胞铁死亡(ferroptosis),青蒿素及其衍生物是铁死亡的诱导剂;但是,其抗疟机制中是否有铁死亡的参与,尚未见报导。铁死亡是近年新发现的一种调节性细胞死亡模式,在形态学、基因学、生物化学特征方面与传统凋亡、坏死、自噬等死亡模式存在显著差异,本质表现为Fe2+依赖的脂质过氧化物超限蓄积导致的细胞质膜损伤。 由于疟原虫与肿瘤细胞等在生物学上明显不同,铁死亡是否为恶性疟原虫的
青蒿素的药理学研究 张红蕊 河南省邓州市中医院药剂科474150 【摘要】：青蒿为菊科植物黄花蒿(artemisia annua L)的干燥地上部分, 青蒿素由植物黄花蒿中提取，活性较强，由于其良好的解热作用，目前在临床上广泛用于治疗疟疾。近些年研究发现青蒿素不仅可以用于疟原虫、血吸虫等寄生虫的治疗，并且在其他方面（如抗炎、增强免疫）具有较强的药物作用。本文在介绍青蒿素抗疟疾作用、应用和作用机制的基础上，也对近年来青蒿素类药物的其它主要生物学作用研究的现状进行综述，尚有多方面的药理作用和临床应用。 【关键词】：青蒿素化学性质药理作用衍生物 青蒿素的化学性质：青蒿素是一种具有过氧基的新型倍半萜类化合物。具有过氧键和δ—内酯环,它的分子中包括7个手性中心。其结构的分子式为C15H22O5,分子量为282.34,化学名称为(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12Ar)—八氢—3,6,9—三甲基—3,12—桥氧—12H—吡喃〔4,3—J〕—1,2—苯并二塞平—10(3H)—酮。 青蒿素的物理性质：青蒿素为无色针状结晶,熔点约为156℃,水溶性较差，近乎不溶于水。易溶于苯、氯仿、丙酮,可溶于酒精、乙醚,微溶于冷石油醚。由于其组成中含过氧基团，较为特殊，故受热受潮后易分解。与还原性物质反应较活泼。 【青蒿素的药理学研究】 1. 抗疟疾作用青蒿素是药效较强的抗疟药物，具有作用效果显著、作用速度较快、毒副作用较低等特点。其衍生物蒿甲醚、青蒿酯钠与其作用类似，对鼠疟、猴疟和人疟均有明显的抑制作用。微生物学试验显示，青蒿素仅对疟原虫红细胞内期具有直接的杀灭作用，对红细胞前期和外期无明显影响。其作用机理主要是通过破坏疟原虫的膜结构而抑制其生长繁殖，即影响表膜、食物泡膜、线粒体膜的正常功能，破坏核膜、内质网膜的结构，使其功能异常。且其对遗传物质的复制，转录，翻译有一定影响。研究表明，青蒿素独有的过氧基是抗疟的必要基团 2.抗孕作用 实验显示，青蒿琥酯及双氢青蒿素对小鼠及兔有抗孕作用，青蒿琥酯连续使用可使处于妊娠状态的小鼠血清孕酮含量降低，并通过损伤母体的蜕膜和胎盘而破坏发育中的胚胎，使妊娠中止；人类细胞试验说明青蒿素对体外培养的人蜕膜细胞亦有直接杀伤作用。青蒿素类药对胚胎具有较高的选择作用，较低剂量即可使胚胎死亡而致母体流产，对母体的健康状况一般无影响。 3抗肿瘤作用 青蒿琥酯对小鼠肝癌、肉瘤S180有明显抑制作用，青蒿酸和青蒿B衍生物对小鼠白血病、人肝癌细胞SMMC-7721有明显的杀伤作用，对人胃癌细胞SGC-7901克隆形成有非常明显的抑制作用。 4抗炎作用青蒿煎服剂具有较强的抑菌作用，对表皮葡萄球菌、卡他球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌作用明显，对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、痢疾杆菌、结核杆菌等也有一定的抑制作用．青蒿所提炼出的挥发油对绝大多数皮肤癣菌有抑菌（0. 25%）和杀菌（1%）作用．青蒿酯钠对金黄色葡萄球菌、福氏痢疾杆菌、大肠杆菌、卡他球菌，甲型和乙型副伤寒杆菌等均有一定程度的抗菌作用；对铁锈色小孢子癣菌、絮状表皮癣菌也有抑制作用．