强制降解研究是通过改变生物制剂的各种条件（例如pH、温度、光照、化学试剂（例如，氧化剂、脱酰胺剂等）和机械力（例如震荡等））进行的，以加速化学降解，物理降解或产生
不稳定分子。当前，尚无可用于定义如何对生物药物进行强制降解研究的行业指南。我们今
天所介绍的内容仅提供有用的一般定义，一般性评论以及有关降解研究的粗略概念。由于每
个生物制品分子都不相同，因此对于强制降解研究，没有必要针对具体范围或确切条件制定
严格的指导原则，并且选择生物药品的应激条件的自由度是固有的。因此，应根据每个生物
制品的具体情况应该仔细选择强制降解的条件。法规指导文件对强制降解试验的规有以下期望： 1、生物制品制造商应提供该产品的稳定性试验指示资料，以确保该产品在稳定性条件
下可以检测的到产品特性，纯度和生物效力等指标的稳定性变化数据。2、强制降解试验研
究的结果是提供给监管机构的申报信息的组成部分。此外，将生物药物暴露于强制降解条件
下的研究，对于确定是否意外暴露于其他所涉及的强制降解之外的条件下（例如在运输过程中）是否会产生生物制品分子的变化，强制降解所设计的试验条件最好尽可能的包含这些条件。制品的包装压力研究对于评估那些特定测试参数可能是产品稳定性的最适指标也很有用，应在建议的存储条件下进行监测和研究。
强制降解试验的目的
强制降解研究的定义是，强制降解试验也称破坏性试验，是分别对原料药、制剂与参比制剂
进行强制降解试验，破坏样品的图谱应与空白溶液、空白辅料和未破坏样品的图谱进行对比，其目的是为了了解不同破坏条件下药物的降解产物和降解途径。强制降解试验可以为分析方
法的建立、说明书的制定和处方设计的确定等提供有益的参考。通过各种应激剂（包括机械
应力）在适当程度上故意破坏生物制品分子，以加速生物药物的化学和物理降解以及不稳定性。强制降解研究可以提供有关特定生物药物可能降解产物的一系列信息。该信息对于许多
目的都是有用的，并且可以帮助建立分子的降解途径和固有稳定性。挑战性的分析方法使用
有助于验证该方法的稳定性指示能力。
在进行强制降解研究之前，需要确定研究目标，一项研究实验设计的合适可能会解决几个我
们所需要研究的目的。如果可以关联这些试验，可以在不同的开发阶段进行强制降解研究，
上图显示了开展强制降解研究的各种原因。
生物制药的降解产物可能是与产物有关的物质，也可能是与产物有关的杂质，因为某些降解
产物可能会保留生物学活性。下面的一个例子在下图中展示出并描述了其中氧化与生物学活
性降低的相关情况。
在22°C下暴露
于0、2、4、6 和24小时的0.003％双氧水之后，原料药（DS）和药品（DP）的氧化形式（A）和活性（B）对比图。
生物制品的降解途径
生物制品通常可以按照不同的动力学在许多不同的途径中降解。强制降解的条件的大小强弱
需要提供可测量的变化并确定最相关的降解途径。但是，过于强烈和过于大的降解试验条件
可能会形成制品的二次降解产物的形成，这是正式稳定性研究中未见的，并且我们所设定的
降解条件压力水平可能无法反映实际的潜在压力条件。假定大约5–20％的降解条件强弱程度
适用于大多数目的和大多数分析方法，应根据具体情况仔细选择适当的降解压力水平。
在强制降解过程中要研究的降解途径的选择应基于已知和预期的降解途径以及类似分子的经
验条件而设计（如果存在）。降解途径本质上通常是物理的（例如，聚集）或化学的（例如，氧化）。
聚集，本质上可以是非共价的，例如在合适的条件（例如溶剂，温度）下可解离的单体之间
的结合。这些非共价聚集体主要是通过分子的变性和展开，或者是通过与诸如液-气，液-固，甚至液-液的界面相互作用而形成的。这些关联通常是机械应力（例如摇动，搅拌，旋转，泵）的结果，反复冻融、加热、或暴露于酸性pH环境中也会产生聚集。
聚集本质上也可以是共价的，例如分子之间的化学键合，并且在缓冲液更换期间不可解离。
这些化学键通常由重排的二硫键或其他改变的分子内化学键链接形成。它们通常是氨基酸残
基与微量金属（铜或铁）反应或蛋白质还原不完全的结果。
蛋氨酸，半胱氨酸，组氨酸，色氨酸或酪氨酸残基的侧链易于氧化，其中蛋氨酸是最容易发
生反应的残基。氧化可以改变蛋白质的物理化学性质，例如折叠和亚基缔合。氧化条件的形
成主要是由于暴露在大气中的氧气，在光，热，湿气，搅动或暴露于氧化剂的条件下而形成的。脱酰胺作用是天冬酰胺或谷氨酰胺的水解转化为游离的羧酸残基，通常是由于冻干蛋白
的pH，离子强度，温度和湿度的变化。对单个氨基酸残基进行化学修饰的总体效果取决于其在蛋白质中的位置以及残基在蛋白质的功能性和活性位点中的特定作用。
通过暴露于光照进行的光照光解反应涉及和影响了许多官能团（例如羰基）的自由基，自由
基可导致氧化，聚集或肽键裂解。光照分解是由于暴露于一定的光照辐射中引起的，该光辐
照通常是以紫外线辐照的形式体现的。
水解（裂解）是氨基酸残基之间的肽键断裂，释放较小的肽链。Asp-Pro和Asp-Gly的肽键最容易水解。水解主要是由于暴露于酸性或碱性pH值引起的。
二硫键交换可能导致不正确的二硫键配对，从而影响蛋白质的三级结构。这种不正确的二硫键可能是由于变性或者还原条件（暴露于试剂，如GnHCl，尿素和14-二硫苏糖醇DTT）和半胱氨酸残基的氧化而导致的二硫键部分裂解和重整的结果被铜（II）或铁（II）离子氧化。
几种生物制品包含配体或结合物，由于分子上的化学或物理应力，此类结合的部分（例如，酰化和缀合）可能会丢失。
选择用于强制降解研究的材料
在开展强制降解研究时，使用的试验样品非常重要。强制降解研究由于所涉及的条件多检测量大，通常需要大量的试验样品。但是，只要选择合适的试验样品就可以，样品可以是在非GMP条件下生产的样品，也可以是测试批次生产的样品，甚至也可以使用不合格的批次进行试验（如果有的话）。
所有相关样品类型均应包括在强制降解研究中。对于特定于药品的方法，可以包括高剂量和低剂量的药品。如果分子被修饰（例如，通过酰化，糖基化或缀合），则强烈建议包含中间体，以帮助理解分子底层结构中的变化。包括溶液/缓冲液空白和对照（赋形剂），用于评估因降解压力条件而出现的新结果的峰轮廓。在每个实验中应该始终包括参考样品。
