1 ADR 不 AE 不 CRF 病 CRO 合 EC 伦 GCP 药 EDC 电 IB 研 ICH 人 Proto col 临 QA 质 Moni tor 监 SAE 严 SDV 原 SFD A 国 SOP 标 ULN 正 WHO 世 Activ e contr ol ,A C 阳性对照，活性对照 阳 Adve rse drug reacti on ,A DR 药物不良反应 药 临床试验代表含义: 指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。 Ⅰ临床研究代表含义: 首次在人体进行研究药物的周密试验计划，受试对象是少量（开放20~30例）正常成年健康自愿者。目的是观察药物在人体内的作用机制。 Ⅱ临床研究代表含义: 在只患有确立的适应症的病患者（盲法不小于100对）上进行的研究，目的是找出最佳的剂量范围和考虑治疗可行性 Ⅲ临床研究代表含义: 确定研究药物的有效性和安全性、受益和危害比率。（试验组不小于300例。） Ⅳ临床研究代表含义: 新药获准注册上市后的大型研究，检察普遍临床使用时的不良反应和毒性。 药品临床试验管理规范 代表含义: 对临床试验的设计、实施和执行，监查、稽查、记录、分析和报告的标准。该标准是数据和报告结果的可信和精确的保证；也是受试者权益、公正和隐私受保护的保证。 伦理委员会代表含义: 是指一个由医学，科学专业人员及非医学，非科学人员共同组成的独立体，其职责是通过对试验方案、研究者资格、设备、以及获得并签署受试者知情同意书的方法和资料进行审阅、批准或提出建议来确认临床试验所涉及的人类受试者的权益、安全性和健康受到保护，并对此保护提供公众保证。 申办者代表含义: 发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。 研究者代表含义: 实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者。研究者必须经过资格审查，具有临床试验的专业特长、资格和能力。 协调研究者代表含义: 在多中心临床试验中负责协调参加各中心研究者工作的一名研究者。 监查员代表含义: 由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。 合同研究组织代表含义: 一种学术性或商业性的科学机构。申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务，此种委托必须作出书面规定。 研究中心代表含义: 指实际实施试验相关活动的场所。 多中心研究代表含义: 是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。 安全性研究代表含义: 观察评估药物副反应 有效性研究代表含义: 观察评估药物有效性 预防研究代表含义: 例如疫苗、抗生素 治疗研究代表含义: 一般药物治疗研究、外科步骤 研究者手册代表含义: 是有关试验药物在进行人体研究时已有的临床与非临床研究资料 试验方案代表含义: 叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。 原始资料代表含义: 指与试验相关的原始数据被第一次记录的文件。 病例报告表代表含义: 指按试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。 知情同意代表含义: 指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。 不良事件代表含义: 病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。 严重不良事件代表含义: 临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。 导入期代表含义: 指在开始试验药物治疗前，受试者不服用试验用药物，或者服用安慰剂的一段时间。 清洗期代表含义: 指在交叉设计的试验中，在第一阶段治疗与第二阶段治疗中间一段不服用试验用药品，或者服用安慰剂的时期。 设盲代表含义: 临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲指受试者不知，双盲指受试者、研究者、监查员或数据分析者均不知治疗分配。 试验用药品安慰剂视察 稽查 标准操作规程 质量保证 全分析集（FAS ） 符合方案集（PPS ） 安全数据集（SS ） 药物动力学生物利用度 依从性
流行病学中常见的偏倚及其控制 误差（error）对事物某一特征的测量值偏离真实值的部分。包括随机误差、系统误差 随机误差：指随机抽样所得的均值与总体参数的差异，也称抽样误差。只能减少，不能避免。随机误差的两个特点 1、样本的观察值都在平均值上下分布，从许多无偏倚样本中得到的观察值均数，假如数量较大，总是趋向于接近总体值； 2、随机误差的范围可以用可信区间估计，当保持随机方法而加大样本时，样本均值逐渐向总体均值接近。 系统误差：当对群体的某一特征做一次测量或对某一个体的某一特征做多次测量时，所得均值与总体间的真实性也会产生误差，如果误差向量的方向一致或基本一致时，这种误差称为系统误差。 随机误差和系统误差的区别 1、假设一项研究可以将样本量增至无穷大，如果研究样本无穷大能使误差减小到零，则此误差为随机误差。