青蒿中的谷甾醇和豆甾醇有抗病毒作用．青蒿素有抗流感病毒的作用．醇提取物在试管内对钩端螺旋体的抗菌浓度为7.8mg/ml,效力与连翘、黄柏、蚤休相似，而弱于黄连、荔枝草、黄芩与金银花。 5 抗寄生虫青蒿素及其衍生物蒿甲醚和青蒿琥酯可用于治疗血吸虫病。青蒿素类药物抗血吸虫有下列特点：（1）对不同种类的血吸虫均有杀伤作用，但作用效果有强有弱，对于日本血吸虫，于感染后1-2周时用药效果好，而对于曼氏血吸虫需要持续规律坚持用药2-3周才能获得最好疗效；（2）对血吸虫的幼虫作用显著，杀伤率最高可达70%以上，但对成虫的作用不到40%，故适于早期；（3）对实验用血吸虫模型具有很强的治疗作用，临床试验疗效确切、更安全，对不同发育阶段的虫体包括成虫和幼虫均有显著作用。实验显示，蒿甲醚对虫体的能源物质，储能物质以及ATP酶都具有明显抑制作用，能抑制能量转化，物质合成过程中的多种酶活性。（4）青蒿素对虫体及虫卵所造成的损伤具有修复作用； 6 抗心率失常作用青蒿素可显著对抗垂体后叶素减缓心律的作用，使用后5s时作用最明显，青蒿素(160mg/kg)使心率由对照组的144min-1延长至196min-1（P<0.01）。对照组大鼠给垂体后叶素后，心电图S-T段显示发生明显
青蒿主要药用成分青蒿素的衍生物是目前疗效最好 抗药性最低 Newly compiled on November 23, 2020
广西青蒿（黄花蒿）产业发展规划 广西壮族自治区农业厅 二○○年五月
目录
青蒿主要药用成分青蒿素的衍生物是目前疗效最好、抗药性最低、应用前景最好的抗疟药物，而且青蒿素在深度开发方面也有很好的市场前景。广西是全国2个青蒿素产品主要产地之一，随着全球市场对青蒿素的需求量不断扩大，青蒿产业面临良好的发展机遇。抓住机遇，加大工作力度，把广西壮族自治区建设成为青蒿生产基地的意义非常重大。按照自治区主要领导同志提出的“把广西建设成为青蒿生产基地”指示，充分发挥广西壮族自治区优势和特色，把握机遇，加快发展，培植国民经济新的增长点，探索中草药现代化产业开发新途径，制订本规划。 一、青蒿产业的现状及发展前景 （一）WHO改变用药配方，青蒿素需求强劲 据世界卫生组织（WHO）统计报告，全世界每年急性疟疾患者达3亿人，每年死于该病的人数约200-300万，90%的死亡病人发生在非洲，其中5岁以下儿童超过90%。曾是抗疟疾特效药的奎宁，长期使用后会产生广泛抗药性。而青蒿素类药物经多方试验，证明其在抗氯喹原虫耐药株恶性疟等方面有特殊疗效，1990年在越南疟疾患区使用，治愈率达97%，受到患区当地政府和患者的普遍欢迎。 2001年12月中旬， WHO的一份公报指出“治疗疟疾的最大希望来自中国”，肯定青蒿类药物为治疗疟疾的“首选药物”。2004年2月，WHO确定将青蒿琥酯、蒿
甲醚等青蒿素类药物作为全球新一代抗疟药，同时针对青蒿类药物半衰期短，治疗期较长（7天），价格较高的问题，推荐治疗期较短（3天）、相对便宜的以青蒿类药物为基础的联合用药（简称ACTs疗法），逐步取代传统的治疗疟疾方案。目前全球已有40个国家选择了ACT作为官方治疗疟疾用药，其中有36个国家用其作为一线治疗药物，4个国家作为二线药物，其它还有14个以上国家最近正考虑改换成ACT药物。据WHO统计，2003年全球抗疟药销售额约15亿美元，青蒿类药物销售额约为其1%，青蒿类药物市场空间巨大，发展前景看好。 2004年11月16日，由联合国儿童基金会、WHO、全球基金在哥本哈根召开了“全球抗疟药供应商预认证”会议。在这次会议上正式公布了联合用药的推荐处方及会议主持者的采购量，WHO对2004年的联合用药（ACTs）政策做了调整：确定了４个处方作为替代奎宁类的抗疟推荐用药，进入公共采购目录的药物主要包括青蒿琥酯和蒿甲醚等，以青蒿琥酯为主的联合用药2005年国际组织、机构的部分采购金额（不包括疟疾区各国政府的采购）共计4000万美元，2006年为4800万美元。估计各国政府采购金额、商业公司采购金额不会低于国际组织、机构的采购金额。目前青蒿素用药缺口为每年总需求的40～60%，估计填补全球青蒿(黄花蒿)种植的空缺需要15～20年。