选择用于强制降解研究的分析方法
由于生物制品的复杂性，没有一种能够表明其所有稳定性特征的稳定性指示方法。生物药物的性质将决定使用哪些测试方法。通常，在强制降解研究中应使用在稳定性研究中使用的测试方法，以及确定同一性，纯度，含量和监测杂质的方法。这些方法应提供可靠的数据（通过对主峰和杂质之间的选择性进行测量）以及足够的中间精度，并且能够（如果发生）检测到变化。下表中显示了评估降解途径的分析方法。
评估强制降解途径的分析方法示例
在强制降解过程中用于生物药物分析的常用方法示例包括外观（即颜色，透明度，颗粒物）；活动测量；十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）；微芯片凝胶电泳；体积排
阻高效液相色谱法（SEC-HPLC）（例如，用于蛋白质含量和聚集体）；反相高效液相色谱
法（RP-HPLC）（例如，纯度和特定杂质）；等电聚焦（IEF）/成像毛细管等电聚焦（iCE）/离子交换HPLC（IE–HPLC）（例如，脱酰胺形式）；肽图、生物学活性以及理化分析（例
如差示扫描量热法[DSC]，圆二色性[CD]和荧光）。
选择强制降解研究的合适条件
所有分子都可以通过某种化学或物理手段进行降解。下图显示了已知的常见强制降解条件示范，这些条件可诱导生物制品进行不同的降解途径。
强制降解所用的条件必须比加速稳定性研究中所用的条件更为苛刻。如果条件不变，建议延
长暴露时间，而不要使用更极端的温度。选择相关的降解条件时，必须考虑以下几点：
是否涵盖了所有降解途径？
使用了几个取样时间点？
使用了多少额外的样品（用于新方法和表征）？
应该测量所有样品的总蛋白质含量（如下图所示），以评估不溶性聚集体的存在。由于确定
的总蛋白质含量在一定条件下恒定，因此在这些条件下不会形成不溶性聚集体。但是，高温
和长时间的条件会导致大量的高分子量蛋白质（HMWP）。必须将参考样品放在强迫降解样
品旁边，以评估观察到的降解效应产生的原因。需要将来自特定研究的所有样品按同一分析
系列进行分析，以排除可能的分析变异所造成的影响。
（A）在升高的温度（5°C，25°C和37°C）下保存1周和2周后确定的高分子量蛋白（HMWP）和（B）总蛋白含量。高效液相色谱的色谱图（C）说明了高温下HMWP峰的增加。
在开发阶段中开始强制降解试验
强制降解可以根据研究目的和可用样品的数量，在早期开发或后期开发中进行强制降解研究。
卫生部门希望最晚在开发阶段的III期临床阶段进行强制降解研究，但是对于何时进行强制降解研究没有指导或具体要求。
强制降解研究将提供有关分子降解途径的知识。通过在开发初期进行此类研究，有关分子的知识将可用于最佳工艺和配方的开发。通过证明当前方法是否足以评估稳定性（例如，使用氧化样品开发用于确定氧化形式的方法）并确定哪些测试参数是最佳的指示指标，降解的样品可以帮助开发指示稳定性的分析方法。经过降解的样品在分析验证中也很有用，因为它们可以掺入验证实验中。但是，在开发的早期阶段通常只能提供有限的样品材料，并且分析软件包可能不完整。在开发过程中，工艺步骤和配方也可能会改变。此外，由于分析条件的进一步优化，分析方法可能会发生变化。因此，最有可能需要在开发的后期阶段重复或扩展强制降解研究。总之，应在开发过程中尽早进行强制降解研究，并在第三阶段进行更全面的强制降解研究。
强制降解研究的评估
综上所述，强制降解研究的结果应以图形方式显示，并应该包括色谱方法的比较图。结果矩阵图是显示结果的绝佳方法，因为这样的矩阵将能够指示哪些强制降解条件导致了哪个降解途径发生了哪些变化。应尽可能使用统计和动力学工具评估数据，以帮助理解降解动力学。强制降解研究揭示了生物制品最重要的降解途径，例如，此类途径可以指示聚集或可能引起关注的特定杂质的形成。强制降解研究还指出了最关注哪种分析方法，以及这些方法是否能够检测到发生的变化。
长期毒性试验 药物毒性是否产生，取决于： a药物本身的理化特性b给药情况c如何被机体代谢 对一特定药物而言，最重要的影响毒性的因素： a给药途径b体内停留时间c给药频率 （影响靶组织的药物浓度） 1.半数有效量（ED50）：能引起50%的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。 2.半数致死量（LD50 ）：能引起50%的动物死亡的浓度或剂量。 3.治疗指数：TI= LD50/ ED50 药物实验动物的LD50和ED50的比值称为治疗指数（TI），用以表示药物的安全性。 4.安全范围：ED99~LD1（或ED95~LD5）之间的距离。值越大越安全。 ?有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以TI评价药物的安全性并不可靠。（原因？）六、药物毒性作用类别 药物不良反应（adverse reaction)：凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应。 包括：副反应、后遗效应、停药反应、毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性； （三)药物毒性临床前评价程序（三水平） 第一水平，急性毒性试验： 第二水平，长期毒性试验（第一阶段） 第三水平，长期毒性试验（第二阶段） （四）药物毒理学研究在新药临床试验各阶段的任务 第一期临床研究→探索安全的人用剂量 第二期临床研究→安全性{疗效（有效性）不良反应（安全性） 第三期临床研究→大范围的社会考察 不良反应监测→提高疗效，降低不良反应 多数毒物发挥其毒性作用至少经历四个过程： a毒物吸收后经过多种屏障转运到一个或多个靶部位； b进入靶部位的终毒物与内源靶分子发生交互作用； c毒物引起机体分子、细胞和组织水平功能和结构紊乱； d机体启动不同水平的修复机制。当此机制低下或功能和结构紊乱超过机体修复能力时，机体即出现组织坏死、癌症、纤维化等毒性损害。 长期毒性试验的意义 a判断受试药物能否进行临床试验； b预测人类临床用药时可能毒性和安全范围； c制定临床试验中的防治措施； d确定应该着重评价的生理生化指标； e选择I期临床试验时的初试剂量，等。 一、一般原则 1动物选择： a.敏感动物，年轻动物，雌雄各半 b.2种（啮齿—大鼠6w、非啮齿—比格犬4-6m） c.体重差异不大于平均体重的20% d..单笼饲养、定量喂食
