4-取代-2-氨基噻唑的合成研究任重而道远 2-氨基噻唑及其衍生物由于有着广谱抗菌杀菌的生物活性，近年来被广泛应用于工业生产和药物研发等多个领域。其中，4-取代-2-氨基噻唑化合物常常作为医药、染料等的合成中间体，包括第三、四代头孢菌素的合成，应用十分广泛，具有重要的价值，其合成方法也一直受到广泛的关注，但仍然是任重而道远。 4-取代-2-氨基噻唑化合物的经典合成方法是由Hantzsch[1]提出的。合成中以硫脲为原料，与α-卤代酮在溶剂中反应，得到4-取代-2-氨基噻唑化合物。硫脲与卤代酮也是2-氨基噻唑的合成底物。 但是该方法存在的问题是，反应时间较长，大量使用挥发性有毒有机溶剂，且产率较低。同时α-卤代酮在制备时需要与卤素发生取代反应，如果底物中含有碳碳不饱和键，就会与卤素发生加成反应受到破坏，因此传统的4-取代-2-氨基噻唑合成方法对于含有碳碳不饱和键的底物通常是不适用的。 针对挥发性有毒溶剂问题，张秀芹[2]等人进行了改进，用无溶剂法合成了2-氨基噻唑-4-甲酸。同样以硫脲为原料，先与溴代丙酮酸乙酯在无溶剂条件下先合成2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯，然后经碳酸钾-甲醇溶液皂化反应，最后通过调节pH得到目标化合物。
此方法产率和效率有所提高，两步收率达到75%，产物的结构和纯度也均符合要求。但仍然存在不适合含有碳碳不饱和键的底物的问题。 章国林[3]等人开发了一种新的适用于碳碳不饱和键的方法。烯烃叠氮类化合物在醋酸钯的催化下与硫氰酸钾发生反应，其摩尔比为20:1:60，反应温度为80°C，反应12小时，得到4-取代-2-氨基噻唑化合物，反应过程如下图所示： 该方法所用催化剂用量很少，经济高效；反应温度温和，不需要高温回流，安全方便；大部分产物收率在55%以上，对底物含有碳碳不饱和键的情况同样适用，克服了传统方法的缺点，但反应物具有一定的毒性，且产率不高。
含喹啉基团的金属有机化合物的合成 【摘要】：本文主要的研究内容包括：1)以8-氨基喹啉和它的衍生物8-氨基喹哪啶为原料,合成了几种锆的金属有机化合物；2)以8-氨基喹哪啶和苯乙酮、苯甲醛为原料,讨论合成其缩合产物。3)以芴和邻甲基苯腈为原料,合成了含芴基团的中性化合物。具体内容在以下四章介绍：第一章介绍了乙烯聚合催化剂的研究现状和前景。第二章分别以8-氨基喹啉、8-氨基喹哪啶为原料,合成了硅甲基取代氨基氢的锂合物2b8-NLi(SiMe3)-2-CH3-C9H5N和2b’8-NLi(SiMe3)-C9H5N,2b.2b’与二甲基氨基腈和苯甲腈进行加成反应,得到2c{[8-NC(Ph)N(SiMe3)(2-R-C9H5N)]Li}2,2f{[8-NC(N(Me)2)N(SiMe3) (2-R-C9H5N)]Li}2,2f{[8-NC(N(Me)2)N(SiMe3)(C9H5-N)]Li)2.以2c,2f,2f为配体分别与无水四氯化锆反应,得到了不含苯腈的金属配合物2d,和含有二甲基氨基腈的金属配合物2g,2h。通过用NMR和X-射线单晶衍射等手段对化合物进行了表征。并对2h进行了催化活性分析。第三章以8-氨基喹哪啶为原料,与苯乙酮和苯甲醛进行缩合反应得到了缩合产物,并就其平行反应进行了实验和分析。另外,以8-氨基喹啉为原料,通过二氯二甲基硅烷进行自身桥连反应,桥连后与四氯化锆反应得到金属化合物,通过用NMR手段对化合物进行了表征。第四章以芴和邻甲基苯腈为原料合成的配体4b经由二倍水解之后得到了含芴基团的胺基中性配4c(C13H8)C(CH3Ph)NH2。所得化合物采用NMR对其结构进行了表征。【关键词】：8-氨基喹啉芴金属化合物合
氨基噻唑衍生物的合成及用途 2-氨基噻唑 2-氨基噻唑，黄色片状固体。微溶于冷水、乙醇和乙醚，蒸馏时易分解。分子中的氨基可与酰氯、酸酐、磺酰氯等进行酰化反应，其衍生物N-乙酰基化合物熔点208℃。可进行重氮化反应，生成的重氮盐可转换成Cl-、Br-、CN-、NO2-等基团的化合物。与硫酸反应，在5位引进磺酸基。用α-氯乙醛与硫脲反应制取。是合成2-取代噻唑的重要中间体。 1简介 结构式 中文名称：2-氨基噻唑 中文同义词：2-氨基-1,3-硫氮杂茂;2-氨基-1,3-硫氮唑;2-氨基噻唑;2-噻唑胺;2-氨基噻唑,97%;氨噻唑;2-胺噻唑;阿巴多 英文名称：2-Aminothiazole 英文同义词： 1,3-Thiazol-2-amine;2-Amino-1,3-thiazole;4-Thiazolin-2-onimine;Abadol ;aminothiazol;Aminothiazole;cp1585;RP 2921 CAS号：96-50-4 分子式：C3H4N2S 分子量：100.14 EINECS号：202-511-6 Mol文件：96-50-4.mol 2物理性质 熔点：91-93 °C(lit.) 沸点：117 °C (15.002 mmHg) 闪点：117°C/15mm 储存条件：Hormones 水溶解性：100 g/L (20 oC) Merck：14,479 BRN：105738 白色或浅黄色结晶。溶于热水，稀盐酸和20%硫酸中，微溶于冷水、乙醇和乙醚。2-氨基噻唑为白色或淡黄色的结晶,从苯和石油醚混合溶剂中析出结晶,其熔点为93℃。在0.4kPa下蒸馏不分解。2-氨基噻唑溶于热水,微溶于冷水、乙醇和
