光动力学疗法
光动力学疗法是一微创性治疗手段。虽然它仅在近几年才应用于临床，但早在4 000年前的古埃及时代，人们就发现植物中的补骨脂灵口服后会积聚在皮肤中。患皮肤白斑病的人口服补骨脂灵后，再用日光照射，白斑消失。1903年有人将从病人身上取下的癌肿，涂上一种叫伊红的色素，再用光线照射，结果癌细胞死亡。1976年临床上应用一种血卟啉衍生物治疗膀胱癌获得成功，由此开创了光动力学疗法治疗癌症的历史。1996年美国食品药品署批准该疗法用于治疗食管癌；1997年法国和荷兰批准治疗中晚期肺癌和食管癌；德国批准治疗早期肺癌；日本批准治疗早期食管癌以及肺、胃和宫颈癌；1998年美国批准治疗早期支气管内癌，1998年又批准治疗梗阻型支气管内癌(肺癌) 。
近年来由于光敏物质、光激活装置和导光系统的发展和进步，该疗法已逐步成为肿瘤的基本治疗手段之一。
光动力学疗法为什么能治癌呢？主要由于癌细胞能特异性摄取一种叫光敏剂的物质。光敏剂被癌细胞摄取后，能较长时间停留在癌细胞内。光敏剂本身无毒性，但经一种特殊波长的光（常用630nm的激光）照射后，可与氧起反应，产生一种具有毒性作用的活性态氧离子，从而破坏癌细胞。
光动力学治疗，作为一种具有深厚科学基础的疗法，对某些癌症的治疗效果不亚于手术、化疗或放疗；对某些早期癌症，可达到治愈目的。它具有以下优点：（1）主要破坏癌细胞，不损伤正常细胞；（2）光敏剂无毒性，安全，不会抑制人的免疫功能，也不会抑制骨髓而引起白细胞、红细胞和血小板减少；（3）与手术、放疗和化疗有相辅相成作用，可同时应用；（4）可作多疗程，不会产生耐药性；（5）治疗时间短，一般48-72小时后即可出现疗效。
迄今全世界已有数万例患者接受该疗法治疗，治疗的癌症多达数十种，包括食管癌、肺癌、脑瘤、头颈部癌症、眼肿瘤、咽癌、胸壁肿瘤、乳腺癌、胸膜间皮瘤、腹腔肉瘤、膀胱癌、妇科肿瘤、直肠癌、皮肤癌等。
对早期食管癌，光动力学疗法几乎能100%治愈；对中晚期食管癌，80%的病例在治疗后1-2天即有癌肿脱落，吞咽困难明显好转；肺癌引起支气管阻塞者，治疗后2-3天就气道通畅，肺功能改善，有效率达79%；膀胱癌在治疗后1周内血尿消失，癌肿消失70%以上；对早期喉癌的治愈率为33%-96%，且能维持喉的功能；对早期口腔癌的治愈率为77%-100%；对脑肿瘤的有效率为72%。
本疗法十分安全，唯一缺点是可引起皮肤光敏毒性反应，这是因为正常组织内有少许光敏剂存在，在日光或强光照射后可发生日光性皮炎，所以在注射光敏剂后1个月内，病人应避日光。室内用黑布遮光，但可开小灯，夜间可去室外活动，白天如需短暂外出，应穿黑色或深色衣服，黑布包头，戴有色眼镜，避免直接暴露于日光下；如果发生皮肤日光晒伤，可对症处理，均能自愈。少数可发生便秘，无需特殊治疗。
1 光动力学疗法研究历史
光动力学疗法属于光医学范畴。1903年Niels Finsen因发明紫外线辐射治疗皮肤结核病而获得诺贝尔医学奖。光动力学疗法应用于肿瘤治疗始于1903年，Jesion ek和Tappeiner用伊红致敏肿瘤，引起肿瘤细胞破坏。1976年Kelly和Snell应用一种血卟啉衍生物（hematoporphyrin derivaˉtives，HpD）治疗膀胱癌成功，由此开创了光动力学疗法。近年来由于光敏物质、光激活装置以及导光系统的发展和进步，光动力学疗法已逐步成为肿瘤的基本治疗手段之一［4］。总之，可归纳为3个阶段［5］:（1）经验性应用阶段（萌芽阶段）:时间约从3000余年前直到19世纪。此阶段以应用天然的物质结合阳光来治疗皮肤疾病为主。（2）实验室研究阶段（光动力学治疗形成阶段）:时间从19世纪至20世纪70年代。此阶段开始提取各种光敏剂，提出光动力学效应的概念，并开展以实验室为主的各种研究。（3）临床应用研究阶段（光动力学治疗形成阶段）:时间从20世纪70年代至90年代。此阶段开展用光动力学疗法对多种肿瘤进行治疗的临床研究，同时激光也开始应用于临床，代替原来的传统光源，有利于腔内肿瘤开展光动力学治疗。
2 光动力学原理
光动力学疗法是一种冷光化学反应，其基本要素是氧、光敏剂和可见光（常用激光）。首先肿瘤组织选择性摄取光敏剂，并储于其内，随后在适当波长光局部照射下，光敏剂被激活，从而产生光敏效应。
2.1 光动力效应光动力疗法的作用基础是光动力效应，是一种有氧分子参与的伴随生物效应的光敏化反应。其过程是:特定波长的激光照射使组织吸收的光敏剂受到激发，激发态的光敏剂又把能量传递给周围的氧，生成活性很强的单态氧，单态氧和相邻的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒作用而导致细胞受损乃至死亡。
2.2 光动力效应所需的基本条件氧、光敏剂和可见光是光动力效应发生的基本条件。由于光动力治疗是在活体上进行的，活体组织又是含氧的，所以光敏剂和与之相匹配的特定波长光便成为光动力效应的两个关键因素。光敏剂的光动力活性、光吸收特性和靶向特性，决定了其临床可用性和适用范围。照射光的波长必须与光敏剂相匹配才能产生强烈的光动力效应。另外照射光输出稳定性和投照可靠性也是决定治疗效果的重要可控因素。
2.3 光动力效应能够用于治病的前提条件光动力效应能够用于疾病治疗有两个前提:其一是特定病变组织能较多地摄取和存留光敏剂;其二是靶部位较易受到光照射。通常，实体恶性肿瘤、某些癌前病变及一些良性病变可较多地摄取和存留光敏剂，只要这些病灶处于激光光纤的照射范围，光动力效应就能发生。
2.4 光动力学疗法的治疗步骤光动力学疗法治疗肿瘤可2步来完成:首先是给注射光敏剂，然后是对病灶区进行激光照射。
3 光敏剂与光敏药物
3.1 光敏剂与光敏药物光敏剂是指能吸收特定波长光的能量并传递给周围的分子，从而产生活性氧等毒性物质的一类化学物质。由光敏剂引发的光化学反应称为光敏反应。一般把有氧分子参与的伴随生物效应的光敏反应称为光动力反应。把可引发光动力反应破坏细胞结构的药物称为光动力药物，即光敏药物。
3.2 光敏药物与一般化疗药物的区别
3.2.1 作用原理不同光敏药物经注射进入人体以后，很快会在不同的组织中形成不同的浓度分布，然后又以不同的速率下降，并在数天后大部分排出体外。摄取了药物的人体组织，如果没有受到光的照射就不会引发光动力反应，产生细胞毒。即使受到了光的照射，只要光的波长、辐照量或组织中的药浓度未达到一定要求，细胞也不会受到大的损伤。所以是一种可控制的局部光毒性作用;而一般的化疗药物进入人体后无需外加条件便具有细胞毒性，在对癌细胞有杀伤作用的同时，也会对正常器官和细胞引起程度不等的损伤。所以是一种全身性的毒性作用。
3.2.2 设备要求不同光敏药物的使用必须有专用仪器设备的配合，因为光敏药物必须和专用的光动力激光治疗机联合使用才能达到对患者的治疗;而一般化疗药物的使用无须专用设备。
3.3 理想的治疗肿瘤光敏剂最好具备的条件（1）组分为单纯的化合物，而非混合物;（2）靶组织选择性高，且能使靶组织内的浓度迅速达到最高;（3）最长的激发可达到红外区、近红外区，激发后的活性氧产量高;（4）在体内的清除时间短，黑暗情况下无毒副作用，即光毒性短和无暗毒性。就临床上来说，光动力学疗法使用的光敏剂的选择原则为:①对机体无副作用，安全;②肿瘤选择性摄入高，正常组织能够快速排泄;③光敏化力强，所产生的单态氧产量多。还没有完全满足这些条件的光敏剂。
3.4 目前获得正式注册批准的光敏药物［6］目前已有3种光敏药物获得美国食品与药品监督管理局（FDA）的批准，即PHOTOFRIN R ○ （通用名porfimer s odium）、Visudyne（通用名verteporfin，或化学结构简称BPD-MA）和5-氨基酮戊酸（5-aminolaevulinic acid，ALA）。
迄今为止，PHOTOFRIN R ○ 是已获得美国FDA批准可应用于多种实体恶性肿瘤治疗的唯一的光敏药物。这是一种从牛血中提取并进行化学改性的卟啉低聚体混合物。PHOTOFRIN R ○ 是其商品名，该药现已在美国、加拿大、法国、荷兰、德国、英国、日本、韩国等十多个国家获得政府药监部门批准，可分别用于食管癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌与皮肤癌中的某些类型肿瘤病人的常规治疗。另2种光敏药物即Vis udyne和5-aminolaevulinic acid主要用于非肿瘤性疾病（老年性眼底黄斑病变、光化学性角化病）的治疗［7～10］。
