不对称合成及其在药物合成中的应用
摘要：手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质中的一些手性活性分子虽然从原子组成来看是一模一样，但其空间结构完全不同，它们构成了实物和镜像的关系，和人照镜子一样，也可以比作左右手的关系，所以叫手性分子。在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界存在的糖为D-构型，氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的。所以，当手性药物、农药等化合物作用于这个不对称的生物界时，两个异构体表现出来的生物活性往往是不同的，甚至是截然相反的。
关键词：不对称手性药物合成催化反应手性催化剂
一．不对称合成的定义
不对称合成（Asymmetric synthesis），也称手性合成、立体选择性合成、对映选择性合成，是研究向反应物引入一个或多个具手性元素的化学反应的有机合成分支。按照Morrison和Mosher的定义，不对称合成是“一个有机反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元”。这里，反应剂可以是化学试剂、催化剂、溶剂或物理因素。在有机化合物中，化合物分子主要是以彼此相互连接的碳碳键构成骨架。碳原子在成键时，采取了sp3的杂化方式，使得碳原子的四个价键彼此成109度28分，为一正四面体形。正是因为这样的成键特性，导致了他们当中的有些碳原子，虽然其结合的四个基团的种类相同，但却始终无法重合，两者互为镜像，就像我们的左手和右手一样。这样的性质就称之为手性。我们称两种互为镜像的分子为对映异构体。为了得到同一物质中的其中一种手性分子，我们就需要采取特定的合成方法，这种方法就是不对称合成。
二．不对称合成的实施
不对称合成常通过三种方法达到合成的目的：利用纯手性物为起始反应物之一；反应物若非手性物，先在反应物中引一个手性中心，再进行合成反应；利用手性试剂、手性溶剂、手性催化剂等促进不对称合成。例如,丙酮酸用硼氢化钠还原成2-羟基丙酸，得到外消旋体。若先在丙酮酸中引入手性胺，变成酰胺后再用硼氢化钠还原，羰基处于手性环境，硼氢化钠从羰基平面两边进攻的机会不相等，就得到不等量的对映体混合物，分离后再水解掉引入的手性胺，就能得到需要的对映异构体含量多的产物。
三．手性药物的应用及市场前景
作为生命活动重要基础的生物大分子,如蛋白质、多糖、核酸和酶等几乎全是手性的。当今世界常用的化学药物中手性药物占据了超过60%的比例,它们的药理作用是通过与体内大分子之间严格手性匹配与分子识别实现的。近年来,世界手性药物的销售总额也在不断增加,据资料统计,1995年为425亿美元,1997年为900亿美元,2000年已超过1200亿美元[1],2010年可望超过2500亿美元。由于市场巨大,已经引起了学术界和工业界的极大重视,并在国际上兴起手性技术的热潮。
随着人们对手性药物认识的不断深入和不对称合成技术、拆分技术的迅猛发展,手性药物的市场逐年扩大,世界医药领域正兴起一股开发手性药物的热潮。各国政府和各大医药公司、科研机构纷纷投入巨资,在手性药物制剂、手性原材料和手性中间体等领域进行研究开发,抢占世界手性药物市场,并在抗病毒药物、心血管药物、基因工程药物、抗肿瘤药物等方面的研究取得了丰硕成果。
总结：目前不对称催化合成研究依然处在方兴未艾的发展阶段，许多与手性相关的科学问题还有待解决。相信不对称催化合成将继续成为21世纪有机化学研究的热点，并将进一步拓展到超分子化学和化学生物学的研究中，实现生物催化的人工模拟，并将在高技术领域发挥重要。
参考文献：
1.李经纬,徐利文,夏春谷;脯氨酸催化剂在不对称反应中的研究进展[J];有机化学;2004年01期
2.徐建妙,郑裕国,沈寅初;腈水解酶的来源、结构、作用机制及其应用[J];微生物学通报;2005年05期
3.任运来,赵文成,吕士杰;不对称催化氢甲酰化中高效手性配体的进展[J];化学进展;2004年02期
4.张习志,陈刚新,杨丰科;绿色化学研究进展[J];化工时刊;2005年05期
不对称合成（Asymmetric Synthesis）在有机合成，特别是手性药物等合成中具有相当重要的意义。 定义 按照IUPAC金皮书的定义，不对称合成（Asymmetric synthesis），也称手性合成、立体选择性合成、对映选择性合成，是研究向反应物引入一个或多个具手性元素的化学反应的有机合成分支。按照Morrison和Mosher的定义，不对称合成是“一个有机反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元”。这里，反应剂可以是化学试剂、催化剂、溶剂或物理因素。 不对称合成目前在药物合成和天然产物全合成中都有十分重要的地位。但无疑，现在最完善的不对称合成技术，要数存在于生物体内的酶。能否实现像酶一样高效的催化体系，是对人类智慧的挑战。 不对称合成介绍 首先说，什么是手性？ 在有机化合物中，化合物分子主要是以彼此相互连接的碳碳键构成骨架。碳原子在成键时，采取了sp3的杂化方式，使得碳原子的四个价键彼此成109度28分，为一正四面体形。