氨基糖苷类抗生素配伍禁忌 药物学上将具有两个或两个以上的氨基糖分子并有配糖链相互连接的一类抗生素，统称为氨基糖苷类抗生素。这类药物是治疗革兰氏阴性细菌所引起的感染性疾病、败血症及其他类型的化脓性感染的常用药，特别是妥布霉素与丁胺卡那霉素是治疗耐药性绿脓杆菌所致严重感染的重要药物。由于它们在化学结构上颇为相似，都具有氨基糖甙结构，所以它们的药物作用、用途及不良反应等方面有多种共同之处。 目前，临床上常用的氨基糖苷类抗生素有：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素等。在临床药物配伍应用时，这类药物与某些药物合用会使氨基糖苷类抗生素的毒性及不良反应增加。 因此，使用时应予以高度注意。 1.强利尿药氨基糖苷类抗生素与强利尿药(如呋喃
苯酸、利尿酸等)联用能加强氨基糖苷类抗生素的耳毒性副作用，可致严重暂时性或永久性耳聋。 2.红霉素红霉素在长期大量及静脉快速滴注给药 时也可发生耳毒性作用。因此，红霉素与氨基糖苷类抗生素联用时也可使氨基糖苷类抗生素的耳毒性副作用加强。合用需慎重。 3.头孢菌素Ⅰ、头孢菌素Ⅱ、洁霉素、二性霉素B、右旋糖酐等氨基糖苷类抗生素与上述药物联用可加强氨基糖苷类抗生素的肾毒性，引起肾损害甚至急性肾小管坏死。 4.乙醚、地西泮、肌松剂氨基糖苷类抗生素与这些药物合用时可致神经—肌肉阻滞作用加强，引起骨骼肌麻痹。所以，对进行手术麻醉或术后恢复期的病人以及正在服用地西泮药物的病人，应慎用氨基糖苷类抗生素。 5.碱性药氨基糖苷类抗生素与碱性药(如碳酸氢
钠、氨茶碱等)联合应用，抗菌效能可增加，但同时毒性也相应增加，因此，合用时必须慎重。 6.一种氨基糖苷类抗生素不宜与其他氨基糖苷类 抗生素联合两种氨基糖甙类抗生素联合抗菌谱不扩大，并因共同的毒性基础，反可增强对第八对脑神经和肾脏的毒性，特别是易引起永久性耳聋。 胃复安不能与解痉药合用 胃复安又名灭吐灵，有促进胃蠕动、加快胃内容物排空、改善胃功能及止吐等作用，用于治疗各种原因引起的恶心、呕吐、腹胀、嗳气、胆汁反流等症状。常用解痉药有阿托品、胃疡平，可缓解胃肠平滑肌痉挛，抑制腺体分泌。
2-甲基-8-取代喹啉的合成与应用 喹啉是一类非常重要的杂环化合物,广泛应用于农药,医药,染料,颜料等的合成和开发。近年来,喹啉类衍生物应用于抗癌,抗HIV病毒等药物的开发以及用于有机电致光材料的合成。这类化合物的开发具有十分重要的意义。 本文以巴豆醛为原料,与苯胺类衍生物分别在氯苯、盐酸或硫酸介质中合成了2-甲基喹啉、2-甲基-8-氯喹啉、2-甲基-8-溴喹啉、2-甲基-8-羟基喹啉、2-甲基-8-喹啉羧酸和2-甲基-8-甲氧基喹啉等2-甲基喹啉类衍生物。并分别以它们为原料对2-甲基-8-氨基喹啉的合成进行了详细的研究；最后以2-甲基-8-羟基喹啉为原料合成了Lavendamycin类似物。1)2-甲基-8-取代喹啉的合成以苯胺和2-取代苯胺为原料与巴豆醛反应,合成了2-甲基喹啉、2-甲基-8-氯喹啉、2-甲基-8-溴喹啉、2-甲基-8-羟基喹啉、2-甲基-8-喹啉羧酸和2-甲基-8-甲氧基喹啉等喹啉类衍生物。 合成工艺中以18%盐酸代替氯苯为介质,使用方便,降低了生产成本,收率由57%左右提高至85-96%。工艺路线新颖、反应条件温和,易于控制,成本较低,具有很好的可行性和操作性。分别研究了以邻硝基苯胺与巴豆醛反应制取2-甲基-8-硝基喹啉再经还原制2-甲基-8-氨基喹啉；2-甲基-8-氯喹啉和2-甲基-8-羟基喹啉在亚硫酸铵催化下与28%氨水发生亲核取代反应制2-甲基-8-氨基喹啉；2-甲基-8-羟基喹啉在Pd催化下与氢气和氨气作用制备2-甲基-8-氨基喹啉；上述研究均取得一定成果但结果未达预期目标,最后以2-甲基-8-溴喹啉为原料在乙酰丙酮铜、碳酸铯和乙酰丙酮的催化下在N-甲基吡咯烷酮中与25%氨水反应得到目标产物,收率74.0%,产物经1HNMR. IR和MS确证。 2) Lavendamycin类化合物的合成2-甲基-8-羟基喹啉为原料,经硝化、氢化