系统误差不受样本量增加的影响，因此在研究样本无穷大时仍然存在的误差是系统误差； 2、适当的重复试验或增加样本含量可以减少随机误差，但不能减少系统误差。 偏倚（bias）：指在流行病学研究中样本人群所测得的某变量系统地偏离了目标人群中该变量的真实值，使得研究结果或推论的结果与真实情况之间出现偏差，这是由系统误差造成的。 选择偏倚（selection bias ）：指被选入到研究中的研究对象与没有被选入者特征上的差异所造成的系统误差。主要产生于研究的设计阶段，在各类流行病学研究中均可能发生，以在病例对照研究与现况研究中为常见。 常见的选择偏倚 1、入院率偏倚（admission rate bias）亦称伯克森偏倚（Berkson’s bias）,是指利用医院就诊或住院病人作为研究对象时，由于入院率的不同或就诊机会的不同而导致的偏倚。 用住院病例进行研究时可能没有包括： 1)抢救不及时死亡的病例 2)距离医院远的病例 3)无钱住院的病例 4)病情轻的病例 2、现患-新发病例偏倚（Prevalence-incidence bias）又称奈曼偏倚（Neyman bias）,凡因现患病例与新病例的构成不同，只调查典型病例或现患病例的暴露状况，致使调查结果出现的系统误差都属于本类偏倚。 3、无应答偏倚和志愿者偏倚（non-respondent bias and volunteer bias）无应答者指调查对象中那些因为各种原因不能回答调查研究工作所提出的问题的人。一项研究工作的无应答者可能在某些重要特征或暴露上与应答者有所区别。如果无应答者超过一定比例，就会使研究结果产生偏倚，即无应答偏倚。 4、检出征候偏倚（detection signal bias）亦称为揭露伪装偏倚（unmasking bias），指某因素与某疾病在病因学上虽无关联，担由于该因素的存在而引起该疾病症状或体征的出现，从而使患者及早就医，接受多种检查，导致该人群较高的检出率，以致得出该因素与该病相关联的错误结论。 5、易感性偏倚（susceptibility bias）有些因素可能直接或间接影响观察人群或对照人群对所研究疾病的易感性，导致某因素与某疾病间的虚假联系，由此产生的偏倚称为易感性偏倚。 6、排除偏倚（exclusive bias）在研究对象的确定过程中，没有按照对等的原则或标准，而自观察组或对照组中排除某些研究对象，这样导致因素与疾病之间联系的错误估计，称为排除
临床试验手册（4）——临床试验和注册基本知识 1. 药物的研发过程 2. 何谓GCP GCP是Good Clinical Practice的缩写，即《药物临床试验质量管理规范》。我国共颁布了三次GCP。我国现行的GCP是2003年开始执行的新GCP，上一版的是1999颁布的《药品临床试验管理规范》，第一版是98年由卫生部颁布的《药品临床试验管理规范》。此外，ICH-GCP在我国作为注册的参考标准。关于新和旧的GCP的区别，请参考“资料下载”中的相关内容。 3. 何谓SOP 即标准操作规程（Standard Operating Procedure, SOP），为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程。 4. 临床试验和临床研究 在ICH-GCP中，临床试验（clinical trial）和临床研究（clinical study）是同一个概念。在我国的GCP中，上述两个不是同一个概念。根据《药品注册管理办法》第24条，临床研究包括临床试验和生物等效性试验，而临床研究必须遵循GCP的规定。在2004年一次SFDA举办的高级监查员培训班的内容，也说明在国内两个概念不一样。因此，本网中文名采用“临床研究”。 5. CRA应具备的知识和能力 CRA即clinical research associate 的缩写，是一个职位的名称。在我国很多人就叫监查员（非检查员）。根据GCP中监查员的职责，以及科人团队数年的临床研究经验，CRA应该具备下列能力： ●具有耐心和细心的个性 ●具备相关的法规知识和医学知识（尽管在国外，CRA没有是医学背景的，但国内的情况不 一样，需要CRA有一定的专业背景）
临床试验常用术语解释说明 临床试验 代表含义 : 指任何在人体(病人或健康志愿者)进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及 / 或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。 Ⅰ临床研究 代表含义 : 首次在人体进行研究药物的周密试验计划，受试对象是少量(开放20~30例)正常成年健康自愿者。目的是观察药物在人体内的作用机制。 Ⅱ临床研究 代表含义 : 在只患有确立的适应症的病患者(盲法不小于 100 对)上进行的研究，目的是找出最佳的剂量范围和考虑治疗可行性 Ⅲ临床研究 代表含义 : 确定研究药物的有效性和安全性、受益和危害比率。(试验组不小于 300 例。) Ⅳ临床研究 代表含义 : 新药获准注册上市后的大型研究，检察普遍临床使用时的不良反应和毒性。 药品临床试验管理规范 代表含义 : 对临床试验的设计、实施和执行，监查、稽查、记录、分析和报告的标准。该标准是数据和报告结果的可信和精确的保证; 也是受试者权益、公正 和隐私受保护的保证。 伦理委员会 代表含义 : 是指一个由医学，科学专业人员及非医学，非科学人员共同组成的独立体，其职责是通过对试验方案、研究者资格、设备、以及获得并签署受试者知情同意书的方法和资料进行审阅、批准或提出建议来确认临床试验所涉及的人类受试者的权益、安全性和健康受到保护，并对此保护提供公众保证。 申办者 代表含义 : 发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。 研究者 代表含义 : 实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者。研究者必须经过资格审查，具有临床试验的专业特长、资格和能力。 协调研究者 代表含义 : 在多中心临床试验中负责协调参加各中心研究者工作的一名研究者。