正是因为这样的成键特性，导致了他们当中的有些碳原子，虽然其结合的四个基团的种类相同，但却始终无法重合，两者互为镜像，就像我们的左手和右手一样。这样的性质就称之为手性。我们称两种互为镜像的分子为对映异构体。 其次，什么是不对称合成？ 为了得到同一物质中的其中一种手性分子，我们就需要采取特定的合成方法，这种方法就是不对称合成。 然后，我们再来讨论，经过不对称合成得到的具有某一手性的分子有什么样的特性？ 手性分子最大的特点在于它的光学活性，它可以使通过它的偏振光发生一定角度的偏转，就是我们通常意义上的旋光性。若光的旋转方向是顺时针，称为右旋；反之，称为左旋。 不对称合成的意义 那么了解了一些基本常识以后，不对称合成有什么样的意义？ 举几个简单的例子，大家就知道了。青霉素我们再熟悉不过了，作为一种药力强，副作用小的抗生素药物，长期以来一直被人们广泛的使用。然而近来人们发现，青霉素分子同样存在两种手性分子，其中一种有药效，而另一种却根本没有。换句话说，我们花了一瓶青霉素的钱，有用的部分却只有半瓶，这其实是一种很大的浪费。当然如果光是浪费，都可以接受，但事实上有的药物两种手性分子中，其中一种不仅没有药效，反而还有相当强的毒副作用。上个世纪中叶，怀孕妇女经常使用一种叫“反应停”的药物来抑制妊娠反应，却产生了大量的畸形胎儿。后来才发现该药物两种手性分子中的其中一种具有致畸形胎儿的作用。
手性药物及其不对称合成 [摘要]近年来不对称合成法应用在手性药物及药物中间体的制备中，使手性药物得到了快速的发展，不少手性药物及其中间体已经实现了工业化生产。本文介绍了手性药物及获取手性药物的方法，对不对称合成法尤其是不对称催化法在手性药物工业制备中的应用进行了综述。 [关键词]手性药物；制备；不对称合成；不对称催化 Chiral Drugs and Asymmetric Synthesis Abstract: In recent years ,since the asymmetric synthesis has been used in preparation of the chiral drugs and pharmaceutical intermediates ,there has been fast development in preparation of chiral drugs ,some of which has been already synthesed in industry scale .What is chiral drugs and the ways to abtain the chiral drugs are introduced .The methods of asymmetric synthesis,especially asymmetric catalytic reaction used in synthesis chiral drugs are reviewed . Key words :chiral drugs ,preparation , asymmetric synthesis;asymmetric catalytic synthesis 1 引言 2001 年10 月10 日,瑞典皇家科学院决定将2001年度诺贝尔化学奖授予在催化不对称反应领域做出突出贡献的3 位科学家:威廉·诺尔斯，野依良治与巴里·夏普赖斯。他们利用手性催化剂大大提升了单一对映异构体的产率，为手性药物的制备以及其他行业的发展都做出了突出的贡献。【1】 :2手性药物 手性药物(chiral drug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合的
有机化学专业硕士研究生课程 教学大纲 课程名称：不对称合成 课程编号：0703032F04 学分：2 总学时数：40 开课学期：1 考核方式：开卷考试 课程说明： 手性合成—不对称反应及其应用 Principles and Applications of Asymmetric Synthesis 教学目的 手性合成是当代有机化学研究的热点和前沿，通过本课程的学习，帮助学生了解和掌握有机化学或药物合成反应中立体化学的基本知识，进一步学习有关不对称合成反应的基本概念、不对称合成的方法学及手性药物合成的策略，并且了解近代手性合成的研究成就和发展前沿，为科学研究打下扎实基础。 基本内容 1.不对称合成反应的基本概念 2.不对称合成的方法学 3.不对称合成的策略 基本要求 1.学生应按本大纲具体要求，理解和掌握手性的意义，手性化合物的制备、对映体纯 度的测定及其绝对构型的确定、最新研究方法和研究成果，并能灵活的运用不对称合成的方法学及手性合成的策略分析和解决有机化学或药物合成反应中立体化学问题。 2.应掌握各种反应实例、各种新型配体等在不对称合成中的应用： 1.羰基化合物的 -烷基化和催化烷基化加成反应 2.醛醇缩合和有关的反应 3.不对称氧化反应 4.不对称Diels-Alder 反应及其它成环反应 5.不对称催化氢化及其它还原反应 6.不对称反应在天然产物合成中的应用 7.酶催化合成及其它合成 3.理论课讲授的内容以介绍基本概念、基本反应及其在合成中应用为主，要求学生掌 握。其它内容如：各种反应实例、各种新型配体等在不对称合成中的应用以及手性药物的近代研究成就，要求学生通过自学了解。