一、2-氨基苯并噻唑的合成研究进展 2-氨基苯并噻唑是一类具有多种生物活性的杂环类化合物，如临床用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症的利鲁唑（Figure 1-1，A）就属于2-氨基苯并噻唑类化合物；化合物B即夫仑替唑（Frentizole），具有抗病毒、驱肠虫及免疫抑制等活性；N-酰基取代的2-氨基苯并噻唑化合物 C 可以抑制HIV 病毒；N-芳基取代的2-氨基苯并噻唑化合物 D 具有较强的抗癌活性。2-氨基苯并噻唑还广泛用于抗菌、抗病毒、抗炎；治疗帕金森病、糖尿病等药物的研发中。因此，2-氨基苯并噻唑在药物化学中占有非常重要的地位。 （一）氧化分子内环化 芳基硫脲分子内氧化环化反应合成2-氨基苯并噻唑即Hugerschoff反应。1901年，Hugerschoff报道了在氯仿介质中液溴可以使芳基硫脲发生分子内的环化反应得到2-氨基苯并噻唑。Hugerschoff反应为氧化环化，氧化剂的作用是使硫原子转化为亲电中心，进攻富电子的芳环。早期使用的氧化剂大都是液溴，不仅毒性大，腐蚀性强，也不易操作。此后，不断有改进的Hugerschoff反应报道。 2003 年，Alfonzo D. Jordan 用稳定性好固态的苄基三甲基三溴化铵代替（BnNMe3Br3）液溴，成功实现了苯基硫脲的分子内环化得到相应的2-氨基苯并噻唑。该反应可以在室温下进行，以醋酸或二氯甲烷作为反应介质效果最好，BnNMe3Br3用量为 1 当量。但是，间位取代基的苯硫脲环化产物有区域异构体，即会同时生成5-位取代和7-位取代的2-氨基苯并噻唑（Scheme 1-1）。 （二）C-H活化分子内环化 与芳基硫脲氧化分子内环化法合成2-氨基苯并噻唑相比，C-H活化分子内环化不需要强氧化剂，反应条件相对温和。2009 年，RobertA. Batey 报道了钯催化的苯基硫脲分子内环化反应。该反应以四（三苯膦）钯和二氧化锰为催化体系，乙腈作为反应介质，在氧气的作用下反应4.5小时（Scheme1-2）。吸电子基取代的苯基硫脲比给电子基取代的产率高。该反应也有很好的区域选择性，当间位取代的苯基硫脲反应时，活化的是取代基的对位（即苯基硫脲的6-位）C-H 键，得到的是5-位取代的2-氨基苯并噻唑。当硫脲基的两个间位（3-位和5-位）同时被取代时，几乎不能得到相应的产物。邻位取代基只有是氟或氯时才能得到相应的2-氨基苯并噻唑。反应的机理可是以二价钯启动，Pd2+首先与苯基硫脲中的硫
摘要 喹啉为无色液体。能与醇、醚及二硫化碳混溶，易溶于热水，难溶于冷水。具吸湿性，能从空气中吸收水分，至含水22%，能随水蒸气挥发。异喹啉又称苯并吡啶，无色结晶，能与多种有机溶剂混溶，溶于稀酸；具吸水性，碱性较喹啉强；有类似茴香油和苯甲醚气味。综述部分喹啉，异喹啉天然产物的合成以及化学合成的研究进展，并对其现存问题和发展方向进行分析和展望。 关键词 喹啉；应用 1 喹啉类化合物的合成 1.1煤焦油提取法 在萘油加工过程中，稀硫酸洗涤萘油时所产生的废酸中就溶有硫酸喹啉，一般含量约为20%，用二甲苯做萃取剂，抽提掉废酸中的中性油类后，用氢氧化钠中和游离酸，中和后粗喹啉进行精馏处理。 1.2 Skraup法 将苯胺和甘油的混合物与硝基苯和浓硫酸一起加热，即可得到喹啉，该法是目前工业化生产主导方法，可以通过选择不同的芳香胺和取代的α,β-不饱和羰基化合物，能够制取各种取代的喹啉和含有喹啉的稠环化合物。如2-甲基喹啉、3-甲基喹啉、4-甲基喹啉多用该法生产。 1.3 Doebner-Von miller法
用芳香胺与一种醛类在浓盐酸存在共热，可以加入氧化剂，也可以不加，则生产相应取代喹啉，如2-甲基喹啉、2-苯基喹啉、2，4-二甲基喹啉、2-苯基-4-羧基喹啉等可以采取该法生产。 1.4 Combes法 将芳香胺与β-二羰基化合物在酸性环境中进行缩合，可以得到喹啉环，如羟基喹啉、烷基取代羟基喹啉、乙酯基羟基喹啉等均可以采用该法生产。 2 喹啉类产物的应用 世界上喹啉生产与消费主要集中在美国、日本、西欧等工业发达国家和地区 ,许多公司采用煤焦油提取方法生产精喹啉 , 也有部分公司采用化学合成方法生产多种喹啉的衍生物。近年来关于含有喹啉结构的新型医药、农药和染料开发比较活跃。我国喹啉的提取与研究开发较早, 目前有一定数量供应国内市场,其中精喹啉和异喹啉生产主要采用从煤焦油提取而得。另外还有部分化学试剂公
