工业指南
药物研发过程中药物代谢和药物相互作用的体外研究Ⅰ. 简介
药物进入体内以后，一般经过两种途径进行消除：直接排泄或者代谢成为一种或几种活性的或非活性的代谢产物。当药物主要通过代谢进行消除时，那么它的代谢途径会显著影响药物的安全性、有效性及使用方法。如果药物仅由一种代谢途径进行消除，那么代谢速率的个体差异能导致血和组织中的药物和代谢物浓度的极大差异。一些例子表明，差异呈现具有遗传多态性特征的双相分布（如CYP450 2D6，CYP450 2C19，N-乙酰转移酶）。当遗传多态性影响一条重要的药物消除途径时，为了达到安全有效地使用药物的目的，有必要进行大剂量调整。已有例子证明这种差异的存在会影响治疗的效果。例如，某种药物主要有CYP450 2D6进行代谢，大约有7%的高加索人对这种药物没有代谢能力，但是这个比例在别的人种通常要低得多。类似的报道也可见于其它的代谢途径，主要是CYP450 2C19，N-乙酰转移酶。不仅如此，很多酶的代谢消除途径，包括绝大部分由CYP450代谢酶介导的，可以被联合用药中的其它药物抑制或诱导，结果，患者共服其它化合物会发生治疗情况的突然改变。这种药物相互作用会引起血液和组织中药物和代谢物浓度减少或增加，或者引起有毒物质的积蓄（如一些抗组胺药与抗真菌药间的相互作用）。这些变化能极大地改变一个新药的安全性和有效性，特别是有效治疗浓度范围比较窄的药物。
如果了解药物代谢途径和可能存在的药物相互作用，有时允许使用那种若血药浓度不能预测而会产生毒性浓度的药物。由于这些原因，所以在新药研究的早期弄清楚药物到底是通过原形排泄的还是通过一种或者多种途径进行代谢消除的是非常重要的。假如代谢消除是主要途径，那么需要了解其主要的代谢途径。这些信息将有助于认识个体之间代谢差异的意义和一些药物-药物、药物-其它物质相互作用的重要性。这些资料也有助于决定一些代谢物的药理活性是否需要进行进一步的研究。
此FDA工业指南提供了研究体外药物代谢和药物相互作用的一些建议。本指导原则鼓励只要可能和合适全面评估体外代谢和相互作用应作为常规工作，像其它所有FDA指导性文件一样，建议并非是需要的东西，但是，可供药物研究科学家们作为一种方法思考潜在的大量安全性的担忧。FDA认识到，任何方法的重要性都将视研发药物及其临床使用的不同而变化。FDA还认识到，临床观察也能阐明本文件中对体外研究敏感的相同问题。鉴于本
指南所提供的信息资料宽度和常常可以减少或不必进一步的临床研究，因而提出的方法是有效和经济的。本指导原则适用于药物分子量在10000道尔顿（d）以下的分子。
尽管药物代谢和药物相互作用的体外评价研究足以用于制定本指导原则，但是还需要更多的工作以理解体外药物代谢（包括诱导和抑制）的特性及其对后续临床研究和产品标签的意义。由于体外药物代谢研究是一个快速发展的领域，因此，本指导原则也需要经常的修改。
一直以来，FDA的有关科学家就对药物代谢和相互作用对药物安全性和有效性的影响感兴趣。因此，这个问题的讨论也出现在FDA的其它指导文件里，包括General Considerations for the Clinical Evaluation of Drugs (FDA 77-3040)、Guideline for Studying Drugs Likely to be Used the Elderly (11/89)和Guideline for the Study and Evaluation of Gender Differences in the Clinical Evaluation of Drugs (58 FR 39406, 7月22日，1993)。
Ⅱ. 现象和结论
以下现象和结论是制定本指导原则的基础：
●循环在体内的原形药物和/或活性的代谢物浓度是决定药物产生疗效和/或负作用
的原因；
●消除是体内调节药物浓度的主要方式，而代谢是药物消除的主要决定因素；
●即使那些本身不被代谢的药物，它们对其它同服药物代谢的潜在影响是重要的；
●由于代谢个体差异的存在，会引起不同个体之间的血药浓度产生很大的差异。一些
药物如三环类抗抑郁药随着病人之间代谢酶的状况不同，血药浓度呈现数量级的差
异。当一种药物抑制另一药物代谢时，药物相互作用同样有巨大的影响。例如，酮
康唑极大地增加特非那定母体的血药浓度，导致消除时间延长和扭转峰值；
●最近应用人体组织和重组酶进行体外研究药物代谢和相互作用已取得较大进展；
●进行体外药物代谢和药物相互作用研究的关键因素是建立灵敏和专属的测定药物
及其代谢物的特定测定方法，建立这些测定方法在药物研究中是优先考虑的因素，
并且这些测定方法越来越多地用于研究的早期。一旦建立可靠的测定方法，这些测
定技术就可以用于迅速评估体外药代谢和相互作用以及解释实验结果。
本指导原则所指的体外研究是指获得药物代谢和药物-药物相互作用知识的一套方法。机械论的和经验性临床研究方法也可以提供更多的信息与资料。通常，对实验方法进行合理细致地设计往往可以在最短的时间里以最少的费用得到最佳的实验结果。除了在药物研发过程的后期，要尽可能早地对药物代谢的影响和药物-药物相互作用进行研究。合理地设计药
动力学/一期临床研究可以为药物代谢、相关的代谢物和实际的或者潜在的药物相互作用提供重要的信息。在二期和三期临床试验中得到的有关血药浓度的数据例如通过药动学筛选可以显示药物相互作用和个体差异的存在。由于在临床研究中有时限制使用其它药物，所以之后的一些研究无法最有效地提供可能的相互作用的资料。逐渐排除其它药物服用，测定服用试验药物前后的血药浓度（相互作用的筛选），以及对血药浓度测定次数的增加，可以使后期临床的研究更有效果。如果能鉴定重要代谢物和前体药物，并且发现它们的药理性质，那么所有此类研究就能提供更多的信息。
根据患者的遗传多态性或者其它易区分因素如年龄、种族、性别，区分其代谢差异可以有助于指导对这些人群更好地进行药物剂量设计的研究。这种资料也将运用于改进产品标签中的推荐剂量，通过事先进行剂量调整以促进药物安全有效的使用。的确，在一些情况下，如果懂得如何调节剂量以避免毒性反应的发生，那么就可允许具有毒性的药物进行销售。Ⅲ. 药物代谢和药物相互作用的体外研究的技术和方法进行药物体外代谢研究的目的有：（1）鉴定所有影响试验药物其及代谢产物的主要代谢途径，包括与代谢消除和形成中间体的具体代谢酶，和（2）探讨和预测试验药物对其它药物代谢的影响以及其它药物对试验药物代谢的影响。如果可行的话，应研究试验药物和其主要的代谢物的药理性质。若特殊药物不是某一代谢途径的底物，这种知识是有用的。例如，假如在药物研究早期已知一种药物分子并不是CYP450 3A4的底物或者这一途径对于整个药物代谢来说仅仅有很小的贡献，那么一些担忧就可以减少或消除，包括药物对3A4代谢可能的抑制作用（如酮康唑和红霉素）或药物（如利福平和抗惊厥药）对代谢可能的诱导作用。体外代谢研究也可以显示药物本身是否是一般代谢途径的抑制剂。当药物由相同的途径代谢时，一种药物有可能抑制其它药物的代谢，反之则没有可能，包括一种化合物主要的代谢途径。奎尼丁就是一个典型的例子，它不仅是CYP450 3A4的代谢底物，而且也是非常强的CYP450 2D6抑制剂。
A.细胞色素P450，微粒体和有关方法
1.试验药物的代谢评价
进行药物代谢体外研究（所涉及到的酶、形成的代谢物和可能的抑制剂）的最成熟的技术是包括CYP450超家族在内的一系列代谢酶系统。人类服用的大部分药物都是由这些代谢
酶代谢的。代谢通常在肝脏进行，但是有些酶（特别是CYP450 3A4）在肠道代谢中也发挥重要作用。人肝微粒体为研究CYP450代谢提供了最合适的方法。微粒体是组织的一种亚细胞成分，通过差速高速离心获得。所有的CYP450代谢酶都集中在微粒体中。如果将微粒体或者整个肝脏在低温（如-70o C）下保存，则CYP450的活性可以保持许多年。由CYP450介导的代谢反应需要有辅助因子参与，主要是一个氧化还原支持系统如NADPH。对于大多数重要的药物代谢酶来说，可以在市场上购买到具有表型或没有表型的肝脏微粒体。