不 对 称 合 成 的 发 展 与 应 用 专业:化学 姓名:史茹月 学号:2013296043
不对称合成的发展与应用 摘要:本文介绍了手性药物的重要性与类型;结合实例对不对称催化法合成手性药物作简要概述,尤其就是化学不对称催化技术,包括不对称催化氢化、羰基的不对称催化还原、不对称催化氧化、不对称环丙烷化、不对称催化羰基化及不对称催化加成反应等;展望了不对称催化反应在手性药物合成中的发展方向。 1、概述 手性就是自然界与生命休戚相关的基本属性之一。近年来,人们对单一手性化合物及手性功能材料的需求推动了手性科学的蓬勃发展,手性物质的合成与医药、农药、精细化工与材料科学的密切关系也显示出重要的应用前景。 近年来,研究者设计合成了一系列高选择性的手性配体与催化剂,其中螺环型手性配体已成为优势手性配体之一;她们发展了多个高选择性的不对称催化反应,并发展了手性催化剂负载化、分离回收新方法。 生命体系的大部分基本单元都就是手性分子,其所涉及的生命过程及相互作用也大多以手性方式进行。因此,具有生物活性的物质,如手性药物的对映体都以不同方式参与生命过程并对生物体产生不同的作用效果。 2、“完美合成化学”的重要途径 低成本、高药效的手性药物开发为不对称催化合成的发展提供了
巨大的吸引力,其广阔的市场需求更就是不对称催化发展的强劲动力。 人工合成就是获得手性物质的主要途径。外消旋体拆分、底物诱导的手性合成与手性催化合成就是获得手性物质的三种方法,其中,手性催化合成方法被公认为学术与经济上最为可取的手性技术,因而得到广泛的关注与深入的研究。因为一个高效的手性催化剂分子可以诱导产生成千上万乃至上百万个手性产物分子,达到甚至超过了酶催化的水平。 因此,如何设计合成高效、新型的手性催化剂,探讨配体与催化剂设计的规律,解决手性催化剂的选择性与稳定性,以及研究手性催化剂的设计、筛选、负载与回收的新方法,发展一系列重要的不对称反应就是该研究领域面临的新挑战。 3、科学基金布局手性合成研究 手性催化剂的研究目前还缺少系统的理性指导以及规律性可循,手性催化剂及高效催化反应的开发大都凭借经验、运气与坚持不懈的努力。因此,要实现手性催化反应的高选择性、高效率,需要从基础研究入手,通过理论、概念与方法的创新,解决这一挑战性问题。 上世纪80年代,我国科学家就开始注意到手性合成这一重要研究方向,并陆续有出色的成果出现。国家自然科学基金委员会适时组织了我国化学与生物学两个学科的研究人员,集中力量在手性药物的化学与生物学领域开展基础研究。 国家自然科学基金“九五”计划期间,由中国医学科学院药物研
- 14 - 第2期2019年4月No.2 April，2019 1 什么是手性化合物 手性是三维物体的基本属性。如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就称为手性物体。1848年，法国化学家巴斯德（L.Pasteur ，1822～1895）发现酒石酸两种不同的存在形式：左旋酒石酸、右旋酒石酸；发现手性分离方法—镊子。世界上大多数的有机物都是有手性的，即有光学活性。大多数氨基酸是D 型，大多数的单糖是L 型。手性化合物在我们身边无处不在。 2 手性合成的农业应用 农药残留引起的食品安全问题一直是社会关注的热点问题。在中国，目前生产的农药中，40%以上是手性农药，这一比例还在不断上升。手性化合物由一对或多对对映体组成。然而，无论是制备技术还是经济原因，大多数农药都是以消旋体的形式生产的。据报道，目前科学家们已提出了一种新的多残留分析方法，用于黄瓜、番茄、卷心菜、葡萄桑、苹果和梨中22种手性农药的对映体选择性分析。以石墨烯为吸附剂，采用磁性固相萃取技术对农药进行高效提取，采用响应面法进行多变量优化。例如，我们采用反相液相色谱—串联质谱联用技术，在Chiralpak IG 柱上47 min 内实现了对映体的完美手性拆分，拆分大量手性化合物具有显著的改善作用。该方法在选择性、线性、灵敏度、真实感、精密度等方面进行了验证，均满足农药残留分析的要求。该方法成功地应用于监测不同果蔬中农药的发生和对映体组成。有机农药广泛应用于农业中，以控制霉菌、害虫、杂草，从而保证世界各地蔬菜、水果和农作物的高品质和高产。由于农药的大量消耗，农药在农产品中经常被检测到，这可能对人体健康造成潜在的威胁。采用手性液相色谱法在美国马萨诸塞州米尔福市Waters Corp 的AcquityTM UPLC 系统上进行分析，该系统包括一个AcquityTM UPLC 双泵溶剂管理系统、一个AcquityTM UPLC 自动取样器和一个恒温柱室。采用Chiralpak IG 柱对22种农药进行手性分离，柱长250 mm ×4.6 mm ，I.D.5 m ，Daicel ，日本，柱长10 mm ×4 mm ，I.D.5 um ，Daicel ，日本。该手 性固定相的选择是基于其良好的对映体识别和分离能力。 Chiralpak IG 柱可用于正相、反相或极性有机相，但由于移动相组成与质谱仪具有较好的相容性，因此采用反相模式分离农药对映体。