临床试验中对于对照选择的考虑 临床试验中对照组选择是一个常见问题，本文简单叙述了安慰剂对照的临床试验的优点，重点阐述阳性药对照的临床试验应关注的问题。 在设计临床试验时，选择对照组常常是一项关键性的决定。这一选择对研究的许多方面都会产生影响，包括：对试验的推理，在研究进行和分析中能最大限度地减少偏倚的程度，被招募的受试者类型和募集的速度，研究终点的种类，研究结果的公众可信度，研究结果对于管理当局的可接受性，以及研究的许多其他特点，包括其实施和解释。 设置对照组一个主要目的，就是可以将受试药物给病人带来的结果(症状、体征或其他病状的改变)与其他因素，如疾病的自然进展、观察者或者病人的期望、其他治疗措施等造成的结果区分开来。 从试验的实施情况看，对照分为历史对照和并行对照。仅在少数情况下，疾病的病程在特定人群中是可以预测的，并且可以使用以往研究过的类似的病人组作为'历史对照'。然而，在多数情况下，需要有一个并行的对照组。 并行的对照组是从与试验组相同的人群中选出的，并且作为研究受试药物的同一个试验的一部分按规定的方法接受治疗。试验组和对照组的所有基线值，以及除了试验治疗外的其他可能影响结果的有关变量都应当相似。达不到这样的相似性就可能在研究中引入偏倚，从而使对治疗结果的估计偏离它的真实值。随机化和盲法是常用的两种技术，用以预防这种偏差的发生，以及保证试验组和对照组在开始研究时彼此相似，并在研究过程中接受相似的处理。试验设计是否包括有这些特性是决定临床试验质量和说服力的关键因素。 本文主要讨论并行对照中最常用的两种对照(安慰剂和阳性药)特别是采用阳性药作为对照的临床试验需要关注的问题。 一、总体考虑 在临床试验中，选择安慰剂还是阳性药作为对照组，根据临床试验目的、目标适应症人群、临床研究阶段、药政管理当局的要求等而不同。总体来说，在临床试验中选择安慰剂作为对照有许多优点。 首先，对于良好执行的临床试验而言，安慰剂对照试验能够可靠地证明研究药物的疗效，不像非劣效性设计试验，需要引入外在药效灵敏度的假设，以及需要考虑试验的检测灵敏度；其次，安慰剂对照的临床试验能够明确研究药物的绝对疗效；第三，能够较好地区分不良事件是由药物引起还是由于某些潜在的疾病或其他因素造成；第四，具有较高的效率，相对于任何其他并行对照研究相比，它需要的患者样本数较小；第五，可以减少来自于受试者和临床研究人员所期望的疾病改善程度，增加检测研究药物真实疗效的能力。 二、选择阳性药作为对照组的临床试验需要关注的问题
一文解析临床研究中的偏倚及控制方法 在临床科研过程中，我们都致力于一点，就是让分析所得的关联性（association）尽量接近病因性（causation）。除了应用统计学方法以外，非常重要的就是从根本上分析造成偏倚（bias）的原因并控制误差和偏倚。正如LinkLab前文所提及的，我们需要重点分析和排除的误差包括：随机误差和系统误差（bias），以及发现和解释效应修正（effect modification）。其中随机误差是随机分布且不可预测的，因此除了增加样本量或重复测量取均值外别无他法。但对于系统误差和效应修正却可以得到控制或解释，帮助理解所得结论。 系统误差包括：混淆偏倚（confounding）、选择偏倚（selection bias）和信息偏倚（information bias）。其中，信息偏倚(information bias)是指在研究的实施阶段中从研究对象获取研究所需的信息时产生的系统误差，其原因是由于诊断疾病、测量暴露或结局的方法有问题，导致被比较各组间收集的信息有差异而引入的误差。本文将不对其进行描述。 阅读此文前强烈建议您阅读LinkLab 2015年11月6日《流行病学也好玩（四）：一种方法教会你理清科研思路》，之后就能轻松理解清楚误差和偏倚，以及有效的解决方法。 混淆偏倚（confounding） E：暴露变量（exposure）； Y：结果变量（outcome）； C：混淆因素 在研究暴露与疾病的联系时，C作为混淆因素（confounder）必须满足：
1）与exposure相关联； 2）与outcome相关联且不是因为exposure； 3）不在E和Y的因果链上。 但并不是满足这三个条件就是混淆因素。由于混杂变量的存在，造成了观察到的联系强度偏离了实际情况，则称为混杂偏倚。 小测试： 假设A＝exposure，Y＝outcome，哪些图的L不是混淆因素呢？ 答案就是最后一个图。 混淆因素严重干扰我们对于risk的估计，所以必须想办法控制这些variable。但是有时候因为我们需要考虑的混淆因素不可测量，为了能够分析出真实的结果，可以使用surrogate confounder来控制混淆因素。 如下图： U为不可测量的混淆因素，为了控制U，我们可以替代使用能够代表U的其他变量L 来分析。比如，我们需要考虑社会地位这个因素，因为无法测量社会地位，所以我们可以使用教育、收入、住址、学历等因素代表社会地位进行分析。
