2020年度乳腺癌治疗新进展（全文） 【摘要】本文对2020年乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗的年度进展进行总结，并对乳腺癌未来治疗的研究和发展方向进行展望，以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗，进一步改善乳腺癌患者的预后，提高患者生活质量。 【关键词】乳腺肿瘤；化疗；靶向治疗；内分泌治疗；免疫治疗 乳腺癌的诊疗水平逐年提高，5年生存率已高达90%[1]，远超其他癌种。乳腺癌的全身治疗已初步形成包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在内的成熟体系。近年来“精准治疗”逐渐受到重视，要进一步改善乳腺癌患者的预后和提高患者生活质量，需要制定更加个体化的治疗策略。本文将总结乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在过去一年的重大进展，并对乳腺癌未来治疗的研究方向进行展望，以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗。 01化疗 化疗作为乳腺癌治疗中重要的组成部分，是改善患者生存和预后的主要手段之一，但化疗容易发生耐药，不良反应较重，这是目前亟待解决的问题。 卡培他滨用于新辅助化疗后仍有肿瘤残存的三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）患者的术后强化治疗已被国内外所接
受，而在单纯术后辅助治疗阶段使用卡培他滨强化治疗尚无定论。SYSUCC-001研究探索了TNBC术后标准辅助治疗后卡培他滨节拍化疗强化辅助治疗1年的获益情况，结果显示，中位随访5年后，术后接受卡培他滨治疗的患者5年无病生存（disease free survival，DFS）率显著高于观察组（82.8%∶73.0%），患者相对复发风险降低36.0%，尤其是肺转移发生率降低50%[2]。研究结果充分说明了早期TNBC患者在标准治疗以后，进行节拍化疗强化辅助治疗可带来显著的临床获益，为改善TNBC 不良预后提供有价值的证据。 艾立布林是一种新型的微管抑制剂。Study-301研究针对经蒽环类和紫杉类药物治疗后的晚期乳腺癌患者，在TNBC亚组中，与卡培他滨组比较，艾立布林组患者总生存（overall survival，OS）时间延长5个月，死亡风险降低29.8%[3]，为原本缺乏有效治疗手段的转移性TNBC提供了新的治疗选择。2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议公布了RU011201I研究的结果，艾立布林与紫杉醇一线或二线治疗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性晚期乳腺癌的临床疗效相当，艾立布林血液学毒性重于紫杉醇，两组患者外周神经病变的性质和严重程度相似，但艾立布林在发病时间、持续时间和对日常生活的干扰方面的数据更具优势，安全性更好[4]。在中国进行的304研究的亚组分析显示，与长春瑞滨组相比，艾立布林组患者神经毒性出现更晚，自主神经病变发生比例更低[5]。更多以艾立布林为基础的联合方案研究正在进行中，为转移性乳腺癌患者提供更多优效选择。
四综述四 乳腺癌免疫治疗的研究进展 薛静 王浩 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2018.01.009 基金项目:国家自然科学基金青年基金资助项目(81602713)作者单位:750004银川,宁夏医科大学基础医学院病原生物学与医学免疫学系 【摘要】 免疫治疗是继手术二放射治疗二化疗二内分泌治疗等之后的乳腺癌重要治疗手段三近年来,随着免疫学的不断发展,乳腺癌的免疫治疗取得了很大的进步,并日益受到临床医师的重视三笔者简述了针对乳腺癌治疗相关靶点的治疗性疫苗,如免疫检查点相关疫苗二特异性抗原疫苗二细胞疫苗二病毒载体疫苗和双特异性抗体疫苗等,同时,还介绍了近年来针对乳腺癌的预防性疫苗,这将有利于临床医师进一步了解乳腺癌免疫治疗的现状与进展三 【关键词】 乳腺肿瘤; 免疫疗法; 疫苗 【中图法分类号】 R737.9 【文献标志码】 A 乳腺癌是威胁女性生命健康的主要原因之一,当前发病率和病死率分别占女性恶性肿瘤的25%和15%[1]三随着免疫学与分子生物学的不断发展,免疫治疗成为了继传统放射治疗二化疗二手术等治疗之后的又一重要的乳腺癌治疗方法三笔者针对乳腺癌治疗相关靶点的治疗性疫苗和预防性疫苗的研究现状和进展作一综述三 一二治疗性乳腺癌疫苗 治疗性乳腺癌疫苗是一类通过消除患者体内免疫耐受,重建或增强免疫应答,起着治疗作用的新型疫苗三它是在使用常规手术二放射治疗二化疗以及新型生物治疗如单克隆抗体药物等的基础上,通过调动机体特异性抗肿瘤免疫,清除残存的零星癌细胞,防止肿瘤的复发,以便延长患者的生存期三笔者总结的相关治疗性乳腺癌疫苗临床试验见表1[2?29]三 (一)免疫检查点相关疫苗 在肿瘤微环境中,肿瘤抗原激活T 淋巴细胞的过程受多个受体二配体的相互作用,因此,这些受体或配体在肿瘤的发生二发展中扮演着重要的角色三目前,乳腺癌的研究主要针对的是淋巴细胞激活基因?3(lymphocyte activation gene?3,LAG?3)二细胞毒T 淋巴细胞相关抗原?4(cytotoxic