对映体拆分的最佳色谱条件在混炼上测定了化学成分。有效地对消旋体进行手性拆分，对于人类生活具有重大的意义。 3 手性合成在医药化学中的应用 医药工业对光学纯有机化合物的需求日益增大。生命体系是一个手性环境，比如20种最基本的天然氨基酸中除结构最简单的甘氨酸之外，其他19种均是含手性中心的单一异构体，由这些手性的单元连接起来组成的蛋白质就必然是手性的环境（见表1）。 表1 1994～1996年世界新药（NCE ）上市情况分析药物199419951996手性药物262329混旋体药物756非手性药物141116合计 47 39 51 从1 850种常用药物看，大多数天然药物和半合成药物是手性化合物，以单一立体异构体存在并注册为药物，成为手性药物。由于手性药物具有副作用少、使用剂量低和疗效高等特点，颇受市场欢迎，销量迅速增长，近年来催化不对称全合成具有复杂结构的生物活性天然产物的研究进展飞速。催化不对称合成天然产物，用于开发新型抗感染和抗癌药物的天然产物是生物活性化合物的丰富来源，经常被开发成药物。 此外合成有机化学在天然产物结构的基础上，拓宽了可获得的化学实体的渠道，为药物和天然产物化学架起了桥梁。比如，Caprazamycin B 被发现是一种抗结核抗生素，并被开发为CPZEN-45，对广泛耐药株（XDR-TB ）亮氨酸抑素A 具有活性，在相应基质细胞存在的情况下对肿瘤细胞具有 作者简介：孙阿强（1995— ），男，汉族，安徽阜阳人，本科生；研究方向：有机化学不对称合成。 不对称反应及应用—手性合成前沿研究 孙阿强 （河南师范大学 化学化工学院，河南 新乡 453007） 摘 要：通过研究近年以来的手性合成—不对称合成及应用发现，手性合成前沿研究的领域不再局限于传统的从自然界 直接分离提取手性药物，而是与生物、药物、计算机等多学科交叉应用，达到手性合成的高效合成和分离应用。不对称合成应用在药物开发、医学等领域是当今手性合成前沿研究的热点。对手性合成—不对称合成研究领域进行探讨，介绍了手性药物的发展历程、研究价值、应用方向，并对手性药物的手性合成未来趋向做出了展望。关键词：不对称反应；手性合成；应用现代盐化工 Modern Salt and Chemical Industry
第九章软体动物门 1.试述软体动物门的主要特征。 答：软体动物门的主要特征：软体动物的形态结构变异较大，但基本结构是相同的。身体柔软，不分节，可区分为头、足、内脏团3部分，体外被套膜，常常分泌有贝壳。消化管发达，少数寄生种类退化。多数种类口腔内具颚片和齿舌，颚片一个或成对，可辅助捕食。次生体腔极度退化，仅残留围心腔及生殖腺和排泄器官的内腔。初生体腔则存在于各组织器官的间隙，内有血液流动，形成血窦。循环系统由心脏、血管、血窦及血液组成，为开管式循环。水生种类用鳃呼吸，鳃为外套腔内面的上皮伸展形成，位腔内。陆地生活的种类均无鳃，其外套腔内部一定区域的微细血管密集成网，形成肺，可直接摄取空气中的氧。排泄器官基本上是后肾管，其数目一般与鳃的数目一致。原始种类的神经系统无神经节的分化，仅有围咽神经环及向体后伸出的一对足神经索和一对侧神经索。较高等的种类，主要有4对神经节：脑神经节、足神经节、侧神经节、脏神经节。软体动物大多数为雌雄异体，不少种类雌雄异形；也有一些为雌雄同体。卵裂形式多为完全不均等卵裂，许多属螺旋型。少数为不完全卵裂。 2.软体动物与环节动物在演化上有何亲缘关系，根据是什么？ 答：软体动物种类多，为动物界第二个大群类，与人生的关系密切。软体动物的结构进一步复杂，机能更趋于完善，它们具有一些与环节动物相同的特征：次生体腔，后肾管，螺旋式卵裂，个体发育中具有担轮幼虫等，因此认为软体动物是由环节动物演化而来，朝着不很活动的生活方式较早分化出来的一支。 3.软体动物分哪几纲，简述各纲的主要特征。 答：软体动物分为7纲：（一）单板纲体为两侧对称，具一近圆形而扁的贝壳，腹足强大，周缘肌肉发达，中央薄，故无吸附能力，仅适于在海底滑行。缩足肌8对，分节排列于足的周围。足四周为外套沟，两侧共有鳃5或6对。足前端为口，后端为肛门。口前有一对具纤毛的口盖，口后有扇状触手一对。心脏位围心腔内，由一心室及2对心耳构成；肾6或7对；雌雄异体，生殖腺2对，有生殖导管，开口于肾，生殖细胞由肾排出体外。神经系统由围食道神经环及向后伸出的侧神经和足神经组成。（二）无板纲体呈蠕虫状，细长或短粗，无贝壳。体表被具石灰质细棘的角质外皮，头小，口在前端腹侧，躯体细长，腹侧中央有一腹沟，有的种类沟中有一小形具纤毛的足，有运动功能。体后有排泄腔，多数种类在腔内有一对鳃，腔后为肛门。 无板类无触角、眼等感觉器官；肠为直管状，齿舌有或无；心脏为一心室一心耳，血管系统退化；雌雄同体或异体，个体发生中有担轮幼虫期。（三）多板纲全部生活在沿海潮间带，常以足吸附于岩石或藻类上。体呈椭圆形，背稍隆，腹平。背侧具8块石灰质贝壳，多呈覆瓦状排列。各板间可前后抽拉移动，因此动物脱离岩石后，可以曲卷起来。头部不发达，位腹侧前方，圆柱状，有一向下的短吻，吻中央为口。足魔大，吸附力强。口腔具齿舌，消化腺发达。次生体腔也发达。一心室，管状，二心耳。排泄为后肾管一对，肾口开于围心腔，肾孔开于外套沟中。雌雄异体，具生殖腺和生殖导管。神经系统由环食道的神经环与向后伸出的侧神经索和足神经索组成。（四）腹足纲腹足类多营活动性生活，头部发达，具眼、触角。足发达，叶状，位