除非是对于特殊药物的研究，在鉴定一个新药的消除代谢途径过程中，应使用来自多个供体（单个或混合的）提供的微粒体，以避免一个或多个代谢途径有缺陷的微粒体。对每一种主要代谢途径，使用选择性的化学抑制剂可以容易地证明或排除新药的代谢途径。抑制剂和底物的孵育是保持方法选择性所非常必要的。例如奎尼丁和酮康唑在浓度低于1微摩尔时分别相对选择性抑制2D6和3A4，但是在较高浓度时，它们对其它的CYP450酶同样产生抑制，这种抑制作用是否有临床意义还不清楚。对于有些CYP450代谢酶的专属性，抗体也能用于阐明代谢途径的选择性抑制作用，但是与化学抑制剂比较由于缺乏大量可商业供应的抗体、它们的选择性表征不完全、抗体抑制剂实验结果在不同实验室之间的显示高度可变异性，而限制了这种方法的使用。
常用的CYP450的cDNA现在已经可以克隆，重组人酶蛋白已在各种细胞中表达，在使用微粒体测定明显的代谢途径后，这些重组酶用来确证由微粒体鉴定的结果是非常好的手段。
因为一个完整的肝脏体系具有充足的辅助因子并保持了与代谢酶有关的性质，所以一般都可以利用这个系统获得最完整的代谢谱。分离肝细胞或者精密肝切片也有上述性质。在这个阶段，放射性标记药物是有助于研究的。上述方法的主要问题是由于在酶活性在24小时以后就不稳定，所以克服酶活性不稳定性的限制对于研究酶活性诱导是有价值的。
体外研究能鉴定基本的代谢途径。对新药和由这些途径形成的代谢物研究的临床意义应通过临床研究来确证。通过体外代谢研究若没有发现某些重要途径可帮助排除进一步进行某些临床研究，或者至少有助于集中进行某些研究。
2.对其它药物影响的评价
人类微粒体也是最有用的筛选一种新药常见CYP450代谢途径和提供潜在药物相互作用早期资料的工具。通常，通过共同孵育新药和标准探针化合物（许多CYP450的代谢途径就有标准探针）来评价新药对主要代谢途径的影响。这些实验特别快、简明、不需要特殊的
设备。通常，若使用试验药物与确定好探针的合适浓度出现阴性结果（没有相互作用），那么一般就不必进行进一步的临床验证，而阳性结果则要求进行进一步的临床评价。
其它肝药酶
虽然CYP450超家族酶是主要的代谢酶，但是人体内还存在其它种类重要的药物代谢酶，包括乙酰化、甲基化、葡萄糖醛酸、硫酸化和去酯化酶（酯酶）。这些酶的体外代谢研究虽然没有像CYP450那样广泛应用，但是已经取得了一些重要进展，更多的研究正在进行中。
除了CYP450酶，微粒体还包含其它的酶，包括各种转移酶。对于结合反应途径，加入底物与辅助因子可成功进行反应。虽然胞液（可溶性）酶不包括在微粒体中，但是可以用其它的亚细胞组分进行研究。
B.胃肠道药物代谢
由于肝脏一直被认为是药物代谢的主要部位，所以许多重要的药物代谢研究都集中在这个器官。但是对于有些特殊的药物，其它组织（如肾脏或胃肠粘膜）可能是主要代谢部位。大多数药物是经口服给药，因此胃肠粘膜酶对进入系统循环药物的影响正引起人们的兴趣。对CYP450 3A4代谢敏感的药物呈现出低的或可变的生物利用度。因此，测定药物对CYP450 3A4代谢的敏感性不仅对鉴定消除途径，而且对预测显著的首过代谢均有重要意义。
C.不同物种间的代谢比较和动物数据的使用
动物毒理学研究是评价人类用药安全性的重要方面。虽然很久以前人们就对比较代谢学产生了兴趣，但是近年来越来越得到重视。许多药物研发过程在动物实验中鉴定了大量的代谢物。虽然这些工作并不是与人的结果相平行，但这些手段的可用性为体外研究人体代谢提供了机会及集中和增加动物药动学和代谢研究的目的性。
动物研究提供了一种方法，用于测定由人代谢研究所产生的新的化学种类是否具有药理（毒理）活性，它们与母体化合物比较强度如何，母体化合物常常是产生药物-药物相互作用和遗传多样性的主要因素。通过体外研究早期鉴定人消除代谢途径和代谢物，那就可以为动物的实验前研究提供明确的方向。
应用体外研究和合适的临床随机研究比较药物与代谢物在人类和动物身上的差异。合理地相同给药支持特殊动物种评价潜在人体危险性的关联性。出现种属差异（如在动物体内发
现毒性代谢产物，而在人类却没有）将有助于解释临床数据。越早完成这方面的研究就将越容易应用这些发现设计和解释临床研究数据。对非临床试验应用体外技术测定代谢最相关的种属和增加这些研究的价值，但是要选择一个合适的种属或菌株并非一件容易的事，特殊种属和菌株毒理学研究的历史对照数据与对以前经验的要求限制了根据与人代谢途径相似性选择种属和菌株的能力。
Ⅳ. 体外与体内研究的相关性
全面了解体外与体内代谢的关系仍然显得很重要。合理设计的体外与体内研究已报道有很好的相关性，但是在这些相关性被完全验证前，还要进行相当多的工作，包括对相关性存在的任何限制。如果体外与体内结果产生差异时，那么体内结果往往替代体外研究结果。然而，在很多情况下，由于体外代谢研究的廉价和易于进行，因此将为一种合适的筛选方法，可用于排除某种代谢途径的重要性，并且没有必要进行体内试验。假如体外代谢的研究表明对于问题“CYP450 2D6对这种药物有代谢作用吗？”的回答是“没有”的话，那么就没有必要进行慢代谢表型的影响的临床研究或进一步对CYP450 2D6抑制剂的影响研究。然而，由于体外研究不能合适定义代谢途径的重要性，假如对以上那个问题的回答为“是”的话，那么就需要进行进一步的临床研究以回答是否CYP450 2D6对药物的消除具临床上的重要性。另外需要进一步研究以确定哪些抑制剂（如果有的话）会对体内代谢产生显著影响。例如，一种药物虽然在体外可以被广泛代谢，但是体内质量平衡研究证明代谢重要性不如尿或胆排泄。另外，抑制作用往往不能被体外研究所确定，除非只有较低程度的抑制作用存在（中度或者高度抑制作用需要进行临床证明），在这种情况下代谢途径的抑制将没有临床影响，除非患者具有严重的排泄功能缺陷，对消除诱导的影响也是有限的。一般而言，如果有一些但不大的体外影响，那么预测体内的影响是困难的。另外体外研究实验的浓度要与体内有关浓度一致。如前所述对化学抑制剂研究不同的浓度将影响不同的代谢途径，但是如果相互作用发生在肠道，那将难以测定。
Ⅴ. 药物代谢研究的时间
一个经常提出的问题是在药物的研发中什么时候应该进行体外研究。在一个药物还没有确定是否具有临床活性之前，投资方是不愿意投资的。因此在着手进行主要的代谢研究之前，一个短期的临床研究阐明一些有用的活性是合理的。然而，如果早期了解一种化合物是怎样被代谢的就可以帮助从几个药理活性相似的化合物中加以选择和指导给药方式，使临床效果
更加明显。当要决定进行体外代谢研究的最佳时机时，重新考虑进行这些研究的动机是有帮助的。如先前提到的，两个主要的临床原因是：（1）与药物及代谢物有关的所有的代谢途径的确定；（2）预测药物对其它药物代谢的影响。根据这些目的，在开始二期临床研究之前了解药物体外代谢的情况对后续研究是有用的，特别是对研究对象更加广泛的三期临床来说显得尤其重要。对应用上述知识可有效设计临床剂量/响应、药物相互作用的研究和对特殊人群研究，并且可以在二期和三期临床中对患者的变异性和药物相互作用引起足够的注意。当然，在药物研究后期才进行药物消除代谢途径评价或者根本没有进行过评估，药物也可以成功开发。然而，现在一个药物如果还不能提供它是怎样被代谢、它会怎样影响其它药物以及它被其它物质影响情况的资料，那么难于判断这个药物是否能销售。因此，鼓励投资者在三期临床研究开始之前进行适当的代谢研究。
Ⅵ. 标签