噻唑类杂环化合物的合成及应用研究进展常子钊201414020049 摘要噻唑环是一类重要的含氮硫杂原子的五元芳杂环, 其特殊的结构使得噻唑类化合物在化学、药学、生物学和材料科学等诸多领域具有广阔的应用前景, 显示出巨大的开发价值, 受到广泛关注。本文结合近几年文献系统地综述了噻唑类化合物的合成方法及其在医药、农药、材料、生物染色剂和超分子化学领域应用研究进展。 关键词噻唑杂环化合物合成应用 1.合成方法 含有噻唑环的化合物具有广泛的药理学活性，对其合成方法和结构的修饰研究已成为热点。合成含有噻唑环的小分子化合物库，从中筛选出具有生理活性的药物，是近年来药物化学的一大热点，倍受化学家们的关注。大量文献报道了噻唑及其衍生物的合成方法，本文将对各合成方法进行简要概述。Ueno[1]利用负载在聚合体上的羟基磺酰氧基碘苯与酮或醇反应得中间体，中间体再与硫代酰胺缩合得到噻唑类化合物(图1)。 Goff 和Fernandez[2]利用缩氨酸联结反应将4-腈基苯甲酸固定在含有氨基的脂上，再将腈基转化为硫代酰胺，再与α-卤代酮反应得到2,4-二取代的噻唑，最后用三氟乙酸的水溶液进行解离(图2)。
Kodomari 等[3]报道了负载在二氧化硅上的硫氰化钾和负载在三氧化二铝上的醋酸铵合成2-氨基噻唑衍生物。该反应体系的α-溴代酮与负载在二氧化硅上的硫氰化钾反应得到α-硫氰化酮，α-硫氰化酮再与负载在三氧化二铝上的醋酸铵应得到2-氨基噻唑衍生物(图3)。 2 医药领域的研究与应用 噻唑类化合物作为药物显示出巨大的开发价值, 至今已有众多噻唑类药物用于临床治疗多种疾病, 为保障人类健康发挥着重要作用. 噻唑类化合物相关医药研究工作众多, 较为活跃, 在抗细菌、抗真菌、抗结核、抗癌、抗病毒、消镇痛、降血糖、抗癫痫、抗寄生虫和抗氧化等领域显示出广阔的应用前景。 . 2.1 抗细菌类噻唑化合物 抗细菌药物是临床上使用最广泛的抗感染药物之一, 已有大量的药物用于临床, 如人工合成抗菌药(喹诺酮类、磺胺类等)和抗生素(青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类等). 然而, 近些年来耐药性成为全球性的问题, 耐药菌株频发严重且病原体耐药性增强, 如 2010 年暴发的“超级细菌”、“致命大肠杆菌”使现有所有药物疗效低, 导致细菌感染死亡率增加, 给人类的健康带来了严重的威胁, 迫切需要开发出新型结构的抗菌药物. 大量文献显示唑类化合物如研究最深入的三唑、咪唑、咔唑以及易于合成且活性较好的唑等在抗细菌领具有良好的发展潜力. 噻唑作为三唑、咪唑、唑等的电子等排体成为抗菌药物研发的新成员, 也是最为活跃的领域之一, 尤其是 2-氨基噻唑作为其他活性基团的电子等排体可以改善脂溶性和药代动力学性质 迄今已有众多含噻唑环的抗细菌药物如头孢地尼(8, Cefdinir) 、头孢布烯(9, Ceftibuten) 、头孢甲肟 (10, Cefmenoxime)、头孢唑肟钠(11, Monosodium salt)等用于临床, 对革兰阳性菌具有较好的抑制作用, 尤其是对革兰阴性菌的抑制作用更为优越. 在治疗细菌感染方面发挥着重要作用. 噻唑类抗菌药物的广泛使用, 导致病原体耐药性的频发, 迫切需要开发新结构噻唑类化合物. 含有金刚烷结构的噻唑类衍生物 12 对革兰阳性细菌、革兰阴性细菌和真菌有强的抑制活性. 尤其是抑制微球菌、金黄色葡萄球菌和沙门菌
羟氯喹 羟氯喹（Hydroxychloroquine）为4-氨基喹啉衍生物类抗疟药，作用和机制与氯喹类似，但毒性仅为氯喹的一半。本品也有抗炎、调节免疫、抗感染、光滤、抗凝等作用。 外文名 Plaquenil 用途 控制疟疾临床症状 临床应用 片剂为口服给予。成年人（包括老年人）首次剂量为每日400mg，分次服用。当疗效不再进一步改善时，剂量可减至200mg维持。如果治疗反应有所减弱，维持剂量应增加至每日400mg。应使用最小有效剂量，不应超过6.5mg/kg/日（自理想体重而非实际体重算得）或400mg/日，甚至更小量。儿童应使用最小有效剂量，不应超过 6.5mg/kg/日（根据理想体重算得）或400mg/日，甚至更小量。年龄低于6岁的儿童禁用，200mg片剂不适合用于体重低于35kg的儿童。每次服药应同时进食或饮用牛奶。
羟氯喹具有累积作用，需要几周才能发挥它有益的作用，而轻微的不良反应可能发生相对较早。如果风湿性疾病治疗6个月没有改善，应终止治疗。在光敏感疾病时，治疗应仅在最大程度暴露于日光下给予。 不良反应 1.视网膜变化 可发生视网膜色素沉着变化和视野缺损，但罕见。早期停用本品后这些病变是可逆的。如果进一步发展，即使停止本品后仍有加重的危险。视网膜病变的患者早期可能没有症状，或者伴有旁中心暗点，中心周围环形缺损，颞侧缺损和异常色觉。 2.角膜的变化 有角膜变化的报道包括角膜水肿和混浊，可以无自觉症状或可引起诸如光晕、视力模糊或畏光。这些症状可能是暂时的或停药后会逆转。由于调节功能异常导致的视力模糊是剂量依赖的，也可能是可逆的。 1.在开始使用本品治疗前，所有患者均应进行眼科学检查。检查包括视力灵敏度、眼科镜检、中心视野和色觉等。此后，应每年至少检查一次。 2.视网膜病变与药物剂量有很大相关性，在每日最大剂量不超过6.5mg/kg体重情况下，发生视网膜损害的风险低。但超过推荐的每 日剂量将会大大增加视网膜毒性的风险。有下列情况的患者，眼科检查的频次应该增加：