T?lymphocyte antigen?4,CTLA?4)和程序性死亡受体?1(programmed cell death?1,PD?1)等相关免疫靶点三 https://www.doczj.com/doc/9c13756734.html,G?3 LAG?3是免疫球蛋白超家族成员之一,其分子质量为 70000,位于12号染色体上[30]三它主要表达于活化的NK 细胞二T 淋巴细胞和树突状细胞(dendritic cell,DC)的表面,能够抑制T 细胞的增殖和活化,并在调节性T 细胞 (regulatory T cells,Tregs)发挥抑制作用的过程中起着重要的作用[28]三重组可溶性LAG?3免疫球蛋白融合蛋白(recombinant soluble LAG?3immunoglobulin fusion protein,IMP321)与主要 组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC)?Ⅱ分子有很高的亲和力,能够引起抗原提呈细胞(antigen?presenting cells,APC)和记忆性T 细胞活化三已有研究在30例转移性乳腺癌患者中评估了IMP321的疗效,患者接受每2周1次IMP321,每周1次80mg/m 2紫杉醇皮下注射,连续治疗6个疗程三结果表明:患者6个月无进展生存(progression?free survival,PFS)率达90%,并且,APC 数量二自然杀伤细胞与CD8+效应T 细胞的比例呈持续性增加,且未见与IMP321相关的不良反应[2]三而之前已有实验证明,抗LAG?3联合抗PD?1治疗具有协同效应,并且能够防止T 细胞耗竭和无能[31]三 2.CTLA?4 CTLA?4是一种免疫检查点受体,它既能在活化的CD8+ 效应T 细胞中表达,也能在肿瘤细胞中表达三并且,其能与T 细胞共刺激受体CD28竞争结合其配体CD80或CD86,抑制T 淋巴细胞活化,进而阻断CTLA?4,消除免疫系统对自身组织的外周免疫耐受和解除对T 淋巴细胞活化的抑制,从而发挥抗肿瘤活性[32]三目前,临床上有2种用于抑制CTLA?4的单克隆抗体三一种是ipilimumab,多项多中心3期临床试验已经证明其能延长患者存活时间,故美国FDA 已批准ipilimumab 用于未经治疗和难治性转移性黑色素瘤患者[33?34],而另外一种单克隆抗体tremelimumab 已经用于多种肿瘤的临床试验中[35]三研究者在26例转移性激素敏感型乳腺癌中评估了tremelimumab 的临床疗效三这些患者每28d 或90d,接受3~10mg /kg 的tremelimumab 治疗,同时每天给予25mg 依西美坦治疗,其主要不良反应为腹泻(46%)二瘙痒(42%)二便秘(23%)和疲劳(23%)三其中5例患者中,有4例出现剂量限制性毒性腹泻,还有1例患者出现短暂性转氨酶升高,并且,患者接受tremelimumab 联合依西美坦治疗,每90d 的最大耐受量(maximum tolerated dose,MTD)为6mg /kg三在接受MTD 治疗的13例患者中,无一例出现3二4级治疗相关性腹泻,其最佳客观反应率(objective response 四 34四中华乳腺病杂志(电子版)2018年2月第12卷第1期Chin J Breast Dis(Electronic Edition),February 2018,Vol.12,No.1
2020版：乳腺癌诊疗指南和临床实践历程（全文） 近年来，中国乳腺癌临床实践发展取得了丰硕成果，回顾既往发展历程，从引进并学习NCCN指南，推广规范化治疗，到参与St.Gallen共识，随后开展临床研究及真实世界研究，探索循环肿瘤细胞应用，推动智能决策的研发，形成具有中国特色的临床指南；中国乳腺癌历程走过了学习吸收、创新提高的发展之路。 一、NCCN指南：学习国际指南、普及规范诊疗 临床医学经历了从经验医学到循证医学的转变[1]，医疗行为对指南的依赖性也在逐渐增加。NCCN是由28个癌症中心组成的非营利联盟，致力于患者护理、研究和教育等工作。在提高和促进癌症护理质量的过程中，NCCN认识到创建适合患者、临床医师和其他卫生保健决策者使用的临床实践指南的重要性。基于此，NCCN在1996年推出了首部肿瘤学临床实践指南，共涵盖八个瘤种。NCCN指南发展至今，已经形成包括肿瘤筛查和预防、治疗、支持性护理和特定人群的四大类近80部指南，对不同阶段和类别患者的治疗及护理模式都进行了系统的梳理，具有直接的临床指导意义。 2006年由孙燕院士牵头，NCCN指南中文版（cNCCN指南）工作启动，江泽飞教授负责乳腺癌部分的讨论和执笔。cNCCN乳腺癌指南在学习原版指南的基础上，结合我国实际情况进行了适当调整，特别注意采用"推荐'建议""考虑"等区分不同级别的证据[2]。首部cNCCN乳腺癌指南中，还提出了中国专家对妊娠期乳腺癌患者的治疗建议，使指南兼具国际
