1期临床试验的定义和目的
Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
Ⅰ期研究是人体药理学研究，通常是非治疗目的。一般在健康志愿者或某类患者中进行；具有显著潜在毒性的药物通常选择患者作为研究对象。Ⅰ期研究可以是开放、自身对照的，也可以为了提高观察有效性，采用随机和盲法。
Ⅰ期临床试验的内容
根据我国药品临床试验指导原则，Ⅰ期临床试验包括：
人体耐受性试验
单剂量递增耐受性试验
多剂量耐受性试验(视临床给药方案而定)
人体药物代谢动力学试验
3个不同剂量的单次给药的药代动力学研究
推荐临床剂量的多次给药药代动力学Ⅰ期临床试验的一般程序
单剂量递增耐受性试验
3个不同剂量单次给药的药代动力学研究
多次给药的耐受性研究和多次给药的药代动力学研究
单剂量递增耐受性试验设计要点
一、前言
1、背景：临床前研究摘要(急性毒性、慢性毒性等)
2、研究责任：申办者、承担者
3、研究目的
4、研究时间表
二、试验
1、伦理：伦理委员会，知情同意书
2、临床数据记录：病例报告表
3、研究志愿者：例数和性别
4、研究药物：试验药，安慰剂，药物计数
5、试验前程序：志愿者病史、体检和临床实验室分析，接纳标准，排除标准。
6、研究程序：中上和替代程序，给药途径，剂量方案，给药程序。
(1)、试验设计：治疗计划，标准化饮食，身体活动标准，体位标准，吸烟限制，伴随用药。
(2)、耐受性评价和安全性：生命指征和ECG，对中枢神经系统的影响，临床分析，不良反应，继续下一个较高剂量的标准，应急程序。
7、研究后程序(关于安全评价)：体检和临床实验分析
三、数据分析
四、临床报告草案
五、遵循GCP：详细程序，存档，质量保证，归档的文件，资料，设计书修改规定。
六、参考文献
单剂量递增耐受性试验设计的考虑
1、对象筛选标准
2、Ⅰ期临床试验中健康成人志愿者治疗的最大推荐起始剂量的估算
3、起始剂量、最高剂量和剂量递增方法
4、剂量递增的中止标准
5、观察指标
6、异常结果的界定(包括临床症状和实验室测定值)
7、数据质量保证与数据管理
8、安全性数据的分析方法
Ⅰ期临床试验的对象
1、一般选择健康成人志愿者(年龄18-45岁)为受试对象，男女各半。
2、毒性较大的药物，或耐受性在健康人与患者之间差异较大的药物，选择符合药物治疗指征的患者作为对象。
3、考虑受试对象利益的某些特殊要求。
健康成人志愿者临床起始剂量的选择
1、改良的Blach Well法：两种动物急性毒性试验LD50的1/600及两种动物长期毒性中出现毒性剂量的1/60。
2、Dollery法：最敏感动物的最效有效剂量的1/50-1/100，或同类药物临床治疗剂量的1/10。
3、改良的Fibonacci法：以小鼠急性毒性LD50的1/100，或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30。
4、2002年12月FDA发布的指导原则中提出选择毒理学相关种属和或最敏感动物的NOAEL的一个分数作为最大推荐起始剂量MRSD。
以前两种多见，NOAEL：没有观测到不良作用的水平。
健康成人志愿者临床起始剂量的选择步骤
1、回顾和评价所有动物研究数据，确定未观察到不良作用的水平(NOACL)，即不会产生不良反应明显增加的最高剂量水平。
2、一般根据体表面积从NOAEL换算人类相当剂量(HED)。其假设和依据是体表面积标准化剂量(mg/m2)不同种属之间成比例。
3、最合适的动物种属选择(不一定是最敏感动物)：指与评价人类危险度最相关的
4、安全系数：一般采用10。根据情况增加或降低。实际上是10－1000。
5、药理学作用剂量的考虑。
不同动物之间不采用mg/m2定标的情况
其他给药途径剂量受局部毒性限制。这些治疗应当被标准化到浓度(如mg/使用面积)或在应用部位的药量(mg)。Mr>100000道尔顿的生物制品静脉给药，这类药物应当标准化为mg/Kg。某些反义药物，Cmax与非临床种属之间以mg/Kg剂量相关，有理由用mg/Kg定标。相关或合适的啮齿类和非啮齿类种属，证明预测已知药理学分类的种属。体外代谢与人相似。与人相似的生物化学和药理学。
安全系数考虑
安全系数提供一个安全界限，以保护接受起始临床剂量的人类对象。安全系数在10-1000之间，设安全系数的考虑是：与动物相比，人类对药物敏感性增加不确定，某些毒性在动物种难以检测，如头痛，肌痛，精神障碍等。受体密度和亲和力的差异，非预期毒性，药物ADME的种属间差异。ADME是吸收分布代谢。
需要大的安全系数的情况
1、陡峭的剂量-毒性曲线
2、对一个器官系统有严重毒性
3、不能通过实验室测试监测的毒性
4、没有前驱症状的毒性
5、生物利用度/药代动力学（在不同的动物中）高度易变
6、不可逆毒性
7、不能解释的死亡率
8、可疑的研究设计和研究实施(如：剂量水平数目很少，剂量间隔很大，给药组内动物反应差异很大)
9、新的治疗靶细胞
10、没有相关/合适的动物模型
安全系数可以降低的情况
1、毒理学试验的谁和实施都具有最高水平
2、候选药物属于已经被充分表征的类别
3、该类药物以同样途径、方案给药，给药间隔相同
4、相似的代谢特征和生物利用度
5、包括人类在内的不同种属具有相似的毒性特征
6、毒性容易检测、可逆、可预期；所有试验动物一致显示毒性有中等到微弱的剂量反应关系
7、所治疗病人的疾病尚没有标准治疗方法
药理学作用剂量的考虑
1、最大推荐起始剂量确定后，应当将它与从动物体内研究的药理学有效剂量换算的人相当剂量进行比较
2、如果药理学HED小于MRSD，应当降低临床起始剂量
3、对血管扩张剂，抗凝血剂，单克隆抗体或生长因子等药物或生物制品，毒性可能出自过大的药理作用，也需要根据药理学作用HED来降低起始剂量
抗肿瘤药物用于癌症病人的起始剂量
1、啮齿类动物LD10剂量的1/10
2、非啮齿类动物MTD的1/10
单剂量递增试验的最高剂量
1、动物长期毒性试验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化量的1/10
2、动物长期毒性试验最大耐受剂量的1/5~1/2
3、同类药物或结构相近药物的单次给药最大剂量
4、药物呈现饱和药代动力学特征时AUC出现坪值的剂量
5、抗癌药物：一般以达到MTD为最高剂量
剂量递增方法
1、在健康志愿者中的计量递增
2、在病人中的计量递增
3、在癌症病人中的剂量递增
修改的Fibonacci法
药代动力学指导的递增方法
平方根方法
加速滴定设计
决定健康志愿者剂量递增步骤的因素
1、起始剂量
2、剂量－毒性曲线的陡峭程度
3、起始剂量与药理学活性剂量和毒性剂量之间的距离
4、药代动力学变异性和/或非线性特征
5、起始剂量后的暴露与毒代动力学的最高限度
病人中的剂量递增步骤
1、与健康志愿者中的剂量递增方案相似，如细胞因子首次应用于人体研究时，在哮喘病人中的剂量是：0.07,0.7,2,7和10mg
2、没有其他治疗办法的病人，可以接受更快的剂量递增
3、出现疾病进展（PD）可减缓剂量递增
4、出现剂量限制性耐受减缓或完全停止剂量递增
癌症病人中的剂量递增步骤
1、修改的Fibonacci方法（最常用）
2、药代动力学指导的剂量递增
3、加速递增设计
癌症病人：修改的Fibonacci剂量递增
1、一般用于细胞毒制剂
2、剂量按下列方法增加
100％，67％，50％，40％和33％…