每年都有大量新的药物-药物相互作用被发现，处方者不可能记住所有的药物相互作用。根据越来越多的这方面有价值的信息，可以将各种酶的不同作用将正在不断增加的部分数据进行外推，然后将其进行标注。按药物种类规范标签，即标签标准化是当务之急液是有益的。例如一种强的代谢抑制剂（如奎尼丁对CYP450 2D6的抑制，酮康唑对CYP450 3A4的抑制）可能会影响与其有相同代谢途径代谢的其它药物的代谢。由于以上原因，假如一种新药已经被确定是CYP450酶的代谢底物，那么就可以预测某些可能存在的药物相互作用。即使缺少具体的实验数据，只要我们对药物及代谢产物的活性有了充分的认识，那么就有可能对实验结果进行准确的预测。同样地，它也可以帮助我们了解对于这种药物来说哪些代谢途径是不可能出现的。假如将体外研究的结果进行总结，那么需要明确指出进行预测总结的条件。因此，根据体外研究的结果预测临床的实际应用时，需要根据临床的体内研究的实际结果对预测结果进行验证和区分。在这些情况下，临床实验的结果才是最可靠的，然后将这种结果进行标签更新。下面这篇文章是根据体外研究情况进行标签内容的一个例子：
虽然还没有进行相关的临床研究，但是根据CYP450 3A4的代谢情况我们可以推断出酮康唑、伊曲康唑、红霉素和葡萄汁可能会对它的代谢产生抑制作用。此外，利福平、地塞米松和其它抗惊厥药（苯妥英、苯巴比妥、卡马西平）可以对药物的代谢产生诱导作用。因此，假如患者使用这种药物进行稳定剂量的滴注治疗，然后又开始使用以上的
某种诱导剂或者抑制剂进行治疗的话，那么就需要对它的剂量进行调整以避免出现毒性反应或者治疗效果的失败。
下面这个例子说明了什么地方插入作用种类以及什么地方需要陈述有关药物抑制作用的资料：
这个药物由CYP450 3A4进行代谢，在治疗剂量下，药物本身不能对其它3A4的代谢作用产生抑制，但是它确实会对由CYP450 2D6参与的代谢产生抑制作用。
如果不能完全否定药物相互作用发生的可能性，在这种情况下，标签内容叙述阳性和阴性的资料可能是有助于医生和患者的。例如：
这个药物是CYP450 1A2的代谢底物。虽然环丙沙星是它的代谢抑制剂，但是奎尼丁、红霉素、酮康唑和伊曲康唑并不是它的抑制剂。
Ⅶ. 相关应用和注意点
常见药物相互作用 多巴胺 ?与硝普钠、异丙肾上腺素、多巴酚丁胺合用，注意心排血量的改变，比单用本品时反应不同。 ?大剂量多巴胺与α受体阻滞剂如酚苄明、酚妥拉明、妥拉唑林(Tolazoline)等同用，后者的扩血管效应可被本品的外周血管的收缩作用拮抗。 ?与全麻药（尤其是环丙烷或卤代碳氢化合物）合用由于后者可使心肌对多巴胺异常敏感，引起室性心律失常。 ?与β受体阻滞剂同用，可拮抗多巴胺对心脏的β1受体作用。 ?与硝酸酯类同用，可减弱硝酸酯的抗心绞痛及多巴胺的升压效应。 ?与利尿药同用，一方面由于本品作用于多巴胺受体扩张肾血管，使肾血流量增加，可增加利尿作用；另一方面本品自身还有直接的利尿作用。 ?与胍乙啶同用时，可加强多巴胺的加压效应，使胍乙啶的降压作用减弱，导致高血压及心律失常。 ?与三环类抗抑郁药同时应用，可能增加多巴胺的心血管作用，引起心律失常、心动过速、高血压。 ?与单胺氧化酶抑制剂同用，可延长及加强多巴胺的效应；已知本品是通过单胺氧化酶代谢，在给多巴胺前2－3周曾接受单胺氧化酶抑制剂的病人，初量至少减到常用剂量的1/10。 ?与苯妥英钠同时静注可产生低血压与心动过缓。在用多巴胺时，如必须用苯妥英纳抗惊厥治疗时，则须考虑两药交替使用。 多巴酚丁胺 假如给病人使用了肾上腺素能受体拮抗剂,盐酸多巴酚丁胺的效能就可能减弱。在这种情况下,未受到抵消的盐酸多巴酚丁胺的α激动剂作用可能就会变得明显,包括外周血管的收缩以及高血压。相反地,α肾上腺素能的阻断可能会使β1和β2的作用明显,从而导致心悸和血管舒张。 临床研究表明:盐酸多巴酚丁胺与下列药物间无明显的相互作用,这些药物包括洋地黄制剂、速尿、安体舒通、利多卡因、硝酸甘油、硝普纳、硝酸异山梨醇、吗啡、阿托品、肝素、鱼精蛋白、氯化钾、叶酸及对乙酰氨基酚。 去甲肾上腺素
FDA《体内药物代谢/药物相互作用研究－试验设计、数据分析、关于剂量和药品 说明书的建议 I．概述 本指导原则向申请新药（NDA）和就治疗用生物制品（以下统称为药物）申请生物制品许可（BLA），并计划进行体内药物代谢试验和代谢性药物－药物相互作用研究的申办者提供建议。本指导原则反映了管理当局的当前考量，即应在新药开发过程中确定该药物的代谢作用，同时探究其与其它药物的相互作用，作为适当评价安全性和有效性的一部分。对于代谢性药物－药物相互作用，本指导原则中考量的方法可这样理解，即某一个特殊的试验研究是否要进行，要根据所开发的药物以及其预期的临床应用而进行调整。此外，不是所有的药物－药物相互作用都是基于代谢而发生，也可因由吸收、组织和/或血浆结合、分布以及排泄的相互作用引起药动学变化。记载与体内载体有关的药物相互作用的频度越来越多，这在以后的指导原则中可能会进行更详细的阐述。药物－药物相互作用可能会改变药物代谢动力学/药效学的关系，尽管研究并不十分透彻。本指导原则中对这些重要领域考量的并不详尽。 FDA以前的关于药物代谢和代谢性药物－药物相互作用的体外研究方法指导原则，可参见题为药物开发过程中的药物代谢/药物相互作用研究：体外研究（1997年4月）的指导性文件。本指导原则可看作是先前指导原则的姊妹篇。有关药物代谢以及其它类型的药物－药物相互作用的讨论可参见其它指导原则，包括人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）E8 临床试验的总体考虑（1997年12月），E7 对于特殊人群的临床试验：老年人（1994年8月），以及E3临床研究报告的结构和内容（1996年7月），管理当局指导原则可能用于老年人的研究药物（1989年11月）和药物临床评价中性别差异的研究和评价（1993年7月）。 II. 背景 A. 代谢作用 药物的作用以及副作用源自药物在作用部位的浓度，通常与药量（剂量）或血液浓度有关，后者又受到药物吸收、分布、代谢和/或排泄的影响。药物的清除或代谢作用通常是通过肝脏代谢，或是肾脏的排泄途径。此外，蛋白质治疗药物可通过与细胞表面受体特殊的相互作用，继而被内吞并由溶酶体降解。肝脏的消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系完成，但也可由非P450酶系清除，如N-乙酰化和葡萄糖醛酸转移酶。存在于消化道粘膜的P450酶系还可以显著影响药物吸收入体循环的药量。很多因素可以影响肝脏和肠道内药物的代谢，包括疾病的有无和/或合并用药。然而，大多数影响因素通常在一段时间内较为稳定，而合并用药则可以突然改变吸收和消除的代谢途径，成为特别需要关注的因素。当一个药物，包括前药，代谢成一种或更多活性代谢产
药物相互作用一览表 说明 1.本表列举了一些常见药物的相互作用 2.联合用药栏中分A、B两个小栏，即A药与B药合并给予（包括同时或先后，通过相同途径或不同途径给予A、B 两种或两类药）。 3.相互作用栏包括合用后药物作用（包括疗效和副人用）所起的变化。本栏说明后附有括号，其中的数字记号系表示所发生的相互作用的类型： Ⅰ促进胃肠蠕动而引起的相互作用； Ⅱ减弱胃肠蠕动而引直播相互作用； Ⅲ竞争血浆蛋白； Ⅳ酶抑作用； Ⅴ酶促作用； Ⅵ尿液pH改变而引起药物重吸收的变化 Ⅶ竞争排泌 Ⅷ协同或相加； Ⅸ拮抗。 此外，尚有一些不属于上面九类或作用机制不够明确的相互作用。相互作用栏亦包括对相互作用提出处理意见的内容。 联合用药 相互作用 A B 吸入性全麻药筒箭毒碱吸入性全麻药（除氧化亚氮外）均能增强B的肌松作用 吸入性全麻药胺碘酮可致低血压和房室阻滞 乙醚巴比妥类中枢抑制作用加强，应减少A的用量（Ⅷ） 乙醚氨基糖甙类或多粘菌素类神经肌肉阻滞作用加强，有引起呼吸麻痹的危险，避免并用（Ⅷ） 乙醚抗胆碱药B可克服A引起的呼吸道分泌增多、恶心和呕吐等不良反应 乙醚单胺氧化酶抑制药B可能加强A的作用，引起呼吸抑制，应在术前两周内停用B（Ⅷ） 乙醚β-阻滞药心脏抑制加重，心博量明显下降，血压下降，心动过缓，应避免合用（Ⅷ）氟烷苯妥英钠A有强力的酶抑作用，并用肝毒性增强，甚至可引起肝坏死（Ⅸ） 氟烷肾上腺素、去甲肾上腺素、 间羟妥 A使心肌对B的反应性增强，易诱发心律失常（如需用升压药，可选择 用甲氧明、美芬丁胺） 氟烷阿托品类B可减轻A对心脏的抑制作用，因此常用为术前用药（Ⅸ） 甲氧氟烷氨基糖甙类神经肌肉阻滞加强，可引起呼吸肌麻痹，禁忌合用（Ⅷ）甲氧氟烷四环素类加重肾损害 甲氧氟烷β-阻滞药心脏抑制加重