喹啉及其衍生物开发与应用 喹啉又称苯并吡啶，系萘状含氮杂环化合物，为无色高屈光液体，有特殊刺激性味道，属于中等毒性，毒性为LD50460mg/kg，联合国编号：2656，国际海运危规页码：6246，在生产与运输过程中，应避免皮肤污染，注意呼吸道防护等，喹啉在医药和染料工业有着重要应用。 合成与应用文献报道喹啉合成路线有多条，其中工业化合成路线主要有， 一、煤焦油提取法，在萘油加工过程中，稀硫酸洗涤萘油时所产生的废酸中就溶有硫酸喹啉，一般含量约为20%，用二甲苯做萃取剂，抽提掉废酸中的中性油类后，用氢氧化钠中和游离酸，中和后粗喹啉进行精馏处理，理论上需要40块塔板的精馏塔可获得含量80%左右工业喹啉，工业喹啉进一步提纯则需要80块塔板的精馏塔精馏。 二、是Skraup法，将苯胺和甘油的混合物与硝基苯和浓硫酸一起加热，即可得到喹啉，该法是目前工业化生产主导方法，可以通过选择不同的芳香胺和取代的α,β-不饱和羰基化合物，能够制取各种取代的喹啉和含有喹啉的稠环化合物。如2-甲基喹啉、3-甲基喹啉、4-甲基喹啉多用该法生产。 三、是Doebner-V on miller法，用芳香胺与一种醛类在浓盐酸存在共热，可以加入氧化剂，也可以不加，则生产相应取代喹啉，如2-甲基喹啉、2-苯基喹啉、2，4-二甲基喹啉、2-苯基-4-羧基喹啉等可以采取该法生产。 四、是Combes法，将芳香胺与β-二羰基化合物在酸性环境中进行缩合，可以得到喹啉环，如羟基喹啉、烷基取代羟基喹啉、乙酯基羟基喹啉等均可以采用该法生产。 世界上喹啉生产主要集中在美国、日本、西欧等工业发达国家和地区，我国也有一定数量的喹啉生产，主要采取煤焦油提取法，如鞍钢化工厂、上海宝钢公司、石家庄焦化厂等。喹啉是一种重要的精细化工原料，主要用于合成医药、染料、农药和多种化学助剂。 医药工业，许多喹啉化合物都是重要医药中间体，而且近年来许多含喹啉环的新型药物被不断开发出来，喹啉本身最初也是从抗疟药物奎宁经过蒸馏而得到。主要应用合成抗疟药物，如补疟喹、磷酸氯喹、磷酸伯胺喹和胺酚喹啉等；解热镇痛药物辛可芬；局部麻醉药物盐酸地布卡因；抗阿米巴病药喹碘仿、氯碘喹啉、双碘喹啉等；抗菌素药物克菌定；由喹啉环及其他杂环可以合成扑蛲灵和克泻痢宁；许多取代喹啉N-氧化物都是重要药物，如4-氨基-5-硝基喹啉N-氧化物有抑制肿瘤生长的左右，甲基喹啉N-氧化物和它的4-硝基-3-氯喹啉衍生物都具有显著的抗细菌和抗真菌药效，美国新开发的强抗菌剂Utibid就是一种喹啉酮化合物。 染料工业，以喹啉及喹啉衍生物可以合成酸性染料黄3、直接黄22、溶剂黄33和Palanil 黄3G，这些品种都是黄色染料的主导品种；喹啉类花青染料目前仍是彩色照相的重要光敏物质，不同数量的喹啉环组成，可使光的敏感区域从紫外光到红外光或其中任意一段；喹啉经过硝化、还原得到氨基喹啉，主要用于纺织品染色辅助剂和毛发、毛皮染色剂。食品饲料添加剂工业，喹啉氧化可以得到烟酸，烟酸是一种重要的维生素，可以合成多种烟酸系药物，如烟酸胺、强心剂、兴奋剂等，除了合成多种药物外，还广泛应用作食品和饲料添加剂，近年来国内烟酸发展非常迅速。 农药工业，喹啉许多衍生物为重要的农药品种，如7-氯喹啉N-氧化物可作为谷物种植中阔叶杂草的除草剂；取代8-氨基喹啉具有植物性毒素活性，可以制备除草剂；由N-取代的二硫化氨基甲酸的喹啉酯制得除草剂，活性可与2,4-D相比较，而且毒性和残留性较低；氨基甲酸的喹啉酯、喹啉-8-羧酸衍生物及其盐都具有较好杀虫性能；8-羟基喹啉的铜盐是非常有效的杀菌剂。 抗氧化剂，大多数含喹啉环的抗氧化剂都是1,2-二氢喹啉的衍生物，多种1,2-二氢烷基喹啉都是国内外早已生产与应用的优良抗氧剂，可以作为抗臭氧化剂、防老剂应用于橡胶加工
2007年第27卷有机化学V ol. 27, 2007第2期, 166～174 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 2, 166～174 从文献报道看, 噻唑并嘧啶类化合物主要有三种类 噻唑并[3,2-a]嘧啶、噻唑并[4,5-d]嘧啶和噻唑并 d]嘧啶. 其通式如下: * E-mail: he1208@https://www.doczj.com/doc/884439188.html, Received October 20, 2005; revised April 2, 2006; accepted June 8, 2006. 国家973计划(No. 2003CB114400)和国家自然科学基金(Nos. 20072008, 20372023)资助项目.
