第四章药物致癌作用
肿瘤：指机体在各种因素长期作用下，所出现的丧
失原有功能，而无限增殖的细胞；
医学上癌：指对机体破坏性大的恶性肿瘤。
人类癌症相关的环境因素
WHO指出，80～90％的人类癌症和环境因素有关，其中主要是化学因素，约占90％以上。
人类癌症相关的环境因素
●常见的职业病恶性肿瘤，如：
（1）石棉：肺癌、间皮瘤；
（2）联苯胺（一级致癌物，染料合成中间体）：膀胱癌；
（3）苯：白血病；
（4）砷：肺癌、皮肤癌
人类癌症相关的因素
●环境因素（最主要）；
●不良生活习惯（如：吸烟与乙肝病毒感染，食用发霉食物）；
●遗传易感性；
●以上称为与人类癌症相关的三大因素。
●FDA列出2400种可能对动物致癌的物质；
●已知能在动物身上诱发肿瘤的化学药物达150多种。
目前公认八种对人类具有致癌性药物
（1）环磷酰胺（目前广泛应用抗癌药物）；
（2）氯霉素（可诱发白血病）；
（3）美法仑（又称?°马法兰?±）
（可用于治疗多种肿瘤）；
（4）非那西丁(诱发肾癌)；
目前公认八种对人类具有致癌性药物
（5）苯妥英（抗癫痫药；孕妇服用，婴儿易患神经母细胞瘤）；
（6）乙烯雌酚（曾用于防止流产，易导致子代女孩青春期患阴道腺癌）；
（7）氯甲基酮（抑菌剂）；
（8）萘氮芥（抗肿瘤料药）。
●某些药物（特别是化学药物），在治疗疾病的同时，也可诱发肿瘤，产生致癌作用。
●药物致癌性评价，已成为创新药物临床前安全性评价必不可少的内容。
第一节化学致癌物的分类
化学致癌物（chemical carcinogen）:是指环境中具有诱发机体形成肿瘤作用的化学物质。根据证据强度，化学致癌物可分为三大类：
●Ⅰ类：确证人类致癌物，指在人类流行病学及动物致癌实验均有充分证据的致癌物，具
有明确的量效关系；
●Ⅱ类：动物致癌物，有充分动物实验结果证明，但人类流行病学调查结果仍证据不充分的致癌物；
●Ⅲ类：可疑致癌物，动物实验及流行病学调查有一定结果，但均未能确切证实其有致癌性的物质；
根据致癌物危害强度分类
可分为多个级别，常见一级致癌物如下：
●黄曲霉素：来自烂花生、玉米、大米等；
●亚硝酸钠：来自工业盐、腌菜等；
●二恶英：来自焦油、沥青、塑料燃烧等；
●尼古丁：来自烟草；
●苯并芘：来自废气、烧烤食物等；
根据作用方式不同，将化学致癌物分为3大类：
●（1）直接致癌物
●（2）间接致癌物
●（3）促癌物
第一类：直接致癌物
1、直接致癌物（direct carcinogen）:指进入机体后不需经代谢活化，直接与细胞生物大分子作用而诱发细胞癌变的化学物质。如大部分烷化剂和某些金属致癌物（铬、镍、砷等）等。
总的特点：均为亲电子反应物，易与电子密度高的细胞大分子发生反应。
直接致癌物－三氧化二砷
●俗称砒霜，是经某些特定的矿物处理过程所产生的副产品，属高毒性砷化合物；
●能直接破坏人体某些细胞呼吸酶, 导致代谢失常，慢性诱发肿瘤等疾病或产生急性中毒。
●香港大学研制治疗白血病的处方药物－口服砒霜，使患者体内畸形蛋白质产生自我消灭的能力，从而使白血球的生长恢复正常。
●无臭无味，易误服。
烷化剂
●烷化剂：临床上较常用的一类抗肿瘤药物，在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子中含有丰富电子的基团发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。
常见的烷化剂
烷化剂
●烷化剂：因对细胞有直接毒性作用，可导致细胞死亡，故被称为?°细胞毒类药物?±。其生物效应与放射线照射作用相似，又称为?°拟放射线药物?±；
●有较严重的毒副作用，临床上多采用合并用药。
●烷化剂既是抗癌药，又会诱发?°继发性肿瘤?±。
烷化剂－盐酸氮芥
●盐酸氮芥：属于氮芥类烷化剂，第一种临床治疗肿瘤的化疗药物。
●1942年氮芥用于临床治疗淋巴癌以来，烷化剂的基础研究及应用迅速发展，成为肿瘤化学治疗药物中重要的一类药物。
烷化剂－盐酸氮芥的发展史
●氮芥的研究始于硫芥，1859年Guthrie合成硫芥（芥子气，代号H）
●1917年第一次世界大战，德国将H用为战争毒气
●1929年Berenblum第一次发现芥子气可抑制煤焦油诱发的小鼠肿瘤的生长
●1931年Adair及Bagg试用于乳腺癌患者，但因毒性大而放弃
●Ward合成一系列含氮的硫芥类似物——氮芥
●1942年起，美英等国科学家系统研究氮芥类化合物的药理，并尝试用于临床病人。
烷化剂－顺铂
●顺铂（DDP）：中心以二价铂同两个氯原子和两个氨分子结合的重金属络合物。常用化疗药之一，抗癌谱广、疗效确切，但副作用大。
●作用靶点为DNA，形成DDP－DNA复合物，干扰DNA复制。属细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性。
2、间接致癌物：指进入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶系统等代谢活化后才具有致癌性的化学物质。如黄曲霉毒素、环孢素、硝基杂烷类等；
大部分致癌物属于间接致癌物。
间接致癌物
●前致癌物或原致癌物: 未经代谢活化的间接致癌物;
●近致癌物:在体内代谢生成的化学性质活泼，但寿命短暂的中间产物，又称“半致癌物”;
●终致癌物:近致癌物进一步代谢活化，转变为带正电荷的、能与DNA等生物大分子发生反应的亲电子物质。
间接致癌物
●据来源不同分为天然和人工合成：
（1）天然：如：黄曲霉毒素、环孢素A等；
（2）人工合成：如：多环或杂环芳烃（如：苯并(a)芘），单环、双环或多环芳香胺类，喹啉类，硝基呋喃类，硝基杂环类等。
天然间接致癌物－黄曲霉毒素
●黄曲霉毒素：是一类化学结构类似化合物，均为二氢呋喃香豆素的衍生物，最强致癌物之一。
●黄曲霉毒素B1(AFB1)，具有亲肝性，在细胞色素P450酶系统催化下，代谢为环氧AFB1(AFBO)，AFBO具有基因毒性和致癌性。
天然间接致癌物－环孢素A
●是由11个氨基酸组成的环状多肽，土壤中一种真菌的活性代谢物；
●属于强效免疫抑制剂，临床上主要用于肝、肾以及心脏移植的抗排异反应；
●如：肾移植患者使用后，易产生淋巴癌等。因其在体内的活化，抑制人体防御机制，使肿瘤细胞无限制生长，产生恶性肿瘤。
人工合成间接致癌物－苯并(a)芘
●一种五环多环芳香烃类，其在体内的代谢物二羟环氧苯并芘，可致癌；
●黄曲霉菌、苯并芘、亚硝酸盐是世界公认的三大致癌物；
●苯并(a)芘广泛存在于煤焦油（如：汽车废气、香烟烟气等）以及烧烤食品中。
人工合成间接致癌物－
亚硝酸盐
●主要指亚硝酸钠，外观及滋味都与食盐相似，剧毒物质；
●在胃酸等环境下，亚硝酸盐与食物中的仲胺、叔胺和酰胺等反应生成强致癌物N一亚硝胺。
●食品中常违规用作防腐剂及增色剂（与肉肌红蛋白反应生成玫瑰色亚硝基肌红蛋白），腌制类
食品中含量高。
第三类：促癌物
促癌物: 指此类物质本身并无致癌性，但它可与致癌物协同作用，诱发突变细胞克隆扩增，促进癌的发生，或在致癌物作用之后，反复作用于细胞，加速癌细胞发展成为癌瘤。
如：佛波酯、巴豆油、煤焦油中的酚类、激素、卤代烃等。
促癌物－佛波酯
●佛波酯从青霉菌培养液中提制，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。高效肿瘤促进剂，可以促进皮肤瘤的形成；
●目前广泛用于体内外实验，是蛋白激酶C（PKC）激活剂。佛波酯在人体很难被代谢，因此此激活作用呈持续性，最终导致细胞癌变。
●使用时，必须做好防护。
促癌物－巴豆油
●巴豆是剧毒泻下药，主要毒性在油，巴豆油含巴豆醇二酯（属“佛波酯”类双环酯）；
●以带EB病毒（一种人类疱疹病毒）的细胞为实验对象，发现巴豆油具有很强诱导EB病毒变“活跃”能力，EB病毒大量复制，细胞内部控制分化增殖的信号通路产生异常，发生癌变。促癌物－激素
●己烯雌酚：雌激素药物，上世纪七八十年代广泛运用于口服避孕及防止流产。孕妇服用保胎，其子代女婴到青春期易患阴道腺癌。
●己烯雌酚是一种环境激素，与雌激素受体结合后会干扰人的内分泌，诱发生殖器病变与肿瘤。
二、针对是否直接作用于遗传物质，又可分为“遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物”
1、遗传毒性致癌物(genotoxic carcinogen):大多数化学致癌物进入细胞后与DNA共价结合，引起基因突变或染色体结构和数目的改变，最终导致癌变。
因其作用靶部位是机体的遗传物质，故称为?°遗传毒性致癌物?±。
2、非遗传毒性致癌物：少数化学致癌物对遗传物质没有影响，其致癌作用机制主要为改变相关基因的转录与翻译，促进细胞的过度增殖。
因其并不直接作用于遗传物质，故称为?°非遗传毒性致癌物?±，或称为?°表观遗传性致癌物?±。
非遗传毒性致癌物－可分为六类
●（1）促癌剂
●（2）细胞毒物
●（3）激素及内分泌干扰剂
●（4）免疫抑制剂
●（5）特殊固态物质
●（6）过氧化物酶体增生剂
非遗传毒性致癌物（1）－促癌剂
●促癌剂（tumor promotor）：具有促癌作用的物质，通过促进突变细胞的克隆扩增而发挥致癌作用。
●如：佛波酯（小鼠皮肤癌诱发试验催癌剂）；苯巴比妥（对大鼠肝突变细胞有促癌作用）；色氨酸和糖精对膀胱癌有促癌作用。
促癌剂－苯巴比妥