青蒿素的发现及其获奖启示 摘要：青蒿素的发现被国际社会认为是中国继麻黄素之后的第二大医学贡献，屠呦呦研究员由于在青蒿素的发现中作出重大贡献而获得2011年度美国拉斯克临床医学研究奖。通过对青蒿素的发现过程和化学结构确定的简单介绍谈几点教学思考。 关键词：青蒿素化学结构发现过程化学教学天然产物 世界上影响人数最多的疾病并非现在深受关注的艾滋病，而是一种堪称“历史悠久”的疾病——疟疾，也就是俗称的“打摆子”，同时，它也是当今除艾滋病外，上升趋势最为显著的一种传染病，每年2～3亿人感染此病，200多万人死亡。19世纪从南美洲金鸡纳树皮中得到的奎宁曾成为最有效的药物，治愈了众多的疟疾患者。20世纪第二次世界大战后模仿奎宁基本结构而合成的一批新药如氯喹、伯喹也曾救治过无数的病人。但是20世纪60年代出现抗药性疟原虫后，以往常用的抗疟药（如氯喹、磺胺、奎宁等）的效果便不复存在，以至于造成了无药可医的局面，特别在东南亚、非洲地区情况更为严重。青蒿素类药物的出现以其副作用低且不易产生抗药性而被誉为“治疗疟疾的最大希望”。 2011年的9月23日，我国81岁高龄的女药学家屠呦呦被授予2011年度美国拉斯克临床医学研究奖，获奖理由是“因为发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命。”站在奖台上的屠呦呦说：“青蒿素的发现是中国传统医学给人类的一份礼物。” 1.青蒿素发现与获奖意义 1.1青蒿素的发现 青蒿是传统中药，在长沙马王堆汉墓中就有青蒿作为药物的文字记载。青蒿为常用中药，是一年生菊科植物黄花蒿的干燥地上部分。中药青蒿具有清虚热、除骨蒸、解暑热、截疟、退黄之功效，在中国有两千多年的沿用历史。青蒿素又名黄蒿素，是我国药学工作者1971年从菊科植物黄花蒿叶中提取分离到的一种具有过氧桥的倍半萜内酯类化合物。20世纪60年代疟原虫对原有的药物产生抗体而使这些药物失效，我国政府临时组织“523”工作组，专门寻找新的抗疟药，但没有找到有效药物。1969年原本处于科研停顿状态的中医研究院应“523”办公室的请求，中途加入了这一研究行列，屠呦呦研究员临危受命，承担抗疟新药研究的重任，终于在1971年成功用乙醚提取出青蒿素。 1.2青蒿素的获奖意义 青篙素被国际社会认为是中国继麻黄素之后的第二大医学贡献，其突出贡献是突破了60多年来“抗疟药化学结构不含氮（原子）就无效”的传统医学观念，发现了迥异于以前的新型化学结构，其快速、高效、无抗药性、低毒的特征令全
中国科学: 生命科学 2012年 第42卷 第5期: 345 ~ 354 SCIENTIA SINICA Vitae https://www.doczj.com/doc/9d6566178.html, https://www.doczj.com/doc/9d6566178.html, 英文引用格式: Sun C, Li J, Zhou B. Mechanism of action of artemisinins: a long unsettled challenge. SCIENTIA SINICA Vitae, 2012, 42: 345–354, doi: 10.1360/052012-168 《中国科学》杂志社 SCIENCE CHINA PRESS 评 述 青蒿素类药物的作用机制: 一个长久未决的基础 