如果起始剂量为50mg,则后续剂量为100mg，167mg,251mg,351mg和466mg
1、可以推荐用于临床前剂量－毒性曲线陡峭的新分子实体（NME）
2、癌症必须作最大耐受剂量，治疗剂量最靠近耐受剂量
健康志愿者单剂量耐受性试验
一个剂量水平需10天左右
1、我国新药临床研究指导原则规定，每位受试者只用一种剂量，不得再次用其他剂量。
2、从起始剂量开始试验。剂量采用递增方式。
3、一般每一剂量水平6－8例，双盲随机分配其中1－2例使用安慰剂。使用盲法及安慰剂对照有利于判断不良事件是否与药物有关，避免受知情同意书所列不良反应或风险的影响。
4、一个剂量水平试验结束，确定本次试验剂量安全后，方继续下一个较高剂量的试验。一个剂量需十天左右。
5、试验在达到设计的最大剂量后结束；或因1/3-1/2对象发生2级或2级以上不良事件而终止。
癌症：药代动力学指导的剂量递增。
平方根法：
（1）、动物最大耐受量的AUC对人首剂量后AUC率的平方根。
（2）、修改的Fibonacci法
以因子2增加：评价给药后的AUC，以倍数2增加而达到动物最大耐受剂量。
健康志愿者：继续下一个较高剂量的标准
1、前一个剂量水平中没有危重不良事件（与研究药物无关的不良事件除外）
2、生命指征没有临床上的明显改变，或在前一个治疗的志愿者中出现毒性指征和症状者不多于1/3（WHO 或NCL建议的急性或亚急性毒性分级中的2级）。
3、在治疗后24小时，临床分析数据未显示有与治疗可能相关的毒性（WHO急性或亚急性毒性分级高于2）。
4、如果根据上述标准不能进行下一个较高剂量研究，应由临床研究者与申办者磋商决定。
临床数据收集：病例记录表
1、试验前：病史，体检结果和实验室分析结果，纳入或排除标准检查表，对志愿者参加研究的认可。
2、试验中：真正服药时间，取样时间和样品采集时间，生命和ECGｓ，临床症状，对中枢神经系统的检查和实验室分析结果。
3、不良反应
4、伴随用药
5、试验结束后：体检和试验室检查结果。包括：体格检查、生命体征、ECG12对联、血液学、血液生化、尿分析、病毒学、除上述指标外，对免疫系统有影响，要进行免疫学检查不同的药物加不同的指标。
6、观察时间：
①试验前和服药24、72小时做上述全部指标。必要时，7－10天对某些指标进行复查。
②生命指征和临床症状（不良事件）：按指导原则规定需观察24小时。（处于监护状态下）
③ ECG
7、试验中最好固定人，固定仪器，因为这样误差小。
8、原始数据：原始实验室报告，ECG等。
Ⅰ期临床：应该获得高精度的数据
1、Ⅰ期临床试验是评价药物安全性的重要研究，所收集到的AE数据和实验室测定结果的精确度和准确度直接关系到数据如何被分析和报告；关系到药物安全性的评价。
2、在Ⅰ期临床的环境中，研究伴随高精确的、连续的医学监测。在这种环境中，记录可以准确到钟点时间，因此可以收集AE开始和消失的精确数据，可以计算自开始治疗过去的时间和AE的持续时间。
3、Ⅰ期临床：应该获得高精度的数据。实验室测定是安全性评价的一个重要依据。试验正常范围是否可靠、以及测定都是影响评价的因素。Ⅰ期临床试验是评价药物安全性的重要指标。CRF设计是能否收集试验中的设计。
4、实验室测定是安全性评价的另一个重要依据。实验室正常范围是否可靠，测定的准确性都是影响评价的因素。
5、CRF的设计要能够收集试验方案中所规定的数据，以及对数据进行评价的要求。
安全性数据
一、最低标准
1、保证遵守管理规定；
2、保证数据质量标准支持数据的应用；
3、保证能从数据库可靠地获得一个化合物的安全性特征；
4、确保准确地识别和报告安全性风险；
5、确保正常范围适当地与实验室数据相关联。如果正常范围不可获得，保证所用的参考范围同样被记录在案。这在频繁更新正常范围时特别重要。
二、最佳实践
1、由研究者、监查员、数据管理、统计、管理官员等各方人员组成的团队一起发展CRFs，保证充分注意收集安全性数据；
2、考虑研究中能达到的精密度水平并选择CFR中收集AE的可是适合于这种水平，还要考虑分析中的精密度水分；
3、定义严重程度，了解其用法与局限性；
4、检查试验室数据的类别改变、治疗组的量值改变，个人有意义的值或变化；，并列表；
5、考虑实验室标准化技术；
6、考虑获取和报告安全性数据的精密度水平，减少过度届时或者错误届时的可能性；
7、只有可靠的了解事件发生的时间，分析到事件发生时间才有意义；
8、实验室数据的分析和报告要考虑类别改变（从正常到异常）和量的变化两方面。检查有意义的值和检查有意义的变化可能给出不同的信息；
9、如果依靠该资料作出重要决定，确信数据的质量水平和适当性。
不良事件的随访要求
1、所有不良事件都应进行随访以获得反应结果。研究者的责任是保证不良反应的志愿者在必要时接受权威
性的治疗。并应提供随访的详细情况。
2、对不良反应提供充分随访的责任还包括在研究评价结束时，对产生异常结果的实验室测定项目的定时重复测定。对不良反应的这种随访应记录在CFR中。
耐受性分析和报告
1、志愿者的人口特征
2、生命指征作描述性统计
3、画出生命指征对时间曲线，并作适当摘要。采用与实验室异常结果相似的方法进行分析
4、实验室测定数据的病理改变根据研究者提供的正常值范围判断。
每个测定时间点的参数：组的平均值/中值；范围，异常病例数，有特定异常病例数。
个体病例的变化。
临床上重要的个体异常情况（如考虑为危重不良事件或其他重要不良事件的实验室异常）。评价变化的重要性和治疗相关性。
心血管、胃肠道、血液和淋巴、代谢和内分泌、肌肉骨骼、神经、呼吸、皮肤、特殊感觉、泌尿生殖器、其他。
多次给药耐受性研究
1、一般选择临床推荐剂量和给药方案进行。
如：盐酸氧氟沙星：200mg bid × 7天耐受性研究
2、分次给药和多疗程给药。
JM216单剂量给药的Ⅰ期临床试验剂量从60递增至700mg/m2时，但是，由于饱和药代动力学，研究在达到MTD前停止。当剂量>200mg/ m2时,总铂和超滤铂峰值血浆浓度和AUC是易变的并达到一个坪值。3、在体内研究中，JM216显示与时间安排有关的抗肿瘤流行性，提示5天是临床使用最佳安排，计划的赛特铂Ⅰ期临床试验给予病人每天一次口服给药，连续5天；剂量递增为每天50、75、100和120 mg/ m2。根据试验结果推荐Ⅱ期临床剂量是100 mg/ m2/天，连续5天，间隔3-4周。
4、观察指标同单剂量递增耐受性研究，各项指标观察时间有所调整。
新药临床药代动力学研究内容
1、Ⅰ期临床试验中健康志愿者的药代动力学研究
①单次给药的药代动力学研究
②多次给药的药代动力学研究(新药将连续多次应用或t1/2较长)
③口服制剂进行进食对药物吸收影响的研究
2、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验期间的药代动力学研究
①在相应病人体内的单次给药和多次给药药代动力学研究
②在人体内主要以代谢方式进行消除的药物，需进行新药代谢途径、代谢物结构及其药代动力学的研究。
③选择性地进行新药与其他药物相互作用、特殊代谢和特殊人群药代动力学和血药浓度与药理效应相关性等研究。
④影响一级药代动力学的生理因素：吸收速率常数；生物利用度；肝清除率；肾清除率；分布容积。
3种剂量单次给药的药代动力学研究
1、药代动力学研究中，临床研究应当遵循GCP，生物样品测定应当遵循GLP。