发布日期20060311 栏目化药药物评价 标题浅谈强制降解试验 正文审评四部黄晓龙 摘要：本文简要介绍了强制降解试验的定义、目的与常规的考察项目及试验条件，为规范这方面的研究提供参考。 关键词：强制降解试验目的考察项目试验条件 强制降解试验是指将原料药或制剂置于比较剧烈的试验条件下，考察其稳定性的一系列试验。一般而言，该试验的目的主要有以下两方面：一是通过考 察药品在一系列剧烈条件下的稳定性，了解该药品内在的稳定特性及其降解途 径与降解产物。例如，通过高温降解试验，可以了解所考察的药品在高温条件 下是否稳定；如果不稳定，大致在何种条件下不稳定，该药品又是通过何种降 解途径得到何种降解产物。其二，这些试验也能在一定程度上对有关物质分析 方法用于检查降解产物的专属性进行验证。 对于创新药，由于对其各方面的性质均不够了解，因此，通过设计比较完整的强制降解试验，可以比较全面地了解其稳定特性，从而为制剂处方、工艺 的设计，以及产品储存条件的确定等提供有益的参考。所以对于创新药而言， 通过强制降解试验来了解药物的稳定特性就显得尤为重要。对于仿制药而言， 如果已有充分的文献资料对该药物的稳定特性及其降解途径与降解产物进行 比较全面的阐述，则没有必要再通过强制降解试验来重复了解这些背景知识。 此时，强制降解试验的目的主要就是为了验证降解产物分析方法的专属性。并 且，由于国内在进行有关物质研究时，一般不对各有关物质进行定性研究，也 无相应的杂质对照品，所以在对有关物质的分析方法进行验证时，很难用杂质 对照品对方法的专属性、检测限等进行验证。故作为对有关物质分析方法验证 的一种补充，国内在制定相关指导原则时，要求对原料药及制剂进行必要的强 制降解试验，以考察分析方法的可靠性。 经查阅国内外相关的指导原则，均未对强制降解试验的具体项目与试验条件作明确的规定。国内的部分研发单位在进行该项研究时，由于未充分理解该 项试验的目的，所做的研究根本达不到强制降解试验的要求。基于以上现实情 况，本人在查阅相关资料的基础上，综合提出了强制降解试验的常规项目与部 分试验条件，供大家参考。 根据强制降解试验的目的，该项试验一般应考察药品在酸、碱、高温、强光、氧化等因素影响下的稳定性。对固体状态的原料药而言，一般还需分别考 察该原料药在固体和溶液状态下的稳定性。另外，为全面了解该药品的稳定特 性及其降解途径，还可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解试验，例 如，可以考察样品溶液分别在中性、酸性或碱性条件下对高温或强光的稳定性 等。 在设计各项目的具体试验条件时，应结合该药的剂型、工艺条件等进行综合考虑，只要达到了强制降解试验的目的，所选的试验条件就是合理的。由于 各药品的化学结构、剂型、工艺条件等各有不同，很难提出一个统一的试验条 件，下面所介绍的各降解试验的条件仅供大家在研究中参考：
北京市第二类体外诊断试剂临床试验 指导原则 由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同使用目的的产品，临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估，拟定产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目、方法，制定合理的临床评价方案，合理、系统地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导体外诊断试剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。 申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、可重复的临床评价方案，合理评价产品的安全性、有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机构的选择应符合以下标准要求：
本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的对照检测系统称为对照系统。 （一）应选择至少2家（含两家）省级卫生医疗机构，特殊使用的产品可在市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床机构的检验实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》要求；应优先考虑经CNAS-CL02《医学实验室能力认可准则》(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。 （二）实验室所釆用的检测系统应为完整、有效的, 检测系统包括申报产品的检测系统和所选择的对照检测系统。对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应是经注册批准的；其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考区间、测量范围等）满足临床要求。 申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为同一类型的检测方法（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等），如为非同一类型的检测方法，尽可能选择分析性能较近似的方法。 （三）实验室应有完善的室内质控程序；应优先选择连续两年以上室间质量评价结果为满意的实验室。 （四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目