Ⅰ期临床试验的定义和目的 邵庆翔 Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 Ⅰ期研究是人体药理学研究，通常是非治疗目的。一般在健康志愿者或某类患者中进行；具有显著潜在毒性的药物通常选择患者作为研究对象。Ⅰ期研究可以是开放、自身对照的，也可以为了提高观察有效性，采用随机和盲法。 Ⅰ期临床试验的内容 根据我国药品临床试验指导原则，Ⅰ期临床试验包括： 人体耐受性试验 单剂量递增耐受性试验 多剂量耐受性试验(视临床给药方案而定) 人体药物代谢动力学试验 3个不同剂量的单次给药的药代动力学研究 推荐临床剂量的多次给药药代动力学Ⅰ期临床试验的一般程序单剂量递增耐受性试验 3个不同剂量单次给药的药代动力学研究 多次给药的耐受性研究和多次给药的药代动力学研究
单剂量递增耐受性试验设计要点 一、前言 1、背景：临床前研究摘要(急性毒性、慢性毒性等) 2、研究责任：申办者、承担者 3、研究目的 4、研究时间表 二、试验 1、伦理：伦理委员会，知情同意书 2、临床数据记录：病例报告表 3、研究志愿者：例数和性别 4、研究药物：试验药，安慰剂，药物计数 5、试验前程序：志愿者病史、体检和临床实验室分析，接纳标准，排除标准。 6、研究程序：中上和替代程序，给药途径，剂量方案，给药程序。 (1)、试验设计：治疗计划，标准化饮食，身体活动标准，体位标准，吸烟限制，伴随用药。 (2)、耐受性评价和安全性：生命指征和ECG，对中枢神经系统的影响，临床分析，不良反应，继续下一个较高剂量的标准，应急程序。 7、研究后程序(关于安全评价)：体检和临床实验分析 三、数据分析
在临床试验设计中设对照组的重要性 中国医学论坛报社名誉总编辑照日格图 Ｄｒａｚｅｎ教授在这一次来访期间，参观访问了北京的３家医院和１个专科疾病研治中心，与不少专家教授和科研人员进行了面对面的交流。他反复强调，他此次北京之行的目的是为推动中国临床医学科研的发展。在言谈话语中提到的最多的是临床研究的设计问题。在临床研究的设计方面，提到和讨论的最多的是设对照组的问题。 这个问题看起来似乎很简单，我们在国内开展的和在国内期刊上刊登的许多临床研究文章都设有对照组。大家对设对照组的目的和方法也并不陌生。但实际上这个问题并不简单。有不少已经设的对照组实际上并不合适，因此研究的结果和结论缺乏说服力。目前还有不少研究没有设对照组。有些临床工作者认为，一些临床研究，特别是有创性治疗方法的临床研究，似乎不能设对照组。例如，Ｄｒａｚｅｎ教授在参观了北京西山医院神经疾病研治中心黄红云医师用细胞移植方法治疗肌萎缩性侧索硬化症（ＡＬＳ）及脊髓损伤的病房后，建议其开展一项设有假手术（ｓｈａｍｓｕｒｇｅｒｙ）对照的临床研究。黄红云医师则提出设假手术对照组完全是不可行的，其原因有多种，包括伦理学、假手术本身对病人可能造成伤害、病人不可能接受、有关管理部门不会批准，等等。黄医师还提出了极具挑战性的反问：“为什么心脏移植、肾脏移植和肝脏移植这样全世界在普遍开展的手术治疗的疗效没有经过随机对照的研究去证实？”Ｄｒａｚｅｎ教授对这些问题的意见如何？我们究竟应当如何看待这些问题？以下介绍Ｄｒａｚｅｎ教授发表的意见和与这些问题相关的文献资料中有关的一些内容。 有创性疗法临床研究中设假手术对照的先例 当今世界上对病人进行新疗法临床研究时，有没有设立假手术对照组的先例呢？回答是有的，虽然不太多。我们以“ｓｈａｍｓｕｒｇｅｒｙ”为主要检索词，年代限制设为１９９５年３月至２００５年３月，文献类型设为“临床试验”，未加其他限制条件情况下，检索Ｍｅｄｌｉｎｅ结果得到１１１篇文章。其中有相当一部分文章虽然提到“ｓｈａｍｓｕｒｇｅｒｙ”但真正以有创性操作为对照的文章也许不到一半。但毕竟还是有一些。现举其中的几例。美国科罗拉多大学医学院Ｆｒｅｅｄ等报告的用胚胎多巴胺神经元脑内移植治疗重症帕金森病的研究（ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２００１３４４７１０）中，假手术对照组的病人也与治疗组病例一样接受局部麻醉，在前额部颅骨上钻４个孔，但不打开硬脑膜。另一项研究是美国休斯敦市退伍军人事务医学中心Ｍｏｓｅｌｅｙ等报告的关于关节镜手术治疗膝关节骨关节炎的临床试验（ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２００２３４７８１）。全部病例都提供了知情同意书，其中包括这样的内容：“我了解到，进入本项研究后我可能只接受安慰手术。我进一步了解到，这意味着我的膝关节将得不到手术治疗。这种手术对我的膝关节炎将没有益处”。３２４例连续就诊并且满足入选条件的病人中，１４４例（４４％）拒绝参加该研究。随机分组后，治疗组病例在气管插管后常规全麻下接受关节镜下清创和关节腔冲洗治疗。对照组的病例则接受了短效静脉内镇静剂和一种阿片类药并自主呼吸术者在膝关节处皮肤上切开了３个１ｃｍ长的切口，没有将任何器械插入关节腔，但模拟了关节镜下手术，包括使盐水发出一定的如同手术中的声音以及在手术室中停留的时间与清创手术相近等。该试验证实，经关节镜行关节腔清创和冲洗疗法对膝关节骨关节炎的疗效并不优于假手术对照组的效果。澳大利亚悉尼市的Ｔｏｏｕｌｉ等在一项奥狄括约肌功能紊乱的内镜括约肌切开术治疗研究中，对被随机分配到假手术对照组的病人，也用内镜将乳头切开刀送到十二指肠内，但并没有进行切开术Ｇｕｔ２０００４６９８。有趣的是，三个亚组中对照组即奥狄括约肌狭窄（１３例）、运动障碍（１０例）和胆管压力正常（１９例）病人，经过假手术后分别有５例、５例和８例在术后２４个月时，疼痛均有好转，其中只有第一个亚组括约肌切开术引起了比假手术更大的改善（Ｐ＝０．０