手性药物及其不对称催化合成的研究进展 【摘要】本文介绍了手性药物的重要性和类型;结合实例对不对称催化法合成 手性药物作简要概述，尤其是化学不对称催化技术，包括不对称催化氢化、羰基的不对称催化还原、不对称催化氧化、不对称环丙烷化、不对称催化羰基化及不对称催化加成反应等;展望了不对称催化反应在手性药物合成中的发展方向。 【关键词】手性药物;不对称催化反应;合成 手性是自然界的普遍特征。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等几乎全是手性的。当今世界常用的化学药物中手性药物占据了超过60%的比例，它们的药理作用是通过与体内大分子之间严格手性匹配与分子识别实现的。近年来,世界手性药物的销售总额也在不断增加，据资料统计,1995年为425亿美元，1997年为900亿美元，2000年已超过1200亿美元[1]，2010年可望超过2500亿美元。由于市场巨大，已经引起了学术界和工业界的极大重视，并在国际上兴起手性技术的热潮。 1 手性药物及其药理活性 在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界存在的糖为D-构型，氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的。所以，当手性药物、农药等化合物作用于这个不对称的生物界时，由于它们的分子的立体结构在生物体内引起不同的分子识别造成“手性识别”现象，两个异构体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性往往存在显著的差异，具体可能存在以下几种情况[2]： 1. 1 一个对映体具有显著的活性，另一对映体活性很低或无此活性例如普萘洛尔(propranolol)的(-阻滞作用中，S-普萘洛尔的活性是其R-普萘洛尔的100倍以上。 1. 2 对映体之间有相同或相近的某一活性例如噻吗洛尔(timolol)两个对映体都具有降低眼压治疗青光眼的作用，其中S-噻吗洛尔为(-阻滞剂，用它制备滴眼液治疗青光眼时，曾引起支气管收缩，使有支气管哮喘史的患者致死，所以仅R-噻吗洛尔治疗青光眼是安全的。因此从全面平衡仍宜选用单一对映体。 1. 3 对映体活性相同，但程度有差异例如S-氯胺酮(ketamine)的麻醉镇痛作用是R-氯胺酮的1/3，但致幻作用较R型强。 1. 4 对映体具有不同性质的药理活性例如(2S,3R)-丙氧芬(右丙氧芬)是止痛药，(2R,3S)-丙氧芬(左丙氧芬)是镇咳药。 1. 5 一个对映体具有疗效，另一对映体产生副作用或毒性-个典型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”事件，孕妇因服用沙利度胺(俗称“反应停”)而导致海豹畸形儿的惨剧。后来研究发现，沙利度胺包含两种不同构型的光学异构体，(R)-对映体具有镇静作用，而(S)-对映体具有强致畸作用。 以前由于对此缺少认识，人类曾经有过惨痛的教训。因此，如何合成手性分子的单一光学异构体就成了化学研究领域的热门话题，同时也是化学家面临的巨大挑战。近年来各大制药公司正在研发的和已上市的药物中，以单一对映异构体上市或研究的药物分别占到相当大比例。由于手性药物市场前景看好，巴斯夫、陶氏化学、罗地亚等国际知名企业均成立了各自的手性中间体开发机构。但是我国手性药物工业与世界发展水平尚有较大差距。
手性分子合成和手性分子发展浅谈 安徽理工大学应化08-3班金磊摘要：结合化学发展形势，手性分子在药物合成、生命科学及材料化学发展趋势中尤为突出，本文介绍了目前对手性分子的认识和目前手性分子的合成技术和方法。 关键词：手性分子；手性技术；不对称合成；不对称反应 1.概述 手性分子（chiral molecules）是指分子与镜像不能叠合，因而有左右之分，非手性分子（achiral molecules）是指分子与其镜像能够互相叠合。分子的立体结构分左右这种性质就叫做手性（chirality,handedness）。 手性分子只能在手性条件下识别。例如，认识左右手可以用分左右手的手套，识别螺丝钉用相应的螺丝帽。常用的识别手性化合物的手段是测定旋光性。一般情况下，手性化合物在液态或溶液中是有旋光度的，但也有极少数化合物的旋光度在可检测的限度之下。例如，乙基丙基丁基己基甲烷的两个对映体都已得到，但在280~580nm波长范围内无旋光性。有些非手性化合物在液晶状态下有旋光性[1]。 手性分子的合成在近年来也是发展较为迅速地研究领域之一，主要反应包括手性反应物、试剂、催化剂以及物理因素（如偏振光）等造成的手性环境，反应物的前手性部位在反应后变为手性部位时形成的立体异构体不等量，或在己有的手性部位上一对立体异构体以不同速率反应，从而形成一对立体异构不等量的产物和一对立体异构体不等量的未反应原料[2]。 2.手性技术的兴起 20世纪60年代曾发生过一起因为分子对映体引起的惨剧—“反应停悲剧”，“反应停”曾作为抑制孕妇妊娠反应的镇静剂, 在欧洲普遍使用. 但一些孕妇服用此药后, 出现多例胎儿畸变. 出生的婴儿四肢短小,外耳畸形, 胃肠不畅[3]。之后的研究发现, 消旋体“反应停”中, 只有它的（R）-异构体有镇静作用, 而它的(S)-异构体则是具有致畸作用的，惨痛的教训使人们认识到手性药物必须对它的两个异构体进行分别考察, 慎重对待。 在药物和农药中, 手性的重要性表现在不同对映异构体在生物体内会展现出不同的生理活性, 而无效或不良的对映异构体是极其有害的。而且从环境保护角度考虑, 减少不必要异构体的生产, 减少废料的排放, 已是保持环境的重要方面[4]。因此, 新药物、新农药的生产设计, 要对立体构型有更多的要求, 最好是以单一对映异构体的形式出售和使用。