标准和中国特色。2007—2011年，cNCCN乳腺癌指南在保留原版精华的基础上，继续吸收中国特色内容，逐年更新。 2007年指南中提出，年龄<35岁的年轻患者复发和再发风险相对较高，患者在接受保留乳房手术时应充分知情；同时补充了中国开展人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor，HER2）检测应参考的标准和指南。 2008年NCCN乳腺癌指南中，将21基因检测作为指导辅助化疗的依据（2B类证据）。考虑到该检测在国内尚未普及，cNCCN乳腺癌指南中将21基因检测作为可选手段，不做推荐；同时考虑到中国实情，尤其是中国临床研究开展尚不普及，对激素受体阴性或激素受体阳性但内分泌治疗耐药的患者，如仅有骨或软组织转移，或仅有无症状的内脏转移，建议考虑严格遵守药物临床试验质量管理规范原则进行1次内分泌治疗。 2009年cNCCN乳腺癌指南中删除了9周曲妥珠单抗辅助治疗方案，同时将中国《乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识》等纳入注脚。 2010年纳入了《中国HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识》，并提出了"中国专家根据危险度推荐化疗方案的原则"。 2011年删除了艾日布林、地诺单抗等在中国不可及的治疗药物，同时考虑到药物毒性，删除了EC×8周期辅助化疗方案（表1）。
2020年晚期乳腺癌治疗进展盘点（全文） HER2+乳腺癌 尚需解决的问题 赫帕双靶+化疗是HER2+晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。T-DM1、吡咯替尼已成为HER2+晚期乳腺癌的二线标准治疗方案。目前对于HER2+患者，尚需解决的问题： 1. 早期阶段已接受抗HER2靶向治疗晚期乳腺癌的管理 2. HER2+晚期乳腺癌脑转移（约1/2）患者如何选择全身治疗方案？ 3. 晚期HER2+乳腺癌的三线及以上治疗方案？
2020 ASCO大会上，徐兵河教授团队公布了III期PHOEBE研究结果。PHOEBE研究旨在评估吡咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨二线治疗晚期患者的疗效和安全性。结果显示，吡咯替尼组（n=134）和拉帕替尼组（n=132）由盲法独立中心评估(BICR)的中位无进展生存期（PFS）分别为12.5个月和6.8个月（HR=0.39，P<0.0001），符合显著性差异标准（P≤0.0066）。由研究者评估的中位PFS分别为11.0个月和5.6个月（HR=0.42，P＜0.0001）。 一项Meta分析纳入PHENIX、PHOEBE、KATE2、EMILIA、 EGF100151、Cameron、Pivot、Martin等共13项研究，该研究结果近日发表于《ATM》杂志。结果显示，吡咯替尼联合卡培他滨是曲妥珠单抗经治HER2+晚期乳腺癌最有可能改善PFS的治疗选择，这项研究也奠定了吡咯替尼用于晚期患者二线治疗的地位。 约一半的HER2+转移性乳腺癌可能发展为脑转移。HER2CLIMB研究是一项II期研究，旨在评估图卡替尼或安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨用于经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后进展的HER2+转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。2020年2月发表在《NEJM》杂志上的结果显示，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨和安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨的中位PFS分别为7.6个月和5.6个月（HR=0.54，P ＜0.001），两组的中位总生存期（OS）分别为21.9个月和17.4个月（HR=0.66，P=0.005）。 2020 ASCO会议上，HER2CLIMB研究公布了图卡替尼+曲妥珠单抗
乳腺癌的诊断现状及最新进展 作者：王希龙， 邱文秀， 贾中明， 韩勇， 张国强， 董新军 作者单位：王希龙,贾中明,韩勇,张国强(256603,滨州医学院附属医院甲状腺乳腺外科)， 邱文秀(滨州医学院附属医院无棣医院手术室)， 董新军(256603,滨州医学院附属医院甲状腺肿瘤科) 刊名： 中国综合临床 英文刊名：Clinical Medicine of China 年，卷(期)：2012,28(8) 被引用次数：6次 参考文献(14条) 1.唐中华乳腺癌外科治疗的发展趋势[期刊论文]-中国现代普通外科进展 2007(06) 2.李金锋;徐光炜乳腺癌的早期诊断与治疗[期刊论文]-中华全科医师杂志 2005(06) 3.杜勇;沈天真;陈克敏乳腺癌的影像学检测[期刊论文]-国外医学(临床放射学分册) 1994(03) 4.张超;蒋宏传舒怡乳腺诊断仪在乳腺癌诊断中的应用[期刊论文]-中华肿瘤防治杂志 2010(19) 5.程天军;赵辉彩超联合钼靶对隐匿性乳腺癌诊断价值的初步探讨[期刊论文]-中华肿瘤防治杂志 2010(16) 6.Cosgrove DO;Kedar RP;Bamber JC Breast diseases:color Doppler US in differential diagnosis 1993(01) 7.