3.5 光敏剂的研究现状目前光敏剂的研究已获得很大的进展，在第一代光敏剂的基础上，相继开发了第二、三代光敏剂，且有的已进入临床研究阶段［5，11，1 2］。
第一代光敏剂有:血卟啉衍生物（hematoporphyrin derivaˉtive，HPD）、二血卟啉醚dihaematoporphyrin ether，DHE）和Porˉfimer sodium（PhotofrinⅡ，也即P HOTOFRIN R ○ ）。已获多国政府的药监部门批准应用于临床。多为混合制剂，在体内的滞留时间长，避光时间需4周以上，其最长激发波长在630nm，此波长穿透的组织深度有限（0.5cm以下），限制了光动力学疗法在较大肿瘤上的应用［13～1 5］。
第二代光敏剂有:5-ALA（5-氨基酮戊酸）、间-四羟基苯基二氢卟酚（meso-tetr ahydroxyphenyl chlorin，m-THˉPC）、初卟啉锡（tin etiopurpurin，SnEtz）、亚甲基兰（methylene blue）和亚甲苯兰（toluidine blue）、苯卟啉（benzoporphyri n）衍生物以及lutelium texaphyrins（Lu-Tex）、苯并卟啉衍生物单酸（BPD-MA，vertoporfin）、酞青类（Phthalocyanines）、得克萨卟啉（Texaphyrins）、N-天门冬酰基二氢卟酚（N-aspartyl chlorin e6，Npe6）、金丝桃素（hypercin）、血啉甲醚（Herˉmimether，HMME）［16～19］。基本已进入临床研究阶段，尚未批准正式临床应用。部分地克服了第一代光敏剂的缺点，加符合理想光敏剂的特点，表现为光敏期短，作用的光波波长较大，因而增加了作用的深度，产生的单态氧也较多，对肿瘤更有选择性［13，20］。
第三代光敏剂有:与各种物质交联的Npe6和酞青类，尚处在动物研究阶段。这是在第二代光敏剂的基础上交联上某些特殊的化学物质，进一步提高了肿瘤组织的选择性，这些物质简单的如多聚体（Polymers）和脂质体（Liposomes）;复杂的如肿瘤组织表达的抗原或受体的相应抗体和配体等［11］。
4 照射光及激光机
照射光常采用可见红光。数光敏剂能强烈吸收630nm或波长长于630nm的光。激光是最方便和可携带性光源，具凝聚性和单色性，可产生高能量的单一波长的光波，输出功率可被精确调控，能直接通过纤维光缆，引导到中空器官和深入到体内深部进行治疗。二极管激光比金属蒸汽激光或色调激光便宜，可携带，因此是较实用的光源［4，6］。
4.1 光动力治疗中的激光照射与通常的激光手术不同光动力治疗中的激光照射，只起激活光敏剂的作用，能量无需太集中，不会造成照射区的温度明显升高，更不会造成组织的热损伤;而通常的激光手术，是利用高能激光束所产生的局部高温，来切割、气化或凝固病变组织。因此，这二者有本质的区别，光动力治疗是一种光化学反应诱导的生物化学作用过程;而激光手术是一种单纯的物理作用过程。
4.2 专用于光动力治疗的光纤系统包括带弥散端光纤（适用于食管癌、气管癌等管状空腔脏器的肿瘤治疗）、带球状发射端光纤（适用于膀胱癌的治疗）、带微透镜光纤（适用于体表癌的表面照射）等几种。
4.3 光动力激光治疗仪目前报道的只有DIOMED630光动力激光机，该激光机是2000年美国FDA批准可与PHOTOFRIN R ○ 联合应用于肿瘤治疗的第一台半导体激光器，当时的生产厂家是英国DIOMED Ltd.，现在已由加拿大AXCAN PHARM Inc作为全球总代理。
5 光动力学疗法的适应证［4，6，21］
光动力学疗法已广泛用于治疗传统疗法无效或副作用大的癌肿。对某些肿瘤的控制率，光动力学疗法不亚于传统疗法如手术、放疗、化疗的效果。归结起来，光动力学疗法具有以下优点:（1）对肿瘤细胞具有相对选择性和组织特异性;（2）毒性低，安全，不会引起免疫抑制和骨髓抑制;（3）冷光化学反应，不影响其他治疗，与手术、
放疗和化疗有相辅相成作用。所有接受光动力学疗法治疗的病人均可同时应用传统治疗;（4）无药物耐受性;（5）治疗时间短，48～72h即可发生作用。
迄今为止，已有数千例应用光动力学疗法治疗的报告，包括食管癌、肺癌、脑瘤、头颈部肿瘤、眼肿瘤、咽癌、胸壁肿瘤、乳腺癌、胸膜间皮瘤、腹腔肉瘤、膀胱癌、妇科肿瘤、直肠癌、Kaposi肉瘤、皮肤癌、口腔癌、喉癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、肝癌、胆管癌等恶性肿瘤;食管鳞状上皮不典型增生和Barrett食管病变、支气管上皮不典型增生、膀胱移行上皮不典型增生等癌前病变;以及老年性眼底黄斑病变、皮肤显红斑痣等非肿瘤性的良性病变。
5.1 正式批准应用情况美国:食管癌辅助性治疗（部分或完全性梗阻）（1996年）、微侵袭性非小细胞性肺癌、不适宜手术或放疗者（1998年）、阻滞性非小细胞性肺癌的辅助治疗（1998年）;法国、荷兰:食管癌和肺癌的辅助治疗（1997年）;德国:早期肺癌的根治（1997年）;日本:早期肺癌（1997年）、浅表食管癌（1997年）、早期宫颈癌和异型增生（1997年）、浅表胃癌（1997年）;韩国:晚期肺癌和食道癌（2002年）;加拿大:膀胱癌和晚期食管癌、头颈部肿瘤，但不适用于Nd:5YA G治疗者（1993年）、早期非小细胞性肺癌;俄罗斯:生产的Photofrin衍生物Photoh eme被其药物委员会批准用于皮肤、乳腺、口腔咽喉部、肺部和消化道肿瘤。
5.2 仍在研究中，但研究显示良好效果Barrett食管伴高度不典型增生和腺癌。
5.3 临床应用报告早期口腔癌、头颈部肿瘤、脑肿瘤、（胶质瘤）胸膜间皮瘤、腹腔肉瘤、眼肿瘤、鼻咽癌、胸壁肿瘤、乳腺癌、妇科肿瘤、直肠癌、Kaposi肉瘤、皮肤癌等。
5.4 可能有良好应用前景的领域骨髓净化、牛皮癣、艾滋病、类风湿性关节炎、动脉硬化、血管成形术后预防再狭窄、黄斑病变、牙周病龋齿齿内链球菌变异株感染、幽门螺杆菌感染、伤口感染。
6 光动力学疗法的优势、安全性及局限性
光动力学疗法不同于传统的手术、放疗和化疗三大治疗肿瘤手段，它对靶组织及损伤程度都具有可选择性，可减少对正常组织的损伤。
6.1 与手术、化疗、放疗等常规治疗手段相比，光动力疗法有如下重要优点［2 2］（1）创伤很小:借助光纤、内窥镜和其他介入技术，可将激光引导到体内深部进行治疗，避免了开胸、开腹等手术造成的创伤和痛苦。（2）毒性低微:进入组织的光敏药物，只有达到一定浓度并受到足量光照射，才会引发光毒反应而杀伤肿瘤细胞，是一种局部治疗的方法。人体未受到光照射的部分，并不产生这种反应，人体其他部位的器官和组织都不受损伤，也不影响造血功能，因此光动力疗法的毒副作用是很低微的。（3）选择性好:光动力疗法的主要攻击目标是光照区的病变组织，对病灶周边的正常组织损伤轻微，这种选择性的杀伤作用是许多其他治疗手段难以实现的。（4）适用性好:光动力疗法对不同细胞类型的癌组织都有效，适用范围广;而不同细胞类型的癌组织对放疗、化疗的敏感性可有较大的差异，应用受到限制。（5）可重复治疗:癌细胞对光敏药物无耐药性，病人也不会因多次光动力治疗而增加毒性反应，所以可以重复治疗。（6）可姑息治疗:对晚期肿瘤患者，或因高龄、心肺肝肾功能不全、血
友病而不能接受手术治疗的肿瘤患者，光动力疗法是一种能有效减轻痛苦、提高生活质量、延长生命的姑息性治疗手段。（7）可协同手术提高疗效:对某些肿瘤，先进行外科切除，再施以光动力治疗，可进一步消灭残留的癌细胞，减少复发机会，提高手术的彻底性;对另一些肿瘤，有可能先做光动力治疗，使肿瘤缩小后再切除，扩大手术的适应证，提高手术的成功率。（8）可消灭隐性癌病灶:临床上有些肿瘤，如膀胱移行细胞癌，在主病灶外可能有散在的肉眼看不见的微小癌巢，常规治疗手段只能去除主病灶，对隐性癌巢无能为力，但用光动力疗法采取全膀胱充盈后表面照射的方法，消灭可能存在的所有微小病变，从而大大减少肿瘤复发的机会。（9）可保护容貌及重要器官功能:对于颜面部的皮肤癌、口腔癌、阴茎癌、宫颈癌、视网膜母细胞瘤等，应用光动力疗法有可能在有效杀伤癌组织的情况下，尽可能减少对发病器官上皮结构和胶原支架的损伤，使创面愈合后容貌少受影响、保持器官外形完整和正常的生理功能。