2、与其他临床试验一样，应当有CRF记录对象筛选、体检、临床实验室检查、不良事件、取血(尿)样的实际时间和血(尿)药浓度数据。同时，药代研究还必须提供生物样品分析方法的验证数据。
3、3个剂量水平依据单剂量递增耐受性试验结果确定，包括推荐Ⅱ期临床的剂量，高剂量必须小于最大耐受剂量。
4、3种剂量水平单次给药的药代动力学设计宜采用交叉研究设计，每个对象以自己为对照，允许不同制剂间的对象内比较，制剂间比较时排除了对象间变异，对象随机分配到不同给药序列，提供了制剂间差异的
最佳无偏差估算。
生物样品分析方法：研究前的方法验证
1、参考标准：包括母体药物和代谢物
2、特异性
3、标准曲线：每个分析物应当有一个标准曲线，一般包括一个空白样品、一个零样品（有内标的处理过的基质）和5－8个包括定量限（LOQ）在内的、覆盖预期浓度范围的非零样品。
定量限：在分析物的保留时间该浓度的典型响应为任何干扰的5倍以上；分析物的峰可以鉴别、分立，可以在20％精密度和80－120％的准确度内重现。要求能测出Cmax的1/10~1/20
线性：采用最简单、能工作、最小或无权重的回归方程，应符合以下因素：LOQ偏离给定浓度应≤20％；其他样品偏离≤15％；6个非零样品中至少有4个必须符合上述标准；相关系数（r）大于0.95
4、精密度，准确性和回收率
精密度：精密度包括日内/批内和日间/批间精密度。
在预期浓度范围内建议最少有低、中、高3个浓度，每个浓度应当最少有5个测定，每个浓度所测得的精密度变异系数（CV）应当不大于15％，低浓度（接近）LOQ的变异系数应不超过20％。
准确度：（相对回收率）与真值的偏离作为准确度的测定。
回收率：（绝对回收率）低、中、高三个浓度的提取回收率应一致，一般应高于50％（药典规定70％）5、质控样品
LOQ样品
低QC样品：≤3×LOQ；低QC样品：大致在低、高QC浓度之间；高QC样品：标准曲线最高点的75%－90%。
6、稳定性：生物体液中药物稳定性是储存条件、药物的化学特性、生物基质和容器的函数。
稳定性测试包括：冻融稳定性；室温下短期稳定性；长期稳定性；储存液的稳定性；自动取样器稳定性。
7、当符合下列标准时，可认为一个分析方法已得到充分验证：
（1）精密度：三种浓度最少3批的批间CVS≤15%，LOQ QC≤20%。
（2）准确度：三种浓度QC的批间均值在标定值的15%以内，LOQ QC偏离不超过20%。
（3）灵敏度：最低标准视为方法的LOQ，如果LOQ QC批间CV≤20%。
（4）特异性：在分析物保留时间干扰峰与LOQ的响应比较≤20%
在内标保留时间干扰峰的响应与内标浓度响应相比≤5%。
（5）稳定性：长期、短期、冻融、储存液和自动取样器的稳定性符合SOP中说明的标准。
生物样品分析方法：研究中的验证
在生物样品测定过程中：
1、每一个分析批中分析样品的每一个分析物都应有一条标准曲线，用于计算该批未知样品中分析物的浓度。
2、一个分析批由作为一批处理的待分析样品组成，通常包括一个对象的全部未知样品，QC样品和标准曲线。
3、每一批分析中应当有3个浓度的双份QC样品（一个≤3×LOQ；一个中等范围，一具接近高端范围）。这6个QC样品中至少有4个应在其标定值的±20%以内；两个QC样品可能超出该范围，但不能是同一个浓度水平。
试验设计：对象
1、一般为男性和女性兼有。
2、年龄19－45周岁；同一试验中对象年龄相差不宜超过10岁。
3、体重在标准体重±10%范围内；或体重指数20－27Kg/m2。
4、不吸烟，不嗜酒。
5、身体健康，无主要脏器及代谢异常等病史；体检显示血压、心率、心电图、呼吸、心肝、肾功能无异常，血液学、血液生化、尿检无异常；妇女不在妊娠期或经期。
6、试验前2周未服用任何其它药物。
7、最近3个月内未献过血也未参加过取血量较多的临床试验。
8、同意签署知情同意书。
试验设计：样本及取样时间选择
1、一般情况下，血样优于尿样，取血浆、血清或全血视实际需要而定。
2、血样采集时间的选择应能描述药物的吸收、分布和消除相：
（1）整个取样期应达到活性药物3－5个半衰期
（2）吸收相与分布相应至少各有3－4个取样点
（3）消除相应有6－8个取样点
3、正式试验前应先做3－4例预试验，确定取样时间点。取样点的选择应能精确估算药物的Cmax 、Kel 和至少80%的AUC。
1、药品3个不同剂量包括临床用药剂量。
2、两次给药之间的洗脱期要足够长。
3、试验前48小时至试验结束禁止茶、咖啡、含酒精或黄嘌呤的饮料食品。
4、禁食研究在试验服药前需禁食过夜10小时。
5、药品用150－200ml温开水送服；服药后1小时方可适量饮水；服药后2－4小时进统一餐。
6、对象服药后避免剧烈运动，亦不得长期卧床。
7、试验工作在Ⅰ期试验观察室进行。受试者应得到医护人员的监护。
8、试验期间发生的不良事件均应及时处理和准确记录。
要报告的药代动力学数据
1、采用公认的药代动力学计算软件计算参数。
2、不同取样时间点的血药浓度实测值，并计算均值和SD。
3、各受试对象的血药浓度－时间曲线图。
4、根据血药浓度时间数据计算药物及其代谢物的药代参数Ka、Cmax、Tmax、AUC0-T、AUC0－∞、T1/2、Vd/F、CL/F。
5、从尿药浓度估算的药物经肾排泄的速率和总量。
6、各受试对象药代动力学参数，以及参数的平均值和SD。
7、对新药3个不同剂量水平单剂量给药的药代动力学规律和特点进行描述和讨论，包括各个参数与剂量的关系。
多次给药的药代动力学
1、多次给药的药代动力学主要考虑多次给药可能引起药物在体内的蓄积，或药代动力学规律改变。
2、主要考察新药多次给药后的稳态浓度Css；达到稳态的速率和程度；药物的谷、峰浓度和波动系数DF；药代动力学参数是否发生改变；是否存在药物蓄积作用；以及Css和临床药理效应的关系。
3、受试对象选择和要求，及例数：同单次给药。
4、药物剂量：Ⅱ期临床试验拟用剂量。
5、给药方案：根据单次药代参数和Ⅱ期临床试验给药方案确定给药天数和总剂量。
6、研究步骤：在Ⅰ期临床实验室监护条件下进行服药、生物样本采集和活动。
7、试验管理要求同单次给药，早、中晚餐均进统一饮食。
8、连续取3次谷浓度，证明已经达到稳态。
9、在第1次给药后（取样至下次给药前）和末次给药（已达到稳态）后参照单次给药时间点取血（尿）样，测定并计算药代参数。用的软件要可靠，取样时间0.25－2h达峰值。
多次给药药代要报告的药代动力学数据
一、根据指导原则要求，需提供的数据包括：
1、每位受试者的3次谷浓度数据；
2、每位受试者最后一次用药后的稳态血药浓度－时间数据、均值±SD，以及曲线图；
3、每位受试者末次用药后有关吸收、分布及消除的主要药代动力学参数，及平均值±SD；
4、将多次给药的药代动力学规律和特点与单次给药进行比较，并作扼要讨论和小结。
二、第1次给药后取样可能有利于单次与多次给药某些参数的比较。
进食对口服药物制剂药代动力学的影响
食物可能通过下列途径改变药的生物利用度：
1、延迟胃排空时间；
2、刺激胆汁流量；
3、改变胃肠道PH；
4、增加内脏血流量；
5、改变药物的细胞腔代谢；
6、与剂型或药物的物理或化学相互作用。
进食对口服药物制剂药代动力学影响研究
1、采用随机，平衡，单剂量，两种处理（进食和禁食），两周期，两序列交叉设计；
2、受试者为男性，例数6－8例；
3、药物剂量及给药途径：同Ⅱ期临床单次口服剂量；