代谢性脑病多发生于急性和慢性肾功能不全患者，若不及时处理，后果严重。其具体发生机理尚清楚。分析其病因如下：①毒素潴留：由于各种原因造成肾功能衰竭，导致循环系统内毒素的堆积，如胍类、肌酸、肌酐等。上述毒素可抑制线粒体的呼吸作用，干扰氧化磷酸化反应，使脑组织氧耗异常、葡萄糖代谢障碍，从而引起精神、神经症状。另外，肾功能衰竭患者血胺类浓度增高，导致周身特别是脑组织血液循环障碍，酸碱平衡紊乱，水、电解质代谢失调，脑内毛细血管通透性增加，引起神经细胞与胶质细胞膜的特性改变，使脑内毒性物质包括有机酸等大量蓄积，从而阻断胶质细胞的神经传导作用。毒物综合作用致使脑及周围神经发生代谢紊乱而致病；②内分泌活动的异常：肾功能衰竭会引起继发性甲状旁腺功能亢进，血PTH升高，PTH 被认为是一种重要的毒素，可以促使细胞钙离子内流，使脑以及外周神经组织钙离子含量增高，改变细胞内外钙离子比例失衡，从而使组织的正常功能受到影响；③电解质紊乱及酸中毒：肾功能不全患者生物膜上Na 一K 一ATP酶和钙泵异常，可通过影响神经信息在突触部位的传递而影响脑功能，当低钠血症致脑水肿时，机体又处于代谢 性酸中毒和高钾血症的内环境中，即产生大脑功能障碍．昏迷也会进一步加重 （七）失衡综合症 是指发生于透析中或透析后早期，以脑电图异常及全身和神经系统症状为特征的一组病症，轻者可表现为头痛、恶心、呕吐及躁动，重者出现抽搐、意识障碍甚至昏迷。
1、病因发病机制是由于血液透析快速清除溶质，导致患者血液溶质浓度快速下降，血浆渗透压下降，血液和脑组织液渗透压差增大，水向脑组织转移，从而引起颅内压增高、颅内pH 改变。失衡综合征可以发生在任何一次透析过程中，但多见于首次透析、透前血肌酐和血尿素很高、快速清除毒素（如高效透析）等情况。 2、治疗 （1）轻者仅需减慢血流速度，以减少溶质清除，减轻血浆渗透压和pH 过度变化。对伴肌肉痉挛者可同时输注高张盐水或高渗葡萄糖，并予相应对症处理。如经上述处理仍无缓解，则提前终止透析。（2）重者（出现抽搐、意识障碍和昏迷）建议立即终止透析，并作出鉴别诊断，排除脑血管意外，同时予输注甘露醇。之后根据治疗反应予其它相应处理。透析失衡综合征引起的昏迷一般于24 小时内好转。 3、预防针对高危人群采取预防措施，是避免发生透析失衡综合症的关键。 （1）首次透析患者：避免短时间内快速清除大量溶质。首次透析血清尿素氮下降控制在30%～40%以内。建议采用低效透析方法，包括减慢血流速度、缩短每次透析时间（每次透析时间控制在2~3 小时内）、应用面积小的透析器等。 （2）维持性透析患者：采用钠浓度曲线透析液序贯透析可降低失衡综合的发生率。另外，规律和充分透析，增加透析频率、缩短每次透析时间等对预防有益。
附件 14：
药物相互作用研究指导原则
一、引言 本指导原则旨为拟进行药物（指新药，包括生物制品）相互作用研 究的申办方提供建议。本指导原则反映了国家食品药品监督管理局（以 下简称 SFDA）审评机构的当前认识：即新药的代谢应该在药物研发过程 中进行确定，该药与其他药物之间的相互作用应作为安全性和有效性评 价的一部分进行研究。本指导原则建议的研究方法是基于以下的共识， 即：是否应进行某项特定的试验取决于药物的特征及拟定的适应证。药 物相互作用除了发生在代谢过程中外，也可能发生在吸收、分布和排泄 过程。目前，越来越多的报告显示药物相互作用与转运体相关，因此， 它们也是新药开发过程中应该考察的因素之一。药物相互作用还可能改 变药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相互关系。 二、背景 （一）代谢 药物在作用部位的浓度所引起预期的和非预期的效应通常与用药 剂量或血药浓度有关，而血药浓度受到药物吸收、分布、代谢/或排泄 的影响。药物或其代谢产物的消除通常通过两种途径：即代谢（常在肝 脏或肠粘膜）和排泄（常在肾和肝脏） 。此外，治疗用蛋白制剂可通过 与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由细胞内吞和细胞内的溶酶体 降解进行消除。肝脏消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素 P450 酶 系，但也可经由非 P450 酶系系统，如通过 N-乙酰基和葡萄糖醛酰转移
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酶完成。许多因素可影响药物在肝脏和肠内的代谢，如疾病、合并用药 （包括中草药） 、甚至食物（如西柚汁）等。虽然这些因素中的大多数 通常可保持相对的稳定，但是合并用药往往会突然改变药物的代谢，因 此需要特别关注。如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代 谢物，合并用药对药物代谢的影响就变得更为复杂。这种情况下，药物 /药物前体的安全性和有效性不仅仅取决于原形药物的暴露量，还同时 取决于其活性代谢物的暴露量，而活性代谢物的暴露量与其生成、分布 和消除相关。因此，对新药安全性和有效性的评价应该包括药物的代谢 情况以及该代谢对整个消除过程的贡献大小。基于此，在药物代谢和相 互作用研究中，建立灵敏的、专属性强的药物及其重要代谢产物的测定 方法具有重要的意义。 （二）药物相互作用 1.代谢相关的药物相互作用 许多药物的代谢消除（包括大部分通过 P450 酶系的代谢） ，可因合 并用药而受到抑制、激活或诱导。因药物相互作用引起代谢的变化会相 当大，可能导致药物或其代谢物在血液或组织中浓度水平以一个数量级 或以上的降低或升高，也可能导致毒性代谢物的生成或毒性原型药物暴 露量水平的升高。这些暴露量水平的较大变化可使一些药物和/或其活 性代谢物的安全性和有效性特征发生重要的变化。此种变化不仅对于窄 治疗窗（NTR）的药物最为明显，也最容易预期，而且对于非窄治疗窗 （non-NTR）药物有时也可能发生（例如 HMG CoA 还原酶抑制剂） 。 代谢相关的药物相互作用研究的重要目的是探索新药是否有可能 对已上市的、并可能在医疗诊治中合用的药物的代谢消除产生显著影响。
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常用抗菌药物相互作用表抗菌药物类别配伍药物相互作用结果β-内酰胺类抗菌药物 不耐酶青霉素或不耐酶头孢菌素酶抑制剂、克拉维酸或青霉烷 砜(三唑巴坦) 防止抗菌药物被β-内酰胺酶破坏，增强 抗菌作用 主要经肾小管排泄的β-内酰胺类丙磺舒、保泰松、阿司匹林、 吲哚美辛、磺胺药、硫氧唑酮 通过减少β-内酰胺类药物在肾小管排 泄，使血药浓度和脑脊液药物浓度提高 蛋白结合率高的β-内酰胺类抗菌药物蛋白结合率高的非甾体抗炎 剂 通过蛋白结合竞争可使游离抗菌药物的 浓度增高 头孢噻啶 、头孢噻吩 等第一代头孢菌素氨基糖苷类、髓袢利尿剂、多 肽抗菌药物(多粘菌素、万古霉 素、卷曲霉素、杆菌肽等) 增加肾毒性 氨基青霉素类、具甲基四氮唑的头孢菌素和拉氧头孢尿酸抑制剂(别嘌醇)、乙醇(应 用头孢菌素类后饮酒)、口服抗 凝血药、阿司匹林 增加皮疹发生率；出现戒酒硫样反应； 增加出血危险性(由于低凝血酶原血 症)；防止此类头孢菌素引起的出血反应 广谱青霉素口服避孕药、雌激素、β-阻滞 剂 通过青霉素清除能阻碍避孕药失活的肠 道细菌，使避孕药失效；刺激雌激素代 谢或减少肠肝循环，降效；减少β-阻滞 剂在肠道吸收 β-内酰胺类氨基糖苷类(尤其是庆大霉素、 妥布霉素) 两者在同一容器内滴注或注射，前者可 使后者失活；在肾功能减退、血药浓度 高、半衰期长时在人体内也可发生此现 象 氯霉素、四环素、林可霉素、 磺胺类 拮抗作用 其它β-内酰胺类(亚胺培南/西司他三代头孢或广谱青霉素可出现拮抗、由于前药诱导细菌产生β- 内酰胺酶、使后药抗菌活性降低