6.2 安全性光动力学疗法系冷光化反应，无组织发热，不会破坏结缔组织如胶原、弹力纤维，所以不会对基本结构的完整性造成破坏［4］。
6.3 不良反应［6］光动力学疗法的主要不良反应是光过敏反应，表现为皮肤局部出现红疹或水泡。另外，有时在治疗数天后，治疗部位可能会出现局部的暂时的反应性水肿，并伴随一些不适，如胸、背或腹部的疼痛，支气管癌的病人发生呼吸困难，食管癌的病人发生吞咽困难，膀胱癌的病人发生尿频、血尿等，以及其他的一些副反应如发烧、便秘等，一般因具体的治疗病变部位和病情而异，大多数不严重，持续时间也较短，常可通过常规处理得以缓解。总之，毒副作用是极其轻微的。
6.4 光动力学疗法治疗肿瘤的局限性光动力学疗法是一种局部治疗方法，对肿瘤的杀伤效果在很大程度上决定于病变区的照光剂量是否充分。由于光进入组织后会因组织的吸收和散射而衰减，所以无论采用哪种光照方式，一次照射的杀伤深度和范围都是有限的。
7 光动力学疗法的研究与应用前景
光动力学疗法作为一微创疗法，主要用于治疗癌前病变、早期癌或不能手术的癌肿。对于累及口咽部、食管、器官和支气管、胃、结直肠和泌尿道或腹腔的浅表性癌肿，具有根治价值;对于深在的、进展型癌肿，包括食管、肺、胆管、胰、壶腹部和腹腔的癌肿，可有效地改善患者症状，提高生活质量和延长生存期;对于脑胶质瘤，渴望成为减少术后复发的重要措施之一。不仅可用于治疗消化道的癌性梗阻，而且对浅性癌前期损害和早期癌，尤其是弥漫性病变也有良好效果，特别适用于不能手术、其他治疗有禁忌或失败的患者［13］。
另一方面，光动力疗法近期在动脉粥样硬化、老年性眼底黄斑病变、鲜红斑痣、病毒和细菌性感染性病变、类风湿性关节炎等常规手段难以奏效的良性疾病的治疗研究中也取得一系列进展，其应用领域得到很大的延伸和扩展［7，23～25］。这又将造福于越来越多的良性疾病患者。
光动力学疗法作为一种肿瘤治疗的新技术，在欧美日等许多发达国家，已经获得政府药品主管机构的审查批准，在越来越多的医院成为一种新的常规治疗手段，临床
应用不断加深。就光动力学疗法的基础研究来说，许多科研人员和敏感的企业家正着手进行新型光敏药物和与之配套的光动力激光机的研发。我国学者哈文、邹进早在2 0世纪80年代初就将光动力学疗法引进中国，并在全国范围内开展了协作攻关研究［25］。国内目前仍有部分单位正在继续进行此疗法的基础与临床研究，并取得了卓越的成绩。基础研究方面如厦门大学抗癌研究中心光动力医学室;临床方面有3个光动力治疗中心，分别为:北京军区总医院肿瘤光动力治疗中心;南方医院肿瘤光动力治疗研究培训中心;国际肿瘤诊治研究中心（在香港）。
总之，这一涉及相关药物、设备制造业和医疗服务业的新的肿瘤治疗方法，将为我国在这一领域里开展光敏药物研究、医学基础研究与临床应用研究提供了广阔的探索空间，而且有很大的学术上意义和社会效益，其将会产生的经济价值也是相当可观的。
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《装备制造技术》 2007年第 10期 收稿日期 :2007-08-21 作者简介 :申海兰 , 24岁 , 女 , 河北人 , 在读研究生 , 研究方向为微机电系统。 分子动力学模拟方法概述 申海兰 , 赵靖松 (西安电子科技大学机电工程学院 , 陕西西安 710071 摘要 :介绍了分子动力学模拟的基本原理及常用的原子间相互作用势 , 如Lennard-Jones 势 ; 论述了几种常用的有限差分算法 , 如 Verlet 算法 ; 说明了分子动力学模拟的几种系综及感兴趣的宏观统计量的提取。关键词 :分子动力学模拟 ; 原子间相互作用势 ; 有限差分算法 ; 系综中图分类号 :O3 文献标识码 :A 文章编号 :1672-545X(200710-0029-02 从统计物理学中衍生出来的分子动力学模拟方法 (molec- ular dynamics simulation , M DS , 实践证明是一种描述纳米科技 研究对象的有效方法 , 得到越来越广泛的重视。所谓分子动力学模拟 , 是指对于原子核和电子所构成的多体系统 , 用计算机模拟原子核的运动过程 , 从而计算系统的结构和性质 , 其中每一个原子核被视为在全部其他原子核和电子所提供的经验势场作用下按牛顿定律运动 [1]。它被认为是本世纪以来除理论分析和实验观察之外的第三种科学研究手段 , 称之为“计算机实验” 手段 [2], 在物理学、化学、生物学和材料科学等许多领域中得到广泛地应用。
根据模拟对象的不同 , 将它分为平衡态分子动力学模拟 (EM DS (和非平衡态分子动力学模拟 (NEM DS 。其中 , EM DS 是分子动力学模拟的基础 ; NEM DS 适用于非线性响应系统的模拟 [3]。下面主要介绍 EM DS 。 1分子动力学方法的基本原理 计算中根据以下基本假设 [4]: (1 所有粒子的运动都遵循经典牛顿力学规律。 (2 粒子之间的相互作用满足叠加原理。 显然这两条忽略了量子效应和多体作用 , 与真实物理系统存在一定差别 , 仍然属于近似计算。 假设 N 为模拟系统的原子数 , 第 i 个原子的质量为 m i , 位置坐标向量为 r i , 速度为 v i =r ? i , 加速度为 a i =r ?? i , 受到的作用力为 F i , 原子 i 与原子 j 之间距离为 r ij =r i -r j , 原子 j 对原子 i 的作用力为 f ij , 原子 i 和原子 j 相互作用势能为 ! (r ij , 系统总的势能为 U (r 1, r 2, K r N = N i =1! j ≠ i ! " (r ij , 所有的物理量都是随时 间变化的 , 即 A=A (t , 控制方程如下 : m i r ?? i =F i =j ≠ i
全国药物安全性评价专题负责人第二期高级培训班
中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会 中国药学会药物安全性评价专业委员会 中国药理学会药物毒理专业委员会
毒代动力学及 其研究方法
李川
（021-********；chli@https://www.doczj.com/doc/9715494036.html,） 中国科学院上海药物研究所 上海药物代谢研究中心
2009年11月·成都
演讲内容
一 新药安评与体内药物暴露 二 影响体内药物暴露的因素 三 毒代动力学的概念 四 毒代动力学的研究方法与实施 五 小结
一 新药安评与体内药物暴露
过去20多年在新药研发领域发生的变化
45% 30%
ADME/PK
15%
0%
Financial
CaImndpirdoavteed
Formulation
Commercial Human AEs
ToAxnicimityal
EfCficliancicyal
Other
Br. J. Clin. Pharmacol. 25: 387 (1988)
Nature Rev./Drug discovery 3: 711 (2004)
化合物资源
新药上市前必须对其 安全性进行仔细评估
药物发现
1 药物先导化合物的发现 2 药物先导化合物的结构优化
药药物物候候选选化化合合物物
非临床安评研究
由于开展临床试验的伦理限制，必须先在
新药开发
1 临床前研究 2 临床试验
动物上进行全面的新药安评，以揭示新药 对动物器官组织的毒副作用，研究其剂量
药药安
质
新
依赖性、体内暴露相关性和可恢复性等， 帮助确定临床试验的初始安全剂量和应观
效代评
量
药
察的潜在毒副作用。
临床试验中的新药安全性考察
新药安全有效评价体系
安全性始终是临床试验关注的重点，影响临床试
验的推进。先从低剂量、小范围人群开展临床试
验，在安全性得以保证后，再增加给药剂量、扩
大人群已验证药物的有效性。
为什么在药物安评中要考虑体内药物暴露？
（确定药物的两个要素：功能和物质）
剂量-暴露
体内药物暴露
（化学形式/浓度）
机体对药物的作用
反映药物“物质” 的一种形式 相对准确
浓度-效应
给药剂量
反映药物“物质” 的一种形式