SD大鼠经口灌胃4周及恢复期2周长期毒性试验 病理学检查报告 1.研究目的 通过观察经口灌胃4周及恢复期2周长期毒性试验对SD大鼠机体产生毒性病理性损伤的部位、程度和性质，以及经过恢复期病理性损伤的可逆程度，以确定经口灌胃给予对SD大鼠产生毒性作用的靶器官或靶组织，为口服的安全性评价提供形态学依据。 2.试验设计与方法 SPF级SD大鼠80只，雌雄各半，开始试验时1～2月龄，体重120～150g。按体重分层将SD大鼠随机分为0.5%CMC-Na 溶媒对照组（10ml/kg）、低剂量组（0.5ml原液/kg）、中剂量组（1.5ml原液/kg）、高剂量组（0.5ml 原液/kg），每组20只，雌雄各半。每天上午经口灌胃给药1次，每周7次，连续给药28天，各试验组动物给药容积均为10ml/kg，灌胃操作均在1小时内完成，恢复期2周。 表1 SD大鼠经口灌胃 4周及恢复期2周长期毒性试验试验设计与方法 组别供试品 剂量给药体积动物笼号及编号 解剖时间ml原液 /kg （ml/kg） 雄性雌性 1 0.5% CMC-Na 10 1 1101～1105 3 1211～1215 给药结束 2 1106～1110 4 1216～1220 恢复期结束 2 0.5 10 5 2121～2125 7 2231～2235 给药结束 6 2126～2130 8 2236～2240 恢复期结束 3 1.5 10 9 3141～3145 11 3251～3255 给药结束 10 3146～3150 12 3256～3260 恢复期结束 4 3 10 13 4161～416 5 15 4271～4275 给药结束 14 4166～4170 16 4276～4280 恢复期结束 给药期末经腹腔注射戊巴比妥钠（40mg/kg）麻醉并腹主动脉采血后解剖动物，每组10只，雌雄各半；恢复期末解剖其余动物，每组10只，雌雄各半。解剖时检查动物体型、毛色、皮肤、外生殖器和腔道等；然后剖开动物胸腹部皮肤，观察皮下组织变化；并按照顺序打开腹腔、盆腔、胸腔、颅腔，检查各腔内脏器组织的在体位置、颜色、大
FDA关于ANDA强制降解试验的观点： 强制降解试验为方法学验证中的重要内容，为了解国外对强制降解试验的要求，根据Pharmaceutical Technology 第36卷5期中“FDAPerspectives: Scientific Considerations of Forced DegradationStudies in ANDA Submissions”一文（发布时间为2012年5月2日，作者为Ragine Maheswaran），对FDA关于强制降解试验的相关要求进行了翻译整理，具体内容如下： 一、强制降解试验简介 强制降解试验也称破坏性试验，其试验目的明确。强制降解试验可预测原料药的稳定性或影响制剂的纯度、有效性和安全性的因素。 了解不同破坏条件下药物的降解产物和降解途径是非常必要的。强制降解试验可以为分析方法的建立、说明书的制定和处方设计的确定等提供有益的参考。样品破坏的程度取决于药物本身的性质和产品的剂型。 ICHQ1B为光稳定性试验提出了一些建议，在ICH稳定性指导原则和验证指南中，没有可以参考的关于其他降解条件的建议，对于氧化和水解降解研究也仅有有限的信息。 原料药与辅料分析方面的药物专著可以为不同原料药的各降解条件提供参考。 二、仿制药强制降解试验研究存在的问题 仿制药申请时提供的强制降解试验研究数据不完整是申报的一大缺陷。美国仿制药申报常见缺陷解读（CMC部分）已经出版，常见的一些例子说明，强制降解试验的缺陷包括以下几个方面： 原料药在各破坏条件下均不产生降解。请重复破坏试验以获得足够的降解产物,若没有产生降解,请提供依据。
破坏条件过于剧烈，导致大部分药物均被降解。请用温和的破坏条件或减少样品暴露时间以产生相关的降解产物。 请注意即使你已经用含量测定的方法对破坏的样品进行了检测，为了验证有关物质的检测方法具有稳定性指示功能，破坏的样品也应用有关物质的方法进行测定。 请提供所做的验证试验数据，以证明用以检测未破坏样品和破坏样品的方法能够检测出所有的降解杂质。 请对破坏样品中已知和未知的降解产物进行列表总结。 请确定检测软件对峰纯度检测的峰高要求。 请说明破坏样品质量不守衡的理由。 请鉴别原料药与辅料相互作用产生的降解产物。 光稳定性研究表明药品对光敏感，请解释这一点是如何在分析方法，生产工艺以及药品运输过程反映出来的。 在仿制药申请中,尽量减少以上缺陷,通常会建议在申请过程中报告强制降解试验的相关信息。强制降解试验获取的信息能够为开发稳定性指示分析方法、生产工艺,产品运输和储存条件的确定提供依据。 三、如何进行强制降解试验 1、降解条件 典型的强制降解主要包括四种机制：高温、水解、氧化和光降解。
药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受
试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。 本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。 临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。 探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法
FDA关于ANDA强制降解试验的观点