4、试验步骤：对象随机分组；一组在试验前禁食10小时，次日早晨空腹用150－200ml温水送服药物；服药后4小时后进统一饮食并控制进食量。另一组对象进食10小时，进统一饮食后5分钟内用150－200ml 温水送服药物；服药后4小时进统一餐。其他与前面相同。
5、分析进食对药物吸收和药代动力学规律的影响。
FDA关于食物影响药物吸收研究的指导原则
1、归入生物等效性研究
2、健康者愿者，对象例数应该有足够把握对食物影响进行统计评价，最少12例；
3、剂量规格选择拟上市的最大剂量；
4、为了提供食物对胃肠道物理学的最大影响，从而对系统的药物利用度达到最大影响，建议高脂肪、高卡路里试验餐（800－1000卡路里），其中蛋白150，碳水化合物250，脂肪500－600。如食物与上述配比不同，申办者需说明理由；
5、食物组对象必须在30分钟内用完食物，开始进食后30分钟给药；
6、一个NDA在进行食物对吸收影响时可以采用蛋白、碳水化合物和脂肪不同上述配比的食物；但必须包括上述食物的影响研究。
7、食物影响研究需提供药物暴露和以下药代动力学参数：
⑴总暴露，或AUC0－t’AUC0－∝
⑵峰值暴露Cmax
⑶达到峰值暴露的时间ｔmax
⑷缓释产品的滞后时间tlag
⑸末端相消除半衰期
⑹其他有关的药代动力学参数
1 ADR 不 AE 不 CRF 病 CRO 合 EC 伦 GCP 药 EDC 电 IB 研 ICH 人 Proto col 临 QA 质 Moni tor 监 SAE 严 SDV 原 SFD A 国 SOP 标 ULN 正 WHO 世 Activ e contr ol ,A C 阳性对照，活性对照 阳 Adve rse drug reacti on ,A DR 药物不良反应 药 临床试验代表含义: 指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。 Ⅰ临床研究代表含义: 首次在人体进行研究药物的周密试验计划，受试对象是少量（开放20~30例）正常成年健康自愿者。目的是观察药物在人体内的作用机制。 Ⅱ临床研究代表含义: 在只患有确立的适应症的病患者（盲法不小于100对）上进行的研究，目的是找出最佳的剂量范围和考虑治疗可行性 Ⅲ临床研究代表含义: 确定研究药物的有效性和安全性、受益和危害比率。（试验组不小于300例。） Ⅳ临床研究代表含义: 新药获准注册上市后的大型研究，检察普遍临床使用时的不良反应和毒性。 药品临床试验管理规范 代表含义: 对临床试验的设计、实施和执行，监查、稽查、记录、分析和报告的标准。该标准是数据和报告结果的可信和精确的保证；也是受试者权益、公正和隐私受保护的保证。 伦理委员会代表含义: 是指一个由医学，科学专业人员及非医学，非科学人员共同组成的独立体，其职责是通过对试验方案、研究者资格、设备、以及获得并签署受试者知情同意书的方法和资料进行审阅、批准或提出建议来确认临床试验所涉及的人类受试者的权益、安全性和健康受到保护，并对此保护提供公众保证。 申办者代表含义: 发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。 研究者代表含义: 实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者。研究者必须经过资格审查，具有临床试验的专业特长、资格和能力。 协调研究者代表含义: 在多中心临床试验中负责协调参加各中心研究者工作的一名研究者。 监查员代表含义: 由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。 合同研究组织代表含义: 一种学术性或商业性的科学机构。申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务，此种委托必须作出书面规定。 研究中心代表含义: 指实际实施试验相关活动的场所。 多中心研究代表含义: 是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。 安全性研究代表含义: 观察评估药物副反应 有效性研究代表含义: 观察评估药物有效性 预防研究代表含义: 例如疫苗、抗生素 治疗研究代表含义: 一般药物治疗研究、外科步骤 研究者手册代表含义: 是有关试验药物在进行人体研究时已有的临床与非临床研究资料 试验方案代表含义: 叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。 原始资料代表含义: 指与试验相关的原始数据被第一次记录的文件。 病例报告表代表含义: 指按试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。 知情同意代表含义: 指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。 不良事件代表含义: 病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。 严重不良事件代表含义: 临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。 导入期代表含义: 指在开始试验药物治疗前，受试者不服用试验用药物，或者服用安慰剂的一段时间。 清洗期代表含义: 指在交叉设计的试验中，在第一阶段治疗与第二阶段治疗中间一段不服用试验用药品，或者服用安慰剂的时期。 设盲代表含义: 临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲指受试者不知，双盲指受试者、研究者、监查员或数据分析者均不知治疗分配。 试验用药品安慰剂视察 稽查 标准操作规程 质量保证 全分析集（FAS ） 符合方案集（PPS ） 安全数据集（SS ） 药物动力学生物利用度 依从性
药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受
试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。 本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。 临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。 探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法
Microsoft word 2013 标题自动编号设置方法· 在我们编写文档特别是写论文、报告材料的时候，对标题的编号的设置简直费时费力，并且容易出错，如果某一级的标题发生了变化，那么后面所有的编号都需要进行修改。那么我们如何使用word的自动编号功能呢？今天我们来进行详细的介绍。 设置好后的word工具栏样式 如果我们要设置标题自动编号，首先需要了解几个基本概念： 1、【样式】 在【开始】菜单中的【样式】工具为用户提供了快捷的标题选择功能，用户可通过选择相应的标题来快速设置标题格式，相信很多用户都使用过这个功能。 2、段落中的【编号】与【多级列表】 在【开始】菜单中还有【编号】与【多级列表】两个工具，相信很多用户都使用过【编号】工具，可以快速自动的对同一级的标题进行编号，但是如果要设置类似1.1、1.2、1.3之类的多级标题怎么办呢？那么我就需要用到【多级列表】工具了。这两个工具的位置如下图所示：