王玉兰;邱玉军;孙丽高频彩色多谱勒超声对乳腺良恶性肿瘤诊断价值[期刊论文]-中华肿瘤防治杂志 2009(18) 8.Jonsson H;Larsson LG;Lenner P Detection of breast cancer with mammography in the first screening round in relation to expected incidence in different age groups[外文期刊] 2003(01) 9.Sehgal CM;Arger PH;Rowling SE Quantitative vascularity of breast nasses by Doppler imaging:regional variations and diagnostic implications 2000(07) 10.Tozaki M;Toi M;Miyamoto Y Power Doppler sonography of breast masses:correlation of Doppler spectral parameters with tumor angiogenesis and histologic growth pattern 2000(09) 11.Buadu LD;Murakami J;Murayama S Colour Doppler sonography of breast masses:a multiparameter analysis 1997(12) 12.Stavros AT;Thickman D;Rapp CL Solid breast nodules:use of sonography to distinguish between benign and malignant lesions[外文期刊] 1995(01) 13.Bassett LW Mammographic analysis of calcifications 1992(01) 14.荣雪余;姜玉新超声在乳腺肿瘤诊断中的作用[外文期刊] 2000(05) 引证文献(6条) 1.宋树玺.朴瑛.刘兆喆.丁震宇.韩雅玲.谢晓冬转移性乳腺癌患者生活质量三方调查可行性研究[期刊论文]-解放军医药杂志 2014(3) 2.姚永洪乳腺导管内癌及其微浸润癌组织中雌激素受体、孕激素受体、P53及Ki67的表达[期刊论文]-中国基层医药 2013(6) 3.钱秀珍腋窝淋巴结清扫数目对淋巴结阴性乳腺癌患者预后判断的临床价值[期刊论文]-中国综合临床 2013(12) 4.蒋学英乳腺疑难肿块超声图像特征与术后病理诊断结果比较[期刊论文]-海南医学 2013(24) 5.蒋晓春乳腺超声图像报告与数据系统在乳腺检查中的应用[期刊论文]-中国基层医药 2013(8) 6.刘俊华彩色多普勒超声诊断乳腺癌56例分析[期刊论文]-中国煤炭工业医学杂志 2012(12)
HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展 乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一， 全世界每年约有135 万妇女发生乳腺癌，约33万妇女死于乳腺癌[1]，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明显。约20%-25%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性。HER2+乳腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短[2-3]。HER2 是表皮生长因子受体家族（EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4）中4成员之一，具有酪氨酸激酶活性，通过激活下游PI3K/Akt 和Ras/Raf/Mek/MAPK信号通路，参与细胞的生长、活化和增殖过程。针对乳腺癌以HER2为靶点的分子靶向治疗是近年来出现的有效的治疗途径，本文予以综述如下。 1 单克隆抗体 曲妥珠单抗 曲妥珠单克隆抗体（Trastuzumab）是人源化的重组抗HER-2单克隆抗体，95% 来自人和5% 来自鼠的IgG抗体。曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HER-2的细胞外受体，通过降低细胞膜HER-2蛋白浓度、阻断HER-2介导的信号转导通路、加速HER-2受体蛋白降解、参与抗血管生成作用而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡，以及通过ADCC诱
导机体杀死肿瘤细胞。曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2靶点设计的首个分子靶向药物，明显提高了HER-2阳性乳腺癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。目前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗以及晚期解救治疗[4]。 对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单一药物曲妥珠单抗对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效，其作为一线药物的有效率为26%，HER-2（3+）患者有效率为35%[4];作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2（3+）患者有效率为18%，且曲妥珠单抗能显著改善生活质量[5]。