●具有镇静、催眠、抗惊厥作用；
●微粒体混合功能氧化酶（MFO），主要存在肝细胞内质网中，特异性低，可催化几乎所有外
源化合物的氧化反应；
●小鼠经苯巴比妥给药后肝MFO系被诱导，再给以致癌物质（如：溴苯），溴苯氧化增强，其形成的溴苯环氧化物（强肝毒性物）增多，易引起肝癌。
促癌剂－色氨酸
●人体不能合成的必需氨基酸，须从食物中吸取。高蛋白含量食物中含量丰富；
●色氨酸被转化成5-羟色氨酸（5-HTP），其后被转化成神经递质?°血清素?±，存在通过增加脑中血清素的水平改善抑郁症状的可能；
●色氨酸的异常代谢，可产生一些代谢产物（如3-羟-2-氨基苯乙酮等），经排泄至膀胱后，可诱发膀胱癌。
促癌剂－糖精
●人工合成甜味剂，从煤焦油里提炼出来的甲苯，经过碘化、氯化、氧化等反应合成，叫?°邻磺酰苯酰亚胺?±；
●比蔗糖甜500倍，但无任何营养价值；不是食品，仅为食品添加剂；
●大鼠大量摄取糖精后，引起血小板减少而造成急性大出血、多脏器损害等，引发膀胱癌。
非遗传毒性致癌物(2)-细胞毒物
●细胞毒物:能导致细胞死亡的物质，可引起代偿性增生，通过增加细胞对内源性致癌物的敏感性而发挥致癌作用。如：氮川三乙酸。
细胞毒物-氮川三乙酸
●氮川三乙酸（NTA）：白色粉末，金属络合剂，广泛用于纺织印染、制皂工业和电镀行业。
●氮川三乙酸可致大鼠肾癌和膀胱癌，其将血液中的锌带入肾小管超滤液，并被肾小管上皮重吸收。锌对细胞具有毒性，导致细胞死亡，引起增生和肾肿瘤。在尿液中NTA还与钙络合，使钙由肾盂和膀胱的移行上皮渗出，刺激细胞增殖，形成肿瘤。
非遗传毒性致癌物(3)-激素及内分泌干扰剂
●激素及内分泌干扰剂：雌性激素和干扰内分泌器官功能的物质可引起动物肿瘤或使肿瘤形成增多。如：己烯雌酚、3－氨基三唑等。
●3－氨基三唑：白色粉末，又称?°杀草强?±，化学除草剂。其可通过影响甲状腺球蛋白基因（tg）、促甲状腺激素受体基因（tshr）等，干扰甲状腺素合成，诱发甲状腺癌。
非遗传毒性致癌物(4)-免疫抑制剂
●免疫抑制剂：对机体免疫反应具有抑制作用的药物，能抑制与免疫反应有关细胞（T细胞和B细胞等巨噬细胞）的增殖和功能，降低抗体免疫反应。
主要用于器官移植抗排斥反应和自身免疫病如类风湿性关节炎、红斑狼疮、自身免疫性溶血贫血等。
非遗传毒性致癌物(4)-免疫抑制剂
●免疫血清：称抗血清，含有抗体的血清制剂。包括抗菌血清、抗病毒血清（如：抗狂犬病毒血清）等。
非遗传毒性致癌物(4)-免疫抑制剂
●免疫抑制剂或免疫血清，由于抑制或影响免疫系统，会增强病毒诱导细胞恶性转化等多方面作用，而导致肿瘤发生，常引起人体发生白血病或淋巴瘤。如：硫唑嘌呤、6－巯基嘌呤、环孢素等。
免疫抑制剂－6－巯基嘌呤
●6－巯基嘌呤?°6-(Methylthio)purine”：抗肿瘤药，治疗急性白血病效果较好。其化学结构与次黄嘌呤相似，通过竞争性抑制次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶，抑制核酸的生物合成，防止细胞的增生；
●但会产生骨髓抑制，诱发继发性肿瘤。
免疫抑制剂－硫唑嘌呤
●硫唑嘌呤：是6-巯基嘌呤的咪唑衍生物，为具有免疫抑制作用的抗代谢剂。主要抑制T-淋巴细胞而影响免疫，所以可抑制迟发过敏反应及器官移植的排斥反应。
●在体内几乎全部转变成6－巯基嘌呤而起作用。由于其转变过程较慢，因而发挥作用缓慢，疗效需于治疗数周或数月后才出现。
●产生骨髓抑制，出现白细胞减少症。
非遗传毒性致癌物(5)-特殊固态物质
●特殊固态物质：某些特殊固态物质长期接触机体，可诱发接触部位发生肿瘤。
●如：动物皮下包埋塑料，较长时间后可导致肉瘤形成；石棉在人体胸膜表面可引起胸膜间皮瘤；石棉和铀矿或赤铁矿粉尘，可增加吸烟者患肺癌机率。
特殊固态物质－石棉
●石棉：具有可纺性的硅酸盐类矿物产品，由纤维束组成，是重要的防火、绝缘和保温材料。但由于其危害，西欧大部分国家选择全面禁用。
●危害来自于其粉尘，细小纤维粉尘被吸入人体内，附着并沉积在胸肺部，造成胸肺部疾病甚至肿瘤；潜伏期可以很长，可达10－40年。
非遗传毒性致癌物(6)-过氧化物酶体增生剂
●能使啮齿类动物肝脏中的过氧化物酶体增生的各种物质，均可诱发肝脏肿瘤，其机制可能与其引起细胞内氧自由基生成增多等有关。
●如：降血脂药氯贝丁酯、增塑剂二－2－乙基己基苯二甲酸酯、有机溶剂1，1，2－三氯乙烯等。
过氧化物酶体增生剂－氯贝丁酯
●临床应用较早的一种降脂药（又称?°安妥明?±），因副作用较大，现已很少使用；
●能使动物肝脏中过氧化物酶体增生，引起细胞内氧自由基生成增多，进一步引起DNA的氧化损伤，导致肝细胞的破坏，诱发肝癌。
过氧化物酶体增生剂－
增塑剂二－2－乙基己基苯二甲酸酯
●又称为?°邻苯二甲酸二酯?±，一种粘稠油状液体，使用最广泛的增塑剂；
●存在于食品包装、玩具，甚至医疗用输血袋、药品中用作生产肠溶衣的非活性成分等；
●对孕妇及儿童影响最大，欧盟限制在儿童玩具中使用；
●过氧化物酶体增生剂，
可诱发动物肝癌。
非遗传毒性致癌物－分类小结
（1）促癌剂（tumor promotor）：具有促癌作用的物质，通过促进突变细胞的克隆扩增而发挥致癌作用。如：佛波酯（皮肤癌）；苯巴比妥（肝癌）；色氨酸和糖精（膀胱癌）。
（2）细胞毒物: 能导致细胞死亡的物质，可引起代偿性增生，通过增加细胞对内源性致癌物的敏感性而发挥致癌作用。如：氮川三乙酸（肾肿瘤）。
非遗传毒性致癌物－分类小结
（3）激素及内分泌干扰剂：雌性激素和干扰内分泌器官功能的物质可引起动物肿瘤或使肿瘤形成增多。如：己烯雌酚（子代女性阴道腺癌）；3－氨基三唑（甲状腺癌）。
（4）免疫抑制剂：是通过增强病毒诱导细胞恶性转化等多方面作用而影响肿瘤的发生，常引起人和动物发生白血病或淋巴瘤。如：硫唑嘌呤、6－巯基嘌呤、环孢素等。
非遗传毒性致癌物－分类小结
（5）特殊固态物质：某些特殊固态物质长期接触机体，可诱发接触部位发生肿瘤。如：石棉
（胸膜间皮瘤、肺癌）。
（6）过氧化物酶体增生剂：能使啮齿类动物肝脏中的过氧化物酶体增生的各种物质，均可诱发肝脏肿瘤，其机制可能与其引起细胞内氧自由基生成增多等有关。如：降血脂药氯贝丁酯、增塑剂二－2－乙基己基苯二甲酸酯。
第二节药物致癌作用
1、解热镇痛药：吲哚美辛、保泰松（白血病）、非那西丁（膀胱癌）、阿司匹林（膀胱癌）等。
2、激素：甲睾酮、美雄酮、庚酸睾酮（肝癌）；同化激素（如：苯丙酸诺龙、司坦唑醇-肝癌）；枸橼酸氯米芬（卵巢癌）；黄体酮（宫颈癌）；绝经期和绝经后妇女使用雌激素，易患子宫内膜癌；己烯雌酚（子代女性阴道癌）；
第二节药物致癌作用
3、抗肿瘤药：甲氨蝶呤（肾癌和乳腺癌）、环磷酰胺（膀胱癌、恶性淋巴瘤、急性白血病）、氟尿嘧啶、氮芥、苯丁酸氮芥、阿霉素等。
4、免疫抑制药：硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、环孢素、抗淋巴细胞球蛋白、肾上腺皮质激素等。可发生白血病、恶性淋巴瘤、宫颈癌、鳞癌等。
第二节药物致癌作用
5、其他药物：苯妥英（孕期服用，新生儿患神经纤维母细胞瘤）；氯霉素（可引起再生障碍性贫血，甚至白血病）；液状石蜡（胃肠肿瘤）；利血平（乳腺癌）；异烟肼（可促使寻常性狼疮向癌症发展，此类患者禁用）；右旋糖酐铁注射给药，可能致注射部位软组织肉瘤，贫血患者避免使用。
解热镇痛药-吲哚美辛
●吲哚美辛：又称?°消炎痛?±，镇痛作用很强，对炎症性疼痛作用显著，其镇痛效力相当于同剂量阿司匹林的10-12倍；但不良反应较大。
●吲哚美辛与食物分解产生的亚硝酸盐反应可生成亚硝酸，后者有致癌性。
解热镇痛药-保泰松
解热镇痛药-非那西丁
●用于治疗发热头痛，神经痛等；
●其吸收后大部分在肝脏迅速去乙基生成对乙酰氨基酚（扑热息痛）而呈现解热、镇痛作用；小部分经去乙酰基生成对氨苯乙醚，后者使血红蛋白变为高铁血红蛋白，出现发绀毒性反应；美国流行病学研究显示其可致膀胱癌。
●许多国家被禁售；我国尚未完全禁止使用。
激素-甲睾酮、美雄酮、
庚酸睾酮
●目前临床应用的雄激素，主要是睾酮的衍生物；
●此类雄激素，能够促使乙肝患者患肝癌。因刺激雄性激素受体蛋白增多，可能导致乙肝病毒基因复制发生突变，从而促使乙肝患者罹患癌症。
激素-同化激素
●同化激素: 亦称蛋白同化激素，是一种能促进细胞生长与分化，使肌肉扩增，甚至是骨头的强度与大小的甾体激素；是药物，非营养品。
●是由天然来源雄性激素经结构改造，降低雄激素活性，提高蛋白同化活性而得到的半合成激素类药物；常用于蛋白质缺乏症。
●同样能促使乙肝患者患肝癌；同化激素有苯丙酸诺龙、司坦唑醇等；运动员禁用。
激素-枸橼酸氯米芬
●枸橼酸氯米芬是抗性激素药；对雌激素有弱的激动与强的拮抗双重作用，具有促进女性排卵及促进男性精子生成作用；
●治疗不孕的常用药物，作用机制尚为完全明了。具有副作用，可致畸胎；长期服用可导致卵巢癌；一旦受孕，应立即停药。
激素-黄体酮
●黄体酮：由卵巢黄体分泌一种天然孕激素，为维持妊娠所必需。可治疗先兆及习惯性流产、月经不调等；
●处方药，不可滥用；国际上已不推荐用孕激素治疗先兆流产，尤其是妊娠早期更不宜使用。会导致胎儿致畸率高8倍；主张?°胚胎自身存在问题，不建议保胎?±；
●长期服用黄体酮，易患宫颈癌。
抗肿瘤药－甲氨蝶呤
●甲氨蝶呤结构与叶酸近似，通过与二氢叶酸还原酶结合，使DNA和RNA合成受阻；临床上常用抗肿瘤药物；