5.请对破坏样品中已知和未知的降解产物进行列表总结。 6.请确定检测软件对峰纯度检测的峰高要求。 7.请说明破坏样品质量不守衡的理由。 8.请鉴别原料药与辅料相互作用产生的降解产物。 9.光稳定性研究表明药品对光敏感，请解释这一点是如何在分析方法，生产工艺以及药品运输 过程反映出来的。 在仿制药申请中,尽量减少以上缺陷,通常会建议在申请过程中报告强制降解试验的相关信息。强制降解试验获取的信息能够为开发稳定性指示分析方法、生产工艺,产品运输和储存条件的确定提供依据。 三、如何进行强制降解试验 1 、降解条件 典型的强制降解主要包括四种机制：高温、水解、氧化和光降解。 选择适当的破坏条件，如酸碱和氧化剂的浓度、破坏温度、适宜的破坏时间，以实现样品最佳降解程度。 样品破坏过度会产生在药品稳定性研究过程中和正常破坏条件下均不会产生的二次降解产物，这并不是降解试验的目的。 因此，控制样品降解达到预期水平是十分必要的。为了实现有目的的降解，应制定适宜的降解研究方案。同时为加速试验和长期试验的放置条件提供依据。 通常认为样品降解量应在5~20%之间。对于含量限度为标示量的90%~110%的小分子药物，即使在文献中有更广泛的推荐范围作为参考（例如，10~30%），通常允许10%的降解量。降解试验破坏条件越剧烈，则越容易产生二级降解产物。 1.1光稳定性 光稳定性试验是强制降解试验的重要组成部分，对光敏感药物尤为重要。ICH Q1B指导原则提出了新原料药和制剂的光稳定性试验条件。 、 管 路 敷 设 技 术 通 过 管 线 敷 设 技 术 不 仅 可 以 解 决 吊 顶 层 配 置 不 规 范 高 中 资 料 试 卷 问 题 ， 而 且 可 保 障 各 类 管 路 习 题 到 位 。 在 管 路 敷 设 过 程 中 ， 要 加 强 看 护 关 于 管 路 高 中 资 料 试 卷 连 接 管 口 处 理 高 中 资 料 试 卷 弯 扁 度 固 定 盒 位 置 保 护 层 防 腐 跨 接 地 线 弯 曲 半 径 标 高 等 ， 要 求 技 术 交 底 。 管 线 敷 设 技 术 中 包 含 线 槽 、 管 架 等 多 项 方 式 ， 为 解 决 高 中 语 文 电 气 课 件 中 管 壁 薄 、 接 口 不 严 等 问 题 ， 合 理 利 用 管 线 敷 设 技 术 。 线 缆 敷 设 原 则 ： 在 分 线 盒 处 ， 当 不 同 电 压 回 路 交 叉 时 ， 应 采 用 金 属 隔 板 进 行 隔 开 处 理 ； 同 一 线 槽 内 ， 强 电 回 路 须 、 电 气 课 件 中 调 试 对 全 部 高 中 资 料 试 卷 电 气 设 备 ， 在 安 装 过 程 中 以 及 安 装 结 束 后 进 行 高 中 资 料 试 卷 调 整 试 验 ； 通 电 检 查 所 有 设 备 高 中 资 料 试 卷 相 互 作 用 与 相 互 关 系 ， 根 据 生 产 工 艺 高 中 资 料 试 卷 要 求 ， 对 电 气 设 备 进 行 空 载 与 带 负 荷 下 高 中 资 料 试 卷 调 控 试 验 ； 对 设 备 进 行 调 整 使 其 在 正 常 工 况 下 与 过 度 工 作 下 都 可 以 正 常 工 作 ； 对 于 继 电 保 护 进 行 整 核 对 定 值 ， 审 核 与 校 对 图 纸 ， 编 写 复 杂 设 备 与 装 置 高 中 资 料 试 卷 调 试 方 案 ， 编 写 重 要 设 备 高 中 资 料 试 卷 试 验 方 案 以 及 系 统 启 动 方 案 ； 对 整 套 启 动 过 程 中 高 中 资 料 试 卷 电 气 设 备 进 行 调 试 工 作 并 且 进 行 过 关 运 行 高 中 资 料 试 卷 技 术 指 导 。 对 于 调 试 过 程 中 高 中 资 料 试 卷 技 术 问 题 ， 作 为 调 试 人 员 ， 需 要 在 事 前 掌 握 图 纸 资 料 、 设 备 制 布 置 情 况 与 有 关 高 中 资 料 试 卷 电 气 系 统 接 线 等 情 况 ， 然 后 根 据 规 范 与 规 程 规 定 ， 制 定 设 备 调 试 高 中 资 料 试 卷 方 案 。 、 电 气 设 备 调 试 高 中 资 料 试 卷 技 术 电 力 保 护 装 置 调 试 技 术 ， 电 力 保 护 高 中 资 料 试 卷 配 置 技 术 是 指 机 组 在 进 行 继 电 保 护 高 中 资 料 试 卷 总 体 配 置 时 ， 需 要 在 最 大 限 度 内 来 确 保 机 组 高 中 资 料 试 卷 安 全 ， 并 且 尽 可 能 地 缩 小 故 障 高 中 资 料 试 卷 破 坏 范 围 ， 或 者 对 某 些 异 常 高 中 资 料 试 卷 工 况 进 行 自 动 处 理 ， 尤 其 要 避 免 错 误 高 中 资 料 试 卷 保 护 装 置 动 作 ， 并 且 拒 绝 动 作 ， 来 避 免 不 必 要 高 中 资 料 试 卷 突 然 停 机 。 因 此 ， 电 力 高 中 资 料 试 卷 保 护 装 置 调 试 技 术 ， 要 求 电 力 保 护 装 置 做 到 准 确 灵 活 。 对 于 差 动 保 护 装 置 高 中 资 料 试 卷 调 试 技 术 是 指 发 电 机 一 变 压 器 组 在 发 生 内 部 故 障 时 ， 需 要
破坏性试验(也称为强制降解试验)
破坏性试验，也称为强制降解试验（stressing test），它是在人为设定的特殊条件下，如酸、碱、氧化、高温、光照等，引起药物的降解，通过对降解产物的测定，验证检测方法的可行性，分析药物可能的降解途径和降解机制。 每项破坏性试验通常包括以下内容：酸降解一般采用0.1mol/L－1mol/L 盐酸或硫酸；碱降解采用0.1mol/L－1mol/L的氢氧化钠溶液；氧化降解采用合适的过氧化氢溶液。以上三种试验，为了加快反应或者提高降解强度，必要时可以加热或提高浓度；高温试验通常温度高于加速试验温度的10℃，如50℃、60℃等，对于原料药有时需考虑水溶液或混悬液的降解，或者考虑在不同的pH值条件下的降解；光照试验条件可采用4500LX。破坏性试验的具体条件，与具体药物密切相关，需结合具体药物的特点，选择合适的条件，使药物有一定量的降解，并对可能的降解途径和降解机制进行分析，保证实验的意义。 药物经强力破坏产生的降解产物通常采用色谱法测定，需结合药物和可能降解产物的理化性质，选择不同的色谱方法（HPLC、GC、TLC）或检测器，有时可采用不同分离机理的色谱系统。下面以HPLC法分析降解产物为例，说明在进行破坏性试验时的关注点和存在的问题： 1、在选定的破坏条件下，药物应有一定量的降解。 虽然不是每一种破坏性条件都使药物产生降解产物，但一般情况下，很少有一种化合物对每一种破坏性试验条件都稳定，因此，可以通过试验，选择合适的条件，如提高酸、碱、氧化的浓度或者通过加热等，使药物降解。