曲妥珠单抗联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效，体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加或协同作用。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为24%～86%[6]。紫杉类中加入曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率 和生存期[7]，相关实验证实联合治疗与单药化疗相比，有效率明显提高，更为重要的是患者的总生存期得以延长。临床常将曲妥珠单抗与一种化疗药联用，有关两种化疗药联合曲妥珠单抗的疗效的实验表明含曲妥珠单抗的三药联合较两 药联合方案略有优势[6]。对于激素受体阳性的患者，也可以
中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016 徐兵河，江泽飞，夕春 代表中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 晚期乳腺癌（ABC）患者在治疗方案的选择以及疗效方面是有其特殊性的，并且目前尚缺乏公认的标准治疗方案，如何帮助患者做出正确的治疗选择，是每一位肿瘤科医师面临的挑战。晚期乳腺癌患者的总体中位生存期为2～3年，不同分子亚型的情况有所不同。对于人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期乳腺癌患者，抗HER2治疗改变了HER2阳性乳腺癌的自然病程，并显著延长了生存时间；但是对于三阴性晚期乳腺癌患者，其总体预后尚未取得明显改善；另外，对于最常见的激素受体（HR）阳性晚期乳腺癌患者，近年来新增了多种治疗药物，如氟维司群、周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂等[1,2]。2016年，在中国抗癌协会乳腺癌专业委员会的倡导下，国乳腺癌病理和影像诊断、治疗方面的专家对国外晚期乳腺癌治疗的研究数据进行分析、总结和讨论，经过反复讨论和多次修改，制订出《中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016》。需要强调的是，本共识是供中国围应用的诊疗建议，而各个地区可能需要根据现代肿
瘤学的基本原则进行必要的调整，即结合晚期疾病的特殊性和每位患者的个体差异予以多学科、个体化的综合治疗。 一、指南总则 乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤，预计2015年中国新发乳腺癌病例达27.2万，死亡约7万余例[3]，在每年新发乳腺癌病例中3%～10%的妇女在确诊时即有远处转移。早期患者中30%～40%可发展为晚期乳腺癌，5年生存率约20%[4]。ABC 是乳腺癌发展的特殊阶段，在治疗选择及疗效方面均不同于乳腺癌的其他阶段。ABC患者面临着来自疾病本身、心理和经济等多方面的压力。 20世纪末提出的多学科综合治疗理念是肿瘤学领域的重大成就之一。根据这一理念，医师需要为每个患者提供个体化的医疗措施，同时各学科相关人员的积极合作有助于为患者制订更好的治疗方案。乳腺病专科的建立是另一重要举措，我国最早的乳腺癌中心成立于20世纪90年代，并在近20年的发展中得以不断完善。多学科合作和乳腺病专科的成立在乳腺疾病诊疗方面具有里程碑意义，尤其在早期乳腺癌的治疗中发挥了重要作用。然而，对于ABC患者的治疗，多学科合作尚显不足，尤其是针对某些特定转移部位（例如骨转移、脑转移）的综合治疗还亟待加强。本共识中的一部分建议针对不可手
乳腺癌自杀基因治疗的研究进展 摘要：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。近年来，随着对肿瘤分子病理学认识的不断深入，乳腺癌的基因治疗研究快速发展，某些靶向药物已成功应用于临床并取得了良好的效果。 自杀基因疗法的出现，为乳腺癌的治疗提供了一种较为有效和具有临床应用潜力的治疗策略。 关键词: 乳腺癌自杀基因基因疗法 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。基因治疗是继手术、放化疗以及内分泌治疗之后的一种新兴治疗手段，与传统的治疗模式相比，有更好的靶向性、针对性，更适于对乳癌患者实施个体化治疗。近年来，随着对肿瘤分子病理学认识的不断深入，乳腺癌的基因治疗研究快速发展，某些靶向药物已成功应用于临床并取得了良好的效果。自杀基因（suicide gene）疗法的出现，为乳腺 癌的治疗提供了一种较为有效和具有临床应用潜力的治疗策略，本文就自杀基因治疗乳腺癌的研究进展作一综述。 1.自杀基因的基本概念 自杀基因是指能将无毒的药物前体转化为细胞毒性物质的基因。转入自杀基因的肿瘤细胞可以被前药的有毒代谢产物选择性破坏。旁观者效应是另一作用机制，是指除了破坏这些整合了自杀基因的肿瘤细胞外，自杀基因对邻近的未被转染的肿瘤细胞也有破坏作用，从而大大提高了该治疗对肿瘤细胞的杀伤能力。 2.自杀基因疗法的机制直接杀伤作用即转染了前药转换酶基 因的肿瘤细胞能将前药转变成细胞毒药物，从而直接杀伤肿瘤细胞。1986年Moolten应用逆转录病毒将TK基因导 入肿瘤细胞，被转导的肿瘤细胞（TK+）对丙氧鸟苷（GCV）高度敏感。GCV是一种核苷酸类似物，在TK作用下形成 一磷酸丙氧鸟苷，然后再转化为三磷酸丙氧鸟苷，作为链终止剂，干扰肿瘤细胞分裂时DNA的合成，最终导致细胞 分裂阻抑或死亡。因此，肿瘤细胞内前体药物产物的高浓度淤积，发挥了细胞毒杀伤作用。 旁观者效应（bystander effect）在Moolten还观察到，TK+与TK-肿瘤细胞以一定比例混合时，在GCV的作用下，TK-肿瘤细胞几乎全被杀死。转染了自 杀基因的肿瘤细胞被杀死，其周围大量未被转染的下拨也被杀死的现象称为旁观者效应。旁观者效应明显扩大了自杀基因的杀伤作用。由于基因载体系统在体内转染效率很低，自杀基因在体内对肿瘤直接杀伤作用比较小，因而旁观者