临床试验常用的英文 Accuracy准确度 Active control, AC阳性对照，活性对照 Adverse drug reaction, ADR药物不良反应 Adverse event, AE不良事件 Adverse medical events不良医学事件 Adverse reaction药物不良反应 Alb白蛋白 ALD（Approximate Lethal Dose）近似致死剂量 ALP碱性磷酸酶 ALT丙氨酸氨基转换酶 Analysis sets统计分析的数据集 Approval批准 Assistant investigator助理研究者 AST天门冬酸氨基转换酶 ATR衰减全反射法 AUCss稳态血药浓度－时间曲线下面积Audit稽查 Audit or inspection稽查／视察 Audit report稽查报告 Auditor稽查员 Bias偏性，偏倚 Bioequivalence生物等效应 Blank control空白对照 Blind codes编制盲底 Blind review盲态审核 Blinding method盲法 Blinding/ masking盲法，设盲 Block分段 Block size每段的长度 BUN尿素氮 Carryover effect延滞效应 Case history病历 Case report form/ case record form, CRF病例报告表，病例记录表
Categorical variable分类变量 Cav平均浓度 CL清除率 Clinical equivalence临床等效应 Clinical study临床研究 Clinical study report临床试验的总结报告Clinical trial临床试验 Clinical trial application, CTA临床试验申请Clinical trial exemption, CTX临床试验免责Clinical trial protocol, CTP临床试验方案Clinical trial/ study report临床试验报告 C max峰浓度 Co-investigator合作研究者Comparison对照 Compliance依从性 Composite variable复合变量 Computer-assisted trial design, CATD计算机辅助试验设计Confidence interval可信区间Confidence level置信水平Consistency test一致性检验Contract research organization, CRO合同研究组织Contract/ agreement协议／合同 Control group对照组Coordinating committee协调委员会 Crea肌酐 CRF(case report form)病例报告表Crossover design交叉设计 Cross-over study交叉研究 Css稳浓度 Cure痊愈 Data management数据管理 Database建立数据库Descriptive statistical analysis描述性统计分析 DF波动系统Dichotomies二分类 Diviation偏差Documentation记录／文件 Dose-reaction relation剂量－反应关系Double blinding双盲
临床试验术语 临床试验 代表含义: 指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。 Ⅰ临床研究 代表含义: 首次在人体进行研究药物的周密试验计划，受试对象是少量（开放20~30例）正常成年健康自愿者。目的是观察药物在人体内的作用机制。 Ⅱ临床研究 代表含义: 在只患有确立的适应症的病患者（盲法不小于100对）上进行的研究，目的是找出最佳的剂量范围和考虑治疗可行性 Ⅲ临床研究 代表含义: 确定研究药物的有效性和安全性、受益和危害比率。（试验组不小于300例。） Ⅳ临床研究 代表含义: 新药获准注册上市后的大型研究，检察普遍临床使用时的不良反应和毒性。 药品临床试验管理规范 代表含义: 对临床试验的设计、实施和执行，监查、稽查、记录、分析和报告的标准。该标准是数据和报告结果的可信和精确的保证；也是受试者权益、公正和隐私受保护的保证。 伦理委员会 代表含义: 是指一个由医学，科学专业人员及非医学，非科学人员共同组成的独立体，其职责是通过对试验方案、研究者资格、设备、以及获得并签署受试者知情同意书的方法和资料进行审阅、批准或提出建议来确认临床试验所涉及的人类受试者的权益、安全性和健康受到保护，并对此保护提供公众保证。 申办者 代表含义: 发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的