通过这三个基础工具，就可以设置出标题的自动编号，设置好后，我们点击样式中的各级标题，就会自动为该级标题编写符号，并且其他关联的编号会自动更改。 下面我们根据设置的步骤来逐一进行介绍 1、我们在空白的文档中随意编写几行文字 为了便于进行展示，事先我以将标题的文字大小进行了设置。 2、设置编号格式 在【段落】中设置编号的格式，点击【编号】右边的倒三角形，进行编号格式的选择。一般设置多级编号，我们都会选择1. 2. 3. 格式，如下图：
设置好后，所选行会显示编号的结果，如下图所示 3、设置多级列表格式 在【段落】右边的【多级列表】中选择相应的格式
选择多级列表格式后，文档界面不会发生任何变化。所以紧接着我们需要进行最重要的步骤。 4、设置【多级列表】与【样式】的关联 再次点击【多级列表】右边的倒三角符号，此时不能再选择相应的列表样式，而是要点击样式框底部的【定义新的多级列表】 弹出的设置窗口如下图所示：
轻松搞定word 中让人抓狂的自动编号 在word 中使用自动编号时，如果一级编号是2，想让其后面的 二级编号自动编号为2.1、2.2……，三级编号自动编号为 2.1.1、2.1.2……；且在该一级编号调整为3时，后面的二级编号和 三级编号的第一位自动调整为3，而无须任何手动调整，可以通过 “定义新多级列表”来实现。 1、用鼠标左键单击选择段落选项卡上第一排第三个按钮“多级列表” 工具，在弹出多级列表下拉菜单，如图1所示； 图1 多级列表下拉菜单图 、管路敷设技术通过管线不仅可以解决吊顶层配置不规范高中资料试卷问题，而且可保障各类管路习题到位。在管路敷设过程中，要加强看护关于管路高中资料试卷连接管口处理高中资料试卷弯扁度固定盒位置保护层防腐跨接地线弯曲半径标等，要求技术交底。管线敷设技术中包含线槽、管架等多项方式，为解决高中语文电气课件中管壁薄、接口不严等问题，合理利用管线敷设技术。线缆敷设原则：在分线盒处，当不同电压回路交叉时，应采用金属隔板进行隔开处理；同一线槽内强电回路须同时切断习题电源，线缆敷设完毕，要进行检查和检测处理。、电气课件中调试对全部高中资料试卷电气设备，在安装过程中以及安装结束后进行 高中资料试卷调整试验；通电检查所有设备高中资料试卷相互作用与相互关系，根据生产工艺高中资料试卷要求，对电气设备进行空载与带负荷下高中资料试卷调控试验；对设备进行调整使其在正常工况下与过度工作下都可以正常工作；对于继电保护进行整核对定值，审核与校对图纸，编写复杂设备与装置高中资料试卷调试方案，编写重要设备高中资料试卷试验方案以及系统启动方案；对整套启动过程中高中资料试卷电气设备进行调试工作并且进行过关运行高中资料试卷技术指导。对于调试过程中高中资料试卷技术问题，作为调试人员，需要在事前掌握图纸资料、设备制造厂家出具高中资料试卷试验报告与相关技术资料，并且了解现场设备高中资料试卷布置情况与有关高中资料试卷电气系统接线等情况 ，然后根据规范与规程规定，制定设备调试高中资料试卷方案。 、电气设备调试高中资料试卷技术电力保护装置调试技术，电力保护高中资料试卷配置技术是指机组在进行继电保护高中资料试卷总体配置时，需要在最大限度内来确保机组高中资料试卷安全，并且尽可能地缩小故障高中资料试卷破坏范围，或者对某些异常高中资料试卷工况进行自动处理，尤其要避免错误高中资料试卷保护装置动作，并且拒绝动作，来避免不必要高中资料试卷突然停机。因此，电力高中资料试卷保护装置调试技术，要求电力保护装置做到准确灵活。对于差动保护装置高中资料试卷调试技术是指发电机一变压器组在发生内部故障时，需要进行外部电源高中资料试卷切除从而采用高中资料试卷主要保护装置。
临床试验手册（4）——临床试验和注册基本知识 1. 药物的研发过程 2. 何谓GCP GCP是Good Clinical Practice的缩写，即《药物临床试验质量管理规范》。我国共颁布了三次GCP。我国现行的GCP是2003年开始执行的新GCP，上一版的是1999颁布的《药品临床试验管理规范》，第一版是98年由卫生部颁布的《药品临床试验管理规范》。此外，ICH-GCP在我国作为注册的参考标准。关于新和旧的GCP的区别，请参考“资料下载”中的相关内容。 3. 何谓SOP 即标准操作规程（Standard Operating Procedure, SOP），为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程。 4. 临床试验和临床研究 在ICH-GCP中，临床试验（clinical trial）和临床研究（clinical study）是同一个概念。在我国的GCP中，上述两个不是同一个概念。根据《药品注册管理办法》第24条，临床研究包括临床试验和生物等效性试验，而临床研究必须遵循GCP的规定。在2004年一次SFDA举办的高级监查员培训班的内容，也说明在国内两个概念不一样。因此，本网中文名采用“临床研究”。 5. CRA应具备的知识和能力 CRA即clinical research associate 的缩写，是一个职位的名称。在我国很多人就叫监查员（非检查员）。根据GCP中监查员的职责，以及科人团队数年的临床研究经验，CRA应该具备下列能力： ●具有耐心和细心的个性 ●具备相关的法规知识和医学知识（尽管在国外，CRA没有是医学背景的，但国内的情况不 一样，需要CRA有一定的专业背景）
Word 2007多级列表标题详解 一、设定样式 多级列表是以Word的样式概念为基础的，要想使用多级列表，就必须从样式入手。所谓样式，简单说就是预先将想要的格式组合在一起，然后命名，就成了样式。例如，中国人的文章一般喜欢用章、节、小节来划分，就像下面这样： 第一章绪论 第一节背景介绍 第二节系统目标和意义 其中“第一章绪论”使用了黑体、二号字、居中等格式，我们在Word中以“标题一”来命名这一类型；而“第一节背景介绍”则使用了宋体、三号字、居中等格式，我们以“标题二”来命名之；其余的“标题三”、“标题四”、……等依此类推。而正文部分，我们就以“正文”来命名样式。 打开Word，点击“开始”选项卡中“样式”栏右下角的箭头，调出“样式”窗口，在“正文”那一行的右边点击向下箭头，选择修改，如图1： 图1
样式修改对话框如图2，可以修改格式，还可以点击下面的格式按钮，设置字体、段落和编号等更全面的格式。 图2 在修改样式对话框中，在格式下面依次改为“宋体”、“小四”。如果需要同时对西文字体也进行设置，则在同一行右侧点击“中文”，改为西文，然后在左边选择字体，例如“Times New Roman”。如图3： 图3 设置好了正文样式，接着就要设定标题样式。 在图一所示的样式窗口中，你可能可以看到“标题一”到“标题三”甚至“标题四”，但有的朋友可能只能看到“标题一”，甚至连“标题一”都看不到。这是因为你的文档尚未应用内
置的这些样式，所以没有显示出来而已。对于连“标题一”都看不到的，就需要点击下面的“选项”，把“推荐的样式”改为“所有样式”即可。这里我们假定你至少可以看到“标题一”样式。 如果你打开的是空文档，那么此时就需要输入你的文章的标题内容，然后按住Ctrl 键选中那些你需要设置为“标题一”样式的行；但如果你打开的是已经完成输入的文档，则只需要按住Ctrl键选中那些你需要设置为“标题一”样式的行，而不管它们原来是怎么设置的。 选中之后就可以开始设置“标题一”样式了。这里我们假定图4是最后希望看到的结果： 图4 而图5则是目前刚刚准备开始设置“标题一”的情形：