对于采用HPLC法测定降解产物时，以主成分计算，一般降解10%左右。应采用有效的方法对降解产物进行检测，关注测定的回收量，通常应达到90%左右，证明检测方法的有效性。 对于破坏性试验时降解量较大的降解产物，建议结合稳定性研究中加速试验和长期试验的具体杂质数据，参考ICH对新原料药中杂质的规定（每日服用最大剂量不超过2克时，鉴定阈值为0.10%；每日服用最大剂量超过2克时，鉴定阈值为0.05%。），必要时进行定性分析，并作为已知杂质，根据安全性数据，采用已知杂质对照，确定合理的限度，订入质量标准。不能采用已知杂质进行对照时，可通过测定降解产物、主成分在测定波长处的吸收系数，分析两者的差异。若两者吸收系数相差较大时，建议采用响应因子校正后进行有效控制；如果两者吸收系数相差较小，建议采用自身对照法或峰面积归一化法进行有效控制。 药物进行破坏性试验时通常降解为小分子物质，但也有发生聚合，形成聚合物，如β－内酰胺类抗菌药物，在高温或高湿时有可能产生聚合物，故应采取有效方法进行检测。 在这方面存在的主要问题是：（1）主药完全降解，无法对降解产物进行有效检测；（2）由于选择的降解条件强度不够，使药物未能降解，而误认为药物稳定；（3）不能选择合适测定方法，测定降解产物，使主成分降解后测定的回收量偏低；（4）未考虑破坏性试验时产生的聚合物；（5）选择的色谱流动相不合适，在图谱中有干扰峰。 2、分离度与峰纯度分析
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
P e e r-r e v i e w e d:r e g u l at o r y For more author information, go to https://www.doczj.com/doc/924107946.html,/bios Scientific Considerations of Forced degradation Studies in aNda Submissions aBStraCt a well-designed stress study can provide insight in choos- ing the appropriate formulation for a proposed product prior to intensive formulation development studies. it can prevent re-development or re-validation of a stabil- ity indicating analytical method. this paper outlines the scientific aspects of forced degradation studies that should be considered in relation to aNda submissions. iNtroduCtioN Forced degradation is synonymous with stress test- ing and purposeful degradation. Purposeful degra- dation can be a useful tool to predict the stability of a drug substance or a drug product with effects on purity, potency, and safety. it is imperative to know the impurity profile and behavior of a drug substance under various stress conditions. Forced degradation also plays an important role in the development of analytical methods, setting specifications, and design of formulations under the quality-by-design (Qbd) paradigm. the nature of the stress testing depends on the individual drug substance and the type of drug product (e.g., solid oral dosage, lyophilized powders, and liquid formulations) involved (1). the international Conference on Harmonisation (iCH) Q1B guideline provides guidance for perform- ing photostability stress testing; however, there are no additional stress study recommendations in the iCH sta- bility or validation guidelines (2). there is also limited information on the details about the study of oxidation and hydrolysis. the drug substance monographs of analytical Profiles of drug Substances and excipients provide some information with respect to different stress conditions of various drug substances (3). the forced degradation information