丁) 青霉素类、头孢菌素类 红霉素、四环素、两性霉素B 、血管活性药(间羟胺、去甲肾上 腺素等)、苯妥英钠、盐酸羟嗪、 氯丙嗪、异丙嗪、B 族维生素、 维生素C β-内酰胺类静脉输液中加入后类药物时 将出现混浊 青霉素 能量合剂、碳酸氢钠、氨茶碱、肝素、谷氨酸、精氨酸 在同一容器内静滴有配伍禁忌(减弱抗菌药物活性或出现混浊变色) 氨苄西林 氯霉素琥珀酸钠、水解蛋白、 氯化钙、葡萄糖酸钙、右旋糖酐、氢化可的松琥珀酸盐 在同一容器内联合静脉滴注有配伍禁忌 抗菌药物类别 配伍药物 相互作用结果 氨基糖苷类抗菌药物 氨基糖苷类抗菌药物 尿碱化剂 后者可增强前者治疗尿路感染的效果 头孢噻吩、头孢唑林、甲氧西 林、 万古霉素、多粘菌素类、两性霉素B 、甲氧氟烷 加重肾毒性 加重耳毒性 (去甲)万古霉素、利尿剂、高 剂量阿司匹林 加重耳毒性 挥发性麻醉剂、箭毒、高剂量镁盐、普鲁卡因胺 加强神经肌肉接头的阻滞作用，可出现肌肉麻痹、呼吸抑制等 维生素C 酸化尿中的氨基糖苷类，抗菌作用减弱 乘晕宁、苯海拉明 可能掩盖前药耳毒性症状，不易及时发 觉 新霉素 (口服) 口服避孕药 可能导致避孕药失败，并增加出血发生率
药物体内代谢和药物代谢性相互作用研究 指导原则 国家食品药品监督管理局国家药品审评中心最终核准
目录 I ...........................................................................................................................................1 前言II . (1) 背景A (1) 代谢B ....................................................................................................... 药物代谢性相互作用2III ............................................................................................................................... 一般策略4455557789910111111A ........................................................................................................................... 体外研究B ....................................................................................................... 特定的体内临床研究C ....................................................................................................... 群体药代动力学筛查IV 药物体内代谢性相互作用研究的设计................................................................................... A ........................................................................................................................... 试验设计B ........................................................................................................................... 试验人群C ........................................................................................... 底物和相互作用药物的选择D ........................................................................................................................... 给药途径E ........................................................................................................................... 剂量选择F ........................................................................................................................... 研究终点G ...................................................................................................... 样本量和统计学考虑V ............................................................................................................................. 产品说明书A ......................................................................................................................... 药物代谢B ............................................................................................. 药物代谢性相互作用研究