临床试验常用术语解释说明 临床试验 代表含义 : 指任何在人体(病人或健康志愿者)进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及 / 或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。 Ⅰ临床研究 代表含义 : 首次在人体进行研究药物的周密试验计划，受试对象是少量(开放20~30例)正常成年健康自愿者。目的是观察药物在人体内的作用机制。 Ⅱ临床研究 代表含义 : 在只患有确立的适应症的病患者(盲法不小于 100 对)上进行的研究，目的是找出最佳的剂量范围和考虑治疗可行性 Ⅲ临床研究 代表含义 : 确定研究药物的有效性和安全性、受益和危害比率。(试验组不小于 300 例。) Ⅳ临床研究 代表含义 : 新药获准注册上市后的大型研究，检察普遍临床使用时的不良反应和毒性。 药品临床试验管理规范 代表含义 : 对临床试验的设计、实施和执行，监查、稽查、记录、分析和报告的标准。该标准是数据和报告结果的可信和精确的保证; 也是受试者权益、公正 和隐私受保护的保证。 伦理委员会 代表含义 : 是指一个由医学，科学专业人员及非医学，非科学人员共同组成的独立体，其职责是通过对试验方案、研究者资格、设备、以及获得并签署受试者知情同意书的方法和资料进行审阅、批准或提出建议来确认临床试验所涉及的人类受试者的权益、安全性和健康受到保护，并对此保护提供公众保证。 申办者 代表含义 : 发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。 研究者 代表含义 : 实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者。研究者必须经过资格审查，具有临床试验的专业特长、资格和能力。 协调研究者 代表含义 : 在多中心临床试验中负责协调参加各中心研究者工作的一名研究者。
药物I期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物I期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高I期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于I期试验，旨在为I期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行I期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I 期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。 第六条I期试验研究室负责I期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对I期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资 质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条I期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实 验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I 期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I 期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I 期试验的管理工作，保障受试者的权益 与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5 年以上药物 临床试验实践和管理经验，组织过多项I期试验。 （二）主要研究者。研究室负责人和主要研究者可以是同一人。主要研究者负责I 期试 验的全过程管理，熟悉与临床试验有关的资料与文献，确保试验顺利进行。主要研究者应具备医学或药学本科或以上学历、高级技术职称，具有系统的临床药理专业知识，至少5 年以 上药物临床试验经验，有负责过多项I期试验的经历。 （三）研究医生。研究医生协助主要研究者进行医学观察和不良事件的监测与处置。研究医生应具备执业医师资格，具有医学本科或以上学历，有参与药物临床试验的经历，具备急诊和急救等方面的能力。
Word多级列表设置方法 Wrote by yangx1 2018.02.06
目录 1Word样式机制分析 (3) 2样式管理 (3) 3多级列表 (5) 4最终效果 (8)
Word多级列表设置方法 Word中列表的标签经常会乱，调整起来也比较麻烦，而且调整结果往往不理想。笔者就曾经调整格式1个多小时还是很乱，目录显示大大小小很不规范，最终还是去除一切自动编号，手工给编上了（一把辛酸泪）。 经过学习，笔者已经学会通过多级列表自动编号的方法，在此分享给大家，希望大家可以少走弯路。 本文使用Word版本为2013专业版，其余版本设置位置可能不一样，但也可参考。 1Word样式机制分析 Word样式可以设置模板，比如字体、字号、加粗、行间距等等，点击模板就可以为相应区域设置为对应的样式了。样式设置完成后，可以链接多级列表，这实现了自动编号。将列表设置相应显示级别，可以在目录中生成清晰的结构。非目录编号可以采用项目符号或者编号，也十分常用。 2样式管理 Word内置了许多样式，在开始>>样式选项下可以查看。 点击右键>>修改以更改样式来符合自己要求，点击右键>>删除删掉不需要的样式。 可以修改字体、字号、加粗等项目，在格式下拉框中还能修改段落、缩进、行距等等。修改完成可在该界面查看到总体设置清单。
修改 样式右下角的小箭头可以展开，展开后可管理样式，需要用到下图中的按钮。 点击导入/导出，可将当前文档自定义的样式导入到默认样式库。
3多级列表 多级列表按钮位于开始>>段落，打开之后选择定义新的多级列表。 第一级别设置好编号样式，链接到“标题1”样式，显示级别为“级别1”。 第二级别选择包含的级别编号来自>>级别1，在编号格式框就自动生成了一个灰底的“1”，该数字会根据编号的数量自动增加。
如何正确控制Word 2010中自动编号/多级列表功能 控制Word 2010的自动编号或是多级列表，对于很多人来说，也许一直以来都是非常头痛的问题。今天我们就来说说，如何正确控制自动编号/多级列表功能。 我们在这里就说说"最难"的多级列表吧，掌握了多级列表，自动编号就显得简单多了。 首先，单击Word 2010中的多级列表按钮，并且选择"定义新的多级列表…" 。 然后，我们在弹出的对话框中，设置每一级别的编号具体样式，例如，第三级我们使用阿拉伯数字"1，2，3"这种样式，然后在"输入编号的格式"字段为其加上括号的样式，在右栏我们可以看见预览。 现在，我们可以点击确定按钮来应用这样的一种符合你心意的自定义多级列表。确定之后，我们可以看到Word 2010已经为我们插入了第一级的第一个标题编号——"一、"。 接下来，我们只需配合快捷键输入各个级别的标题即可。在同一级创建下一个标题就用回车即可，要切换到下一级标题级别，只需在回车后按下Tab键即可;若要接下来创建上一级别的标题，回车后按住Shift+Tab组合键即可。