乳腺癌的研究历史和进展 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升。在欧美国家，乳腺癌占女性恶性肿瘤的25%-30%。20世纪末的统计资料表明全世界每年约有130万人诊断为乳腺癌，而有40万人死于该病。在我国许多大城市，乳腺癌发病率已经上升为女性恶性肿瘤的第一或第二位，死亡率占第四位或第五位，成为妇女健康的最大威胁。 人类的乳腺是一个哺乳器官。早在公元3000多年以前，古埃及人就描述了乳腺肿瘤。其后，从中世纪到现代，希腊和罗马医生先后对乳腺癌进行了详细的描述和记录，其中包括Cooper、Le-Wison、Ackerknecht、Power、Mansfield和De-Moulin等，直到今天，仍有许多医生引证他们的资料。 手术虽然是乳腺癌的最早治疗方法，然而，在古埃及，人们发现某些乳腺癌在术后反而发展更快，因而并不赞同手术。Edwin Smith 手术文稿是一本公元前3000-2500年古埃及时代的文稿，该文稿描述了8例乳腺癌或溃疡，仅提到对1例乳腺癌患者使用火棒烧灼治疗，并认为对乳腺癌没有治疗方法。公元前1600-1500年的Ebers文稿则未提及乳腺癌的治疗。 公元前2000年，印度学者记录了用手术摘除、烧灼、砷化物治疗乳腺癌。公元前460-375年，希腊著名内科医生Hippocrates对1例乳腺癌乳头溢液进行了详细描述。Hippocrates认为，“除非隐匿性癌，否则不应采取任何治疗，因为一旦治疗，患者可能死亡更快，而
不予治疗，患者有可能存活时间更长”。罗马学者Aulus Cornelius Celsus（公元前42-公元前37年）认为“癌是从良性肿瘤、无溃疡的癌到有溃疡的癌发展而成。除了良性肿瘤以外，均不能采取任何治疗方法，否则会刺激癌的生长”。 公元2世纪，希腊医生Gallen提出癌是由于体内黑胆汁的过度分泌，而乳腺癌的发生也是源于黑胆汁，他认为乳腺癌是一种全身性疾病，他特别提到乳腺癌多见于绝经后的妇女，他的这一理论一直统治了1000年。Hippocrates早年曾经提到过乳腺癌能够通过血液、粘液、黄胆汁或黑胆汁扩散至全身，而Gallen则对这种体液理论进行归纳和总结，认为乳腺癌是全身紊乱的局部表现，称之为“精神忧郁症”。Gallen还观察到癌的特点与螃蟹外观相似。与此理论相对应，Gallen主张对乳腺癌应做广泛切除，切除范围应包括肿瘤周围正常组织。 公元18世纪，法国学者LeDran提出癌的早期阶段是一种局部疾病的理论，即癌首先经淋巴管转移到区域淋巴结，然后进入全身循环。LeDran的理论为早期乳腺癌手术治疗可能治愈提供了可能性。当时的Peyrilhe等许多著名学者也纷纷赞同这一理论，该理论逐步代替了过去的激素理论。 随着人们对这种局部理论的接受，当时认为治愈性手术的原则是尽可能早地行大范围切除，这些原则引导了其后100多年的不断努力，并激起人们对手术治愈乳腺癌的前所未有的热情。正如LeDran 所言：“每一种癌症均源于一个或多个腺体的阻塞，我们完全有望治
[研究进展] 乳腺癌的基因研究进展Ξ 郭艳丽,符生苗,邓立群 摘要:乳腺癌的发生、发展是多种遗传学改变的结果,涉及到多种基因的异常,包括癌基因、抑癌基因和肿瘤易感 基因,这些基因在乳腺癌的发生发展过程中起着重要作用。 关键词:乳腺癌;癌基因;抑癌基因;易感基因 中图分类号:R7379 文献标识码:B 文章编号:1009-9727(2006)02-347-03 Progress in genetic research of breast cancer1G UO Y an-li,FU Sheng-miao,DE NGLi-qun1(Institute of T ropical Biologi2 cal T echniques of Huanan Agricutural University,Haikou571101,Hainan,P1R1China) Abstract:The occurrence and development of the breast cancer inv olves many kinds of genetic changes,and there are many gene variations in the whole course such as oncogenes,antioncogenes and susceptibility genes1These genes play important role in the course of occurrence and development of the breast cancer1 K ey w ords:Breast;Carcinoma;Oncogene;Antioncogene;Susceptibility gene 乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一,全世界每年约有120万妇女患乳腺癌,在欧美发达国家,乳腺癌的发病率占妇女恶性肿瘤之首。