●可治疗急性白血病、恶性葡萄胎、牛皮癣（少用）等；
●具有很强免疫抑制作用；长期应用可诱发肾癌和乳腺癌。
抗肿瘤药－氟尿嘧啶
●临床目前应用广泛治疗肿瘤的抗嘧啶类药物；
●氟尿嘧啶是尿嘧啶同类物，尿嘧啶是核糖核酸一个组分。氟尿嘧啶在细胞内转化为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，干扰DNA及RNA的合成；
●产生骨髓抑制，易诱发继发性肿瘤。
抗肿瘤药－阿霉素
●又名?°多柔比星?±，一种抗肿瘤抗生素；可抑制RNA 和DNA的合成，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，具有强烈的细胞毒性作用。
●一般作为第二线药物，即在首选药物耐药时可考虑应用此药；
●具有骨髓抑制及较大心脏毒性；可诱发继发性肿瘤。
免疫抑制药
●肿瘤的发生与机体的免疫机能状态密切相关，免疫抑制药可降低机体的免疫监视功能，甚至增强病毒诱导细胞的恶性转化，导致肿瘤产生。
免疫抑制药－
抗淋巴细胞球蛋白
●抗淋巴细胞球蛋白是一类球蛋白，适用于器官移植时的抗免疫排异治疗和治疗自身免疫性疾病；
●治疗自身免疫性疾病应特别慎重，因长期应用使机体免疫监管功能降低，给癌变细胞发展可乘之机。
免疫抑制药－阿糖胞苷
●主要作用于细胞S增殖期的嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细胞DNA合成，干扰细胞增殖；
●抗肿瘤药物；副作用主要是骨髓抑制，白细胞及血小板减少，诱发继发性肿瘤。
其他药物－苯妥英
●苯妥英为一种抗癫痫药，属抗心律失常药，具有膜稳定性，抑制快钠离子内流；
●孕期服用，胎儿易产生畸形，称为?°胎儿苯妥英综合症?±，以及新生儿可能会产生神经纤维母细胞瘤；
●因毒副作用大，一般用其钠盐，减少毒性。
其他药物－氯霉素
●是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素，属抑菌性广谱抗生素；
●对造血系统有严重不良反应，需慎重使用；可引起再生障碍性贫血，甚至白血病。
●牛、羊、鸡等家禽饲料违规添加过量氯霉素，会造成其在肉品中的残留。
其他药物－液状石蜡
●又称矿物油，从原油分馏所得到的无色无味混合物；
●医药上可用作泻药，但久服可干扰维生素A、D、K及钙、磷吸收，诱发胃肠肿瘤；
●应用广泛，存在于婴儿油、卸妆水以及水果打蜡等多方面；杂质多的矿物油具有较高致癌性（如：毒大米多掺入工业级石蜡油）。
其他药物－利血平
●一种吲哚型生物碱，可作为降血压及安定药；
●可出现抑郁、心律失常等副作用，当前不推荐为一线用药；
●长期服用可诱发乳腺癌，可能与其引起促泌乳刺激素水平升高有关。
其他药物－异烟肼
●发明于1952年，其发明使治疗结核病起了根本性变化。目前它仍是治疗结核病一个不可缺少的主药；
●可促使寻常性狼疮向癌症发展，故此类患者禁用异烟肼。
其他药物－
右旋糖酐铁注射液
●右旋糖酐铁注射液：适用于口服铁剂无效或疗效不满意的缺铁患者；
●右旋糖酐铁注射液，可能会致注射部位软组织肉瘤，贫血患者应尽量避免使用，应首先考虑口服制剂。
取舍原则
●具有高致癌潜力的药物应当避免使用，尽量使用可替代的药物；
●但对于危及生命的患者，若治疗价值大于其可能的致癌危险性，则可考虑使用（如：烷化剂对于癌症患者）。
第三节化学致癌作用分子机制
●一、对生物大分子的作用；
●二、对癌基因的影响；
●三、与DNA损伤修复；
●四、与表观遗传
一、对生物大分子的作用
●遗传毒性致癌物或其代谢产物是化学性质活泼、带电荷的亲核或亲电子物质，可与细胞内生物大分子物质（如：DNA、RNA、蛋白质等）进行共价或非共价结合并导致损伤效应。
一、对生物大分子的作用
●1、DNA加合物的形成（最主要和普遍的方式）；
●2、蛋白质加合物的形成；
●3、DNA－蛋白质交联。
一、对生物大分子的作用
●1、DNA加合物的形成
致癌物或其代谢产物与DNA形成加合物是启动致癌作用的一个重要特征。
一、对生物大分子的作用
●1、DNA加合物的形成
某些加合物可能
通过干扰正常碱基
配对的氢键引起碱
基错配，而导致细
胞分裂后的永久性
突变。
一、对生物大分子的作用
●1、DNA加合物的形成
●DNA加合物形成是DNA化学损伤最重要和最普遍的形式；
●DNA加合物形成后，一旦逃避了自身的修复，就可能成为致突变、致畸、致癌的启动因子；DNA加合物的形成
●DNA加合物既可作接触标志物，反映毒物在靶部位的效应剂量；又可作效应标志物，反映DNA的损伤程度。
DNA加合物的形成
一、对生物大分子的作用
●2、蛋白质加合物的形成
化学致癌物以原形或代谢物嵌入蛋白质分子中，与蛋白质共价结合形成化学致癌物-蛋白质加合物。
一、对生物大分子的作用
●2、蛋白质加合物的形成
蛋白质分子中有许多亲核基团，如：所有氨基酸分子中的氨基和羧基，精氨酸中的胍基，色氨酸中的吲哚基等，可与具有亲电子活性的致癌物或其代谢物相互作用，形成加合物；可导致蛋白质功能改变，细胞转化。
一、对生物大分子的作用
●3、DNA－蛋白质交联
是致癌物对生物大
分子的一种遗传损伤，
使蛋白质共价结合于DNA，
阻止正常的复制过程。
二、对癌基因的影响
1、致癌物诱导原癌基因活化;
2、致癌物诱导抑癌基因失活。
二、对癌基因的影响
●癌基因：是一类能引起细胞恶性转化及癌变的基因，是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关键作用。在正常人体亦存在。
二、对癌基因的影响
1、致癌物诱导原癌基因活化：
●癌基因常以原癌基因形式，普遍存在于正常细胞的基因组内；
●原癌基因高度保守，在细胞中行使正常生物学功能，对细胞增值、分化和信息传递的调控起重要作用；
二、对癌基因的影响
1、致癌物诱导原癌基因活化：
●肿瘤的发生发展，与原癌基因的激活和过量表达有关。
二、对癌基因的影响
●1、致癌物诱导原癌基因活化：
致癌物可通过以下方式等激活原癌基因，引起细胞恶性转化：
（1）基因突变；
（2）基因扩增；
（3）染色体畸变等。
（1）基因突变
●基因突变：是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。
（1）基因突变
●如：约30%恶性肿瘤与RAS
基因突变有关，ras突变后
产物可一直处于活化状态；
ras基因家族，均以点突变
为主，如膀胱癌细胞中克隆的
c-Ha-ras基因与正常细胞相比
仅有一个核苷酸的差异。
（2）基因扩增
●基因扩增：某一特异蛋白质编码的基因的拷贝数选择性地增加，而其他基因并未按比例增加的过程。
（2）基因扩增
●某些造血系统恶性肿瘤，癌基因扩增是一个极常见特征；如：前髓细胞性白血病病人细胞中，c-myc扩增8－32倍；
（3）染色体畸变
●染色体畸变：指细胞中染色体在数目和结构上发生的变化；
二、对癌基因的影响
●2、致癌物诱导抑癌基因失活
●抑癌基因：与原癌基因相反，它们在正常细胞中发挥抑制细胞增值和肿瘤发生及促进细胞分化的作用；又称?°抗癌基因?±。
抑癌基因
●如：p53是迄今为止
发现的与人类肿瘤相
关性最高的基因；
●起癌基因作用的是突变p53，而野生型p53是一种抑癌基因。
●激活人体野生型p53基因是抗癌有效途径。
重组人p53腺病毒注射液
二、对癌基因的影响
●2、致癌物诱导抑癌基因失活
●致癌物可通过诱导基因突变及基因重排等方式灭活抑癌基因，引起细胞恶性转化。
二、对癌基因的影响
●2、致癌物诱导抑癌基因失活
●如：视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）：是一种抑癌基因；最早发现于儿童的视网膜母细胞瘤，后发现Rb基因失活广泛存在多种肿瘤细胞；
二、对癌基因的影响
●2、致癌物诱导抑癌基因失活
当致癌物诱导时，Rb基因发生缺失或突变，丧失结合、抑制转录因子E-2F的能力，细胞增殖活跃，导致肿瘤发生。
三、与DNA损伤修复的关系
●正常细胞具有一套有效DNA修复系统；
三、与DNA损伤修复的关系
●致癌物能否引发癌症，取决于它们对体内生物大分子（主要是DNA）的损伤程度，以及机体对DNA损伤的修复能力；
●DNA损伤修复缺陷也是致癌物导致细胞恶变的重要机制。
四、与表观遗传的关系
●表观遗传：指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。
●这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变，且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递。
四、与表观遗传的关系
●基因组含有两类遗传信息：一类是传统意义上的遗传信息，即DNA 序列所提供的遗传信息；另一类是表观遗传学信息，它提供了何时、何地、以何种方式去应用遗传信息的指令；
●同卵双生的两人具有完全相同基因组，在同样环境中长大后，他们在性格、健康等方面却会有较大的差异。
四、与表观遗传的关系
●错误的表观遗传模式，即表观遗传变异，与肿瘤的发生密切相关；
●表观遗传调控模式中，非编码小分子RNA改变、DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、RNA编辑改变等，是癌症发生的重要机制。