No. 2 梁英等：噻唑并嘧啶类化合物的合成研究进展 167 噻唑并[3,2-a ]嘧啶 噻唑并[4,5-d ]嘧啶 噻唑并[5,4-d ]嘧啶 综合近20年来各类文献, 其合成方法主要分为两大类: (1)从噻唑环出发关环; (2)从嘧啶环出发关环. 本文即以此作为此类化合物合成的主要分类依据. 1 噻唑并[3,2-a ]嘧啶类化合物的合成 1.1 从噻唑环出发 1.1.1 含1,3-二羰基的化合物与2-氨基噻唑在醇或酸作用下关环 1987年, Mishina 等[10]以2-氨基噻唑与α,β-不饱和羰基酯反应, 在乙醇中回流生成5,6,7-三取代的噻唑并[3,2-a ]嘧啶(1), 收率56% (Scheme 1). Scheme 1 Scheme 1中R 1, R 2均为吸电子基团, 这有利于与R 1相连的C 进攻噻唑环上的N 而关环. 1989年, 叶方臣等[11]研究发现5-双甲硫基亚甲基- 2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二氧六烷与2-氨基噻唑发生加成-消除反应生成6位为羧基的噻唑并[3,2-a ]嘧啶-5-酮2, 2进一步脱羧生成3, 两步收率都很高 (Scheme 2). Scheme 2 反应中, 通过消去丙酮分子而关环. 1995年, Takenaka 等[12]在甲酸-五氧化二磷作用下, 用2-氨基噻唑与乙酰丙酮反应, 生成物再用高氯酸处 理, 生成噻唑并[3,2-a ]嘧啶的高氯酸盐4 (Eq. 1). 此反应无溶剂, 可用水洗, 收率较高(74%). 2003年Dierrari 等[13]用1,3-二酮与2-氨基噻唑反应, 生成环外有双键的噻唑并[3,2-a ]嘧啶化合物5 (Eq. 2). 此反应为一加成-消除历程, 收率85%. 1.1.2 二取代或三取代羧酸酯烷烃与2-取代噻唑在一定条件下反应关环 1995年Kutyrev [14]用2-氨基噻唑与三羧酸酯甲烷反应, 在溴苯中回流7 h 生成化合物6, 收率61% (Eq. 3); 而用苯并2-氨基噻唑与三羧酸酯甲烷或乙烷反应, 反应 5 h 收率52%～ 55%. 1996年, Solvatore 等[15]从2-溴代噻唑出发, 制得了8位N 取代的化合物7, 这些物质证明具有潜在的抗HIV-1的活性(Scheme 3). Scheme 3 2001年, Stoelting 等[16]对这一方法进行了改进, 合
南华大学教案
第四十一章 氨基糖苷类抗生素 【药物发展史】 由于青霉素类对G-菌感染所致疾病无能为力，人们开始研发对这类细菌有效的药物。 1943年，Waksman 从灰链霉菌发酵液获得链霉素，是最早用于临床的氨基糖苷类抗生素。 1957年，日本梅泽滨夫从卡那霉素链霉菌中提取出卡那霉素，用于治疗革兰氏阴性菌感染，为解决卡那霉素耐药菌株的问题，人们在卡那霉素的基础上进行改造，开发了阿米卡星、妥布霉素等新药 1963年，人们从小单孢菌发酵液中分离了庆大霉素，这是一种氨基糖苷类物质的混合物，有较好的抗革兰氏阴性菌和相对低的毒性，应用比较广泛 1970年代，人们又从链霉菌中提取出了新霉素、核糖霉素等新的氨基糖苷类抗生素，这些新药虽然抗菌活性没有此前发现的药物高，但是耳毒性和肾毒性却大大降低，比较早的氨基糖苷类药物更加安全。 【药物分类】 天然氨基糖苷类 来自链霉菌属：链霉素、卡那霉素、新霉素、妥布霉素、大观霉素 来自小单胞菌属：庆大霉素、西索米星、小诺米星、福提米星 半合成氨基糖苷类：阿米卡星、奈替米星、异帕卡星、阿贝卡星 第一节 氨基糖苷类抗生素共性 一、来源化学相似 氨基苷类抗生素是由链霉菌和小单孢菌产生以及人工半合成的一类抗生素，均呈弱碱性。由二个或三个氨基糖分子和非糖基部分的苷元通过氧桥连接而成。呈碱性，在碱性环境中不易分离，抗菌作用增强，盐容易溶于水，性质稳定。 23 5R 1 4 氨基糖+ 氨基环醇（苷元） 二、体内过程相似 1. 吸收: 化学结构中有多个氨基或胍基的有机强碱，水溶性大而脂溶性小，口服难吸收，胃肠道