若要将某个标题向上移动至上一标题之前，先将光标定位至该标题，然后使用组合 键Alt+Shift+↑即可;同理，若要将当前的标题向下移动，只需按下组合键Alt+Shift+↓即可。 如果您要在标题下方输入一些具体内容，而内容是不需要编号的，那么您就需要暂停自动编号啦。很简单，不要直接回车，而是使用Shift+Enter组合键，这样就创建了一个能够暂停编号的人工换行符了，它也具有回车符的功能——切换到下一行。当然，如果和您不希望使用人工换行符，觉得它产生的缩进不符合您的要求，那么您也可以直接单击目前处于选中状态的"编号"图标 ，这样子就可以取消它的按下状态，自动编号也就停止了。那么接下来的某个时刻，您又想继续自动编号了怎么办呢?也很简单，只需再次单击多级列表按钮，然后选择"当前列表"下面的一个列表样式即可，此时，Word会从"一、"开始新的列表编号。如果您需要继续前面的编号，您可以选中这个"一、"，然后用鼠标右键单击它并选择"继续编号"即可。这样，您的列表便与之前的列表接上了。
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
实用文档 Word多级列表设置方法 Wrote by yangx1 2018.02.06
目录 1 Word 样式机制分析 (3) 2样式管理 (3) 3多级列表 (5) 4最终效果 (8)
Word 多级列表设置方法 Word 中列表的标签经常会乱，调整起来也比较麻烦，而且调整结果往往不 理想。笔者就曾经调整格式 1 个多小时还是很乱，目录显示大大小小很不规范，最终还是去除一切自动编号，手工给编上了（一把辛酸泪）。 经过学习，笔者已经学会通过多级列表自动编号的方法，在此分享给大家， 希望大家可以少走弯路。 本文使用 Word 版本为 2013 专业版，其余版本设置位置可能不一样，但也可参考。 1Word 样式机制分析 Word 样式可以设置模板，比如字体、字号、加粗、行间距等等，点击模板 就可以为相应区域设置为对应的样式了。样式设置完成后，可以链接多级列表， 这实现了自动编号。将列表设置相应显示级别，可以在目录中生成清晰的结构。 非目录编号可以采用项目符号或者编号，也十分常用。 2样式管理 Word 内置了许多样式，在开始>>样式选项下可以查看。 点击右键 >>修改以更改样式来符合自己要求，点击右键 >>删除删掉不需要的样式。 可以修改字体、字号、加粗等项目，在格式下拉框中还能修改段落、缩进、行距等等。修改完成可在该界面查看到总体设置清单。
修改 样式右下角的小箭头可以展开，展开后可管理样式，需要用到下图中的按钮。点击导入 /导出，可将当前文档自定义的样式导入到默认样式库。
3多级列表 多级列表按钮位于开始 >>段落，打开之后选择定义新的多级列表。 第一级别设置好编号样式，链接到“标题 1”样式，显示级别为“级别1”。 第二级别选择包含的级别编号来自 >>级别 1，在编号格式框就自动生成了一个灰底的“ 1”，该数字会根据编号的数量自动增加。
word2013的标题自动编号 最近写论文的时候遇到各级标题编号问题，在网上也百度了不少，但 是设置出来的结果都是不符合预期的，没办法就只能先找同学帮我弄了一 下，过程太快没看明白就设置好了，然后自己有时间试了一下，终于找到 一种方法可以达到预期要求了。 下面是设置具体步骤 打开word2013后，看到“样式”一栏显示标题1和标题2，如果你的 论文有3级标题和4级标题，甚至5级标题，就需要将“标题3”、“标 题4”、“标题5”也显示出来，如图1； Figure 1 点击红框位置，出现图2，选择图2中的红框位置出现图3， Figure 2 Figure 3 选择图3中的“推荐”，出现图4，用“shift”键或“Ctrl”键连续 选中“标题3，标题4，标题5”，再选择“显示”，点击确定，就出现图5 了。 Figure 4 Figure 5 在空白文档中输入几行文字，如图6 Figure 6 选中第一行的文字“标题”，然后选择“样式”框中的“标题1”就设置 为“标题1”了，在“标题1”上右键，选择“修改”选项可以对“标题1”
的属性进行修改，如下图7，一级标题为黑体，小二，居中；选择“格式” 中的段落修改属性，一级标题段前20磅，段后10磅，多倍行距1.25. Figure 7 选择“段落”中的“多级列表”，一般中文论文选择列表库中的第二个， 出现图8 Figure 8 再选择“段落”中的“多级列表”，如图9，此时选择“定义新的多级列表”， 出现图10； Figure 9 Figure 10 Figure 11 在“输入编号的格式”框中输入文字“第章”，选择“更多”选项，将 制表符换成空格，点击“字体”，中文设置为黑体，小二，常规，西文为新 罗马，如图11和图12所示 Figure 12 设置好后点击“确定”即出现图13 Figure 13 选中第二行的文字，设置为“标题2”，然后把鼠标放在第二行文字末尾， 再选择“段落”中的“多级标题”，在弹出的框中选择“定义新的多级列 表”，然后按照二级标题的文字格式（西文新罗马，常规，三号）要求更 改属性，如图14，点击“确定”后结果如图15； Figure 14
Ⅰ期临床试验的定义和目的 邵庆翔 Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 Ⅰ期研究是人体药理学研究，通常是非治疗目的。一般在健康志愿者或某类患者中进行；具有显著潜在毒性的药物通常选择患者作为研究对象。Ⅰ期研究可以是开放、自身对照的，也可以为了提高观察有效性，采用随机和盲法。 Ⅰ期临床试验的内容 根据我国药品临床试验指导原则，Ⅰ期临床试验包括： 人体耐受性试验 单剂量递增耐受性试验 多剂量耐受性试验(视临床给药方案而定) 人体药物代谢动力学试验 3个不同剂量的单次给药的药代动力学研究 推荐临床剂量的多次给药药代动力学Ⅰ期临床试验的一般程序单剂量递增耐受性试验 3个不同剂量单次给药的药代动力学研究 多次给药的耐受性研究和多次给药的药代动力学研究
单剂量递增耐受性试验设计要点 一、前言 1、背景：临床前研究摘要(急性毒性、慢性毒性等) 2、研究责任：申办者、承担者 3、研究目的 4、研究时间表 二、试验 1、伦理：伦理委员会，知情同意书 2、临床数据记录：病例报告表 3、研究志愿者：例数和性别 4、研究药物：试验药，安慰剂，药物计数 5、试验前程序：志愿者病史、体检和临床实验室分析，接纳标准，排除标准。 6、研究程序：中上和替代程序，给药途径，剂量方案，给药程序。 (1)、试验设计：治疗计划，标准化饮食，身体活动标准，体位标准，吸烟限制，伴随用药。 (2)、耐受性评价和安全性：生命指征和ECG，对中枢神经系统的影响，临床分析，不良反应，继续下一个较高剂量的标准，应急程序。 7、研究后程序(关于安全评价)：体检和临床实验分析 三、数据分析
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。
第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药