公司、机构或组织。 研究者 代表含义: 实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者。研究者必须经过资格审查，具有临床试验的专业特长、资格和能力。 协调研究者 代表含义: 在多中心临床试验中负责协调参加各中心研究者工作的一名研究者。 监查员 代表含义: 由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。 合同研究组织 代表含义: 一种学术性或商业性的科学机构。申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务，此种委托必须作出书面规定。 研究中心 代表含义: 指实际实施试验相关活动的场所。 多中心研究 代表含义: 是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。 安全性研究 代表含义: 观察评估药物副反应 有效性研究 代表含义: 观察评估药物有效性 预防研究 代表含义: 例如疫苗、抗生素 治疗研究 代表含义: 一般药物治疗研究、外科步骤 研究者手册 代表含义: 是有关试验药物在进行人体研究时已有的临床与非临床研究资料试验方案
本刊特稿 文章编号：1005-2208（2010）01-0014-04 外科临床研究的偏倚和真实性分析 楼文晖 【摘要】外科临床研究的结果有内在和外在的真实性，内在真实性与研究的设计和实施有关，反映的是临床研究的真实可信性；外在真实性反映的是研究结果是否有推广价值。临床研究的设计和实施过程中因各种原因而产生偏倚，会影响研究的内在和外在真实性。通过双盲、随机、研究方案的标准化等措施可一定程度上避免偏倚的产生。外科医生熟悉临床偏倚产生的环节和原因，有助于判断外科临床研究结论的真实性，从而在自己的临床实践中更好地运用研究结果。 【关键词】外科；临床研究；偏倚；真实性 中图分类号：R6文献标志码：C Bias and validity in surgical clinical trial LOU Wen-hui.Department of General Surgery,Zhongshan Hospital, Fudan University,Shanghai200032,China Abstract There are internal validity and external validity in clinical trial.Internal validity closely related to clinical trial design and execution,which reflects the accuracy of its conclusions about an intervention’s effects on a given group of subjects under a study’s specific circumstances.External validity deals with the applicability of a study’s conclusions to the real world.Bias generated during the design and execution of clinical trial will jeopardize the internal and external validity。These biases may sometimes be ameliorated by randomization,blinding,and intervention standardization.It is helpful for surgeons to understand the reason behind bias,so as to judge the validity of a surgical clinical trial and properly apply the conclusion in real clinical setting. Keywords surgery;clinical trial;bias;validity 循证医学已成为现代医学的基础。循证医学证据来源于不同的临床研究，认识临床研究真实性，一方面有助于外科医生设计和实施合格的临床研究；另一方面也能判别不同的临床研究的真伪，并采纳这些循证医学证据应用于自己的日常工作。 当外科医生阅读一份临床研究报告时，通常会问两个问题：（1）这份报告可信吗？（2）研究结果如何应用于我的 临床实践？第一个问题针对的就是研究的内在真实性（internal validity），第二个问题针对的是外在真实性(external validity)。临床研究的内在真实性与研究的设计和实施有关，反映的是临床研究的真实可信性，是内涵和生命；临床研究的外在真实性反映的是研究结果是否有推广价值，是临床研究的外延，反映的是离开了研究设计的特定环境，在真实的日常临床实践中该研究的结论是否依然具有适用性。 一个好的临床研究一定是兼具内在和外在真实性的，没有内在真实性就没有外在的真实性。但有内在真实性，不一定有外在真实性，再好的研究，如果研究报告撰写得很糟糕，表述不清，读者无处判读何时（when），如何（how），哪些人群（who）中推广研究结果；或者研究设计中实施的条件尤其是入组和排除标准很苛刻（特定医院，特定从业者，特定干预措施，特定的人群），则这样的研究就缺乏外在真实性。 临床研究中的偏倚（bias）是危及其内在真实性和外在真实性的主要原因。识别偏倚的不同形式，有助于临床医生判断研究的真实性。本文着重分析外科临床研究中可能产生的常见偏倚及对临床研究的影响。 1研究开始前的偏倚 1.1易感性偏倚（susceptibility bias）易感性偏倚的一种形式是选择偏倚。