吸收<2%。口服后药物浓度低，仅用于肠道感染和肠道消毒；肌肉注射吸收完全、迅速，30～90min 达到峰浓度。为避免血药浓度过高而导致不良反应，一般不主张静脉给药 2.分布:除链霉素外，血浆蛋白结合率低（<10％）； 主要分布于细胞外液（如胸、腹腔液及心包液等），而在组织细胞内药物浓度较低；在耳淋巴液（浓度与用药量成正比，其半衰期较血浆的长5～6倍）和肾皮质中浓度高（肾皮质药物浓度可超过血药浓度10～50倍，半衰期平均可达112～693h）；可透过胎盘屏障，孕妇禁用；不易透过血脑屏障 3.代谢排泄:不被代谢，约90％的原形经肾小球滤过排泄，尿药浓度高，约为血浆峰浓度的25～100倍。即使停药，尿药浓度仍可维持有效水平数天，有利于尿路感染治疗，碱化尿液可增加抗菌效果。半衰期2-3小时 三、抗菌作用和机制相似 静止期快速杀菌药 抗菌谱 1.需氧G-菌：对G-杆菌有强大的杀灭作用；包括大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、志贺菌属、枸橼酸菌属。对沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌属、痢疾杆菌、嗜血杆菌也有抗菌作用；对G-球菌如淋球菌、脑膜炎球菌效果差 2.G+球菌：耐药金葡菌：有效；链球菌：无效 3.结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星 4.MRSA和MRSE：有效 5.肠球菌、厌氧菌：无效 抗菌特点 1.对需氧菌有效（氧依赖性的主动转运过程），对厌氧菌无效（天然耐药）：细菌对氨基甙类抗生素的摄取是一个需氧耗能的主动转运过程，而厌氧环境此过程不能进行。 2.有浓度依赖性（峰浓度）：杀菌效率与浓度相关 3.在碱性环境中抗菌作用增强 4.抗菌后效应（PAE）：本类药对G-杆菌明显。体外试验一般是1～3h，体内PAE试验更长 5.首次接触效应（FEE） 抗菌机制:可能是细菌与抗生素接触短时间后，部分细菌被杀死，多数细菌受到损伤，虽未致死但生长受到细菌抑制。细菌需要恢复时间，才能恢复酶的功能，恢复蛋白质合成的功能。 1.抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）
氨基糖苷类抗生素有关物质检查中的几个问题 审评三部冯杰张哲峰 摘要：本文简要介绍了氨基糖苷类抗生素有关物质检查中杂质种类、检测方法比较以及限度确定等方面的几个问题，并例举了技术审评中遇到的几个问题，并对此进行了简要讨论。关键词：氨基糖苷类抗生素有关物质检测方法 氨基糖苷类（aminoglycosides）抗生素是一类抗需氧革兰氏阴性杆菌,假单胞菌属,结核杆菌属和葡萄球菌的抗生素。此类抗生素的共同特点是由氨基环醇与氨基糖通过氧桥连接成苷类抗生素。氨基糖苷类抗生素都是无色、溶于水，含多羟基、多氨基的化合物。因含有氨基或其他碱性基团，故显碱性，可与无机酸和有机酸形成结晶性的盐，具有亲水性。该类抗生素分子量较小，均在300-800之间。大部分是含水的无定形物，无特征性熔点，无紫外和红外的特征吸收峰。游离碱具有不同程度地吸收二氧化碳的能力。 根据氨基糖苷类抗生素的抗菌特性及结构特点，此类抗生素可分为三个发展阶段。以卡那霉素为代表的第一代氨基糖苷类抗生素，其结构特点是完全羟基化的氨基糖与氨基环醇相结合，不抗绿脓杆菌；第二代以庆大霉素为代表，其结构中均含有脱氧氨基糖并具有抗绿脓杆菌的特点；第三代则是氨基环醇上氮位取代衍生物,品种有阿米卡星、阿司米星和我国创新的一类新药依替米星等，其特点是保留了母体的抗菌活性，耳肾毒性小，抗耐药性等。根据氨基糖数目分为假三糖类和假二糖类，氨基含量越多，抗菌能力越强。（见表1）。 表1 氨基糖苷类抗生素的分类 产生菌化学第1 代第2 代第3 代 链霉菌小单孢菌假三糖类:链霉素类 假三糖类:新霉素类 假三糖类:卡那霉素类 假三糖类:庆大霉素类 假三糖类: 西索米星类 假二糖类:阿司米星类 链霉素 新霉素 巴龙霉素 核糖霉素 卡那霉素妥布霉素 地贝卡星 庆大霉素 小诺米星 西索米星 阿米卡星 阿贝卡星 异帕米星 依替米星 奈替米星 阿司米星
动物组织中氨基糖苷类药物残留量的测定高效液相色谱一质谱/质谱法 1 原理 试样中氨基糖苷类药物残留，采用磷酸盐缓冲液提取，经过C18固相萃取柱净化，浓缩后，使用七氟丁酸作为离子对试剂，高效液相色谱一质谱/质谱测定，外标法定量。 2试剂和材料 2. 1 甲醇：液相色谱级。 2. 2 冰乙酸：液相色谱级。 2. 3 甲酸：液相色谱级。 2. 4 七氟丁酸：纯度≥99%。 2. 5 浓盐酸。 2.6 氢氧化钠。 2. 7 三氯乙酸：纯度≥99%。 2. 8 乙二胺四乙酸二钠(Na2 EDTA)：纯度≥99%。 2. 9 磷酸二氢钾。 2.10 七氟丁酸溶液(HFBA) ：100 mmol/L，准确量取6. 5 mL七氟丁酸((2. 4)，用水稀释至500 mL(4℃避光可保存6个月)。 