工业指南 药物研发过程中药物代谢和药物相互作用的体外研究 I .简介 药物进入体内以后，一般经过两种途径进行消除：直接排泄或者代谢成为一种或几种活 性的或非活性的代谢产物。当药物主要通过代谢进行消除时，那么它的代谢途径会显著影响 药物的安全性、有效性及使用方法。如果药物仅由一种代谢途径进行消除，那么代谢速率的 个体差异能导致血和组织中的药物和代谢物浓度的极大差异。一些例子表明，差异呈现具有 遗传多态性特征的双相分布（如CYP450 2D6, CYP450 2C19, N-乙酰转移酶）。当遗传多态 性影响一条重要的药物消除途径时，为了达到安全有效地使用药物的目的，有必要进行大剂 量调整。已有例子证明这种差异的存在会影响治疗的效果。例如，某种药物主要有CYP4502 D6 进行代谢，大约有7%的高加索人对这种药物没有代谢能力，但是这个比例在别的人种通常要低得多。类似的报道也可见于其它的代谢途径，主要是CYP4502C19, N-乙酰转移酶。不 仅如此，很多酶的代谢消除途径，包括绝大部分由CYP450代谢酶介导的，可以被联合用药 中的其它药物抑制或诱导，结果，患者共服其它化合物会发生治疗情况的突然改变。这种药 物相互作用会引起血液和组织中药物和代谢物浓度减少或增加，或者引起有毒物质的积蓄 （如一些抗组胺药与抗真菌药间的相互作用）。这些变化能极大地改变一个新药的安全性和 有效性，特别是有效治疗浓度范围比较窄的药物。 如果了解药物代谢途径和可能存在的药物相互作用，有时允许使用那种若血药浓度不能 预测而会产生毒性浓度的药物。由于这些原因，所以在新药研究的早期弄清楚药物到底是通 过原形排泄的还是通过一种或者多种途径进行代谢消除的是非常重要的。假如代谢消除是主 要途径，那么需要了解其主要的代谢途径。这些信息将有助于认识个体之间代谢差异的意义 和一些药物-药物、药物-其它物质相互作用的重要性。这些资料也有助于决定一些代谢物的药理活性是否需要进行进一步的研究。 此FDA工业指南提供了研究体外药物代谢和药物相互作用的一些建议。本指导原则鼓励 只要可能和合适全面评估体外代谢和相互作用应作为常规工作，像其它所有FDA 指导性文件 一样，建议并非是需要的东西，但是，可供药物研究科学家们作为一种方法思考潜在的大量安全性的担忧。FDA认识到，任何方法的重要性都将视研发药物及其临床使用的不同而变化。FDA还认识到，临床观察也能阐明本文件中对体外研究敏感的相同问题。鉴于本指南所提供
临床常见药物相互作用引起的不良反应 一、心血管系统的不良反应 1．?受体阻断剂与维拉帕米合用 ?受体阻断剂与维拉帕米合用易出现心动过缓，传导阻滞，血压下降或心衰。维拉帕米可使阿替洛尔的吸收增加，排泄减少；阿替洛尔能使维拉帕米的代谢速度减慢。维拉帕米和普萘洛尔合用可使心率明显减慢，甚至停搏。 2．奎尼丁与地高辛合用 奎尼丁与地高辛合用可使地高辛的血药浓度提高50%左右，引起心律失常。其原因使奎尼丁能将地高辛从骨骼肌中向血液转移，并减少地高辛从肾小管主动排泌。 3．茶碱与红霉素、普萘洛尔、?-受体阻断剂、H2受体阻断剂，钙通道阻断剂合用 茶碱与红霉素、普萘洛尔、?-受体阻断剂、H2受体阻断剂，钙通道阻断剂合用可使茶碱消除速度减慢，血药浓度升高，加之茶碱安全范围窄，易导致中毒出现，严重中毒表现为心动过速等，甚至呼吸、心跳停止。 4．排钾型利尿药、糖皮质激素与强心苷类合用 排钾型利尿药、糖皮质激素与强心苷类合用均可促进钾排出，使心脏对强心苷更敏感，易发生心律失常。 5．单胺氧化酶抑制剂与三环类抗抑郁药、间羟胺、麻黄素合用 由于三环类抗抑郁药使去甲肾上腺素再吸收减少，可致血压急骤升高；与间羟胺、麻黄素合用可使去甲肾上腺素大量释放，引起高血压危象。 6．氯丙嗪与氢氯噻嗪、呋塞米、普萘洛尔与硝苯地平、哌唑嗪、氯丙嗪合用 氯丙嗪与氢氯噻嗪、呋塞米、普萘洛尔与硝苯地平、哌唑嗪、氯丙嗪合用可使降压作用协同，导致严重低血压。 二、呼吸系统的不良反应 1．苯二氮卓类药物与吗啡类合用 苯二氮卓类与吗啡类合用可引起呼吸暂停；与其他中枢抑制药如巴比妥类合用，使呼吸受到明显抑制。 2．汉肌松与乙醚合用 汉肌松与乙醚合用可产生协同作用，应减量使用，否则出现呼吸抑制甚至呼吸停止。 3．氨基糖苷类抗生素与具有神经肌肉阻滞作用的药物合用 因为氨基糖苷类与乙醚、硫喷妥、普鲁卡因、琥珀胆碱、硫酸镁等合用，可使神经肌肉阻滞作用加重，出现呼吸麻痹。利多卡因与琥珀胆碱合用也会出现呼吸麻痹。
药物代谢性相互作用论文（共2篇） 本文从网络收集而来，上传到平台为了帮到更多的人，如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载本文档（有偿下载），另外祝您生活愉快，工作顺利，万事如意！ 第1篇：药物代谢性相互作用的酶学基础 目前，患者同时服用或先后服用几种药物以期增强疗效或减少不良反应，尤其是老年人，常常每日同时服用4?5种药物。这种情况导致的药物相互作用及其所致的不良反应日趋严重。药物相互作用表现在药剂学、药效学、药动学3个方面。临床常见的药物相互作用主要在药动学方面，系药物吸收、分布、代谢和排泄相互影响所引起，其中代谢方面的药物相互作用约占40%，是临床关注的重点。 药物代谢性相互作用是指2种或2种以上药物同时或先后序贯用药时，对代谢环节产生影响，疗效增强或产生毒副作用，或疗效减弱甚至治疗失败[1]。由于代谢是大多数药物体内药动学的重要环节之一，因此，研究药物代谢性相互作用具有非常重要的临床意义。有益的药物相互作用能促进临床安全、合理、有效、经济的用药。 1药物代谢性相互作用的研究现状 什么是药物相互作用
药物相互作用（drug-druginteraction，DDI)是指某种药物作用时间或强度因先后或同时服用其他药物而发生可以量化的改变，其中绝大多数属药物代谢相互作用（metablicdruginteraction)ODDI的后果包括期望的、无关紧要的和有害的3种，其中绝大多数是无关紧要的，我们关注的是有害的DDI。在DDI研究中，通常将促使其他药物改变作用的药物称为促变药（precipitant)或作用药(interactiondrug)，而改变作用的药物称为受变药(objectdrug)或指示药(indexdrug)。 国外研究表明，因试验设计、方法和定义的不同，DDI的发生频率为%?%，患者有临床症状的DDI发生率为%。1972年美国波士顿药物监测合作研究发现，药物不良反应（ADR)是DDI的临床最终表现形式之一，住院患者发生的ADR中7%系DDI所致。近年临床上引起严重药害事件的DDI主要有第二代抗组胺药与多种被CYP3A4(CYP即细胞色素P450)代谢的药物、美贝地尔与美托洛尔、氟西汀与氯氮平、卡马西平与红霉素、氟喹诺酮类与茶碱等。 国内外对DDI的研究 1992年初英国报道了阿司咪唑和特非那丁引起心脏病的事件，此后相继出现了一系列药物不良相互作用的报道。如1993年日本发生的5-氟尿嘧啶（5-FU)
药物相互作用概述 1.药物相互作用的定义 广义：两种以上药物在体外所产生的物理变化和化学变化，以及在体内由这些变化造成的药理作用改变。（药物体外变化＋机体内药理作用变化。） 狭义：是指在体内药物之间所产生的药物动力学和药效学的改变，从而使药物在体内的药理作用出现增强或减弱的现象。（药物在机体内药理作用变化。） 药物相互作用：系指一种药物因受联合应用的其他药物、食物或饮料的影响，其原来效应发生的变化。这种变化即包括效应强度的变化（增强或减弱），也可能发生作用性质的变化（无效或中毒）从而影响药物应用的有效性和安全性。 （1）药物相互作用的高风险人群 患各种慢性疾病的老年人； 需长期应用药物维持治疗的病人; 多脏器功能障碍者； （2）药物相互作用可能的三种作用方式 药剂学相互作用——药物配伍变化（物理化学性变化，多在体外） 药动学相互作用 药效学相互作用 一、药物配伍变化 （一）研究注射剂配伍变化的目的 （二）配伍变化分类： （1）可见配伍变化：溶液混浊、沉淀、结晶及变色。 （2）不可见配伍变化：水解反应、效价下降、聚合变化等 配伍禁忌是在一定条件下，产生的不利于生产、应用和治疗的配伍变化。 1）物理配伍禁忌 2）化学配伍禁忌 配伍禁忌往往是物理与化学的因素的相互影响而造成的。 （三）注射剂配伍变化发生原因 1.沉淀 1）注射液溶媒组成改变：某些注射剂内含非水溶剂，目的是使药物溶解或制剂稳定，若把这类药物加入水溶液中，由于溶媒性质的改变而析出药物产生沉淀: 安定、氯霉素、复方丹参、西地兰、氢化可的松等易出现沉淀、结晶。 氯霉素注射液（含乙醇、甘油等）加入5%葡萄糖注射液中析出氯霉素沉淀。 氢化可的松（乙醇-水等容混合液），必须在稀释时加以注意。 尼莫地平（25%乙醇17%聚乙二醇），应缓慢加入充足输液中，室温不能太低，与乙醇不相溶药物不能配伍，配好后仔细检查有无沉淀析出。 2）电解质的盐析作用：主要是对亲水胶体或蛋白质药物自液体中被脱水或因电解质的影响而凝集析出。 两性霉素B、乳糖酸红霉素、胰岛素、血浆蛋白等与强电解质注射液如氯化钠、氯化钾、乳酸钠、钙剂可析出沉淀。 氟罗沙星、培氯沙星、依诺沙星等，遇强电解质如氯化钠、氯化钾会发生同离子效应析出沉淀，因而禁与含氯离子的溶液配伍。 3）pH改变：注射液pH值是一个重要因素，在不适当的pH下，有些药物会产生沉淀或加速分解：如5%硫喷妥钠10ml加入5%葡萄糖500ml中，由于pH下降产生沉淀。青霉素稳