研究开始前，要制定入组标准，但如果入组标准本身蕴含了可能影响研究结果的因素，那就产生了选择偏倚。譬如比较开腹胃癌根治手术和腹腔镜胃癌根治术的并发症，把肥胖（BMI>30）作为选择指标之一，即可产生选择偏倚，因为肥胖对开腹手术切口感染的影响要显著大于对腹腔镜手术。 影响研究结果的因素很多，有些可知、有些未知，逐一检验哪个因素可能影响研究结果是不可能的。避免选择偏倚的最佳方法是前瞻性双盲随机对照研究（RCT）。但很多外科研究涉及手术操作，让研究者（外科医生）和病人完全双盲其实是做不到的。因为手术是外科医生做的，他很清楚自己在哪例病人身上做了什么手术，而很多时候病人也知道自己接受了何种治疗。在NSABP研究中［1］，乳腺癌病人随机接受三种治疗中的一种：区域乳腺切除、区域乳腺切除联合放疗、全乳腺切除。在这样的研究中，医生、病人都知道接受的是何种治疗，从而不可避免地会影响治疗的选择以及治疗效果的评价，因此选择偏倚的产生是不可 作者单位：复旦大学附属中山医院普外科，上海200032 E-mail：wenhuilou@https://www.doczj.com/doc/9518113662.html,
临床研究中对照组的设定 茅益民 临床试验中设立对照组的目的是为了判断受试者治疗前后的变化是由试验药物引起的,还是由其他原因引起。对照组的设置通常包括五种类型,即安慰剂对照、空白对照、剂量对照、阳性药物对照和外部对照。前四种对照方式需要试验组和对照组来自同一个病人总体,并且随机地进入各组别;第五种外部对照受试者来自与试验组不同的病人总体,它只适合于一些特殊目的或特殊情况的试验。保证各对照组间患者分布的均一性、基础情况的均衡性是对照临床试验取得科学结论的前提。对照可以是平行对照,可以是交叉对照;可以是盲法,也可以是非盲法;同一个临床试验可以采用一个或多个类型的对照组形式,需视具体情况或试验目的而定。本文重点介绍安慰剂对照和阳性药物对照。 一、安慰剂对照 设置安慰剂对照的目的在于克服研究者、受试者、参与评价疗效和安全性的工作人员等由于心理因素所形成的偏倚,控制安慰作用。准确地说,安慰剂对照控制了除受试药物药理作用之外的所有对真实和表观病程的潜在影响,这些影响包括自发性的改变(疾病的自然史)、受试者或研究者的期望、使用其他治疗以及诊断或评估中的主观因素。 安慰剂对照试验是安慰剂与受试药进行比较的试验,常常是双盲临床试验。临床试验中,受试药和安慰剂之间所测得结果的差异就是在这种研究条件下受试药物作用的大小,这种安慰剂对照设计方式,不仅可反映受试药物作用是否存在,而且可测定受试药物的绝对药物作用大小。但需要指出的是,不是每一项含有安慰剂的试验都是安慰剂对照试验。例如,在阳性药物对照试验中,为了保证双盲试验的执行,常采用双模拟技巧,受试药和阳性对照药都制作了安慰剂以利于设盲,这样的临床试验是阳性药物对照试验,而不是安慰剂对照试验。
临床试验中RR，OR，AR，HR的区别 一、相对危险度（RR）——队列研究中分析暴露因素与发病的关联程度 队列研究是选择暴露及未暴露于某一因素的两组人群，追踪其各自的发病结局，比较两组发病结局的差异，从而判定暴露因素与疾病有无关联及关联大小的一种观察性研究。通常，暴露可以指危险因素，比如吸烟、高血压，也可指服用某种药物。而事件可以是疾病发生，比如肺癌、心血管病，也可指服药后的治疗效果。 RR也叫危险比（risk ratio）或率比（rate ratio），是反映暴露与发病（死亡）关联强度的最有用的指标。RR适用于队列研究或随机对照试验。 RR表明暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍。RR值越大，表明暴露的效应越大，暴露与结局关联的强度越大。即暴露组发病率或死亡率与非暴露组发病率或死亡率之比。 例题：Doll和Hill从1970年至1974年随访观察英国医生的吸烟情况，得到如下资料：重度吸烟者为160／10万，非吸烟者为8／10万，所有英国医生为80／10万。假设肺癌死亡率可反映肺癌发病率。 RR的计算公式是：RR＝暴露组的发病或死亡率/ 非暴露组的发病或死亡率 本例中，与非吸烟者相比，重度吸烟者患肺癌的相对危险度是：RR＝160/8＝20 二、归因危险度（AR） 又叫特异危险度、率差（rate difference, RD）和超额危险度（excess risk）， 是暴露组发病率与对照组发病率相差的绝对值，它表示危险特异地归因于暴露因素的程度。 相对危险度指暴露组发病率与非暴露组的发病率之比，它反映了暴露与疾病的关联强度，说明暴露使个体发病的危险比不暴露高多少倍，或者说暴露组的发病危险是非暴露组的多少倍。暴露对疾病的病因学意义较大。 归因危险度指暴露组发病率与非暴露组发病率之差，它反映发病归因于暴露因素的程度，表示暴露可使人群比未暴露时增加的超额发病的数量，如果暴露去除，则可使发病率减少多少(AR的值)。减少暴露对疾病的预防作用较大。