好用，但不准确
药物对机体的作用
毒副作用
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分子动力学方法模拟基本步骤 1.第一步 即模型的设定，也就是势函数的选取。势函数的研究和物理系统上对物质的描述研究息息相关。最早是硬球势，即小于临界值时无穷大，大于等于临界值时为零。常用的是LJ势函数，还有EAM势函数，不同的物质状态描述用不同的势函数。 模型势函数一旦确定，就可以根据物理学规律求得模拟中的守恒量。 2 第二步 给定初始条件。运动方程的求解需要知道粒子的初始位置和速度，不同的算法要求不同的初始条件。如：verlet算法需要两组坐标来启动计算，一组零时刻的坐标，一组是前进一个时间步的坐标或者一组零时刻的速度值。 一般意思上讲系统的初始条件不可能知道，实际上也不需要精确选择代求系统的初始条件，因为模拟实践足够长时，系统就会忘掉初始条件。当然，合理的初始条件可以加快系统趋于平衡的时间和步伐，获得好的精度。 常用的初始条件可以选择为：令初始位置在差分划分网格的格子上，初始速度则从玻尔兹曼分布随机抽样得到；令初始位置随机的偏离差分划分网格的格子上，初始速度为零；令初始位置随机的偏离差分划分网格的格子上，初始速度也是从玻尔兹曼分布随机抽样得到。 第三步 趋于平衡计算。在边界条件和初始条件给定后就可以解运动方程，进行分子动力学模拟。但这样计算出的系统是不会具有所要求的系统的能量，并且这个状态本身也还不是一个平衡态。 为使得系统平衡，模拟中设计一个趋衡过程，即在这个过程中，我们增加或者从系统中移出能量，直到持续给出确定的能量值。我们称这时的系统已经达到平衡。这段达到平衡的时间成为驰豫时间。 分子动力学中，时间步长的大小选择十分重要，决定了模拟所需要的时间。为了减小误差，步长要小，但小了系统模拟的驰豫时间就长了。因此根据经验选择适当的步长。如，对一个具有几百个氩气Ar分子的体系，lj势函数，发现取h为0.01量级，可以得到很好的相图。这里选择的h是没有量纲的，实际上这样选择的h对应的时间在10-14s的量级呢。如果模拟1000步，系统达到平衡，驰豫时间只有10-11s。 第四步 宏观物理量的计算。实际计算宏观的物理量往往是在模拟的最后揭短进行的。它是沿相空间轨迹求平均来计算得到的（时间平均代替系综平均）
自杀的精神动力学（一）——济南心理咨询 虽然许多精神疾病最后都可能以自杀的悲剧收场，一般说来，和自杀关联性最高的还是感性疾患，因此这个议题在本章讨论。在正式开始动力观点的探讨之前，我们必须先了解，决定自杀这个行为的因素有很多，横跨了生物与心理两大局面。心理治疗实务中所点滴累积的精神动力观点，就病因学上来说，或许是神经化学因素的次发现象，因此除了心理治疗取向的尝试，各种生物性的治疗方法也要积极运用，因为对许多个案来说，仅仅只有心理治疗恐怕是不够的。在一个比较疗效的研究里，单只接受心理治疗的抑郁症患者，其治疗反应率低到只有16%，反之同时接受药物治疗和电击治疗的患者，结果分别是83%与86%，拯救个案的性命远比死抱着单一的治疗取向，维护理论的纯正性要来得重要。 不论是自杀的行为或意念，都和人类各种思想行为一般，遵循多元决定论的原则。自杀的动机非常复杂而多元，而且往往模糊难辨，因此临床工作者必须要仔细倾听每个个案所说的话，特别留意其中的移情——反移情发展，最后才能推敲出埋藏其中的动力内涵。 弗洛伊德对自杀所作的精神动力诠释与他抑郁症的理论息息相关。他假定，自我只有在把自己当作客体的情况下才能够杀死自己，所以他假设自杀是一种被置换的谋杀——也就是说，意图毁灭内在客体的欲望被导向自身。稍晚发展出结构模式之后，他修正原有的理论，认为自杀是残虐超我对自我的加害。卡尔.梅宁哲对于自杀的看法则比较复杂，他认为自杀行动的背后至少有三个欲望作为动机，分别是
想要杀人、想要被杀以及想要死的希冀，其中杀人的欲望并不只是针对内在客体而已，过去的临床经验一再证实，自杀往往是为了摧毁存活者的生活，对很多个案来说，自杀是唯一能够满足复仇欲望的手段，例如个案的配偶就经常沦为复仇的“标靶”。 在自杀个案的客体关系中，残酷的虐待者与被凌虐的受害者是不断重复上演的戏码，就如同前面提过的例子一样，内在客体不断地进行迫害，使个案陷入惨境；反过来说，在某些案例里，个案可能会以为这个戏码的结局唯有透过自杀而臣服于加害者。曾经有人把这样的内在客体比喻为“隐身的刽子手”。 在某些个案身上，攻击性在自杀动机中所扮演的角色未必那样执着。费尼切尔曾经提出，自杀可能是为了要实现团圆的欲望，个案可能满怀欣喜地想要和失落的所爱奇迹般的重逢，或者是要和那个慈爱的超我形象作自恋式的融合；客体的失落往往是自杀背后的原因，许多个案都透露出对失落客体的依赖与怀念。从某个角度来说，自杀也可以是一种退行性欲望，希冀与失落的母体重聚。1978年由琼斯教士所带领、发生于圭亚那的集体自杀事件中。他开枪击中自己头部之前吐出最后几个字便是“妈妈......妈妈......。”自杀行为经常包含病态性的哀悼，特别是在自杀行为发生在亲密他者的忌日时。研究已经证实自杀行为与父母亲忌日间的关系具有统计上的意义。当一个人的自尊与自我统整形都必须要依赖于失落客体之间的依附关系时，除了自杀，恐怕也没有第二条路可以恢复自我的统整。
光动力疗法的优点不同于传统的手术、放疗和化疗三大治疗肿瘤手段，它对靶组织及损伤程度都具有可选择性，可减少对正常组织的损伤。与手术、化疗、放疗等常规治疗手段相比，光动力疗法有如下重要优点： （1）创伤很小：借助光纤、内窥镜和其他介入技术，可将激光引导到体内深部进行治疗，避免了开胸、开腹等手术造成的创伤和痛苦。 （2）毒性低微：进入组织的光敏药物，只有达到一定浓度并受到足量光照射，才会引发光动力学反应而杀伤靶向细胞，是一种局部治疗的方法。人体未受到光照射的部分，并不产生这种反应，人体其他部位的器官和组织都不受损伤，也不影响造血功能，因此光动力疗法的毒副作用是很低微的。 （3）选择性好：光动力疗法的主要攻击目标是光照区的病变组织，对病灶周边的正常组织损伤轻微，这种选择性的杀伤作用是许多其他治疗手段难以实现的。 （4）适用性好：光动力疗法对不同细胞类型的病灶组织都有效，适用范围广;而不同细胞类型的病灶组织对放疗、化疗的敏感性可有较大的差异，应用受到限制。 （5）可重复治疗：靶向细胞对光敏药物无耐药性，病人也不会因多次光动力治疗而增加毒性反应，所以可以重复治疗。 （7）可协同手术提高疗效：对于尖锐湿疣患者，疣体过大时，需要使用激光、冷冻等方法去除大疣体之后，在进行光动力治疗。由此临床医生总结出三阶段疗法。 （8）可消灭隐性病灶：临床上有些疾病如尖锐湿疣，在主病灶外可能有散在的肉眼看不见的微小亚临床和潜伏感染，常规治疗手段只能去除显性病灶，对隐性病灶无能为力，但用光动力疗法后表面照射的方法，消灭可能存在的所有微小病变，从而大大减少复发的机会。（9）可保护容貌及重要器官功能：对于颜面部的皮肤癌、口腔癌、阴茎癌、宫颈癌、视网膜母细胞瘤等，应用光动力疗法有可能在有效杀伤癌组织的情况下，尽可能减少对发病器官