本文部分内容来自网络整理，本司不为其真实性负责，如有异议或侵权请及时联系，本司将立即删除！ == 本文为word格式，下载后可方便编辑和修改！ == word各级标题如何关联 篇一：word如何设置多级标题 Word如何设置多级标题 本文所讲述的是如何在word中设置多级标题，即标题1，标题2，标题3…设 置好后用格式刷，然后自动生成标题样式和前边的级别，下边上具体操作图： 1，点击上图中红圈圈中的多级列表 2，定义新的多级列表 3，点击更多 4，点击级别1，注意右边将级别链接到标题1，显示级别选择级别1，编号格 式输入1，编 号样式自己选择，重点在红线勾出的地方，修改好标题1，下边开始修改级别2 ，要注 意了，请看下边图 5,输入编号的格式那，先输入一个”.”,然后鼠标移到包含的级别编号来自那，选择级别1，再将鼠标移到”.”后边，在此级别的编号样式那选择如上图那样，这样输入编号的格式就自动生成了，右边注意看选择标题2，级别2，下边继续设置标题3，道理相同，要用的时候最好一口气设置完成， 5，要注意的事项和5 相同，特别提下的是输入编号的格式那，输入”..”, 然后分别将鼠标移到 第一个点前，在包含的级别编号来自那选择级别1，移到第二个点前，选择来 自级别2。至此就设置好了，标题1，标题2，标题3，look下图: 由于我们是没有设置标题4r的，下边看下效果吧， 1 Aaaaaaaaaa
1.1 Bbbbbbbbbb 1.1.1 Cccccccccccc 1.2 Dddddddddd 2 Eeeeeeeeee 2.1 Ffffffffffffffffff 2.1.1 Ggggggggggg 2.2 Hhhhhhhhhhh 2.3 Iiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiii 版权所有，转载请注明，原创hyp 篇二：Microsoft word 201X 标题自动编号设置方法 Microsoft word 201X 标题自动编号设置方法 在我们编写文档特别是写论文、报告材料的时候，对标题的编号的设置简直费时费力，并且容易出错，如果某一级的标题发生了变化，那么后面所有的编号都需要进行修改。那么我们如何使用word的自动编号功能呢？今天我们来进行详细的介绍。 设置好后的word工具栏样式 如果我们要设置标题自动编号，首先需要了解几个基本概念： 1、【样式】 在【开始】菜单中的【样式】工具为用户提供了快捷的标题选择功能，用户可通过选择相应的标题来快速设置标题格式，相信很多用户都使用过这个功能。 2、段落中的【编号】与【多级列表】 在【开始】菜单中还有【编号】与【多级列表】两个工具，相信很多用户都使用过【编号】工具，可以快速自动的对同一级的标题进行编号，但是如果要设置类似1.1、1.2、1.3之类的多级标题怎么办呢？那么我就需要用到【多级列表】工具了。这两个工具的位置如下图所示： 通过这三个基础工具，就可以设置出标题的自动编号，设置好后，我们点击样式中的各级标题，就会自动为该级标题编写符号，并且其他关联的编号会自动更改。 下面我们根据设置的步骤来逐一进行介绍 1、我们在空白的文档中随意编写几行文字
新药I 期临床试验申请技术指南 (草案) 国家食品药品监督管理总局（CFDA） 2016年9月
目录 一、前言 (1) 二、背景 (2) 三、与药审中心沟通交流 (3) 四、IND提交所需的特定信息 (4) （一）规定的表格 (4) （二）文件目录 (4) （三）介绍性说明和总体研究计划 (5) （四）研究者手册 (6) （五）方案 (8) （六）化学、生产和控制信息 (9) （七）药理毒理信息 (13) （八）研究药物既往在人体使用的经验 (16) （九）其他重要信息 (16) （十）相关信息 (17) 五、提交信息 (17) 六、IND过程和审评过程 (17) （一）临床试验暂停要求 (19) （二）IND修订 (20) 七、申请人的其他责任 (21)
（一）遵守法规伦理要求 (21) （二）监测正在进行的研究 (22) （三）研究药物的推销或付费 (22) （四）记录和报告 (22) （五）IND安全性报告 (22) （六）IND年度报告 (23) 八、撤回、终止、暂停或者重新启动IND (24) 附件 (26) 附件1：药品注册临床试验申报资料信息表 (26) 附件2：研究者声明表 (29) 附件3: 化药Ⅰ期临床研究CMC资料表 (32)
新药I期临床试验申请技术指南 一、前言 国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布本技术指南旨在帮助新药研发申请人提交足够的临床试验研究申请（Investigational new drug，IND）材料，以提高新药研发与审评效率，并同时能保证药品的安全性、有效性和质量可控性。 本指导原则阐述了在中国将研究药品（包括已进行结构确证的治疗性生物工程类产品）开始用于人体研究时，所需要提供的数据。将申报资料的要求按照新药不同的研究阶段加以分类，在满足向CFDA提供评估拟进行研究所需要数据的同时，建立对同一类别IND申报的统一标准，增加IND申报要求的透明度、标准化，减少模糊性和不一致性，将有助于缩短新药批准进入临床试验的时间。 本指导原则的目的是：（1）针对I期临床试验确保有充足的数据提交给监管机构，以评价拟进行的临床研究的安全性和可行性；（2）结合IND阶段的沟通交流制度，优化IND申报流程。（3）通过规I期临床资料的数据要求，加快新药研发。通过优化申报流程与细化申报资料标准，本技术指南将促进申请人成功地提交IND。
Word多级标题自定义设置方法 一直为这个样式苦恼，后来查了好多资料，可是大多数都是实现了编号样式，但是不能自动编号，每次还得自己手动邮件修改的，下面这个方法也是我自己摸索的。大家可以试试。不多说了，看步骤吧，写的有点乱，大家见谅。 完成样式如下图：
一标题一 1.1标题2 1.2饿 二55555 2.1466 具体操作步骤如下： 一、新建一个word文档，在文档中输入部分内容：以下为例子 1)标题一 2)标题二 3)选择标题一，在word软件中，选择开始--段落中的多级列表：如下图，选择1标 题1,1.1标题2.。。。。这个列表。 4)这时在1）中的标题一变为1标题一，选择标题二文字，在样式中选择1.1标题2 样式，2）中的样式则变为1.1标题二的样子，如下图：
5)选择标题一，点击段落—多级样式，定义新的多级列表，弹出如下图的窗口，在窗 口中，此级别的编号样式，选择需要的样式，当前选择一，二，三。。。。。。，此时这个数字是按序变化的，在输入编号的格式一栏，在一前面输入第，在后面输入章，这样就变成了第一章。。。这种样式。一级标题处理完毕； 6)现在处理二级标题，选择1.1标题二，此时的标题2应该显示为如下图的样式： 现在还是选择定义新的多级列表，弹出窗口，如下图，如果看不到右侧的样式，点击更多。就能看到了，现在勾选正规形式编号。 点击确定。此时标题2的样式应该是正确的了，但是当前会发现样式工具栏里，标题2的样式还是没有变，此时看下一步。
7)上面的正确，那么标题2的样式工具栏怎么还没有变化呢，具体原因我也不是很清 楚，不过我找到了解决方法，就是再输入一个标题2，选择当前的一.1这个样式，再重新操作一遍6）定义新的多级样式，这时再查看就全部变对了，如果有个别童鞋的还是不好使，可以多操作几个二级标题。我操作后如下图：标题样式已经变正确 8)标题三的样式如同标题2的设置，大家可以试试，这也是我自己摸索的，网上好多 方法是实现样式了，可是不能自动编号。我的可以哦。