2.11 七氟丁酸溶液：20 mmol/L准确量取100 mmol/L七氟丁酸溶液50 mL(2.10)，用水稀释至250 mL(4℃避光可保存6个月)。 2.12 磷酸盐缓冲液(含0.4 mmol/L EDTA和2%三氯乙酸溶液)：准确称取磷酸二氢钾(2. 9)1. 36 g，用980 mL水溶解，用1. 0 mol/L的盐酸调pH到4. 0，分别加人Na2EDTA(2.8)0. 15 g和三氯乙酸(2.7)20 g，溶解混匀并定容至1 000 mL(4℃避光可保存1个月)。 2.13 甲酸：0.1%(体积分数)，准确吸取1. 0 mL甲酸(2. 3)于1 000 mL容量瓶中，用水稀释至刻度，混匀。 2.14 壮观霉素、潮霉素B、双氢链霉素、链霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、安普霉素、妥布霉素、庆大霉素、新霉素标准品：纯度范围92. 0%～99%。 2.15 10种氨基糖苷类药物标准贮备液：分别准确称取适量的每种氨基糖苷类药物标准品(2.14)，用水溶解，配制成浓度为100 μg/mL的标准贮备溶液（4 ℃避光可保存6个月)。 2. 16 l0种氨基糖苷类药物混合标准中间溶液：分别准确量取壮观霉素、双氢链霉素、链霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、妥布霉素、庆大霉素标准贮备溶液(2. 15)各1.0 mL，新霉素、潮霉素B、安普霉素标准贮备溶液((2.15)各5. 0 mL，于25 mL容量瓶中，用水定容至刻度，配制成壮观霉素、双氢链霉素、链霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、妥布霉素和庆大霉素浓度为 4.0μg/mL，新霉素、潮霉素B和安普霉素浓度为20. 0 μg/mL的混合标准中溶液(4℃避光可保存1个月)。 2.17 10种氨基糖苷类药物标准工作溶液：精密量取标准中间溶液（2.16）适量，用用空白样品基质配制成不同浓度系列的混合标准工作溶液(现用现配)。 2.18 固相萃取C18柱：500mg,3mL。 3 仪器 3. 1 高效液相色谱-串联四极杆质谱仪，配有电喷雾离子源。 3. 2高速组织捣碎机。 3. 3均质器。 3. 4旋转蒸发器
第三章苷类化合物 课次：8、9 课题：第三章苷类 一、目的要求： 1．说出苷的含义和结构特点、结构分类。 2．简述苷类的一般理化性状。 3．详述苷的水解作用及其水解前后结构、性质的变化规律。 4．简述苷和苷元的提取原理和提取方法。 5．详述氰苷结构、水解产物的结构特点及与药效、毒性的关系。 6．了解氰苷、硫苷、吲哚苷类中药的研究情况。 二、内容摘要： 1．苷的含义、结构和分类。 2．苷的理化性质：一般形态、溶解性、旋光性、水解性、苷的非特征检识等。 3．苷类的一般提取方法。 4．氰苷、硫苷、吲哚苷的结构、性质和检识方法。 5．苦杏仁苷。 三、重点： 1．苷的含义、结构和分类。 2．苷的水解作用及其水解前后结构、性质的变化规律。 3．苷类的一般提取方法。 四、难点： 1．苷的水解作用及水解前后物质结构、溶液性质的变化规律。 2．氰苷、硫苷、吲哚苷的结构性质。 五、育人目标： 通过典型氰苷－苦杏仁苷的结构、性质的学习，进一步认识毒性和药性的辩证关系及其在中药炮制和临床应用中的意义。 六、教学内容分析及教法设计： （一）教学过程： 组织教学：检查学生出勤，填写教学日志，随机应变，组织好课堂纪律。 课程引入：以甜叶菊苷为例，说明苷在植物体中的广泛存在，再以苦杏仁为例，说明苷的水解与药物炮制的关系。引出学习苷类的重要性。 展示目标：略 进行新课： 第三章苷类 苷类，又称配糖体。是糖或糖的衍生物如氨基糖、糖醛酸等与另一类非糖物质通过糖的端基碳原子连接而成的化合物。其中非糖部分称为苷元或配基，其连接的键则称为苷键。1．单糖苷： 由于单糖有α及β两种端基异构体。因此形成的苷也有α-苷和β-苷之分。在天然的苷类中，由D型糖衍生而成的苷；多为β-苷（例如β-D-葡萄糖苷），而由L型糖衍生的苷，多为α-苷（例如α-L-鼠李糖苷），但必须注意β-D-糖苷与a-L-糖苷的端基碳原子的绝对构型是相同的，例如：β-D-葡萄糖苷α-L-鼠李糖苷苷中与苷元连接的单糖最常见的有D一葡萄糖，此外，还有D-芹糖、L-阿拉伯糖、D-木糖、D-核糖、D-鸡纳糖、L-鼠李糖、D-夫糖、D-甘露糖、D-半乳糖、D-果糖、D-葡萄糖醛酸及D-半乳糖醛酸。