不对称合成及其在药物合成中的应用 摘要：手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质中的一些手性活性分子虽然从原子组成来看是一模一样，但其空间结构完全不同，它们构成了实物和镜像的关系，和人照镜子一样，也可以比作左右手的关系，所以叫手性分子。在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界存在的糖为D-构型，氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的。所以，当手性药物、农药等化合物作用于这个不对称的生物界时，两个异构体表现出来的生物活性往往是不同的，甚至是截然相反的。 关键词：不对称手性药物合成催化反应手性催化剂 一．不对称合成的定义 不对称合成（Asymmetric synthesis），也称手性合成、立体选择性合成、对映选择性合成，是研究向反应物引入一个或多个具手性元素的化学反应的有机合成分支。按照Morrison和Mosher的定义，不对称合成是“一个有机反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元”。这里，反应剂可以是化学试剂、催化剂、溶剂或物理因素。在有机化合物中，化合物分子主要是以彼此相互连接的碳碳键构成骨架。碳原子在成键时，采取了sp3的杂化方式，使得碳原子的四个价键彼此成109度28分，为一正四面体形。正是因为这样的成键特性，导致了他们当中的有些碳原子，虽然其结合的四个基团的种类相同，但却始终无法重合，两者互为镜像，就像我们的左手和右手一样。这样的性质就称之为手性。我们称两种互为镜像的分子为对映异构体。为了得到同一物质中的其中一种手性分子，我们就需要采取特定的合成方法，这种方法就是不对称合成。 二．不对称合成的实施 不对称合成常通过三种方法达到合成的目的：利用纯手性物为起始反应物之一；反应物若非手性物，先在反应物中引一个手性中心，再进行合成反应；利用手性试剂、手性溶剂、手性催化剂等促进不对称合成。例如,丙酮酸用硼氢化钠还原成2-羟基丙酸，得到外消旋体。若先在丙酮酸中引入手性胺，变成酰胺后再用硼氢化钠还原，羰基处于手性环境，硼氢化钠从羰基平面两边进攻的机会不相等，就得到不等量的对映体混合物，分离后再水解掉引入的手性胺，就能得到需要的对映异构体含量多的产物。 三．手性药物的应用及市场前景
第九章 9·1、一台两级电机，在定子上置有一个100匝的整距线圈，若： （1） 通入正弦电流10sin ()i wt A =，试求出基波和三次谐波脉振磁动势的 最大波幅； （2） 通入交变电流110(sin sin 7)()7 i wt wt A =+，试写出该电流所产生的基波和三次谐波脉振磁动势的表达式，并说明七次谐波电流能否产生基波磁动势？ 解： （1）整距线圈内当通有正弦电流时，基波和三次谐波磁动势均为脉振波。基波磁动势的最大波幅为 10.90.910100900m c c F I N ==??=（安匝） 三次谐波磁动势的最大波幅为 1110.90.91010030033 m c c F I N ==???=（安匝） （2）若通入交变电流，则基波磁动势的表达式为： 111(,)0.9(sin sin 7)cos 900(sin sin 7)cos 77 c c c F t I N wt wt wt wt ααα=+=+ 三次谐波磁动势的表达式为： 3111(,)0.9(sin sin 7)cos3300(sin sin 7)cos3377 c c c F t I N wt wt wt wt ααα=-+=+ 因此，七次谐波可以产生脉振的基波磁动势，只是其脉振的频率是基波电流所产生的基波磁动势脉振频率的7倍。 9·2如果在三相绕组中通入零序电流（三相电流大小及相位均相同），试问此时 三、五、七次谐波合成磁动势的幅值和转速为多少？ 解：在三相绕组中通入零序电流，设为0 00sin A B C m i i i t ω=== 三次谐波： 333333sin cos32sin cos334sin cos33A m B m C m f F t f F t f F t ωα ωαπωαπ=-??=-- ?? ???=-- ?? ? 333333sin cos3A B C m f f f f F t ωα∴=++=- 3310.93m N NI F k p =?