四、与表观遗传的关系
●例：DNA基因甲基化，为DNA化学修饰一种形式；DNA甲基化能关闭某些基因活性；DNA 基因高甲基化是癌症可能特征；
●?°CpG岛?±（CpG island）：许多基因（尤其管家基因启动子区），基因末端通常存在一些富含双核苷酸?°CG?±区域，称为?°CpG岛?±；
四、与表观遗传的关系
●人类基因组存在近3万个CpG岛；基因启动子区CpG岛的高甲基化导致抑癌基因失活，是人类肿瘤所具有共同特征之一。
四、与表观遗传的关系
●例：组蛋白乙酰化异常
●核小体：染色体基本结构单位，由DNA和组蛋白构成；
●组蛋白乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体解离，核小体结构松弛，使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因转录。
●组蛋白乙酰化的失衡与癌症发生之间存在着密切联系。
四、与表观遗传的关系
●例：miRNA表达异常
●MicroRNAs（miRNAs）是在真核生物中发现的一类内源性具有调控功能的非编码RNA，大小长约20~25个核苷酸；参与各种调节途径；
四、与表观遗传的关系
●miRNA表达与多种癌症相关，在肿瘤发生过程中起至关重要作用，大约50%得到注解的miRNAs在基因组上定位于与肿瘤相关的脆性位点（fragile site）。这些miRNAs类似于抑癌基因和癌基因的功能；
四、与表观遗传的关系
●充当抑癌基因作用的miRNA，如：miR-15a和miR-16-1负调控BCL2（抗凋亡基因），这两个miRNAs缺失或下调，可导致BCL2表达升高，促进白血病、淋巴瘤和前列腺癌发生；四、与表观遗传的关系
●充当癌基因作用的miRNA，如：miR-21在胶质母细胞瘤中表达增加，在肿瘤组织比正常组织高5-100倍。其通过抑制凋亡而并非影响细胞增殖控制细胞生长，预示具有癌基因功能。
复习题：
●1、掌握药物致癌的分子机制；
●2、直接致癌物、间接致癌物、促癌物的概念及列举一些例子；
●3、遗传毒性致癌物及非遗传毒性致癌物的概念是什么？非遗传毒性致癌物包括哪6类？
●4、根据药物药理作用，致癌药物分为几大类？各举三个或以上例子。
十大致癌物质名单 Document number：NOCG-YUNOO-BUYTT-UU986-1986UT
十大致癌物质名单 1.葵花子：向日葵因其生长快速，易吸收土壤中的重金属铅、镉、镍，对土壤而言可有效减轻重金属污染，具有净化环境的能力，为最佳景观绿肥作物。但是，对人体而言，吃进这些重金属则对身体有害，且吃葵花子会消耗大量的胆硷 choline，使体内脂肪代谢发生障碍，导致肝脏积聚大量脂肪，会严重影响肝细胞的功能。 2. 2. 口香糖：口香糖中的天然橡胶虽无毒，但制程中所用的白片胶是加了毒性的硫化促进剂、防老剂等添加剂，刺激肠胃，引起不适。而口香糖中的代糖阿斯巴甜也是致癌物。 3. 3. 味精：其中一半是对身体有益的左旋麸胺酸 L-Glutamine，但另一半却是身体不能利用的右旋麸胺酸 D-Glutamine 变成危害身体的自由基。每人每日摄入味精量不应超过6克，摄入过多会使血液中麸胺酸和钠的含量升高，降低人体利用钙和镁，可能导致缺钙，影响牙齿、骨骼的强度。又可引起短期的头痛、心慌、恶心等症状，对人体生殖系统也有不良响 4. 猪肝：每公斤猪肝含胆固醇达 400 毫克以上，摄入胆固醇太多会导致动脉粥样硬化，同时肝是解毒器官，会累积大量黄麴毒素、抗生素、安眠药等代谢毒物，故猪肝不宜吃。 4. 5. 油条、河粉、板条、米粉、粉丝：在制作过程中都必需添加明矾 (硫酸铝钾)，如常吃这些东西，易导致贫血、骨质疏松症;同时，体内铝过多，很难从肾脏排出，对大脑及神经细胞产生毒害，甚至引起老年痴呆症。又油条所重复使用的炸油，过度氧化亦有害健康。
5. 6. 腌菜、萝卜乾：长期吃会引起钠、水在体内滞留，从而增加患心脏病的机会。另外，也含有亚硝酸胺或有不肖业者用福马林防腐，这些都是致癌物，易诱发癌症。 6.7. 市售瓶装鲜果汁：其中加了太多糖，比汽水的热量还要高，建议吃新鲜水果或现榨。 7.8. 皮蛋：蛋含有一定量的铅，常食会引起人体铅中毒。铅中毒时的表现为失眠、贫血、。 8.9. 臭豆腐：臭豆腐在发酵过程中极易被微生物污染，它还含有大量的挥发性盐基氮和硫化氢等，是蛋白质分解的腐败物质，对人体有害。10. 爆米花：做爆米花的转炉含有铅，在高压加热时，锅内的铅会熔化一定量，一部分铅会变成铅蒸汽和烟，污染原料，特别是在最後「爆」的一瞬间。爆米花中含铅量高达10 毫克/ 500 克左右，对人体(特别是对儿童)的造血系统和消化系统都有害。吃多了可能会得「爆米花肺」。？ 9.
品中本身并不含或含量极少，但加工、贮运、烹调过程中往往受到污染。 黄曲霉毒是已知的最强烈的致癌物。医学家认为，黄曲霉毒很可能是肝癌发生的重要原因。在一些肝癌高发区，人们常食用发酵食品，如豆腐乳、豆瓣酱等等，这类食品在制作过程中如方法不当，容易产生黄曲霉毒。 黄曲霉毒主要存在于发霉的粮、油、花生中，它是黄曲霉及寄生曲霉的代谢产物，毒性极强，可致肝癌，由于黄曲霉素是一种热稳定的化学物质，所以在烹调过程中不易破坏。预防措施主要是防霉。但如果食品已霉变产毒，则应采取适当去毒措施：如花生米可用排除霉粒法；大米可用碾轧法及水搓法；植物油可用加碱去毒法等等。 苯丙(A)芘主要产生于煤、石油、天然气等物质的燃烧过程中，脂肪、胆固醇等在高温下也可形成苯丙(A)芘，如熏制品中苯丙吡的含量比普通肉的苯丙吡含量高60倍。经验证，长期接触苯丙(A)芘，除能引起肺癌外，还会引起消化道癌、膀胱癌、乳腺癌等。 有机物及矿物燃料不完全燃烧时，可产生一类强致癌物——多环芳烃，苯丙(A)芘为其典型代表，广泛存在于自然界。它进入食品的途径主要有：(1)环境污染，烟尘及汽车废气中含有大量苯丙(A)芘，经叶片及根转入植物体内。(2)不合理的加工方法，如烟熏和火烤食品，常因油的滴落燃烧造成对食品污染。(3)机油污染，榨油和轧面过程中往往由于机油滴落造成污染。(4)贮藏容器的污染，如啤酒常因贮存在涂有沥青的酒槽中受到污染。(5)直接进口的食品在销售运输过程中受灰尘的污染，也可以使苯丙(A)芘升高。 苯丙(A)芘，化学性能稳定，在烹调过程中不易破坏，经口服可导致胃癌、腺体癌、血癌等。为预防苯丙(A)芘污染食品，首先要防止环境污染，在空气污染严重的工业区及公路旁，不要种叶类菜及油料作物。其次，改进不合理的烟熏、火烤工艺，防止机油污染。另外，多吃维生素A及白菜、萝卜等十字花科植物，可防止多环芳烃毒害。 亚硝胺类几乎可以引发人体所有脏器肿瘤，其中以消化道癌最为常见。亚硝胺类化合物普遍存在于谷物、牛奶、干酪、烟酒、熏肉、烤肉、海鱼、罐装食品以及饮水中。不新鲜的食品（尤其是煮过久放的蔬菜）内亚硝酸盐的含量较高。 亚硝胺有100多种化合物，不同的亚硝胺可引起不同的肿瘤，最主要的有食道癌、胃癌、肝癌，而且可通过胎盘对后代诱发肿瘤或畸形，亚硝胺是由亚硝酸盐
致癌物质名单 去年10月20日，IARC（WHO下属的国际癌症研究中心，全称为International Agency for Research on Cancer）更新了致癌物名单，其中，I类致癌物的数量为113种，IIA类致癌物为66种，IIB类致癌物为285种，III类有505种，IV类的为1种。I类致癌物：对人类致癌，有充分的证据证明对人类有致癌作用。 II类致癌物：对人类很可能致癌的IIA级和对人类可能致癌的IIB级，IIA级有充分的动物实验证据，但是人类证据有限；IIB级对人类证据有限，动物证据不充分，或对人类证据不足，对动物证据充分。 III类致癌物：现有证据无法分级。 IV类致癌物：很可能对人类不致癌。
由于种类太多，先挑选I类致癌物，在括号中结合生活的实际来讲一讲吧。食物里可能会涉及的，会把字体加粗。如需了解完整名单内容，请登陆IARC官网（英文）查询。 1. 与饮用含酒精饮料相关的乙醛及乙醇 2. 强无机酸雾（这个经常在实验室要泡酸洗酸的同学要小心了，多多注意自我保护） 3. 黄曲霉素（霉变的谷物千万别吃，科学家做阳性对照就拿这个做） 4. 酒精类饮料（X酒虽好，可不要贪杯哦。史上最良心广告语） 5. 铝制品生产过程中的职业接触 6. 4-氨基联苯 7. 槟榔果 8. 马兜铃酸（看来中草药也不能乱吃哦，虽然关木通已不在新版药典中了，但是至少广防己、青木香、天仙藤、马兜铃、寻骨风、朱砂莲这六种含马兜铃酸的药材还是在药典里的，中国药典和国家药品标准收载的含马兜铃酸的中成药品种有上百种，因此请在具有专业资质的医师或药师的指导下使用中药及中药制剂，包括药膳） 9. 砷以及无机砷化合物（雄黄酒啥的自己看着办，千万别天天喝二两之类） 10. 石棉 11. 金胺（染料的成分，具体本人不是很清楚）