第九章常见偏倚及其控制(Biases and Their Control） 第一节研究结果的变异性 1、研究结果的变异性（Variability）数据（指标）的变动或波动。它可存在于不同水平，包括个体水平，群体水平和样本（研究）水平。 2、变异性的来源：⑴生物学（真实）变异和测量变异：物学变异反映真实的客观变异，测量变异反映测量过程的误差。⑵随机变异和系统变异：随机变异（误差）的绝对值和方向（符号）交错变化，并呈有界范围的正态分布。系统变异（误差）的绝对值和方向保持恒定。测量误差分为随机误差和系统误差。 3变异的水平：⑴个体水平的变异性：指某个体特征测量值的变化，它可以是个体真值随时间的改变，也可以是由 于测量误差引起的变化 ⑵群体水平的变异性：可以看成是各个体的累计变异，因为构成群体的各个体具有不同的遗传素质 并受到不同的环境影响。群体的变异程度常常大于个体的变异。也受到测量 误差的影响。 ⑶样本水平的变异性：指通过不同样本的研究所得结果的差异性。 第二节研究的真实性 一、概述 研究真实性或效度（Validity）指研究收集的数据、分析结果和所得结论与客观实际的符合程度。 研究误差是研究真实性的反面。 研究误差的两种常见类型：随机误差(random error) 系统误差(systematic error) 随机误差(random error)：指随机抽样所得统计量与总体参数的差异 ?由抽样（机遇）所致，通常与测量过程及其它变量的影响无关，无方向性 ?可通过统计学方法估计和评价 ?是不可避免的，但通过合理的设计、正确的抽样（加大样本量等）可使之减小 系统误差(systematic error) ?随机误差以外的误差，任何研究都有发生的可能 ?在流行病学调查研究中系统误差又叫偏倚（bias） ?可以通过严格的设计、实施、分析来尽可能地控制 ?重复试验及增加样本含量并不能减小系统误差 研究的可靠性或信度（reliability）亦称精确度（precision），就是反映研究结果中随机误差大小的程度，随机误差小则研究信度高。 二、内部真实性 内部真实性internal validity指研究结果与实际研究对象真实情况的符合程度,它回答一个研究本身是否真实或有效。 改善措施：限制研究对象的类型和研究的环境条件。 三、外部真实性 外部真实性（external validity）研究结果与推论对象真实情况的符合程度，又称为普遍性（generalizability）。它回答一个研究能否推广应用到研究对象以外的人群。
临床试验常用的英文 Accuracy 准确度 Active control, AC 阳性对照，活性对照 Adverse drug reaction, ADR 药物不良反应 Adverse event, AE 不良事件 Adverse medical events 不良医学事件 Adverse reaction 药物不良反应 Alb 白蛋白 ALD（Approximate Lethal Dose）近似致死剂量 ALP 碱性磷酸酶 ALT 丙氨酸氨基转换酶 Analysis sets 统计分析的数据集 Approval 批准 Assistant investigator 助理研究者 AST 天门冬酸氨基转换酶 ATR 衰减全反射法 AUCss 稳态血药浓度－时间曲线下面积Audit 稽查 Audit or inspection 稽查／视察 Audit report 稽查报告 Auditor 稽查员 Bias 偏性，偏倚 Bioequivalence 生物等效应 Blank control 空白对照 Blind codes 编制盲底 Blind review 盲态审核 Blinding method 盲法 Blinding/ masking 盲法，设盲 Block 分段 Block size 每段的长度 BUN 尿素氮 Carryover effect 延滞效应 Case history 病历 Case report form/ case record form, CRF 病例报告表，病例记录表
Categorical variable 分类变量 Cav 平均浓度 CL 清除率 Clinical equivalence 临床等效应 Clinical study 临床研究 Clinical study report 临床试验的总结报告Clinical trial 临床试验 Clinical trial application, CTA 临床试验申请Clinical trial exemption, CTX 临床试验免责Clinical trial protocol, CTP 临床试验方案Clinical trial/ study report 临床试验报告 C max峰浓度 Co-investigator 合作研究者Comparison 对照 Compliance 依从性 Composite variable 复合变量Computer-assisted trial design, CATD 计算机辅助试验设计Confidence interval 可信区间Confidence level 置信水平Consistency test 一致性检验Contract research organization, CRO 合同研究组织Contract/ agreement 协议／合同 Control group 对照组Coordinating committee 协调委员会 Crea 肌酐 CRF(case report form) 病例报告表Crossover design 交叉设计 Cross-over study 交叉研究 Css 稳浓度 Cure 痊愈 Data management 数据管理Database 建立数据库Descriptive statistical analysis 描述性统计分析 DF 波动系统Dichotomies 二分类 Diviation 偏差Documentation 记录／文件 Dose-reaction relation 剂量－反应关系Double blinding 双盲