研究挑战 孙辰, 李坚, 周兵* 清华大学生命科学学院, 生物膜与膜生物国家重点实验室, 北京 100084 * 联系人, E-mail: zhoubing@https://www.doczj.com/doc/9d6566178.html, 收稿日期: 2012-04-20; 接受日期: 2012-04-24 doi: 10.1360/052012-168 摘要 青蒿素是中国自主研制的抗疟良药, 高效、低毒, 许多基于青蒿素研发的衍生物具有良好的抗疟效果, 近年来已成为抗疟的一线药物, 受到世界医疗卫生界的充分肯定. 虽然青蒿素结构奇特, 抑疟效果显著, 但40年来其生物作用机制之谜一直未被彻底破解. 针对青蒿素类药物的作用机制, 提出了不同的假说, 如血红素参与青蒿素的激活并被烷基化从而起到抑疟作用, 线粒体参与青蒿素的激活和作用过程, 某些特定的蛋白是青蒿素作用靶点等. 除抑疟外, 青蒿素类药物在杀灭其他种类寄生虫、抑制某些癌症细胞以及抗病毒、治疗类风湿等方面也有一定作用. 本文将对青蒿素类药物作用机制的研究进行综述及展望, 包括抗疟疾过程中的药物激活、作用靶点以及简要的青蒿素抑制肿瘤细胞作用机制, 以期为今后的研究提供帮助. 关键词 青蒿素 作用机制 血红素 线粒体 2011年9月, 中国中医科学院科学家屠呦呦获得美国拉斯克临床医学奖, 以表彰她在抗疟药物青蒿素(artemisinin)开发过程中的贡献. 一时间, 疟疾和抗疟良药青蒿素成为国人关注的焦点. 疟疾是严重影响人体健康的传染性疾病, 尤其在非洲、南亚、东南亚及南美洲大陆的热带亚热带地区发病严重. 世界卫生组织统计报告显示, 疟疾2010年发病人数为2.16亿, 造成约65.5万人死亡, 其中86%的受害者是5岁以下儿童[1]. 青蒿素的发现是中国20世纪70年代“中国疟疾防治药物研究工作协作项目”(又称“523”科研项目)中的一项重要成果, 中国科学家们的协作研发为世界人民抗击疟疾做出了重要贡献. 青蒿素对红内期疟 原虫有直接杀灭作用, 快速高效且毒性低, 缺点是半衰期比较短, 单独使用再燃率较高. 其他治疗疟疾的药物, 如氯喹、甲氟喹和奎宁等均出现了抗药株, 而青蒿素类药物自投入使用以来, 除在柬埔寨地区出现青蒿琥酯对疟原虫清除效率降低的病例(体外实验并没有出现类似的延缓现象)[2], 尚无确证的青蒿素类药物抗性疟原虫出现. 为防止将来青蒿素抗性菌株的出现, 世界卫生组织颁布了 “青蒿素联合疗法”(artemisinin combination therapy, ACT). 除治疗疟疾的良好效果外, 青蒿素在杀灭其他种类寄生虫, 抑制某些癌症细胞以及抗病毒、治疗类风湿等方面也有一定作用. 青蒿素的治疗效果举世瞩目, 但其作用机制至今仍是一个谜, 也是一个长期
青蒿素(artemisinin)类药物包括双氢青蒿素(dihydroartemisinin)、青蒿琥酯(artesunate)、蒿 甲醚(artemether)、蒿乙醚(arteether)等,具有抗疟、抗血吸虫、抗心律失常和肿瘤细胞毒性 等作用[1],其结构上存在过氧桥基团,在溶液中不稳定,且在极性溶剂中的溶解度低,影响了青 蒿素类药物的生物利用度[2]。环糊精(cyclodextrin,CD)中最常见 α-,β-和 γ-环糊精,能包结多 种化合物[3,4],可起到提高药物稳定性、改善药物水溶性、增强药物利用率及使药物缓释等 作用[5-7],是改善青蒿素类药物溶解性、稳定性、生物利用度的可行方法[8]。青蒿素类药物 的 CD 包结物研究多集中于包结物的制备与表征实验[9-10]。分子模拟为直观认识包结物从 分子机制角度提供了强有力手段。CD 包结作用的分子模拟方法包括分子力学和分子动力学 模拟[11-12]、借助于蛋白质对接程序进行分子匹配对接[13]、利用第一性原理程序计算包结 物某些性质[14-15]。理论计算研究 CD 包结物多集中在计算模拟水溶液中的结合自由能等 [16 青蒿素 - 简介 化学名：(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-八氢-3，6，9-三甲基-3，12-氧桥-12H-吡喃并[4， 3-j]-1，2-苯并二塞平-10(3H)-酮