第四章药物致癌作用 肿瘤：指机体在各种因素长期作用下，所出现的丧 失原有功能，而无限增殖的细胞； 医学上癌：指对机体破坏性大的恶性肿瘤。 人类癌症相关的环境因素 WHO指出，80～90％的人类癌症和环境因素有关，其中主要是化学因素，约占90％以上。 人类癌症相关的环境因素 ●常见的职业病恶性肿瘤，如： （1）石棉：肺癌、间皮瘤； （2）联苯胺（一级致癌物，染料合成中间体）：膀胱癌； （3）苯：白血病； （4）砷：肺癌、皮肤癌 人类癌症相关的因素 ●环境因素（最主要）； ●不良生活习惯（如：吸烟与乙肝病毒感染，食用发霉食物）； ●遗传易感性； ●以上称为与人类癌症相关的三大因素。 ●FDA列出2400种可能对动物致癌的物质； ●已知能在动物身上诱发肿瘤的化学药物达150多种。 目前公认八种对人类具有致癌性药物 （1）环磷酰胺（目前广泛应用抗癌药物）； （2）氯霉素（可诱发白血病）； （3）美法仑（又称?°马法兰?±） （可用于治疗多种肿瘤）； （4）非那西丁(诱发肾癌)； 目前公认八种对人类具有致癌性药物 （5）苯妥英（抗癫痫药；孕妇服用，婴儿易患神经母细胞瘤）； （6）乙烯雌酚（曾用于防止流产，易导致子代女孩青春期患阴道腺癌）； （7）氯甲基酮（抑菌剂）； （8）萘氮芥（抗肿瘤料药）。 ●某些药物（特别是化学药物），在治疗疾病的同时，也可诱发肿瘤，产生致癌作用。 ●药物致癌性评价，已成为创新药物临床前安全性评价必不可少的内容。 第一节化学致癌物的分类 化学致癌物（chemical carcinogen）:是指环境中具有诱发机体形成肿瘤作用的化学物质。根据证据强度，化学致癌物可分为三大类： ●Ⅰ类：确证人类致癌物，指在人类流行病学及动物致癌实验均有充分证据的致癌物，具
食 物 中 常 见 的 致 癌 因 素 专业食品工艺 班级食品1006 学号100107004 姓名田胜
一 食物中的自然致癌物 1 亚硝基化合物 亚硝基化合物是食品中的一种常见的致癌物。在动物体内、人体内、食品及环境中皆可有其前体物质 胺类、亚硝酸盐及硝酸盐 合成 这些前体物质可在多种食物中出现 尤其是质量较差的不新鲜食品 如剩菜、腐烂的蔬菜等。 2 高脂饮食 研究发现 长期高脂肪饮食容易发生乳腺癌、子宫癌、大肠癌。这在一些发达国家尤其明显。长期食用高脂肪食物的人，大便中的胆酸代谢物、胆固醇代谢物等成分就可能偏高，这是结肠癌的一个重要的诱发因素。现在大家的生活水平高了，餐餐大鱼大肉，如果毫无节制，就可能为癌症的到来敞开了大门。专家研究发现，高脂肪食物还可能使人体内的催乳素增加，长期下去，乳腺癌便不请自到。 3 高浓度酒精 酒精是表面消毒剂 高浓度酒精可以使消化道粘膜表面的蛋白质变性 而增加肿瘤的发病率。 4、藻类毒素 藻类毒素根据流行病学的研究，认为大肠癌与饮水有关，饮河水的人群肠癌发病率是饮自来水和井水人群的2倍以上。我国南方地区肝癌的主要危险因素为乙型肝炎病毒感染、家族中有肝癌史和饮沟塘水，进一步研究发现沟塘水中存在着微囊藻类毒素，尤以夏季为甚。常见的微囊藻类毒素为蓝藻毒素，研究表明蓝藻毒素对肝脏有损伤作用，与乙型肝炎及黄曲霉素B，有协同致癌作用。此类毒素用传统的饮水消毒方法不能完全消除，在夏季污染地区的出厂自来水中仍
可检测出微囊藻类毒素，因此加强保护水源和使用小型家庭净水设备是需要的。 二 食品污染中的致癌物 1 许多食品可被大气中的多环芳烃污染，已被证实具有致癌作用。多环芳烃类化合物多环芳烃类化合物中有代表性的致癌物质是3，4一苯并芘。食物在加工过程中的污染或烘、烤、炸、熏等工序可使食物中3，4-苯并芘的含量增加，如红烧肉中3，4-苯并芘含量仅为0～0.04ug/kg，而熏肉中含量可达1～10ug/kg，烧焦的肉可高达35～99ug/kg。用熏羊肉及熏鳟鱼饲养大鼠，可诱发大鼠患肺癌、肝癌、前胃癌(大鼠有前、后两个胃)。 2 许多食品如谷物、瓜果、蔬菜可被农物所污染 生活当中常见的杀虫剂中都可能含有致癌性化合物。很多农药对人类均有很高的致癌性。多氯联苯是工业污染产物，具有致癌性，常集中于鱼、牛奶、干酪和蛋等动物性食品中。多环芳烃化合物有一百多种，目前已发现有二十种能导致癌症。这些物质来自被污染的土壤、空气、水、植物与植物的细胞内部。在新鲜鱼肉、各种鱼肉制品和海味制品中，都发现有多环芳烃化合物。 3 一些激素类制剂 可通过兽医治疗或加入饲料而进入动物体内。当人们食用时可摄入残留的激素。 4 一些食品包装材料如塑料袋、印有文字图案的纸张 包装箱上的石蜡都可能含有多环芳烃类物质 均有潜在的致癌物。 5、霉变食品中含有黄曲霉素。在污染人类食物的致癌物中，黄曲霉素是破坏力最强大的致癌物。霉菌毒素霉菌毒素中以黄曲霉素B·的毒性最强。在英国发生数十万只火鸡鸡雏在短期内发生急性肝脏坏死而死亡，就是饲料霉变后的黄曲霉素B，所致。黄曲霉素B，小剂量时可发生肝癌。进一步对肝癌的研究发现，肝癌的病因与乙型肝炎、黄曲霉素B，及蓝藻毒素三个因素有关，三者同时作用发病率最高。霉变的花生和玉米内含有黄曲霉素B，奶牛食用含黄曲霉素污染的饲料后也可以使牛奶中也含有黄曲霉毒素。因此，建议不要吃没有完全干燥并有发霉迹象的坚果、玉米、粮食和种子；也不要吃发霉的饭菜、面包和糕点。 三 食品添加剂中的致癌物 食品添加剂包括防腐剂、食用色素、香料、调味剂及其他添加剂。目前市场上许多袋装食品含有防腐剂 而防腐剂内含有大量亚硝胺类物质 这类物质有明显的促癌作用。亚硝酸盐是最常用的一种食品添加剂，能抑制肉毒杆菌的生长，同时保持肉色鲜嫩。亚硝酸盐本身并不致癌，但它与蛋白质代谢后产生的丰富胺类物质结合，将形成亚硝胺，具有很强的致癌性。目前人类正在使用的添加剂有三千多种。例如肉制品、饮料和糕点中的稳定剂、抗氧化剂、加味剂、保鲜剂、防腐剂，均会引发多部位、多类型的肿瘤。
药物的毒副作用有哪些 副作用 就是药物在常用量时所发生的与治疗作用无关的不良反应。像麻黄碱在止喘的同时，能兴奋中枢神经，引起失眠。止喘是它的治疗作用，失眠则是它的副作用。阿托品在缓解胃肠道平滑肌痉挛的同时，能引起口干、视觉模糊，解痉是它的治疗作用，口干、视觉模糊则 为它的副作用。 毒性反应 就是用药剂量过大或时间过长所发生的不良反应翳学教育网整理。如链霉素、卡那霉素、庆大霉素能引起耳蜗前庭器官损害，导致平衡失调、听觉减退或丧失；注射抗癌药物环磷酰胺等能造成肝损害，形成药物性肝炎；服用氯霉素能引起再生障碍性贫血；服用磺胺类药物能引起皮炎皮疹、皮肤瘙痒、血管神经性水肿等，这些都属毒性反应。 过敏反应 由于受抗原或半抗原物质的刺激，引起机体组织损伤或生理功能紊乱所发生的不正常免疫反应。如青霉素过敏引起休克，其他生物制品引起不同的过敏反应等，其中以迟发性过敏反应危险性最大，也最容易被人疏忽而造成危害。 继发性反应 这是由于使用药物治疗所产生的不良后果。像长期使用广谱抗菌素，使肠道内的敏感细菌被抑制生长，引起不敏感的细菌大量繁殖，导致葡萄球菌肠炎或念珠菌病。这些就是由 于用药后引起的继发性反应。 耐受性 就是指有些人对某些药物的敏感性特别低，不但用一般治疗量不易出现反应，就是用 中毒剂量也不至出现毒性症状。 成瘾性 就是指病人对一些药物长期应用所产生的依赖性。例如吗啡类镇痛药，在停用后病人可以出现一系列精神的和全身的戒断症状；巴比妥类、安定类等药物均有成瘾性。 致畸作用 主要指孕妇在怀孕期间，因用药不当而造成胎儿畸形、四肢短小等不良反应。尤其是胎儿发育的前3个月，细胞有丝分裂处于活跃阶段，胚胎发生迅速变化，各器官、系统都在进行分化，最易受药物的影响而产生致畸作用。这就是一些药物特别注明孕妇慎用的原因之 一。 致癌作用 这里指的是用药后，由于药物或药物代谢产物而诱发机体致癌。像多环芳烃类物质和 亚硝胺类都是极强的致癌物质。
黄曲霉素致癌作用机制及预防 概念：化学致癌作用是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程。具有这种作用的化学物质称为化学致癌物。 原理：化学致癌作用机制分为3个阶段:1.引发阶段：启动阶段是指化学物或其活性代谢物（亲电子剂）与 DNA作用，导致体引发阶段。2.促长阶段：促长阶段是引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程。3.进展阶段：进展阶段是从促长阶段产生的细胞群（癌前病变、良性肿瘤）转变成恶性进展阶段。 例子：黄曲霉素具有诱导突变、抑制免疫和致癌作用，对于人类和动物健康有着严重的危害。人类健康受黄曲霉素的危害主要是由于食用被黄曲霉素污染的食物，黄曲霉素主要存在于各种坚果，特别在花生、大豆、杏仁和核桃等植物产品中。黄曲霉素１９９３年已被世界卫生组织划定为一类致癌物，是一种毒性极强的剧毒物质。目前已经确定黄曲霉素结构有１８种，其基本结构为二呋喃环和香豆素，主要分子形式含Ｂ１、Ｂ２、Ｇ１、Ｇ２，Ｍ１、Ｍ２等，其中Ｍ１、Ｍ２主要存在于牛奶中，Ｂ１为毒性及致癌性最强的物质。黄曲霉毒素的产生主要是产品收获后在储存、加工和运输过程中，由于原料携带就会致使加工后的食品含有黄曲霉，给人的健康带来极大的危害，或饲料中含有黄曲霉毒素动物摄入后造成同样的危害，再链接到人类。 致癌的化学物质可分为启动剂和促进剂,某些物质兼具二者的作用。黄曲霉素中AFB,、AFG,和AF、M,属于促进剂范畴,其致癌的机制主要是基因水平的作用。AFB 可通过与DNA的共价结合抑制DNA的甲基化,从而改变基因表达和细胞分化,并导致癌基因的激活。黄曲霉素相关肝癌中抑癌基因P的高频突变,其中最为常见的是外显子7中密码子249由AGG转化为AGT,突变率约为20％之50％。黄曲霉素主要以形成加合物的方式造成DNA损伤,并进一步导致肝癌的发生。 预防黄曲毒素的滋生和污染有多种途径，拿出口杏仁来说，在加工挑选之前，首先必须要保证水分含量在安全水８％以下，水分含量越低越好，才能保证不被黄曲霉毒素的污染。因为出口农产品在运输过程中，一是时间长，仅海运途中有时就需一个月；二是在密闭的集装箱内温度较高，很适宜黄曲霉素的滋生和繁衍。其二在挑选过程中一定要剔除霉变粒、严重的损伤粒和虫蚀粒，避免出口前和货物到达目的地后黄曲霉检测超标。平凉检验检疫局曾经多次经抽样检测黄曲霉毒素超标，通知企业重新加工挑选剔除上述三种仁粒后，经再次抽样检测黄曲霉含量就会降到限量以内。可见三种仁粒是霉源，水分和温度是条件。其它的农产品也有类似共同点，因此初级农产品的加工只要在挑选中注意这两个问题，就会解决黄曲霉毒素超标问题。 参考文献:<<黄曲霉素资料选编>>,贵州省卫生防疫站编辑,1978.01 黄曲霉素,时代周报,催悙,2012年第4期 解读黄曲霉素,家庭医药,刘梦琥,2012年第2期 2011222437 2011级麻醉3班吴丹