分子动力学模拟 分子动力学就是一门结合物理,数学与化学的综合技术。分子动力学就是一套分子模拟方法,该方法主要就是依靠牛顿力学来模拟分子体系的运动,以在由分子体系的不同状态构成的系统中抽取样本,从而计算体系的构型积分,并以构型积分的结果为基础进一步计算体系的热力学量与其她宏观性质。 这门技术的发展进程就是: 1980年:恒压条件下的动力学方法(Andersenの方法、Parrinello-Rahman法) 1983年:非平衡态动力学方法(Gillan and Dixon) 1984年:恒温条件下的动力学方法(能势‐フーバーの方法) 1985年:第一原理分子动力学法(→カー?パリネロ法) 1991年:巨正则系综的分子动力学方法(Cagin and Pettit)、 最新的巨正则系综,即为组成系综的系统与一温度为T、化学势为μ的很大的热源、粒子源相接触,此时系统不仅同热源有能量交换,而且可以同粒子源有粒子的交换,最后达到平衡,这种系综称巨正则系综。 进行分子动力学模拟的第一步就是确定起始构型,一个能量较低的起始构型就是进行分子模拟的基础,一般分子的其实构型主要就是来自实验数据或量子化学计算。在确定起始构型之后要赋予构成分子的各个原子速度,这一速度就是根据玻尔兹曼分布随机生成,由于速度的分布符合玻尔兹曼统计,因此在这个阶段,体系的温度就是恒定的。另外,在随机生成各个原子的运动速度之后须进行调整,使得体系总体在各个方向上的动量之与为零,即保证体系没有平动位移。 由上一步确定的分子组建平衡相,在构建平衡相的时候会对构型、温度等参数加以监控。 进入生产相之后体系中的分子与分子中的原子开始根据初始速度运动,可以想象其间会发生吸引、排斥乃至碰撞,这时就根据牛顿力学与预先给定的粒子间相互作用势来对各个例子的运动轨迹进行计算,在这个过程中,体系总能量不变,但分子内部势能与动能不断相互转化,从而体系的温度也不断变化,在整个过程中,体系会遍历势能面上的各个点,计算的样本正就是在这个过程中抽取的。 用抽样所得体系的各个状态计算当时体系的势能,进而计算构型积分。 作用势的选择与动力学计算的关系极为密切,选择不同的作用势,体系的势能面会有不同的形状,动力学计算所得的分子运动与分子内部运动的轨迹也会不同,进而影响到抽样的结果与抽样结果的势能计算,在计算宏观体积与微观成分关系的时候主要采用刚球模型的二体势,计算系统能量,熵等关系时早期多采用Lennard-Jones、morse势等双体势模型,对于金属计算,主要采用morse势,但就是由于通过实验拟合的对势容易导致柯西关系,与实验不符,因此在后来的模拟中有人提出采用EAM等多体势模型,或者采用第一性原理计算结果通过一定的物理方法来拟合二体势函数。但就是对于二体势模型,多体势往往缺乏明确的表达式,参量很多,模拟收敛速度很慢,给应用带来很大困难,因此在一般应用中,通过第一性原理计算结果拟合势函数的L-J,morse等势模型的应用仍非常广泛。 分子动力学计算的基本思想就是赋予分子体系初始运动状态之后,利用分子的自然运动在相空间中抽取样本进行统计计算,时间步长就就是抽样的间隔,因而时间步长的选取对动力学模拟非常重要。太长的时间步长会造成分子间的激烈碰撞,体系数据溢出;太短的时间步长会降低模拟过程搜索相空间的能力,因此一般选取的时间步长为体系各个自由度中最短运动周期的十分之一。但就是通常情况下,体系各自由度中运动周期最短的就是各个化学键的振动,而这种运动对计算某些宏观性质并不产生影响,因此就产生了屏蔽分子内部振动或其她无关运动的约束动力学,约束动力学可以有效地增长分子动力学模拟时间步长,提高搜索相空间的能
系统动力学模型介绍 1.系统动力学的思想、方法 系统动力学对实际系统的构模和模拟是从系统的结构和功能两方面同时进行的。系统的结构是指系统所包含的各单元以及各单元之间的相互作用与相互关系。而系统的功能是指系统中各单元本身及各单元之间相互作用的秩序、结构和功能，分别表征了系统的组织和系统的行为，它们是相对独立的，又可以在—定条件下互相转化。所以在系统模拟时既要考虑到系统结构方面的要素又要考虑到系统功能方面的因素，才能比较准确地反映出实际系统的基本规律。系统动力学方法从构造系统最基本的微观结构入手构造系统模型。其中不仅要从功能方面考察模型的行为特性与实际系统中测量到的系统变量的各数据、图表的吻合程度，而且还要从结构方面考察模型中各单元相互联系和相互作用关系与实际系统结构的一致程度。模拟过程中所需的系统功能方面的信息，可以通过收集，分析系统的历史数据资料来获得，是属定量方面的信息，而所需的系统结构方面的信息则依赖于模型构造者对实际系统运动机制的认识和理解程度，其中也包含着大量的实际工作经验，是属定性方面的信息。因此，系统动力学对系统的结构和功能同时模拟的方法，实质上就是充分利用了实际系统定性和定量两方面的信息，并将它们有机地融合在一起，合理有效地构造出能较好地反映实际系统的模型。 2.建模原理与步骤
(1)建模原理 用系统动力学方法进行建模最根本的指导思想就是系统动力学的系统观和方法论。系统动力学认为系统具有整体性、相关性、等级性和相似性。系统内部的反馈结构和机制决定了系统的行为特性，任何复杂的大系统都可以由多个系统最基本的信息反馈回路按某种方式联结而成。系统动力学模型的系统目标就是针对实际应用情况，从变化和发展的角度去解决系统问题。系统动力学构模和模拟的一个最主要的特点，就是实现结构和功能的双模拟，因此系统分解与系统综合原则的正确贯彻必须贯穿于系统构模、模拟与测试的整个过程中。与其它模型一样，系统动力学模型也只是实际系统某些本质特征的简化和代表，而不是原原本本地翻译或复制。因此，在构造系统动力学模型的过程中，必须注意把握大局，抓主要矛盾，合理地定义系统变量和确定系统边界。系统动力学模型的一致性和有效性的检验，有一整套定性、定量的方法，如结构和参数的灵敏度分析，极端条件下的模拟试验和统计方法检验等等，但评价一个模型优劣程度的最终标准是客观实践，而实践的检验是长期的，不是一二次就可以完成的。因此，一个即使是精心构造出来的模型也必须在以后的应用中不断修改、不断完善，以适应实际系统新的变化和新的目标。 (2)建模步骤 系统动力学构模过程是一个认识问题和解决问题的过程，根据人们对客观事物认识的规律，这是一个波浪式前进、螺旋式上升的过程，因此它必须是一个由粗到细，由表及里，多次循环，不断深化的过程。系统动力学将整个构模过程归纳为系统分析、结构分析、模型建立、模型试验和模型使用五大步骤这五大步骤有一定的先后次序，但按照构模过程中的具体情况，它们又都是交叉、反复进行的。 第一步系统分析的主要任务是明确系统问题，广泛收集解决系统问题的有关数据、资料和信息，然后大致划定系统的边界。 第二步结构分析的注意力集中在系统的结构分解、确定系统变量和信息反馈机制。 第三步模型建立是系统结构的量化过程(建立模型方程进行量化)。 第四步模型试验是借助于计算机对模型进行模拟试验和调试，经过对模型各种性能指标的评估不断修改、完善模型。 第五步模型使用是在已经建立起来的模型上对系统问题进行定量的分析研究和做各种政策实验。 3.建模工具 系统动力学软件VENSIM PLE软件 4.建模方法 因果关系图法 在因果关系图中，各变量彼此之间的因果关系是用因果链来连接的。因果链是一个带箭头的实线(直线或弧线)，箭头方向表示因果关系的作用方向，箭头旁标有“+”或“-”号，分别表示两种极性的因果链。
心理动力学取向案例报告模板 身份信息、治疗信息、问题呈现、主诉目标、促发事件、问题历史、先前治疗经历、家庭信息、重大经历、个案概念化、治疗过程、移情/反移情、会谈记录、自我反思 1.身份信息：性别、年龄、职业、婚恋状态、教育背景、宗教信仰、种族、生活状态、居住状态、初始和大体的外貌、举止、感官印象。求助方式和求助原因（可与治疗信息合并）。 2.治疗信息：求助方式、转介过程、最初联系、求助原因（简略）、治疗设置，包括场所、频率、时长、费用、方式、总次数、是否在接受其他疗法、是否接受督导。 3.问题呈现：当下和近期的客观和主观上的症状和主诉，及其给生活带来的负面影响。视角可包括：来访者、家属、转介人、医疗记录。其他来源的明确精神科诊断、躯体医疗问题。 4.主诉目标：来访者在治疗初始访谈阶段明确提出的目标。 5.促发事件：从时间顺序上和理论框架上有可能触发本次问题和症状的事件。可以包括当下所面临的的诸多方面持续的压力情境，包括家庭、职业、法律、经济、学业、健康等（可归于问题历史也可作为问题背景）
6.问题历史：当下的问题和症状在以往的最初呈现和随后的演变，和每一次发作。也可以包括当下的压力应激因素及其在历史上的呈现和发展。其他可能相关的精神心理问题的历史。与当下问题和症状相似的精神科治疗历史。 7.先前治疗经历：以往接受心理治疗的经历和治疗信息，尤其是治疗关系的体验、看法和治疗效果。跟精神科医生和其他临床工作者的接触体验。 8.家庭信息：当下的重要人际关系，尤其是共同居住的亲属和直系亲属，当下的居住环境。原生家庭中跟父母、养育者和同伴的关系体验。对于所涉及人物的身份信息和性格特征的描述、与他们的关系体验，人物之间的关系。 9.重大经历：成长和发展历史、重要经历，尤其是涉及原生家庭但未归于家庭信息的早年经历。可包括学业、职业的发展史。创伤性事件。 10.个案概念化：动力学个案概念化。精神分析性诊断和评估、防御机制、预后、治疗方案、治疗目标、力量品质、弱点、支持保护系统、生物学因素、社会文化因素、危险评估。个案概念化可能涉及的理论知识。 11.治疗过程：截止到报告完成日期的先前治疗工作的描述和总结，包括阶段性工作的焦点、困境、干预、响应（尤其是新的领悟和行为还有症状的变化）、治疗关系、转折点、反思、事后理解、来访者的生活发展、活化。（不易过长，需