青蒿素晶体
中文别名：黄花蒿素、黄蒿素 英文名称：Artemisinin 英文别名：Arteannuin、Artemisinine、Qinghaosu CasNo：63968-64-9 化学式：C15H22O5
青蒿素发现是否能从某种角度证明中医不是伪科学？修改写补充说明 举报1 条评论分享?邀请回答
按票数排序按时间排序 22 个回答 赞同41反对，不会显示你的姓名 keso，洪波https://www.doczj.com/doc/9d6566178.html,/keso-me 李平、孙凯、宋小凡等人赞同 青蒿素的发现，证明现代科学才是医学的正途，这个发现的难度，不亚于研发一种新的药物。中医中药中有太多人类蒙昧时期的经验和巫术的成分，从传统中药验方中发现有效成分，基本上不是一条可行之路，所以青蒿素至今都是独一无二的。 发布于2011-10-10 8 条评论
赞同29反对，不会显示你的姓名 Rain Diao，专注于Web前端开发。 程欣、Owen Shine、师宁远等人赞同 个人觉得，青蒿素的发现和中医没什么关系吧？青蒿素不是中医中说的那种青蒿里提取的，而是黄花蒿。青蒿压根不含青蒿素。 现代医学里，很多西药也是先从植物中分离有效成分，研究清楚药理后再转为人工合成。 我觉得青蒿素的发现过程，恰好说明了中医那些个药方有多么不靠谱。 贴篇文章：https://www.doczj.com/doc/9d6566178.html,/s pecial/artemisinin/ 编辑于2011-10-10 12 条评论
赞同7反对，不会显示你的姓名 朱玓，药学の不冷不热分子、活物控、杯具设计师 鸽王、BabySchumi、fracsh等人赞同 青蒿素的发现应隶属于我国天然药物化学研究领域的一项来之不易的且拥有独立自主知识产权的创举，事件的灵感确实来源于中医传统验方以及民间偏方的经验，但也仅止于灵感激发与提取原材料来源依据。故，如果只是这样的话，您觉得这跟中医是否伪科学的「证明」还有必然联系么？ 这就好比类似「借道而行，你能拿沿途的绚丽风光推断目的地一定也很赏心悦目么？」的命题一样，让人感觉无厘头得紧，换言之，切入点错误。 Ps 个人一直以为，中医医学与西方科学体系可以有一定程度上的相互印证与交流，但是我们不可能完全用一种体系的理论彻底解释清楚另外的一种体系的所有现象，那二系还有什么个性可言呢？那岂不是只剩下对错的区分了嘛，然后再PK一下誰对得多誰对的少么？如果是为了以后可以进行像比较小学生数学试卷一样非要分个高下这样的生涩举动，那么关于是否伪科学，关于中医存废之类的话题实在不值得继续争执下去了吧……其实增强民族荣誉感完全不用通过这样另类的途径实现的。 Ps的Ps 其实愚钝的我至今连「科学到底是什么？」这个问题都没弄懂…… 编辑于2011-10-13 5 条评论