在我国,随着生活水平的提高发病率呈逐年递增趋势,严重危害着广大女性健康。从分子遗传学角度来看,乳腺癌的发生是因为原癌基因的激活和抑癌基因的功能丧失,其发展是一个多因素多阶段的过程,往往涉及多个基因的改变。本文就这方面的研究作一综述。 1 癌基因 癌基因(Oncogene)也称转化基因,是指其编码的产物与细胞的肿瘤性转化有关的基因。癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在,参与细胞生长、分裂和分化,控制正常的细胞功能,称为原癌基因。当原癌基因受到多种因素的作用使其结构发生改变时,激活成为癌基因。原癌基因的激活方式多种多样,概括起来说,是基因本身或其调控区发生了变异,导致基因的过表达或产物蛋白活性增强,使细胞具有恶性转化的能力而过度增殖,形成肿瘤。 111 C-erbB2基因 原癌基因C-erbB2又称HER2或HER2/ neu,是从化学致癌物诱导新生大鼠的神经胶质母细胞瘤中提取DNA进行转化实验而分离鉴定出来的,属于EG FR家族成员,该家族包括四个成员,分别是erb-B1,erb-B2,erb-B3,erb -B4。C-erbB2位于人染色体17q21,编码一个由1225个氨基酸残基组成的185kD跨膜磷酸糖蛋白,此蛋白与人类表皮生长因子受体具有高度的同源性,具有酪氨酸激酶活性。 C-erbB2基因与乳腺癌发生发展密切相关,它参与肿瘤细胞的生长调控、增殖与分化。该基因在正常组织中表达水平非常低,而在肿瘤中过度表达,在乳腺癌中其主要激活方式是基因扩增,在原发性乳腺癌中的扩增率为10%～40%,在乳腺癌早期起引发作用。刘运贤[1]等通过应用免疫组织化学S-P法对109例乳腺癌c-erbB-2、ER、PR表达状况进行检测,得出结论:c-erbB-2在肿瘤细胞中的表达与肿瘤的大小,组织学分型无相关性,其阳性表达率与淋巴结转移之间呈正相关性(P<0105),与乳腺癌的预后关系密切。 112 C-myc基因 C-myc基因是一种与细胞周期关系密切的核癌基因,定位于人染色体8p24,编码一种由439个氨基酸组成的62kD核内磷酸化蛋白。该基因在人类肿瘤中的活化方式首次在Burkitt淋巴瘤中发现,可通过染色体易位而活化,在细胞生长调控中具有重要作用,其表达可调节细胞生长、增殖、分化、凋亡和细胞周期的进程。该基因的激活方式主要是基因扩增、重排或过表达,在乳腺癌中的扩增率为30%,其高表达与肿瘤的分化程度、浸润深度及预后密切相关。John L1Cleve2 land等研究发现,在肿瘤的生成过程中,c-Myc基因参与了肿瘤的血管新生,能够调控许多血管生长因子及微血管生长因子[2]。 113 Ras基因 ras基因家族包括H-ras、K-ras和N-ras,分别定位于11、12、1号染色体短臂,其中H-ras基因是乳腺癌主要转化基因之一。ras基因含有4个编码的外显子和1个5’端非编码外显子,是目前所知最保守的一族癌基因,在细胞生长、增殖、分化、调控以及在细胞恶性转化方面起重要作用。ras基因的激活方式主要是点突变,多发生在第一外显子的12、13和第二外显子的61位点上,这些位点对维持ras蛋白的空间构型和转化功能是非常重要的。ras蛋白含188-189个氨基酸残基,分布于细胞膜内侧面,是一种小分子的G蛋白,在信号转导中起重要作用。H-ras基因突变及其蛋白表达与癌变早期有关,在细胞过度增殖及癌变早期起引发作用,其蛋白表达水平与肿瘤分期有关[3]。乳腺癌伴有ras基因突变者转移率高,预后不良。 114 Int-2基因 Int-2基因定位于人染色体11q13,编码的产物类似成纤维细胞生长因子。int-2基因扩增率在乳腺癌中为4%～23%。Int-2基因扩增在淋巴结转移及雌激素受体阳性乳腺癌患者中比率高,乳腺癌无淋巴结转移的预后良好[4]。 115 bcl-2基因 肿瘤细胞的发生、发展及退化与细胞调亡 743 中国热带医学2006年第6卷第2期 CHINA TROPICA L ME DICINE V ol16N o12February2006 Ξ作者单位:华南热带农业大学热带生物技术研究所,海南海口 5711011
乳腺癌诊疗综述（2014年最新版） 乳腺癌仍是女性中最常见的肿瘤。近年来，其发病率稳步上升，但死亡率却有所下降，这归因于乳腺癌早期诊断以及手术技术和放化疗水平的提高。 此外，新的靶向药物治疗也显著的提高了乳腺癌患者的生存期。尽管诊疗技术有了很大进步，乳腺癌仍是女性肿瘤死亡的第二大原因。本文综述了乳腺癌的最新治疗进展，主要讨论在乳腺癌靶向治疗时代，如何根据患者的肿瘤生物学特性和分子亚型进行个体化治疗。 过去30年英国乳腺癌发病率和死亡率 早期乳腺癌 诊断 早期乳腺癌的诊断指南到目前为止没有太大变化。英国NHS Breast Screening Programme推荐：年龄在47岁到73岁之间的人群应常规进行乳腺x线摄影筛查。无论男性或女性，一旦乳腺有异常的情况，应尽快（通常是两个星期）去当地的乳腺专科就诊，以免延误治疗，根据需要，一般须完善乳腺x线，乳腺B超和活检等检查。 局部治疗 手术治疗一定要切的彻底。先放疗再进行保乳手术与全乳切除术，患者的生存期基本一样。对于乳腺癌的手术治疗，手术时切除范围至少距肿块边缘1mm且应有良好的美容效果。