光动力学疗法的现状与未来 2012/3/14 14:02:00 标签：光动力学 李步洪 福建师范大学物理与光电信息科技学院 医学光电科学与技术教育部重点实验室 光动力学疗法(Photodynamic therapy，PDT)是一种联合利用光敏剂、光和氧分子，通过光动力学反应选择性地治疗恶性病变(如实体肿瘤和癌前病变)和良性病变(如湿性老年性黄斑变性(Age-related macular degeneration，AMD)、鲜红斑痣(Port-wine stain，PWS))和感染等疾病的新型疗法。PDT作为国际前沿交叉学科“生物医学光子学”的一个重要领域，近年来，无论是PDT的基础研究，还是临床应用都取得了长足发展，它已逐渐成为继手术、放疗和化疗之外治疗肿瘤的第四种微创疗法，并成为了治疗一些特殊病种的首选疗法。本文简要介绍了PDT的基本原理和生物作用机制，重点讨论了PDT技术与临床应用新进展，最后展望了PDT未来的研究与发展前景。 1 PDT 的基本原理 如图1a所示，PDT治疗前预先给患者注射或局部涂抹光敏剂，经过一定时间代谢之后，光敏剂被选择性地潴留在肿瘤或病变组织中。这时，用特定波长的光源直接辐照病灶进行治疗。光敏剂、光和氧分子是PDT 的三个基本要素。如图1b所示，在特定波长光源的辐照下，潴留在靶组织中的基态光敏剂(S0)吸收光子的能量，激发跃迁到第一激发态(S1)，这些激发态光敏剂分子通过体系间窜越(Intersystem crossing，ISC)跃迁到激发三重态(T1)，处在激发三重态的光敏剂分子可以和基态氧分子(3O2)发生能量交换产生具有生物毒性的活性氧(Reactive oxygen species，ROS)或自由基等活性物质，其中单态氧(1O2)已被广泛认为是II型光动力学反应的主要毒性物质。1O2可以氧化其周围的生物分子，使之造成不可逆的损伤，从而达到治疗的目的。PDT的最大优点在于它具有双重选择性，首先是光敏剂可以选择性地潴留在病灶组织上；接着，根据病灶的位置实施光源的选择性照射。因此，PDT对周围正常组织的毒副不良反应小，同时还可以重复治疗。
有机化学反应的动力学研究方法 幻灯片2 有机化学反应过程研究方法一一动力学方法 ●既理论化又简单化的方法才具有实用性。 ●在有机反应的过程中运用宏观动力学概念，研究反应过程的影响因素，使工艺优化过 程理论化。 ●在应用动力学概念优化工艺时不需要求取动力学数据，使反应过程研究简单。 幻灯片3 ●动力学方法的基本概念、基本理论 ●动力学方法及其基本特征 ●动力学研究方法举例 ●分离过程优劣的检验标准 ●多步反应过程的分离方法简化原则 幻灯片4 动力学方法的基本概念、基本理论 ●转化率、选择性和收率 ●选择性 ●收率 ●平行副反应与连串副反应、活化能与反应级数 ●主副反应的速度比---对比选择性 ●温度效应 ●浓度效应 幻灯片5 转化率 ●转化率的定义为：反应物A所反应掉的分数。其数学方程式为： ●转化率=反应消耗原料A的物质的量/应加入原料A的物质的量 幻灯片6 选择性 ●选择性定义：反应掉的原料中，生成目的产物所占的分数。其数学方程式为： ●选择性=反应生成主产物所消耗原料A的物质的量/反应消耗原料A的物质的量● 幻灯片7 收率 ●收率概念定义为：加入的反应原料中，生成目的产物所占的比例。 ●其数学方程式为：
●收率=反应生成主产物所消耗原料A的物质的量/反应加入原料A的物质的量 ● 幻灯片8 ●收率为转化率与选择性的乘积，收率为转化率与选择性的综合函数。 ●反应的目标是提高反应的收率，之所以引进转化率和选择性的概念，是因为收率更抽 象，而转化率和选择性更具体。 ●研究的对象越抽象，则影响因素越多，因果关系越复杂，分析起来越难；而研究的对 象越具体，影响因素越少，越容易找到解决问题的手段。用具体的概念代替抽象的概念，才能使复杂的问题简单化。 幻灯片9 ●对于有机合成工艺的优化 , 往往以提高目的产物的收率为目标 , 由于影响因素较 多 , 问题复杂。 ●动力学研究方法的目标是提高选择性 , 这就剔除了转化率的影响 , 使目标更具体 了 , 此时只有温度和浓度才是选择性的主要影响因素 , 技术关键找到了。因在一定转化率下 , 主副产物之和是一个常数 , 副反应产物减少必然带来主反应产物增加。 幻灯片10 ●转化率X与选择性S各自的函数关系为 : X=f ( C i · T · t） S=f ( C i · T) ●未提及压力是因为它不是一个独立的变量 , 而只是温度或浓度的函数。 ●表面上看 , 转化率较复杂 , 但要提高转化率实际上却非常简单 , 要么延长时间 , 要么升高温度 , 要么增加反应物的浓度或移出产物 , 而再无别的办法。 ●选择性虽只是温度和浓度的函数 , 却远比转化率关系复杂。 ●研究较复杂的收率问题 , 可以将其分解成选择性和转化率问题 , 分阶段研究 , 逐 项解决 , 以简化研究过程。 幻灯片11 平行副反应与连串副反应、活化能与反应级数 ●提高主反应的选择性就应抑制副反应。 ●副反应种类繁多，归纳起来只有两种: ●平行副反应 ●连串副反应 幻灯片12 平行副反应 ●为方便讨论，可设定 A, B, C …为反应物，p 为目的产物，S 为副产物，设在同 一反应过程中 , 同时发生如下两种反应类型： ● A+B→P (1) ● A+C→S (2)
vasp做分子动力学的好处，由于vasp是近些年开发的比较成熟的软件，在做电子scf速度方面有较好的优势。 缺点：可选系综太少。 尽管如此，对于大多数有关分子动力学的任务还是可以胜任的。 主要使用的系综是NVT和NVE。 下面我将对主要参数进行介绍！ 一般做分子动力学的时候都需要较多原子，一般都超过100个。 当原子数多的时候，k点实际就需要较少了。有的时候用一个k点就行，不过这都需要严格的测试。通常超过200个原子的时候，用一个k点，即Gamma点就可以了。 INCAR： EDIFF 一般来说，用1E-4或者1E-5都可以，这个参数只是对第一个离子步的自洽影响大一些，对于长时间的分子动力学的模拟，精度小一点也无所谓，但不能太小。 IBRION=0 分子动力学模拟 IALGO=48 一般用48，对于原子数较多，这个优化方式较好。 NSW=1000 多少个时间步长。 POTIM=3 时间步长,单位fs,通常1到3. ISIF=2 计算外界的压力. NBLOCK= 1 多少个时间步长，写一次CONTCAR，CHG和CHGCAR，PCDAT. KBLOCK=50 NBLOCK*KBLOCK个步长写一次XDATCAR. ISMEAR=-1 费米迪拉克分布. SIGMA =0.05 单位:电子伏 NELMIN=8 一般用6到8,最小的电子scf数.太少的话,收敛的不好. LREAL=A APACO=10 径向分布函数距离,单位是埃. NPACO=200 径向分布函数插的点数. LCHARG=F 尽量不写电荷密度,否则CHG文件太大. TEBEG=300 初始温度. TEEND=300 终态温度。不设的话，等于TEBEG. SMASS -3 NVE ensemble；-1 用来做模拟退火；大于0 NVT 系综。 ///////////////////////////////////////////////////////////////////// ///////////////////////////////////////////////////////////////////// 1)收敛判据的选择 结构弛豫的判据一般有两种选择：能量和力。这两者是相关的，理想情况下，能量收敛到基态，力也应该是收敛到平衡态的。但是数值计算过程上的差异导致以二者为判据的收敛速度差异很大，力收敛速度绝大部分情况下都慢于能量收敛速度。这是因为力的计算是在能量的基础上进行的，能量对坐标的一阶导数得到力。计算量的增大和误差的传递导致力收敛慢。 到底是以能量为收敛判据，还是以力为收敛判据呢？关心能量的人，觉得以能量