【摘要】为了解青蒿素类药物的药理和毒理学研究进展，笔者查阅有关文献 ,综述了青蒿素类药物的药理与毒理学研究进展。研究结果表明：药动学研究显示此类药物吸收快、分布广、代谢与排泄快;青蒿素类药物除具有抗疟作用外,还有免疫调节、抗肿瘤、抗炎、抗血吸虫及其它寄生虫等作用;无严重的不良反应。 【关键词】青蒿素；药效学；药动学；毒理学 青蒿素是我国药学工作者于1971年从植物黄花蒿atemisia annua l.叶中提取分离得到的一个具有过氧桥的倍半萜内酯，经化学改造可生成多种衍生物，如蒿甲醚、双氢蒿甲醚、青蒿酯钠、青蒿琥酯等均具有高效低毒的抗疟活性，尤其对具有抗氯喹能力的脑疟和急性疟有效，同时，对青蒿素类药物的研究引起了全世界药学工作者的关注，发现了青蒿素类药物许多新的药理活性和一些毒理作用,作者就近年来青蒿素类药物的药理和毒理学方面的研究进展作一综述。 1 青蒿素的药理学研究 1.1 药代动力学中国青蒿素研究小组经大鼠实验证明[1]，大鼠口服青蒿素150mg/kg后，吸收迅速完全，但血药浓度低，维持时间短，显示有首过效应。静脉注射青蒿素混悬水溶液150mg/kg血药时程符合二室模型，t1/2为30min，vd为4.1l/kg,表明青蒿素在体内分布广泛，消除迅速。在人体肌内注射蒿甲醚油剂3.2mg/kg,6.0mg/kg,和10.0mg/kg后，血药浓度达峰时间为4h～6h，平均潴留时间分别为10.2h、15.6h和19.0h，显示经肌内注射后蒿甲醚可在体内存留较长时间[2]，在人体静脉注射青蒿琥酯钠 2.0mg/kg和 3.8mg/kg后，血药时程符合二室模型，t1/2分别为30min和36min～48min.给药后7h内尿中累积排出原型药物仅占给药量的0.1%～6.8%，说明该药在体内的消除方式主要是代谢转化。文献报道[2]青蒿琥酯进入体内后很快就转化成二氢青蒿素。用家免法测定体液中的药物浓度，难以对二氢青蒿素和青蒿琥酯作出区别，所测的浓度很可能是二种物质浓度的总和。 1.2 青蒿素类药物的药效学研究 1.2.1 抗肿瘤作用文献报道[3]青蒿酯钠在体外对小鼠p388细胞、hela细胞、人肝癌smmc-7721细胞、人鼻咽低分化鳞癌cne2、sune-1及体内抑瘤实验对肝癌、网状红细胞肉瘤及裸鼠移植人鼻咽癌等有肿瘤抑制作用。青蒿琥酯对宫颈癌细胞系hela细胞抑制的半抑菌浓度（ic50）在37μg/ml左右，提示青蒿素衍生物有选择性杀伤癌细胞的作用。青蒿琥酯具有放射增敏作用与 miso相比较，10μg/ml青蒿琥酯增敏作用与miso相当，而30μg/ml的青蒿琥酯增敏效果大于miso。氧效应可增加肿瘤细胞对光照的敏感性，放射增敏剂可以增强射线对肿瘤的杀伤能力，尤其有助于解决实体肿瘤中缺乏氧细胞对射线的抗放射性而导致的肿瘤放疗治愈率低的难题，鉴于青蒿琥酯分子中含有过氧桥结构，在与癌细胞接触时可能使氧释放发生了模拟氧作用，从而增加hela细胞对放射敏感性的作用[4]。青蒿琥酯是否能成为新一代的放射增敏剂以及进一步的作用机理尚待深入研究[6]。 1.2.2 抗孕作用文献报道[5～7]二氢青蒿素与青蒿琥酯对金黄地鼠与豚鼠胚胎的影响和同类药物对大、小鼠胚胎的影响，既有区别又有相似。其主要区别是在大鼠和小鼠身上药物的作用以引起胚胎的吸收为主，而在豚鼠身上药物的作用则以引起流产为主。其相似点是当药物剂量偏小时侥幸存活下来的胎儿仍能正常生长，基本未见畸形。二氢青蒿素单次sc给药终止早孕的ed50为6.1mg/kg，而成年雌性地鼠的近似致死量为170mg/kg,，后者为前者的28倍。青蒿琥酯钠分多次sc给药,抗早孕的ed50为4.0mg/kg（4次总量）而对成年雌性地鼠的近似致死量为135mg/kg,后者是前者的34倍。流产后的地鼠可于7～10d内接受交配并怀孕。故该俩药对胚胎的毒性要比母体大得多。又从给药动物的子宫和卵巢的切片上可看到给药后动物宫腔内有坏死的胚胎组织，胚体的坏死较胎盘为早而子宫内膜及肌层未见明显损伤，卵巢中的卵泡完全正常。此项结果表明，二氢青蒿素与青蒿琥酯对胚胎有相当高的选择性毒性，较低剂量即可致胚胎死亡而引起流产，对母体子宫及卵巢影响却不明显。因此，二