第15卷 第4期 大学化学2000年8月今日化学 手性有机化合物与不对称合成 王 剑 波 (北京大学化学与分子工程学院 北京100871) 摘要 不对称合成是当今有机合成化学中最为引人注目的研究领域。本篇综述简要地回顾了手性化合物研究的历史;手性有机化合物在医药、材料等领域的重要性以及手性化合物的合成方法。 1 历史回顾 首先回顾一下手性化合物研究的历史。1808年,法国物理学家Malus通过方解石晶体的研究发现了偏振光现象,接着在1815年法国物理学家Biot发现一些天然有机物的溶液可以使偏振光旋转,并且发现这是溶于其中的有机物的固有特性。以后化学家们为发现具有这种所谓光学活性的新物质进行了研究,结果发现完全由人工合成的化合物全部是非光学活性的,而从动植物得到的化合物中有相当一部分是具有光学活性的。酒石酸是当时研究的比较多的一种具有光学活性的天然有机化合物,这和法国悠久的葡萄酒酿造历史是分不开的。在研究葡萄酒酿造过程中的副产物时,人们得到两种具有相同分子式的酸,其中一种可以使偏振光旋转,称为酒石酸;而另一种酸不能使偏振光旋转,称为葡萄酸。对于两者之间的关系并没有作深入的研究。 图1 互为镜像异构体的L 酒石酸和D 酒石酸 Pasteur1848年从巴黎大学毕业后,对酒石酸及其盐的重结晶进行了仔细的研究。发现在一定的条件下,酒石酸盐的结晶只向一个方向生长,对于19种不同的酒石酸盐进行研究的结果均得到了向一个方向生长的结晶。为了比较,Pasteur又对前面所提到的不能使偏振光旋转的葡萄酸的盐进行重结晶研究,发现葡萄酸的钠铵盐的晶体也会向一个方向生长。所不同的 王剑波:北京大学化学学院教授,有机化学研究所所长。
手性药物及其不对称催化合成 摘要：本文介绍了手性及发展手性药物的重要性；叙述了手性药物的合成方法，并且结合实例对化学不对称催化技术合成手性药物作简要概述，包括不对称催化氢化、不对称催化氧化、不对称环丙烷化、不对称催化羰基还原、不对称催化羰基合成等；对不对称催化反应在手性药物合成中存在的问题，展望了其发展方向。 1.手性及发展手性药物的意义 手性是人类赖以生存的自然界的最重要的属性之一。手性是指与碳原子相连的4个原子或基团以两种形式形成空间排列不同结构不同的对映体，互成镜像，彼此对称而不重合。就像人的左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等几乎全是手性的，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。在机体的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关。因此，手性在生命过程中发挥着独特的功能。 在人和其他生物体系的复杂手性环境中，手性分子的精确识别有可能导致手性体系产生宏观的物理与化学性质的变化以及生理反应，手性药物就是最为典型的例子[1-2]。当手性药物分子作用于生物体时，不同构型的药物分子产生的对映相互作用往往是不同的，甚至是截然相反的，结果表现为截然不同的药理和毒理作用。手性药物按其作用可分为3类:(l)异构体具有相似的药理性质，如异丙嗪(Promethazine)的2个异构体具有相同的抗组织胺的活性；(2)异构体中一个有药理活性，另一个则没有，如抗炎镇痛药茶普生(Naproxen)，(S)一异构体的疗效为(R)一异构体的28倍，后者可认为没有活性；(3)异构体具有完全不同的药理作用，一个典型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”事件，孕妇因服用酞胺呱陡酮(俗称反应停)而导致海豹畸形儿的惨剧。后来研究发现，反应停药物包含的两种不同构型的光学异构体中，只有(R)-异构体起到了镇静的作用，而(S)-异构体则有致畸作用。还有化疗中用作β-受体阻断药的
有人曾今说过这句名言：“宇宙是不对称的，生命世界也是不对称的。”诚然，自然界往往大量存在物质的其中一种手性异构体，例如自然界中存在的氨基酸为L-构型，而蛋白质与DNA又都是右旋的螺旋构象。虽然从分子式上看，这些物质一模一样，化学性质也几乎没有差别，但其空间结构存在差异，构成了实物与镜像的关系，不能重叠。令人类惊醒的是，这些被称为对映异构体的药物等化合物的异构体往往表现出不同甚至相反的生物活性。因而，从事化学制药需要克服的一个困难之一就是如何获得对映体纯的化合物。要想获得对映体纯的化合物，就离不开不对称有机合成。随着科学的不断发展，不对称有机反应在测定手性化合物的相对和绝对构型以及制备光学活性有机化合物等方面都发挥了非常重要的作用，尤其是在制药工业方面。由于不对称有机反应的迅速发展，使得越来越多的药物得到更多的制备。 其中β-氨基酸衍生物是药物中间体的重要组成部分，然而大部分都不是天然就有的。因此，不对称的Mannich反应是合成光学β-氨基酸及其衍生物的重要方法之一。下面介绍满Mannich反应历史及其不对称合成。 Mannich反应的历史及其反应机理 在大约19世纪末的时候就有人利用了以酚作酸组分的曼尼希碱，并且申请了专利。之后，Tollens、L.Henry等人发现了其他类型的曼尼希反应，包括以硝基烷和伯硝胺作酸组分的反应，但均没有意识到其重要意义。直到1912年，曼尼夕用沙利比林和乌洛托品反应，得到一个难溶于水的沉淀。此产物的结构在一年之内得到了解释，促使他对这一类含活泼氢化合物、甲醛和胺之间的反应进行了深入的研究，从而奠定了曼尼夕反应的基础。 说到曼尼夕，就不得不提一下托品酮。