如果有以下几种情况推荐行乳腺癌切除术：肿块的大小不宜行保乳手术、乳腺多灶性病变、肿块体积较大，即使行保乳手术也不能达到很好的美容效果、患者的要求。术前进行辅助治疗减小肿块体积越来越被推荐，这种方法可增加保乳手术的几率。 腋窝淋巴结清扫 在诊断乳腺癌的同时，应对同侧腋窝淋巴结进行超声检查或可疑淋巴结活检确定乳腺癌的分期。如果腋窝淋巴结阴性，可行前哨淋巴结活检术（SLNB），该手术通常与乳腺手术同时进行。以往对于前哨淋巴结阳性患者，还应进行全腋窝淋巴结清扫术（ALND）。进行ALND的主要目的是减少腋窝复发。事实上，50%前哨淋巴结阳性患者，进行ALND后并未发现有其他腋窝淋巴结的侵犯。前哨淋巴结阳性患者是否应进一步行ALND？Z0011临床研究回答了这个问题。 该研究是一项3期随机对照研究，共纳入超过800例乳腺癌患者。891例患者随机分为仅接受SLNB组（446例）或进一步ALND组（445例）。所有患者接受乳腺区段切除和乳腺放疗，按病情行全身辅助治疗。研究中位随访6.3年，ALND组和SLNB组患者的5年乳腺复发率分
HER-2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识 肿瘤分子靶向治疗，是利用肿瘤细胞表达而正常细胞很少或不表达的特定基因或基因的表达产物作为治疗靶点，最大程度杀死肿瘤细胞而对正常细胞杀伤较小的治疗模式。HER-2 是乳腺癌明确的预后指标和药物治疗效果的预测指标。作为第一个靶向HER-2的人源化单克隆抗体，曲妥珠单抗的问世改变了HER-2 阳性乳腺癌患者的预后，影响了乳腺癌的诊治模式，是乳腺癌药物治疗的重要突破。2007 年拉帕替尼作为晚期乳腺癌二线治疗药物在欧美批准上市，2013年已在中国上市，帕托珠单抗也即将在全球上市。为了更好地推广规范的HER-2检测，准确评估患者预后，更大地发挥抗HER-2的靶向治疗药物使用的疗效，减少治疗盲目性，使更多患者获益，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会专家组成员，根据现有国内外研究结果讨论后达成以下共识。 1标准HER-2检测和结果判定 ⑴HER-2是乳腺癌重要的预后指标，同时也是抗HER-2药物的预测指标。 ⑵靶向抗HER-2药物治疗适应证是HER-2 阳性浸润性乳腺癌。 ⑶HER-2阳性的定义，可以是标准免疫组化(IHC)+++，或荧光杂交法(ISH)阳性。 ⑷如果患者免疫组化检测显示H E R - 2(+++)，可以直接判断为HER-2阳性;如果免疫组化检测HER-2(++)，应该再进行ISH检测以明确。如果标准实验室免疫组化检测结果HER- 2(+)或HER-2(-) ，则判断为HER-2阴性。一般情况下，HER-2免疫组化结果为(+)或(+++)时，不需要进一步用FISH来核实HER-2状态。 ⑸HER-2阳性判断也可以通过FISH检测。在合格实验室进行的FISH检测，按照ASCO/CAP 标准，比值>2.2则可判断为HER-2阳性;<1.8 则为HER-2阴性患者;如果所得结果为1.8～2.2 的临界值(或HER-2基因拷贝数为4～6，病理专家宜增加计数细胞数量重新ISH检测，或结合免疫组化结果判断。多数中国专家同意按NCCN指南及St. Gallen专家共识将FISH检测阳性阈值降低到2.0，即FISH结果2.0及以上可考虑给予抗HER-2治疗。HER-2的FISH检测结果中，需重视HER-2基因绝对拷贝数(分子)与17染色体中心粒单/多倍体(分母)的具体情况。 ⑹如果患者病情发展不符合HER-2阴性患者特点，临床认为有可能是HER-2阳性，或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会，建议重新检测HER-2，可以用原发肿瘤标本，但提倡复发病灶再活检，方法可以用IHC或ISH。 2HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则 2.1治疗原则 ⑴HER-2阳性晚期复发转性移乳腺癌，首选治疗应该是含曲妥珠单抗为基础的治疗，根据患者激素受体状况、既往(新)辅助治疗用药情况，选择治疗方案，使患者最大受益。 ⑵曲妥珠单抗单药治疗HER-2阳性转移性乳腺癌有一定疗效，但更多临床研究显示，曲妥珠单抗与化疗药物联合效果更好。Slamon等发表在新英格兰医学杂志(NEJM)的曲妥珠单抗联合紫杉醇(H0648)研 究;Marty等发表在临床肿瘤学杂志(JCO)的曲妥珠单抗联合多西他赛(M77001)的两项关键Ⅲ期临床研究结果，奠定了曲妥珠单抗联合紫杉类药物作为HER-2阳性晚期乳腺癌一线治疗的地位。所以蒽环类化疗失败的HER-2 阳性乳腺癌，曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西他赛，可以作为首选的一线方案。 ⑶紫杉类治疗失败的HER-2阳性乳腺癌，曲妥珠单抗可以联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨、吉西他滨等其他化疗药物。 ⑷研究结果显示，曲妥珠单抗联合阿那曲唑一线治疗HER-2同时ER/PR阳性晚期乳腺癌，无进展生存期、临床获益率和至疾病进展时间均显著优于阿那曲唑单药。所以HER-2与激素受体阳性的绝经后转移性乳腺癌患者，可以采用曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂治疗。