provided in the abbreviated new drug application (aNda) submissions is often incomplete and in those cases deficiencies are cited. an overview of common deficiencies cited through- out the chemistry, manufacturing, and controls (CMC) section of the aNdas has been published (4-6). Some examples of commonly cited deficiencies related to forced degradation studies include the following: ? y our d rug s ubstance d oes n ot s how a ny d egrada- tion under any of the stress conditions. Please repeat stress studies to obtain adequate degra- dation. if degradation is not achievable, please provide your rationale. ? P lease note that the conditions employed for stress study are too harsh and that most of your drug s ubstance h as d egraded. P lease r epeat y our stress s tudies u sing m ilder c onditions o r s horter exposure t ime t o g enerate r elevant d egradation products. ? i t is noted that you have analyzed your stressed samples as per the assay method conditions. For the related substances method to be sta- bility indicating, the stressed samples should be analyzed using related substances method conditions. ? P lease state the attempts you have made to ensure that all the impurities including the degradation p roducts o f t he u nstressed a nd t he stressed samples are captured by your analyti- cal method. ragine Maheswaran aBout tHe autHor ragine Maheswaran, Ph.d., is a CMC reviewer at the office of generic drugs within the office of Pharmaceutical Science, under the uS Food and drug administration’s Center for drug evaluation and research and may be reached by e-mail at ragine.Maheswaran@https://www.doczj.com/doc/924107946.html,. [
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。
第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药
中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则 二OO五年三月 指导原则编号: 【Z】GPT3-1 目录 一、概述 二、基本原则 （一）实验管理 （二）具体问题具体分析 （三）整体性 （四）试验设计 三、基本容 （一）受试物 （二）试验动物 （三）给药途径 （五）给药期限 （六）给药剂量 （七）观察指标 （八）观察指标的时间和次数 （九）结果及分析 （十）综合评价 （十一）其他考虑 四、不同情况的中药、天然药物长期毒性试验的要求 五、参考文献 六、附录 （一）长期毒性试验的给药期限 （二）长期毒性试验中一般需检测的指标 （三）毒性药材 七、著者 . . . .
中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则 一、概述：长期毒性试验是重复给药的毒性试验的总称，描述动物重复接受受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要容。 中华人民国卫生部于1994年颁发的《中药新药研究指南》和国家药品监督管理局 1999年颁发的《中药新药药理毒理研究的技术要求》，对于统一、规中药长期毒性试验，推动我国中药的研究和开发起到了积极的作用。但随着新药研究手段的不断改进，对中药、天然药物认识的进一步深入，这些要求越来越表现出它的局限性。 长期毒性试验的主要目的应包括以下五个方面：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、剂量-反应和时间-反应关系、可逆性等；②推测受试物重复给药的临床毒性靶器官或靶组织；③预测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量围；④提示临床试验中需重点监测的指标；⑤为临床试验中的解毒或解救措施提供参考信息。 