药物致癌试验必要性的技术指导原则 1.前言 致癌试验的目的是考察药物在动物体内的潜在致癌作用，从而评价和预测其可能对人体造成的危害。任何体外实验、动物毒性试验和人体应用中出现的潜在致癌性因素均可提示是否需要进行致癌试验。国际上，对于预期长期使用的药物已经要求进行啮齿类动物致癌试验。在研究药物的潜在致癌作用中，致癌试验比现有遗传毒性试验和系统暴露评价技术更有意义。这些试验也可帮助理解无遗传毒性药物的潜在致癌作用。目前常规用于临床前安全性评价的遗传毒性试验、毒代动力学试验和毒性机理研究的数据，不仅有助于判断是否需要进行致癌试验，而且对于解释研究结果与人体安全性的相关性也是十分重要的。由于致癌试验耗费大量时间和动物资源，只有当确实需要通过动物长期给药研究评价人体中药物暴露所致的潜在致癌性时，才应进行致癌试验。 2.历史背景 在日本，根据1990年“药物毒性研究指导原则手册”，如果临床预期连续用药6个月或更长时间，则需要进行致癌试验。尽管连续用药少于6个月，如果存在潜在致癌性因素，也可能需要进行致癌试验。在美国，大多数药物在广泛应用于人体之前，已进行了动物致癌试验。根据美国药品食品监督管理局（FDA）要求，一般药物使用3个月或更长时间，需要进行致癌试验。在欧洲，“欧共体药品管理条例”规定了需要进行致癌试验的情况，包括长期应用的药物，即至少6个月的连续用药，或频繁的间歇性用药以致总的暴露量与前者相似的药物。 自2005以来，我国《药品注册管理办法》附件中规定预期临床连续用药6个月以上或需经常间歇使用的药物应进行致癌试验，并指出了进行致癌试验的多个考虑因素。2007年1月国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》中阐述了相关产品致癌试验的要求。 2009年10月药品审评中心组织毒理专家、企业和研究单位代表召开了制定“药物致癌试验必要性技术指导原则”专题讨论会，会上基本认同了ICH S1A中内容的适用性，并结合国内情况进行了一些调整。 3.本指导原则的目的和适用范围 本指导原则的目的在于阐述何种情况下需要进行药物致癌试验，以避免实验动物资源、人力资源和物力资源的不必要使用。 确定药物是否需进行致癌试验的最基本考虑是病人的最长用药时间和来源于其它
名师集思广益 相关链接 丙烯酰胺——一种致癌物质 一、问题的提出 食品安全是关系到每一个人的大事，近几年我国乃至全世界接连出现食品安全事件，仅2005年就出现了多起。这些事件中，有的是固有观念、生活习惯造成的，例如近期内出现的“丙烯酰胺”事件；有的是因科学技术发展条件限制而造成的，例如轰动世界的“特氟龙”事件；有的是人为（或商家故意隐瞒）造成的，例如“苏丹红”事件等。这里具有最大潜在危害的应该说是固有观念、生活习惯造成的食品安全问题，这就是中国人爱吃的各类油炸食品，特别是炸薯条、炸土豆片等，它已经成了严重威胁我们生命的物质。 2005年9月1日卫生部公布的《食品中丙烯酰胺的危险性报告》中指出，丙烯酰胺具有潜在的神经毒性、遗传毒性和致癌性。报告称，大量的动物试验研究表明，丙烯酰胺的危害主要是引起神经中毒，同时还引起生殖、发育中毒。神经毒性作用表现为周围神经退化性变化和大脑中涉及学习、记忆和其他认知功能部分的退化性变化；生殖毒性作用表现为雄性大鼠精子数目和活力下降及形态改变和生育能力下降。丙烯酰胺在体内和体外的试验还表明其有致突变作用，有遗传毒性，可引起哺乳动物体细胞和生殖细胞的基因突变和染色体异常。试验还证明丙烯酰胺的代谢产物环氧丙酰胺是其致突变的主要活性物质。此外，试验还显示丙烯酰胺是一种可能致癌物，可致大鼠多种器官产生肿瘤，包括乳腺、甲状腺等。2002年4月瑞典国家食品管理局和斯德哥尔摩大学研究人员率先报道，在一些油炸和烧烤的淀粉类食品，如炸薯条、炸土豆片等中检测出丙烯酰胺，而且含量超过饮水中允许最大限量的500多倍。 因此，了解和认识丙烯酰胺的性质、用途、产生方式、出现在什么地方、怎样预防等知识是必须的，也是重要的。本文就此进行比较全面的介绍，供大家参考。 二、丙烯酰胺的结构及性质 丙烯酰胺的分子式为C3H5NO,结构简式为:,是一种不饱和酰胺。丙烯酰胺主要的物理性质有：在常温下是一种无色片状晶体，熔点84.5 ℃，易溶于水（216 g·100 mL-1）；还易溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯，微溶于氯仿，不溶于苯和庚烷；见光（紫外线）聚合，在熔融时见光更易聚合，在室温、黑暗处稳定。 丙烯酰胺主要的化学性质有： （1）丙烯酰胺具有弱碱性，能与强碱反应生成不稳定的盐。 （2）丙烯酰胺在一定条件下能发生水解反应，如在碱性条件下水解生成丙烯酸盐和氨： CH2==CHCOONa+NH3↑ 在酸性条件下水解生成丙烯酸和铵盐，如： NH CH2==CH—COO-+ 4 （3）在一定条件下可以发生脱水反应，如在P2O5存在时，发生脱水反应生成丙烯腈，即： CH2==CH—CN+2HPO3
八大致癌物质 1 黄曲霉素 黄曲霉素是造成肝癌的最重要致癌因素之一。黄曲霉素由黄曲霉等真菌在霉变的谷物、坚果及油料作物上生长、分泌而来，其中花生是其主要的侵染对象。在油料，尤其是花生油生产过程中，正规企业可以通过质控和质检来检测黄曲霉素污染风险，但是对于小作坊式的自榨油来说，由于没有质控和质检手段，因此食用自榨油这一看似“天然”的举动，实际隐藏着更大的健康风险。 2 苯并芘 苯并芘是一类稠环芳烃化合物，通常在有机物燃烧过程中产生。因此对于香烟来说，苯并芘是其危害的一个重要来源。不过，除了吸烟，还有一个途径可以摄入苯并芘，那就是摄入过多的熏制和烧烤食物。在燃烧的烟雾中苯并芘含量可高达0.1μg/m3，而残留在食物上的苯并芘可达数微克到百余微克每千克。因此，除了不要吸烟，少吃熏制和烧烤食物也是减少苯并芘的重要方式。 3 亚硝酸盐 虽说腌菜和腌肉风味独特，但在享用这些美食时，却需要承担相应的风险。这些风险，主要来自腌制过程中亚硝酸盐的产生。在腌制时，蔬菜、鱼、肉等物质中所含的硝酸盐在微生物活动或缺氧环境下被转化为亚硝酸盐。此外，在肉类腌制时，还会有意添加一些亚硝酸盐，以使得肉制品带有诱人的红色。然而，亚硝酸盐在腌制环境和胃内环境中，可与胺类物质结合而形成亚硝胺类物质。亚硝胺类物质具有强致癌性，是导致胃癌等消化道癌症的主要因素之一。 由于其确凿的致癌性，亚硝酸盐衍生而来的亚硝胺和黄曲霉素、苯并芘一起，均被列入IARC （国际癌症研究所）所认定的1类致癌物行列，且被并称为食物中三大致癌因素。 4 酒精 饮酒是大家所熟知的致癌因素，但是很多人认为只有高浓度的白酒等烈酒会致癌，而低浓度的啤酒、红酒等就没有关系。这其实是一个错误概念。低浓度的酒精摄入虽然不会像高浓度烈酒一样造成急性的粘膜损伤，但这种温和的感觉会让人加大饮用量，从而使得酒精摄入量依然偏高，同样会提高癌症发生的风险。因此，对于饮酒，小饮怡情即可，切勿豪饮和酗酒。 5 病毒 病毒在我们身边无处不在，而有些病毒和癌症有着密切关系。例如，人类疱疹病毒（EB病毒）是一种广泛存在的病毒，及估计全世界有90%以上人类都携带有此病毒。该病毒一般不产生危害，但在某些促癌物质存在情况下，则会恢复活动，诱导癌症，如鼻咽癌等的发生。此外对于女性来说，人乳头瘤病毒（HPV）则是造成宫颈癌的头号元凶。幸运的是，对于像HPV这类致癌病毒来说，已经有相应的疫苗问世，这可以很大程度预防宫颈癌的发生。 6 某些天然食物成分 传统的食物并不一定意味着安全。蕨菜就是一例。虽说它是一些地区的传统野菜，但其含有的一类称为原蕨苷的物质，被认为与一些癌症，如食道癌相关。而科学研究也表明，原蕨苷在动物实验中的确表现出有致癌能力。虽然通过蒸煮、水浸或碱处理后能够清除大部分原蕨苷，但若长期食还是会增加罹患消化道肿瘤的风险。 同样，作为一些地区嗜好品食用的槟榔，也被认定为明确的致癌物。究其原因，槟榔内含有槟榔碱等物质，经流行病学分析和实验表明，其和地方性口腔癌的发生具有极为密切的关系。并且，这些物质并不因处理而消失。 因此，对于蕨菜、槟榔等具有致癌风险性的食物，尝尝鲜可以，但不可大量食用。