药物相互作用 说明 1.本表列举了一些常见药物的相互作用 2.联合用药栏中分A、B两个小栏，即A药与B药合并给予（包括同时或先后，通过相同途径或不同途径给予A、B两种或两类药）。 3.相互作用栏包括合用后药物作用（包括疗效和副作用）所起的变化。本栏说明后附有括号，其中的数字记号系表示所发生的相互作用的类型： Ⅰ.促进胃肠蠕动而引起的相互作用； Ⅱ.减弱胃肠蠕动而引起的相互作用； Ⅲ.竞争血浆蛋白； Ⅳ.酶抑作用； Ⅴ.酶促作用； Ⅵ.尿液pH改变而引起药物重吸收的变化 Ⅶ.竞争排泌
Ⅷ.协同或相加； Ⅸ.拮抗。 此外，尚有一些不属于上面九类或作用机制不够明确的相互作用。相互作用栏亦包括对相互作用提出处理意见的内容。 联合用药 相互作用 A B 吸入性全麻药 筒箭毒碱 吸入性全麻药（除氧化亚氮外）均能增强B的肌松作用 吸入性全麻药 胺碘酮
可致低血压和房室阻滞 乙醚 巴比妥类 中枢抑制作用加强，应减少A的用量（Ⅷ） 乙醚 氨基糖甙类或多粘菌素类 神经肌肉阻滞作用加强，有引起呼吸麻痹的危险，避免并用（Ⅷ） 乙醚 抗胆碱药 B可克服A引起的呼吸道分泌增多、恶心和呕吐等不良反应 乙醚 单胺氧化酶抑制药 B可能加强A的作用，引起呼吸抑制，应在术前两周内停用B（Ⅷ）
乙醚 β-阻滞药 心脏抑制加重，心博量明显下降，血压下降，心动过缓，应避免合用（Ⅷ） 氟烷 苯妥英钠 A有强力的酶抑作用，并用肝毒性增强，甚至可引起肝坏死（Ⅸ） 氟烷 肾上腺素、去甲肾上腺素、间羟胺 A使心肌对B的反应性增强，易诱发心律失常（如需用升压药，可选择用甲氧明、美芬丁胺） 氟烷 阿托品类
浅谈代谢性药物的相互作用论文 关于代谢是大多数药物在人体内作用的一个最重要的环节，所以代谢性药物在临床上 的相互作用是有着举足轻重的地位的。为了临床用药的科学合理、安全有效，笔者现对代 谢性药物的相互作用进行综述。现报告如下。 1 代谢性药物相互作用的基本原理 1.1 对酶的诱导作用 代谢性药物相互作用主要和诱导剂与P450的半衰期有关系，也在一定程度上受到某 些疾病和患者年龄的影响，但这种影响对老年人的作用较小。此外，肝病患者对酶的诱导 作用不敏感，尤其是肝炎和肝硬化患者。酶的诱导作用虽然能够增加药物代谢，但不一定 会导致药物作用和维持时间降低，原因是有很多药物的代谢物的药理活性相同或者大于原药，这就说明酶也能够在一定条件下起到加强药物疗效的作用。 1.2 对酶的抑制作用 患者在服用酶抑制剂后的一段时间内加服目标药物，通常会有不良反应，并且反应较大，但是在临床上这种不良反应经常被归因于个体差异。然而，在患者服用目标药物达到 了稳态血药浓度之后再服用抑制剂，则药物的相互作用就会显现出来。酶的抑制作用需要 很长时间出现，通常需要几个月的时间。因为其作用的产生和抑制剂的诸多相关因素有关系，比如抑制剂的半衰期、被抑制药物血药浓度达到稳固状态所用的时间等。如果患者在 服用了长半衰期的酶抑药物后，再服用目标药物，这种情况下也有可能产生相互作用。 2 避免代谢性药物相互作用的方法 2.1 在早期阶段进行药物生物转化研究 对于新药会造成的代谢性相互作用应有正确的预期和认定，或者研究的结果进行先导 药物结构的修饰，这样能够在一定程度上规避严重代谢性药物相互作用，在未来的市场上 崭露头角。在以前的研究中，药物相互作用在临床阶段进行研究，高层并不能及时地发现 问题，更谈不上处理问题，但是目前国外的很多新药在申报的材料中已经有这方面的研究，说明国外已经开始重视对于药物相互作用的探索。 2.2 合理用药 药物的结构特征决定着药物分子和肝药酶的结合和催化能力，同类药品的酶学基础也 是不尽相同的，有着一定的差异。所以，应该了解同类药品的药物代谢基础，将可以预见的.药物相互作用规避掉，合理用药，减少毒副作用，保证治疗效果。 3 代谢性药物相互作用的临床意义
【摘要】目的分析hmg-coa还原酶抑制剂（他汀类药物）在门急诊的用药处方，探讨药物代谢性相互作用并促进门急诊合理用药。方法统计我院含有他汀类药物的处方共3896张，分析处方中他汀类药物合并用药的情况，并对其药物代谢性的相互作用进行处方分析。结果在3896张含有他汀类药物的处方中，使用辛伐他汀的2762张，阿托伐他汀的982张，普伐他汀的152张，他汀类药物单用的处方占35.11（1368张），与cyp3a4底物合用的处方占41.82%（1629张），与cyp3a4抑制剂合用的处方占10.65%（415张）。结论临床药师应警惕他汀类药物的代谢性相互作用，规范他汀类药物与其他药物的联合应用。 【中图分类号】r72 【文献标识码】b 【文章编号】2095-6851（2014）2-0331-01 前言：羟甲基戊二酰辅酶a（hmg-coa）还原酶抑制剂（即他汀类药物）是目前临床上广泛应用的重要降脂药物。不同种类的他汀类药物其代谢相关药酶可能不同，而药酶的底物或抑制剂可影响他汀类药物的代谢，可能会增加患者不良反应的发生。为进一步规范临床医师关于他汀类药物的处方，现调查我院门急诊医师他汀类药物的相关处方，并统计其合理用药情况。 1 资料与方法 调查我院2013年6月-2013年11月期间所有含他汀类药物的西药处方，记录处方进行统计分析。分别统计辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀药物处方中单用以及合用情况，并进一步分析他汀类药物合用处方中含有cyp3a4底物以及抑制剂的比例。cyp3a4的底物或者抑制剂依据既往文献确定。 2 结果 本次统计共收集到含有他汀类药物处方共3896张，其中辛伐他汀处方2762张，阿托伐他汀处方982张，普伐他汀处方152张。所有含他汀类药物的处方中，辛伐他汀单用的占31.32%（865张），与cyp3a4底物合用占46.27%（1287张），与cyp3a4抑制剂合用的占9.08%（251张），与其他类药物合用的占13.00%（359张）；阿托伐他汀单用的占43.48%（427张），与cyp3a4底物合用占29.84%（293张），与cyp3a4抑制剂合用的占5.09%（50张），与其他类药物合用的占21.59%（212张）；普伐他汀单用的占50.00%（76张），与cyp3a4底物合用占32.23%（49张），与cy p3a4抑制剂合用的占3.95%（6张），与其他类药物合用的占13.82%（21张）。 统计中发现处方中cyp3a4底物的药物只要包括尼莫地平片、尼群地平片、硝苯地平片、奥美拉唑胶囊、多潘立酮片、秋水仙碱、格列美脲片等药物，在所有他汀类药物与cyp3a4底物的合用处方中，其中与硝苯地平片合用的最多见，占48.00%（782张）。而cyp3a4抑制剂的药物主要包括泼尼松片、西咪替丁片、克拉霉素片、黄连素片、胺碘酮片等药物，在所有他汀类药物cyp3a4抑制剂的合用处方中，其中泼尼松片合用的最多见，占35.50%（109张）。 3 讨论 他汀类药物一般经肝脏cyp450酶系统代谢。他汀类药物代谢的相关酶类受到抑制或诱导对药物之间的相互作用十分重要，临床上某些药物是cyp3a4酶的抑制剂或底物，这些药物可以产生抑制cyp3a4酶的活性，对他汀类药物的代谢产生影响，也可以升高他汀类药物的血药浓度，使患者出现他汀类药物不良反应的几率增加[1]。他汀类药物的不良反应主要包括横纹肌溶解、肝脏损坏等[2]。 本次的研究发现所有含他汀类药物的处方中，目前有3种他汀类药物广泛应用，其中辛伐他汀用量最多，占70.89%。辛伐他汀合用处方中，与cyp3a4底物合用占46.27%，与cyp3a4抑制剂合用的占9.08%，而阿托伐他汀合用处方中与cyp3a4底物合用占29.84%，与cyp3a4抑制剂合用的占5.09%，普伐他汀合用处方中与cyp3a4底物合用的占32.23%，与cy p3a4