专论———化学前沿2009年，第5期手性，手性药物及手性合成 胡文浩，周静 （华东师范大学化学系，上海 200062） 摘要:手性是自然界的属性，也是人类赖以生存的本质属性之一，在生命过程中发生的各种生化反应过程均与手性的识别和变化有关，从而联系到药物的手性，由于手性药物的对映异构体的药效也有差别，导致在药物合成过程中不对称合成成为重中之重。以乌苯美司为例，介绍了原料手性诱导合成和不对称催化合成方法，提出了不对称多组分反应在乌苯美司合成中的新应用。 关键词：手性，手性药物，手性合成，不对称催化，乌苯美司文章编号：1005－6629(2009)05－0001－03 中图分类号：G633.8 文献标识码：B 手性是自然界的属性。手性（英文名为chirality,源自希腊文cheir ）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语。人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。 化合物的手性与其空间结构有关，因为化合物分子中的原子的排列是三维的。例如，图1中表示乳酸分子的结构式1a 和1b ，虽然连接在中心碳原子上的4个基团，即H,COOH,OH 和CH 3 都一样，但它们却是不同的化合物。它们之间的关系如同右手和左手之间的关系一样，互为对映体[1]。 手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。生命现象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的。构成机体的物质大多具有一定空间构型，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为 D-构型，DNA 的螺旋结构为右旋。在机体的代谢和 调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关[2]。 由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效的对映体为主。药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的[1]。 在许多情况下，化合物的一对对映异构体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等 存在显著的差异。另外在吸收、分布和排泄等方面也存在差异，还有对映体的相互转化等一系列复杂的问题。但按药效方面的简单划分，可能存在三种不同的情况：1、只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用，如治疗帕金森病的L-多巴（L-dopa ，图2中a ），其对映异构体对帕金森病无治疗效果，而且不能被体内酶代谢，右旋体聚积在体内可能对人体健康造成影响；2、一对对映异构体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的 药理活性，如盖替沙星（gatifloxacin ，图2中b ），其左旋体和右旋体的活性差别不大；3、两种对映体具有完全不同的药理活性，如镇静药沙利度胺（thalido - mide,又名反应停，图2中c ），(R)-对映体具有缓解妊 娠反应作用，(S)-对映体是一种强力致畸剂[1,2]。因此，1992年3月FDA 发布了手性药物的指导原则，明确要求一个含手性因素的化学药物，必须说明其两个对映体在体内的不同生理活性，药理作用，代谢过程和药物动力学情况以考虑单一对映体供药的问题[2]。目前，手性药物受到世界各国的关注和重视，手性药物的合成也成为目前各国研究的一项迫切的任务。 自19世纪Fischer 进行了氢氰酸和糖的反应[3]，得到了不同比例的氰羟化物异构体，开创了不对称反应的研究领域以来，至今已有100多年的历史，不对称反应的发展历程经历了四个阶段[2]： H HOOC OH HO H COOH H C áCH á 1a 1b 2 HO H N áHO COOH a. L- H H C ?HN N OMe F O COOH * 1/2 H O áb. N O O O O N NH c. 1