日常生活中的致癌物质 致癌物质来源于自然和人为环境、在一定条件下能诱发人类和动物癌症的物质。 包括： ①物理性致癌物质。有Ｘ射线、放射性核素、氡及日光中的紫外线等； ②生物性致癌物质。有生物合成产物如真菌毒素、生物硷、甙、水和土壤微生物、低级和高级植物合成多环芳烃化合物、动物和人类激素等； ③化学致癌物质。其种类最多，分布极广。 按其来源分为三大类：天然致癌物质，在原料加工过程中生成的致癌物质及人工合成的致癌物质。按其作用机理，分为引发剂（或称始发剂）和促发剂。两者兼是者称为完全致癌物，仅有引发作用者称为不完全致癌物。有些既非引发剂也非促发剂，且本身并不致癌，但能增强引发剂和促发剂的作用，称为助致癌物。按其作用分为确证致癌物、怀疑致癌物和潜在致癌物。作用方式又有直接作用和间接作用之别。 目前已知的化学致癌物质约1100种以上。据世界卫生组织所属机构资料，经鉴定对动物有致癌作用的有140多种，经流行病学调查证实对人类有致癌作用的有21种，还有18种被怀疑对人有致癌作用。据估计，人类癌症的80～85％与化学致癌物质有关。最近的研究表明，很多致突变物质能引起癌症，同时许多致癌物亦可致突变，两者关系密切。 日常生活中的致癌物质有哪些？ 1、食品中的致癌物质主要包括：亚硝基化合物、高脂肪物质、高浓度酒精等。其中亚硝基化合物的前体物在不新鲜的食品中如腐烂变质的食物中含量较高，人体在有萎缩性胃炎或胃酸成分分泌不足时，胃将亚硝基化合物的前体物合成为亚硝基化合物。 2、食品污染中的致癌物质主要包括： 农用杀虫剂，家用的洗涤剂可能含有致癌的化合物，与这些接触的食品可被污染。 一些激素类制剂可通过兽医治疗或饲料添加剂进入食用家禽家畜体内，从而诱发与内分泌系统有关的肿瘤。
世界卫生组织国际癌症研究中心确证的十九种致癌物质： 1、砒霜 2、石棉 3、一氨基联苯、 4、苯 5、联苯氨 6、氯萘亚嗪 7、双氯甲醚及工业品位氯甲醚 8、铬及某些铬化物 9、乙烯友邻酚10、放射性氡气11、左旋苯丙氨酸氮芥 12、芥子气13、α萘胺14、煤焦油和矿物油15、氯乙稀16、偶联雌激素17、金胺制造过程18、异丙醇制作的强酸处理过程19、镍的冶炼过程。 世界卫生组织公布的十大垃圾食品 一、油炸类食品主要危害是：1、油炸淀粉导致心血管疾病；2、含致癌物质；3、破坏维生素，使蛋白质变性。 二、腌制类食品主要危害是：1、导致高血压，肾负担过重，导 致鼻咽癌；2、影响粘膜系统(对肠胃有害)；3、易得溃疡和发炎。 三、加工类肉食品(肉干、肉松、香肠等)主要危害是：1、含三大 致癌物质之一：亚硝酸盐(防腐和显色作用)；2、含大量防腐剂，加 重肝脏负担。 四、饼干类食品(不含低温烘烤和全麦饼干)主要危害是：1、食用 香精和色素过多对肝脏功能造成负担；2、严重破坏维生素；3、热 量过多、营养成分低。 五、汽水、可乐类食品主要危害是：1、含磷酸、碳酸，会带走 体内大量的钙；2、含糖量过高，喝后有饱胀感，影响正餐。 六、方便类食品(主要指方便面和膨化食品)主要危害是：1、盐分 过高，含防腐剂、香精，损肝；2、只有热量，没有营养。
七、罐头类食品(包括鱼肉类和水果类)主要危害是：1、破坏维生素，使蛋白质变性；2、热量过多，营养成分低。 八、话梅蜜饯类食品(果脯)主要危害是：1、含三大致癌物质之一：亚硝酸盐；2、盐分过高，含防腐剂、香精，损肝。 九、冷冻甜品类食品(冰淇淋、冰棒和各种雪糕)主要危害是：1、含奶油极易引起肥胖；2、含糖量过高影响正餐。 十、烧烤类食品主要危害是：1、含大量“三苯四丙吡”(三大致癌物质之首)；2、1只烤鸡腿＝60支烟的毒性；3、导致蛋白质炭化变性，加重肾脏、肝脏负担。
S1A 人用药品注册技术要求国际协调会 ICH三方协调指导原则 药物致癌试验必要性的指导原则 现行ICH进程第四阶段 1995年11月29日 本指导原则由相应的ICH专家小组，根据ICH程序制定，并经各国管理部门协商，已进入第四阶段，被推荐给欧盟、日本和美国管理部门采用。
目录 1．前言 2．历史背景 3．本指导原则的目的 4．致癌试验应考虑的因素 4.1 期限和暴露量 4.2 相关因素 4.3 遗传毒性 4.4 适用范围和患者人群 4.5 给药途径 4.6 系统暴露的程度 4.7 内源性肽类、蛋白性物质及其类似物 5. 附加试验的必要性 药物致癌试验必要性的指导原则 1、前言 致癌试验的目的是识别对动物的潜在致肿瘤性，从而评价对人体的相关风险。任何实验室研究、动物毒性试验和人体应用的数据所产生的担忧，均可能提示是否需要进行致癌试验。预期病人将长期使用的药物应进行啮齿类动物致癌性试验。这些试验的设计和结果的解释，远远超过目前已具备的遗传毒性试验技术
和评价系统暴露量技术方面的最新进展。这些研究也超越目前我们对于无遗传毒性药物致癌性的理解。遗传毒性试验、毒代动力学和机制研究的结果现在已被常规用于临床前安全性评价。这些补充数据不仅可用于判断是否需要进行致癌试验，而且对于说明研究结果与人体安全性的相关性也是十分重要的。由于致癌试验耗时耗力，仅仅当人体的暴露情况需要得到动物终身研究的资料以评价其潜在致癌性时，才进行致癌试验。 2、历史背景 在日本，根据1990年“药物毒性研究指导原则手册”，如果临床预期连续用药超过6个月或更长时间，则需要进行致癌试验。但如果存在其他因素，用药少于6个月时也需要进行致癌试验。在美国，大多数药物在广泛应用于人体之前，已在动物上进行了致癌试验。根据美国FDA要求，药物使用超过3个月或更长时间通常需要进行致癌试验。在欧洲，“欧共体药品管理条例”规定了需要进行致癌试验的情况，包括病人长期应用的药物，即至少6个月的连续用药，或频繁的间歇性用药以致总的暴露时间与连续用药类似的药物。 3、本指导原则的目的 本指导原则的目的在于规范应进行致癌试验的情况，以避免不必要地使用动物进行试验，并在全球的药品注册和评价范围内达成共识，预期这些试验方法能反映当前所认可的科学标准。 评价致癌试验必要性的最基本考虑是病人的最长用药时间及其他试验的相关结果。其他因素也可被考虑，如病人人群的数量、潜在致癌性的预评估、系统暴露程度、与内源性物质的异同、适当的试验设计或与临床研究进程相对应的试验时间安排等。 4、致癌试验应考虑的因素 4.1 期限和暴露量 预期临床用药至少为6个月的药物都应进行致癌试验（见注1）。 某些类型的化合物可能不会连续用药达6个月，但可能以间歇的方式重复使
Hyperten Tablet、Losagen Tablet、Losartas Tablet这三款降血压药可能含致癌物质 服用这三款药物的病患不会立即有健康风险，卫生部和卫生科学局强烈建议他们继续服药，不要擅自停药，直到医生安排他们停止服用或换药。那些不清楚自己是否吃了这些被召回药物的病患应该向医生查询。 因查出含少量可能致癌物质，在全球掀起的常见高血压药物氯沙坦（losartan）回收风波延烧至本地，我国卫生科学局召回三个品牌的氯沙坦药物，本地有约13万7000人受影响，其中13万名病患是到公共医疗机构买药。 服用这三款药物的病患不会立即有健康风险，卫生部和卫生科学局强烈建议他们继续服药，不要擅自停药，直到医生安排他们停止服用或换药。那些不清楚自己是否吃了这些被召回药物的病患应该向医生查询。 这三种含有氯沙坦的产品是：Hyperten Tablet、Losagen Tablet以及Losartas Tablet，它们由三家供应商进口。 停止服药“不安全”得跟医生探讨替代药物 卫生科学局昨天（3月28日）下午发文告说，化验显示，由印度制药商Hetero Labs Limited制造的氯沙坦药物被验出含有超出国际标准的N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（简称NMBA）杂质。本地共进口10种氯沙坦药物，只有这三种须要召回，其余七种不受影响。
买到被召回降压药物可退款或改买替代药 新加坡卫生部说，本地有约13万7000个病患服用这三个品牌氯沙坦药，当中约13万人是公共医疗机构的病患。消息公布后，好些公共医院和综合诊疗所的病患昨天傍晚就陆续收到手机短信，劝请他们继续服药，“因为停药并不安全”。 卫生部建议，下一次看诊预约在今年7月1日之前的受影响病患，应按照原定日期看病，再跟医生讨论替代药物方案。下一次看诊预约在7月1日或之后的病患会收到通知，请他们提早看病或讨论服药方案。 致癌说法源自动物测试是否对人类有害尚未获证实 新加坡国家心脏中心心内科高级顾问医生陈之平副教授昨晚受访时 指出，高血压病患如果突然停药，血压可能会失控，“他们可能会中风或心脏衰竭，我也不建议病患减少药量。” 她也说，目前的证据显示，NMBA等杂质致癌的说法源自动物测试，是否会对人类致癌还没有获得证实。 氯沙坦类药物是常见的高血压药，最早的专利药“Cozaar”由美国药商默沙东（MSD）制造，之后也有好些非专利版本和更新的沙坦（sartan）成分药。以本地来说，非专利的氯沙坦药每个月费用介于15元至20元，专利版本要贵上好几倍，高血压患者一般得终身服药。 自去年起，好几种沙坦成分药所属的血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blockers，简称ARB）类药物被查出含有各种杂