中药在我国已有几千年的应用历史，有丰富的临床应用经验，相对化学药而言多数中药具有毒性较低的特点。但是，中药的低毒和无毒是相对的。当前，各种新技术、新工艺不断应用于中药新药的开发，而且从中药、天然药物中提取的有效成分、有效部位及其制剂日益增多，已不完全等同于传统意义上的中药，因此对其非临床安全性评价应给予足够的重视。长期毒性试验周期长，耗资高，工作量大，若因试验设计不合理，或所进行的试验未充分揭示中药的毒性特征，则会造成人力、物力、财力的浪费，也会影响新药的研究速度。充分认识长期毒性试验的重要性，合理、科学地进行长期毒性试验设计，对试验结果进行科学的分析，是新药非临床安全性评价的基本要求。 本指导原则是根据中药、天然药物的特点，结合国际上药物安全性评价的要求和我国药物安全性评价研究现状而制订的。 本指导原则适用于中药、天然药物的长期毒性试验研究。 二、基本原则 （一）实验管理：根据《中华人民国药品管理法》，长期毒性试验必须执行“药物非临床研究质量管理规”。 （二）具体问题具体分析：中药、天然药物的情况复杂，本文所提及的容不可能涵盖中药、天然药物长期毒性试验的全部实际情况，在进行中药、天然药物长期毒性研究时，应遵循“具体问题具体分析”的原则。 （三）整体性：药物的开发是一个连续的、渐进的系统工程，长期毒性试验是药物开发的一个有机组成部分。长期毒性试验不能与药效学、药代动力学和其他毒理学研究割裂，试验设计应充分考虑其他药理毒理研究的试验设计和研究结果。长期毒性试验的结果应该力求与其他药理毒理研究结果互为印证、说明和补充。 （四）试验设计：试验设计应符合随机、对照、重复的原则。 三、基本容 （一）受试物：长期毒性试验的受试物应能充分代表临床试验受试物和上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分的理由。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。 （二）试验动物：长期毒性试验一般需采用两种动物进行，一种为啮齿类，常用大鼠；另一种为非啮齿类，常用Beagle犬或猴。所用动物应符合国家有关药物非临床安全性研究的要求。 长期毒性试验一般选择健康、体重均一的动物，雌性应未孕。必要时，也可选用疾病模型动物进行试验。 原则上，动物应雌雄各半。当临床拟用于单性别时，可采用相应性别的动物。 应根据研究期限的长短和受试物的使用人群围确定动物的年龄。一般情况下，大鼠为6～9周龄；Beagle 犬为6～12月龄。 每组动物的数量应能够满足试验结果的分析和评价的需要。一般大鼠可为雌、雄各10～30只，犬或者猴可为雌、雄各3～6只。 （三）给药途径 原则上应与临床拟用药途径相同。如选择其他的给药途径，应说明理由。 （四）给药频率：原则上应每天给药，且每天给药时间相同。试验周期长（3个月或以上）者，也可采取每周给药6天。特殊类型的受试物由于其毒性特点和临床给药方案等原因，应根据具体药物的特点设计给药频率。 （五）给药期限：长期毒性试验给药期限的长短，通常与拟定的临床疗程长短、临床适应症、用药人群相关，应充分考虑预期临床的实际疗程。 临床单次用药的药物，给药期限为2周的长期毒性试验通常可支持其进行临床试验和生产。 给药期限为1个月的长期毒性试验通常可支持临床疗程不超过2周的药物进行临床试验。 临床疗程超过2周的药物，可以在临床前一次性进行支持药物进入III期临床试验的长期毒性试验。如长期毒性试验拟定给药期限在三个月以上，可先对三个月中期试验报告（应有一般状况观察、血液学指标、血液生化学指标、体温、眼科、尿液、心电图、系统尸解、脏器系数、组织病理学等检查）进行评价，判断是否可进行临床研究。但在进行III期临床试验前，必须完成全程长期毒性试验研究资料。
个人从事药物质量研究分析好几年了，关于药物破坏性试验坛子有很多讨论现在只想说说个人的一点看法，和大家分享一下个人理解，抛砖引玉，希望高手多多指教 一有没有标准指导原则参考，放在质量研究的哪部分问题 二是如何做，需要什么样的条件 三是破坏性试验要达到什么样的标准才算完成 谈强制降解试验 正文审评四部黄晓龙 摘要：本文简要介绍了强制降解试验的定义、目的与常规的考察项目及试验条件，为规范这方面的研究提供参考。 关键词：强制降解试验目的考察项目试验条件 强制降解试验是指将原料药或制剂置于比较剧烈的试验条件下，考察其稳定性的一系列试验。一般而言，该试验的目的主要有以下两方面：一是通过考察药品在一系列剧烈条件下的稳定性，了解该药品内在的稳定特性及其降解途径与降解产物。例如，通过高温降解试验，可以了解所考察的药品在高温条件下是否稳定；如果不稳定，大致在何种条件下不稳定，该药品又是通过何种降解途径得到何种降解产物。其二，这些试验也能在一定程度上对有关物质分析方法用于检查降解产物的专属性进行验证。 对于创新药，由于对其各方面的性质均不够了解，因此，通过设计比较完整的强制降解试验，可以比较全面地了解其稳定特性，从而为制剂处方、工艺的设计，以及产品储存条件的确定等提供有益的参考。所以对于创新药而言，通过强制降解试验来了解药物的稳定特性就显得尤为重要。对于仿制药而言，如果已有充分的文献资料对该药物的稳定特性及其降解途径与降解产物进行比较全面的阐述，则没有必要再通过强制降解试验来重复了解这些背景知识。此时，强制降解试验的目的主要就是为了验证降解产物分析方法的专属性。并且，由于国内在进行有关物质研究时，一般不对各有关物质进行定性研究，也无相应的杂质对照品，所以在对有关物质的分析方法进行验证时，很难用杂质对照品对方法的专属性、检测限等进行验证。故作为对有关物质分析方法验证的一种补充，国内在制定相关指导原则时，要求对原料药及制剂进行必要的强制降解试验，以考察分析方法的可靠性。 经查阅国内外相关的指导原则，均未对强制降解试验的具体项目与试验条件作明确的规定。国内的部分研发单位在进行该项研究时，由于未充分理解该项试验的目的，所做的研究根本达不到强制降解试验的要求。基于以上现实情况，本人在查阅相关资料的基础上，综合提出了强制降解试验的常规项目与部分试验条件，供大家参考。