系统动力学定义 系统动力学出现于1956年，是美国麻省理工学院JayW.Forrester福瑞斯特教授最早提出的一种对社会经济问题进行系统分析的方法论和定性与定量相结合的分析方法，是一门以系统反馈控制理论为基础，以计算机仿真技术为主要手段，定量地研究系统发展的动态行为的一门应用学科，属于系统科学的一个分支。复旦大学管理学院王其藩教授在他所著的《高级系统动力学》中给出了系统动力学的内涵曰:系统动力学是一门研究信息反馈系统的学科，是一门探索如何认识和解决系统问题的科学，是一门交叉、综合性的学科。系统动力学认为，系统的行为模式与特性主要地取决于其内部的动态结构与反馈机制，系统在内外动力和制约因素的作用下按一定的规律发展和演化。系统动力学是从运筹学的基础上改进发展起来的。鉴于运筹学太拘泥于“最优解”这一不足，系统动力学从观点上做了基本的代写硕士论文改变，它不依据抽象的假设，而是以现实存在的世界为前提，不追求“最佳解”，而是寻求改善系统行为的机会和途径。由此，系统动力学在传统管理程序的背景下，引进信息反馈和系统力学理论，把社会问题流体化，从而获得描述社会系统构造的一般方法，并且通过电子计算机强大的记忆能力和高速运算能力而获得对真实系统的跟踪，实现了社会系统的可重复性实验。不同于运筹学侧重于依据数学逻辑推演而获得解答，系统动力学是依据对系统实际的观测所获得的信息建立动态仿真模型，并通过计算机实验室来获得对系统未来行为的描述。当然，系统动力学建立的规范模型也只是实际系统的简化与代表。一个模型只是实际系统一个断面或侧面，系统动力学认为，不存在终极的模型，任何模型都只是在满足预定要求的条件下的相对成果。模型与现实系统的关系可用下图形象地加以说明。
【巩固练习】 一、选择题 1、如图所示，一物块在光滑的水平面上受一恒力F 的作用而运动，其正前方固定一个足够 长的轻质弹簧，当物块与弹簧接触后，则（ ） A.物块立即做减速运动 B.物块在开始的一段时间内仍做加速运动 C.当弹簧的弹力等于恒力F 时，物块静止 D.当弹簧处于最大压缩量时，物块的加速度不为零 2、如图（a ）所示，质量m =1kg 的物体置于倾角θ=37°的固定粗糙斜面上。t =0时对物体 施以平行于斜面向上的拉力F ，t =1s 时撤去拉力，斜面足够长，物体运动的部分v t 图如 图（b ）所示，则下列说法中正确的是（ ） A ．拉力的大小为20N B ．t =3s 时物体运动到最高点 C ．t =4s 时物体的速度大小为10m/s D ．t =1s 时物体的机械能最大 3、如图所示，半径为R 的光滑圆形轨道竖直固定放置，小球m 在圆形轨道内侧做圆周运动。对于半径R 不同的圆形轨道，小球m 通过轨道最高点时都恰好与轨道间没有相互作用力。下列说法中正确的是 （ ） A ．半径R 越大，小球通过轨道最高点时的速度越大 B ．半径R 越大，小球通过轨道最高点时的速度越小 C ．半径R 越大，小球通过轨道最低点时的角速度越大 D ．半径R 越大，小球通过轨道最低点时的角速度越小 4、如图所示，竖直平面内有一足够长的金属导轨，金属导体棒ab 可在导轨上无摩擦地上下滑动，且导体棒ab 与金属导轨接触良好，ab 电阻为R ，其它电阻不计。导体棒ab 由静止开始下落，过一段时间后闭合电键S ，发现导体棒ab 立刻作变速运动，则在以后导体棒ab 的运动过程中，下列说法中不正确的是 （ ） A ．导体棒ab 作变速运动期间加速度一定减小 B ．单位时间内克服安培力做的功全部转化为电能，电能又转化为电热 C ．导体棒减少的机械能转化为闭合电路中的电能和电热之和，符合 能的转化和守恒定律
第45讲：心理动力学取向的治疗设置（2） 还有个极端的情况就是来访者连5分钟的自由联想的时间都不能坚持，特别是诊断接近边缘性人格障碍的病人，如果你在比较短的时间里面没有给他相应的现实的回应的话，他就可能会变得非常愤怒，他会拍桌子跟你说：我到你这儿来说这么多话，你一句话都不说，这跟我在家里面对墙壁说话有什么关系？而我在家里面对墙壁说话不需要花一分钱，但是在你这儿50分钟我要花那么多的钱，原来做心理医生就是不说话，这个钱也太好赚了一点，我以后也搞你这一行。大家可以听得出来，这是非常严厉的攻击，当然了在这种情况下，你也需要自己对病人的态度作出相应的调整，你需要给他做出有节制的对应的回应，但是你工作的方向还是尽可能让他多说话，而你保持尽可能的节制的态度。我们需要让病人记住他们到我们这儿来不是听我们教训，要我们告诉他们怎么样活着，他们到我们这儿来是他们需要敞开他们的内心，然后我们观看他们内心的风景，然后把我们看到的告诉他。 刚才讲到了两种情况，一种情况是来访者自动的做自由联想，治疗师只要保持均匀悬浮注意就可以了；跟这个完全相反的情况就是来访者不太可能在没有客体回应的情况下做自由联想，因为那个状况让他觉得非常恐惧，所以他们会要求治疗师连续做相应的回应，这个做自由联想的状态就可能会被干扰。不过这个需要说一下，这个世界上没有真正的所谓的自由联想，所以在来访者做自由联想之后，他问你说：我刚才做的是不是自由联想的时候？你可以给你说：没关系，只有我们在做就可以，我不对你的自由联想是不是真正的自由做任何的评论。 当然了，还有一种中间的状况，我有一个来访者，一个30岁左右的男性，他每一次进来，我们坐下，他看我一眼说：我们开始吧。然后我就给他点一下头，他就开始自由联想，大约在自由联想到30分钟左右的时候，他看一下表说：曾医生，我们讨论一下吧！然后我就开始跟他就自由联想的内容做相应的讨论，这个当然也是一种比较好的状态。最后到了快要接近30次的时候，也许你和你的来访者制定的治疗目标已经达到了。在这个时候，我们要考虑结束。心理治疗的结束跟心理治疗的开始一样是很严肃的内容，我们不可以在治疗目标达到之后，说结束就结束，我们一定要完成心理治疗设置所规定的30次咨询，这个跟看其他的医生真的是不一样。如果我们看其他的医生，你的症状消失之后，你就不需要再去见这个医生了，但是在做心理治疗的时候，即使这个病人的症状在不到30次的时候消失，你也需要完成这30次治疗，
1 动力学分析方法 结构动力学的研究方法可分为分析方法（结构动力分析）和试验方法（结构动力试验）两大类。[7-10] 分析方法的主要任务是建模（modeling），建模的过程是对问题的去粗取精、去伪存真的过程。在结构动力学中，着重研究力学模型（物理模型）和数学模型。建模方法很多，一般可分为正问题建模方法和反问题建模方法。正问题建模方法所建立的模型称为分析模型（或机理模型）。因为在正问题中，对所研究的结构（系统）有足够的了解，这种系统成为白箱系统。我们可以把一个实际系统分为若干个元素或元件（element），对每个元素或元件直接应用力学原理建立方程（如平衡方程、本构方程、汉密尔顿原理等），再考虑几何约束条件综合建立系统的数学模型。如果所取的元素是一无限小的单元，则建立的是连续模型；如果是有限的单元或元件，则建立的是离散模型。这是传统的建模方法，也称为理论建模方法。反问题建模方法适用于对系统了解（称黑箱系统——black box system）或不完全了解（称灰箱系统——grey box system）的情况，它必须对系统进行动力学实验，利用系统的输入（载荷）和输出（响应——response）数据，然后根据一定的准则建立系统的数学模型，这种方法称为试验建模方法，所建立的模型称为统计模型。 在动力平衡方程中，为了方便起见一般将惯性力一项隔离出来，单独列出，因此通常表达式为： +P M (2) u I - = 其中M为质量矩阵，通常是一个不随时间改变的产量；I和P是与位移和速度有关的向量，而与对时间的更高阶导数无关。因此系统是一个关于时间二级导数的平衡系统，而阻尼和耗能的影响将在I和P中体现。可以定义： + = (3) I Ku C u 如果其中的刚度矩阵K和阻尼矩阵C为常数，系统的求解将是一个线性的问题；否则将需要求解非线性系统。可见线性动力问题的前提是假设I是与节点位移和速度是线性相关的。 将公式(2)代入(1)中，则有 (4) + M= + u P Ku C u