代谢性药物-药物相互作用与用药安全 刘彦卿，洪燕君，曾苏 （浙江大学药物分析与药物代谢研究室，杭州 310058） 人类在同疾病作斗争过程中，新药品种日益增多，用途错综复杂。患者接受治疗时，常常联合应用两种或两种以上的药物，难免会产生药物相互作用。药物相互作用从机理上主要分理化相互作用、药动学相互作用和药效学相互作用。药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄四个阶段。其中代谢性药物-药物相互作用(Metabolism-Based drug-drug interactions ，DDIs)发生率最高，约占药动学相互作用的40％。代谢性药物相互作用是指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时，在代谢环节产生作用的干扰，结果使疗效增强甚至产生毒副作用，或疗效减弱甚至治疗失败。 1 代谢性药物相互作用的研究背景 由于代谢是大多数药动学的重要环节，因此，代谢性DDIs 具有重要的临床意义，受到的关注度越来越高。从1995年到现在，关于代谢性DDIs 引起药理或毒理效应变化的临床案例报道增加了10倍以上。 过去在新药开发过程中，关于相互作用的研究通常被安排在临床试验阶段，致使很多问题不能及早发现和处理，对人类健康和开发商的经济都造成了重大损失。例如，在1980~1998年的近20年里，由于陆续发生严重不良反应，FDA 先后将其批准问世的13种新药从市场上撤出，其中有5种药物与CYP450介导的代谢性DDIs 相关，如表1所示。近年来，制药工业和管理部门转变开发战略，在新药开发阶段即进行药物相互作用的研究，避免了许多不必要的损失。 表1 1980—1998年间由于发生严重代谢性药物相互作用而从美国撤市的案例 药物名称 批准上市年份至 撤出市场年份 性质 严重相互作用及撤出市场原因 特非那丁 1985—1998 CYP3A4底物 合用CYP3A4抑制剂能显著地抑制其代谢，引起母药血药浓度增高，使潜在的Q-T 间期延长、尖端扭转样心律失常发生风险剧增。 阿司咪唑 1988—1999 西沙必利 1993—2000 米贝拉地尔 1997—1998 CYP3A4强抑制剂 半衰期长，与二氢吡啶类钙拮抗剂合用可发生死亡、心源性休克、心肌梗死等严重不良反应。 西立伐他汀 1997—2001 CYP3A4和 CYP2C8的底物 代谢性相互作用是不良反应增加的主要机制之一。合用吉非罗齐后，吉非罗齐及其葡糖醛酸苷代 谢物可强烈抑制西立伐他汀经CYP2C8代谢，导致母 体药物血药浓度和横纹肌溶解症的风险剧增。 2 代谢性药物相互作用的机理与临床效应 许多代谢途径都可被联用的药物抑制或诱导。与代谢性DDIs 相关的药物代谢酶主要有CYP450酶系、黄嘌呤氧化酶等I 相代谢酶和葡糖醛酰转移酶等II 相代谢酶。据目前的统计，
说明 1.本表列举了一些常见药物的相互作用 2.联合用药栏中分A、B两个小栏，即A药与B药合并给予（包括同时或先后，通过相同途径或不同途径给予A、B两种或两类药）。 3.相互作用栏包括合用后药物作用（包括疗效和副人用）所起的变化。本栏说明后附有括号，其中的数字记号系表示所发生的相互作用的类型： Ⅰ促进胃肠蠕动而引起的相互作用； Ⅱ减弱胃肠蠕动而引直播相互作用； Ⅲ竞争血浆蛋白； Ⅳ酶抑作用； Ⅴ酶促作用； Ⅵ尿液pH改变而引起药物重吸收的变化 Ⅶ竞争排泌 Ⅷ协同或相加； Ⅸ拮抗。 此外，尚有一些不属于上面九类或作用机制不够明确的相互作用。相互作用栏亦包括对相互作用提出处理意见的内容。 联合用药 相互作用 A B 吸入性全麻 药 筒箭毒碱吸入性全麻药（除氧化亚氮外）均能增强B的肌松作用 吸入性全麻 药 胺碘酮可致低血压和房室阻滞 乙醚巴比妥类中枢抑制作用加强，应减少A的用量（Ⅷ） 乙醚氨基糖甙类或多粘菌素类神经肌肉阻滞作用加强，有引起呼吸麻痹的危险，避免并用（Ⅷ） 乙醚抗胆碱药B可克服A引起的呼吸道分泌增多、恶心和呕吐等不良反应 乙醚单胺氧化酶抑制药B可能加强A的作用，引起呼吸抑制，应在术前两周内停用B（Ⅷ） 乙醚β-阻滞药心脏抑制加重，心博量明显下降，血压下降，心动过缓，应避免合用（Ⅷ） 氟烷苯妥英钠A有强力的酶抑作用，并用肝毒性增强，甚至可引起肝坏死（Ⅸ） 氟烷肾上腺素、去甲肾上腺素、 间羟妥 A使心肌对B的反应性增强，易诱发心律失常（如需用升压药， 可选择用甲氧明、美芬丁胺） 氟烷阿托品类B可减轻A对心脏的抑制作用，因此常用为术前用药（Ⅸ）甲氧氟烷氨基糖甙类神经肌肉阻滞加强，可引起呼吸肌麻痹，禁忌合用（Ⅷ）甲氧氟烷四环素类加重肾损害
抗菌药物合理配伍，可达到协同或相加作用，从而增强疗效；配伍不当则可发生拮抗作用，使药物之间的相互作用抵消，疗效下降，甚至引起毒副反应。联合应用抗菌药物应掌握适应症，注意各个品种的针对性，争取协同联合，避免拮抗作用。现将常用的药物的配伍简介如下： 1、β－内酰胺类 β－内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）与β－内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦钠合用有较好的抑酶保护和协同增效作用，青霉素类和丙磺舒合用有协同作用。与氨基糖甙类呈协同作用，但剂量应基本平衡。青霉素类不能与四环素类、氯霉素类、大环内酯类、磺胺类等抗菌药合用。例外的是治疗脑膜炎时，因青霉素不易透过血脑屏障而采用青霉素与磺胺嘧啶合用，但要分开注射，否则会发生理化性配伍禁忌。治疗脑膜炎也有用氯霉素与大剂量青霉素合用的，其给药顺序为先用青霉素，2－3小时后再用氯霉素。青霉素与维生素C、碳酸氢钠等也不能同时使用。 2、氨基糖甙类 氨基糖甙类（链霉素、庆大霉素、新霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、壮观霉素、安普霉素等）与β－内酰类配伍应用有较好的协同作用。甲氧苄氨嘧啶（TMP）可增强本品的作用。氨基糖甙类可与多粘菌素类合用，但不可与氯霉素类合用。氨基糖甙类药物间不可联合应用以免增强毒性，与碱性药物联合应用其抗菌效能可能增强，但毒性也会增大。链霉素与四环素合用，能增强对布氏杆菌的治疗作用；链霉素与红霉素合用，对猪链球菌病有较好的疗效：链霉素与万古霉素（对肠球菌）或异烟肼（对结核杆菌）合用有协同作用。庆大霉素（或卡那霉素）可与喹诺酮药物合用。链霉素与磺胺类药物配伍应用会发生水解失效。硫酸新霉素一般口服给药，与阿托品类药物应用于仔猪腹泻。 ３、四环素类 四环素类药物（土霉素、四环素、金霉素、强力霉素等）与本品同类药物及非同类药物如泰妙菌素、泰乐菌素配伍用于胃肠道和呼吸道感染时有协同作用，可降低使用浓度，缩短治疗时间。四环素类与氯霉素类合用有较好的协同作用。土霉素不能与喹乙醇、北里霉素合用。 4、大环内酯类 红霉素（罗红霉素、泰乐菌素、替米考星、北里霉素等）与磺胺二甲嘧啶（SM2）、磺胺嘧啶（SD）、磺胺间甲氧嘧啶（SMM）、TMP的复方可用于治疗呼吸道病。红霉素与泰乐菌素或链霉素联用，可获得协同作用。北里霉素治疗时常与链霉素、氯霉素合用。泰乐菌素可与磺胺类合用，红霉素类不宜与β－内酰胺类、林可霉素、氯霉素、四环素联用。