一级致癌物 黄曲霉素、亚硝胺、二恶英、尼古丁、苯并芘。注：有时亚硝酸钠等亚硝酸盐（－NO2、含“偶氮基（N=N）”的有机物等也可以认为是一级致癌物。一级致癌物的来源黄曲霉素：来自烂花生、花生油、玉米、大米、棉籽中最为常见亚硝胺：来自腐烂的粮食、蔬菜、鱼肉、蛋奶二恶英：来自焦油、沥青（所以不要去刚铺好的马路）、塑料燃烧（危害巨大）尼古丁：来自烟草苯并芘：烧烤煎炸食物亚硝酸钠：来自工业盐、刚腌的腌菜偶氮基：例如假猪肉等 世界卫生组织下属的国际癌症研究所将致癌物质分为四大类：一类：对人体有明确致癌性的物质或混合物，如黄麴毒素、砒霜、石棉、六价铬、二恶英、甲醛、酒精饮料、烟草、槟榔等。二类A：对人体致癌的可能性较高的物质或混合物，在动物实验中发现充分的致癌性证据。对人体虽有理论上的致癌性，而实验性的证据有限。如丙烯酰胺、无机铅化合物、氯霉素等。二类B：对人体致癌的可能性较低的物质或混合物，在动物实验中发现的致癌性证据尚不充分，对人体的致癌性的证据有限。用以归类相比二类A致癌可能性较低的物质。比如氯仿、DDT、敌敌畏、萘卫生球、镍金属、硝基苯、柴油燃料、汽油等。三类：对人体致癌性尚未归类的物质或混合物，对人体致癌性的证据不充分，对动物致癌性证据不充分或有限。或者有充分的实验性证据和充分的理论机理表明其对动物有致癌性，但对人体没有同样的致癌性。如苯胺、苏丹红、咖
啡因、二甲苯、糖精及其盐、安定、氧化铁、有机铅化合物、静电磁场、三聚氰胺、汞与其无机化合物等。四类：对人体可能没有致癌性的物质，缺乏充足证据支持其具有致癌性的物质。如己内酰胺。按对人的致癌危险性IARC（2002）对已有资料报告的878种化学物根据其对人的致癌危险分成4类。1类：对人致癌，87种。确证人类致癌物的要求是：①有设计严格、方法可靠、能排除混杂因素的流行病学调查； ②有剂量反应关系；③另有调查资料验证，或动物实验支持。2A类：对人很可能致癌，63种。此类致癌物对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。2B类：对人可能致癌，234种。此类致癌物对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。3类：对人的致癌性尚无法分类，即可疑对人致癌，493种；4类：对人很可能不致癌，仅1种。按活化的需要把致癌物区分为：①不需活化的，称为 直接致癌物；②需活化的，称为前致癌物或间接致癌物。其活性代谢物为终致癌物。按是否具有诱变性由于致癌的体细胞突变和非突变作用两大学说的确立，人们把致癌物分成两大类：①诱变性致癌物，又称之为遗传毒性致癌物；②非诱变性致癌物，或非遗传毒性致癌物。也有人称为DNA活性外或基因外致癌物。这里所谓的DNA 活性外致癌就不包括以DNA为靶的诱变机制。现已知道大多数肿瘤细胞都有遗传学改变，这些改变有时难以区分是致癌的原因还是发癌的结果。IARC（1983）早就指出，按致癌机制对化学致癌物进行分类，不可能详
中国新药杂志2010年第19卷第17期 [作者简介] 王庆利,男,药理学博士,主任药师,主要从事药品有效性与安全性评价工作。联系电话:(010)68585566,E -m a i l :w a n g q l @c d e .o r g .c n 。 ·新药申报与审评技术· 我国药物致癌试验必要性技术指导原则及相关技术问题 王庆利,王海学,胡晓敏,孙 涛,张若明,王玉珠,闫莉萍,光红梅,彭 健,冯 毅 (国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要] 致癌性研究是药物非临床安全性评价的重要内容,通过考察药物在动物体内的潜在致癌作用,评价和预测可能对人体造成的危害,并以风险控制计划、说明书、临床监察、上市后监测等手段进行风险控制。从我国当前的新药研发状况看,基本具备了进行致癌性研究的条件。近期,参考I C H 指导原则S 1A ,国家食品药品监督管理局转化制定并发布了致癌性研究必要性指导原则。文中就该指导原则制定的背景信息、与I C HS 1A 的主要异同、主要技术问题、后续工作等进行了讨论,以方便对该指导原则的理解和执行。 [关键词] 致癌试验;非临床安全性;指导原则[中图分类号]R 95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)17-1508-04 G u i d e l i n e o nt h e n e e d f o r c a r c i n o g e n i c i t y s t u d i e s o f p h a r m a c e u t i c a l s i nC h i n a W A N GQ i n g -l i ,WA N GH a i -x u e ,H UX i a o -m i n ,S U NT a o ,Z H A N GR u o -m i n g , W A N GY u -z h u ,Y A NL i -p i n g ,G U A N GH o n g -m e i ,P E N GJ i a n ,F E N GY i (C e n t e r f o r D r u g E v a l u a t i o n ,S t a t e F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n ,B e i j i n g 100038,C h i n a ) [A b s t r a c t ] T h e o b j e c t i v e s o f c a r c i n o g e n i c i t y s t u d i e s a r e t o i d e n t i f y t u m o r i g e n i c p o t e n t i a l i na n i m a l a n d t o a s s e s s r e l e v a n t r i s k i n h u m a n ,a n d f u r t h e r t o p r o t e c t s u b j e c t s a n d p a t i e n t s b y r i s k m a n a g e m e n t p l a n ,l a b e l i n g ,c l i n -i c a l m o n i t o r i n g ,a n dp o s t -m a r k e t i n g s u r v e i l l a n c e .S t a t eF o o da n dD r u g A d m i n i s t r a t i o nr e l e a s e dg u i d e l i n eo nt h e n e e d f o r c a r c i n o g e n i c i t y s t u d i e s o f p h a r m a c e u t i c a l s ,w h i c h d e r i v e d f r o mI C HS 1A .I n t h i s a r t i c l e ,w e d i s c u s s e d t h e b a c k g r o u n d i n f o r m a t i o n f o r t h e g u i d e l i n e ,d i f f e r e n c e s b e t w e e n t h e g u i d e l i n e a n d I C Hv e r s i o n ,p r i n c i p a l t e c h n o l o g y i s s u e s ,a n d c o n s i d e r a t i o n p o i n t s f o r n e x t s t e p . [K e y w o r d s ] c a r c i n o g e n i c i t y s t u d y ;n o n c l i n i c a l s a f e t y ;g u i d e l i n e 我国的药物研发状况正在发生革命性改变,由先前的仿制性研究逐渐过渡为创新性研究。两年前开始实施的十一五新药创制重大专项以及近期正在酝酿的医药行业振兴计划,提示国家层面对新药创制认知程度大大提高。新药创制应遵循科学规律和相关技术要求,虽然近几年我们努力建立完善的指导原则体系,并获得了长足进步,但目前国内技术指导原则与发达国家比较在广度和深度方面还有一些差距,尚不能完全满足国内创新药物研发快速发展的需求。为解决这种矛盾,加快中国技术指导原则体系建设,从2009年开始,国家食品药品监督管理局(S F D A )药品审评中心(C D E )启动了指导原则翻 译转化工作。基本方法是在翻译整理国外发达国家 技术指导原则的基础上,进行吸收、借鉴和快速转化为符合我国研究现状的指导原则。 在药物非临床研究评价领域,从2003年起陆续制定新版的指导原则,但由于多种原因,致癌性研究技术指导原则的制定一直未能启动。动物致癌性研究是安全性评价的重要内容。目前需要进行致癌性评价的新药大量出现,虽然10多年前药品注册相关法规中就有了表述,但仅是提出了原则性的要求,实际上致癌性研究评价起步相对较晚,不能满足当前新药致癌性评价的需求,使得致癌性评价成为当前安全性评价领域一个急迫的课题。在国际方面,先进的药物管理机构I C H 、E M E A 、F D A 等已经制定并实施了相关指南。从科学角度看,安全性评价的基本原则和实质是相同的,存在快速转化的可操作性。因此,为解决紧迫性的需求,在C D E 转化工作的前