自我防御机制及其在心理动力学取向心理治疗中的应用 徐州市心理卫生协会副理事长张学良 防御机制的概念由精神分析理论的创立者弗洛伊德(1896)引入现代心理学，其主要观点是各种无意识的心理策略被用来防卫、曲解或掩盖不可接受的本能和想法，阻止它们进入意识。这个重要的观点已经被系统化地贯穿于弗洛伊德的各种理论中。弗洛伊德逐渐将压抑这一防御机制确定为精神分析的基石。然而，防御机制这一概念的完整形成和对其心理学根源和功能的探索是由他的一些追随者完成的。特别是佛洛依德的女儿安娜．佛洛依德在她的著作《自我和防御机制》中对她父亲的防御机制理论进行了总结和延伸。20世纪后半期由其他精神分析家提出了其他的一些防御机制。当代精神病学家或临床心理学家，试图对防御机制进行分类，提出了不同的分类方法。作为心理动力学取向的治疗师，必须了解关于防御机制的相关知识，这在心理治疗过程中，具有重要的意义。 1、防御机制的概念与作用 1.1 定义防御至少有三种方法(Conte＆Plutchik，1995；Paulhus等，1997)。在弗洛伊最早期的著作中，防御被定义为是一种阻止创伤事件记忆(如性侵犯)进入意识从而达到避免再次经历痛苦的方法。在弗洛伊德后期的结构模型中，防御被定义为一种心理策略，用于应对由不可接受的本能(由本我产生的性或攻击本能)和超我之间冲突引起的焦虑。因此，如果一个人体验到一种不可接受的性或攻击本能，那么这个人就会经受对这些本能的行为后果的焦虑，因为这些行为违背了超我的原则。违背了这些原则会导致内心(如内疚)和外在的忧虑，如生气和性或攻击行为带来的报复。防御机制正是用来调节和降低焦虑以及内心冲突引起的其他负性情绪体验。 客体关系理论、自我心理学和人际精神分析理论对防御的看法有一些不同。在这些理中，防御被看成是一种应对由两种不相容的需要引起的焦虑的方法。个体一方面希望表达不被照顾者、重要家庭成员或社会关系网所接受的自我的某些方面，但另一个方面又希望维持这些重要人物的支持，或保持由于遵从这些重要人物的禁令而形成的个体的内化形象。例如，一个年轻人很生他妈妈的气，他可能希望直接表达出他这种气愤，但是他又害怕受到妈妈的惩罚或自己感到内疚。如果他使用了不成熟的被动敌对行为的防御机制，那么他会通过做家务但是故意做得很慢或很差来调节他这种与内心冲突有关的消极情绪。如果他使用神经症防御机制，那么他会通过把对妈妈的气愤发在兄弟姐妹身上并打他们来处理这种内心冲突。如果他使用一种成熟的防御机制(如升华)，那么他可能在做完家务后踢足球，通过身体去释放这些与消极情绪相
第３８卷第３期２００６年３月 哈尔滨工业大学学报 ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＨＡＲＢＩＮＩＮＳｒｎＴＵＴＥＯＦＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ Ｖ０１．３８Ｎｎ３ ＭⅡ．２００６激光光动力学治疗癌症的新进展 刘佳雯，杨玉强，张治国 （哈尔滨工业大学凝聚态科学与技术研究中心，黑龙江哈尔滨１５０００１） 摘要：激光医疗技术在某些医疗领域中发挥着无可比拟的作用，其中使用激光光动力学治疗肿瘤是现代 肿瘤微创或无创领域的最新进展．介绍了光动力学疗法（ＰＤＴ）的历史，定义、机理、光敏剂、光源和光动力学 疗法用于癌症治疗的必要性及其意义．在皮肤癌治疗中的应用，并对其发展趋势作了展望． 关键词：光动力学疗法（ＰＤＴ）；癌症；光敏剂 中图分类号：Ｒ３１８文献标识码：Ａ文章编号：０３６７—６２３４（２００６）０３—０３６２—０５ Ｌａｔｅｓｔｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｌａｓｅｒｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃｔｈｅｒａｐｙｏｎｃａｎｃｅｒ ＬＩＵＪｉａ—ｗｅｎ，ＹＡＮＧＹｕ—ｑｉａｎｇ，ＺＨＡＮＧＺｈｉ—ｇｕｏ （ＣｅｎｔｅｒｆｏｒｔｈｅＣｏｎｄｅｎｓｅｄＭａｔｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＨａｒｂｉｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｈａｒｂｉｎ１５０００１，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＴｈｅｔｅｃｈｎｉｑｕｅｏｆＬａｓｅｒｍｅｄｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｎｃａｎｃｅｒｅｘｅｒｔｓｕｎｅｘａｍｐｌｅｄｐｏｗｅｒｉｎｔｈｅｆｉｅｌｄｏｆｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．Ｕｓｉｎｇｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃｔｈｅｒａｐｙｔｏｔｒｅａｔｓｏｍｅｍａｌｉｇｎａｎｃｙｔｕｍｏｒｉｓｔｈｅｌａｔｅｓｔｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｍｏｄｅｒｎｔｕｍｏｒｍｅｄｉｃａｌｆｉｅｌｄｏｆｔｉｎｙｈｕｒｔｏｒｎｏｈｕｒｔ．Ｔｈｅｈｉｓｔｏｒｙ，ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｓｅｒｓａｎｄｌｉｇｈｔｓｏｕｒｃｅｓａｒｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ，ａｎｄｔｈｅｎｅｃｅｓｓｉｔｙａｎｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆａｐｐｌｙｉｎｇｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃｔｈｅｒａｒｙｔｏｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔ—ｍｅｎｔ．Ｍａｉｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｏｆｔｈｅｍｅｔｈｏｄａｐｐｌｉｅｄｉｎｓｋｉｎｃａｎｃｅｒａｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ，ａｎｄｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｔｒｅｎｄｓａｒｅｐｒｅ?ｄｉｃｔｅｄ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃｔｈｅｒａｐｙ（ＰＤＴ）；ｃａｎｃｅｒ；ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｓｅｒｓ 恶性肿瘤是威胁人类健康的常见病和多发病，是各个国家人口中的前三位死因之一，是危害人类生命健康极大的特殊疾病．我国每年患癌症而死亡者达８０多万人以上，全世界每年死于癌症的有近１千万人．目前，对恶性肿瘤的治疗主要是采用“放疗”，“化疗”，以及手术切除等方法，其副作用大，疗效差。因此，发展诊断治疗癌症的方法和技术成了世界所关心的课题．在众多的诊断治疗手段中，激光技术为诊断治疗肿瘤提供了一种新的途径…，临床表明，利用激光技术治疗癌症的治愈率有较大幅度的提高．在这些激光技术中，激光光动力学疗法是一种新型的有效的治疗肿瘤的方法．关于激光光动力学治疗癌症的大量的研究文章、国际会议和临床治疗的报道，都标志着癌症治疗已经步入了一个新的阶段． 收稿日期：２００４—０３—２３． 作者简介：刘佳雯（１９７４一），女，博士研究生；１光动力学疗法 光动力学疗法（ＰＤＴ）是激光技术、光导技术、光信息处理技术、生物光化学技术和现代医学技术有机结合的产物，是肿瘤治疗的新技术．它与传统疗法相比，有以下优点： １）有效性：治疗比较彻底、复发率低，对多数较早期的癌症可达到根治目的； ２）广谱性：不受肿瘤细胞种类和来源的影响，对任何实体肿瘤都适用； ３）可重复性：由于光敏剂本身无毒，并且其细胞毒性产生具有暂时性和局部性，机体不会对光敏剂产生抗药性，ＰＤＴ可以反复使用； ４）灵活性：它可以完全独立使用也可以配合其他疗法作为辅助手段使用心１； ５）微创性：治疗无需手术，治疗耗时短、相对创伤小，对病人而言痛苦也少；