肝素
肝素是一种抗凝剂，是由二种多糖交替连接而成的多聚体，在体内外都有抗凝血作用。临床上主要用于血栓栓塞性疾病、心肌梗死、心血管手术、心脏导管检查、体外循环、血液透析等。随着药理学及临床医学的进展，肝素的应用不断扩大。
目录
1基本信息
2生物学作用
3药理作用
4临床应用
5用法
6不良反应
7检测肝素
1基本信息
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中文名称:肝素(包含未分段肝素和低分子肝素两种)
英文名称:Heparin 简写：Hep
英文别名:Bemiparin; Certoparin; Cy 222; Fluxum; Parnaparin; Reviparin; Sandoparin; Ardeparin; Arteven; CY 216; Clexane; Clivarin; Clivarine; Dalteparin; Eparina; Eparina [DCIT]; FR 860; Fragmin A; Fragmin B; Fraxiparin; HSDB 3094; Hed-heparin; Heparin CY 216; Heparin sulfate; Heparina; Heparina [INN-Spanish]; Heparinate; Heparine; Heparine [INN-French]; Heparinic acid; Heparinum; Heparinum [INN-Latin]; Hepathrom; KB 101;
CAS:9005-49-6
EINECS:232-681-7
分子式:[C26H41NO34S4]n（基本的多糖结构的重复构成的高分子多糖链）
分子量:未分段肝素：5000da-20000da;低分子肝素：<5000da
肝素首先从肝脏发现而得名，它也存在于肺、血管壁、肠粘膜等组织中，是动物体内一种天然抗凝血物质。天然存在于肥大细胞，现在主要从牛肺或猪小肠黏膜提取。
肝素是一种由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸脂，平均分子量为15KD，呈强酸性。
制剂分子量在1200～40000，抗血栓与抗凝血活性与分子量大小有关。
肝素具有强酸性，并高度带负电荷
肝素是一种酸性黏多糖，主要是由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生。肺·心·肝·肌肉等组织中含量丰富，生理情况下血浆中含量甚微。无论在体内还是体外，肝素的抗凝作用都很强，故临床把它作为抗凝剂广泛使用。
2生物学作用
可用于哺乳动物精子获能[1]
3药理作用
低分子量肝素的活性/抗凝血活性的比值为1.5～4.0，而普通的肝素为1，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险。具有半衰期长，生物利用度高等优点，正广泛应用于血栓栓塞性疾病的预防及治疗，其有效性和安全性均优于普通肝素，量效关系明确，可用固定剂量无需实验室监测调整剂量，应用方便。有实验证明:来自水蛭素的Hiru-log多肽比肝素抗凝安全。低分子量肝素可以降低鼠移植肾脏免疫活性。方法:异体移植受体皮下注射低分子量肝素2mg/（kg·d），每周5天，持续24周。结果:低分子量肝素治疗后移植肾单核吞噬细胞，T
细胞的浸润减少，主要组织相容性抗原M HC-Ⅱ的表达降低。实验结果表明:低分子量肝素可以降低鼠移植肾脏免疫活性从而减轻移植肾脏慢性排斥反应。
1、抗凝血：
（1）增强抗凝血酶3与凝血酶的亲和力，加速凝血酶的失活；
（2）抑制血小板的粘附聚集；
（3）增强蛋白c的活性，刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质。
2、抑制血小板，增加血管壁的通透性，并可调控血管新生。
3、具有调血脂的作用。
4、可作用于补体系统的多个环节，以抑制系统过度激活。与此相关，肝素还具有抗炎、抗过敏的作用。
4临床应用
1、肝素是需要迅速达到抗凝作用的首选药物，可用于外科预防血栓形成以及妊娠者的抗凝治疗，对于急性心肌梗死患者，可用肝素预防病人发生静脉栓栓塞病，并可预防大块的前壁透壁性心肌梗死病人发生动脉栓塞等。
2、肝素的另一重要临床应用是在心脏、手术和肾脏透析时维持血液体外循环畅通。
3、用于治疗各种原因引起的弥散性血管内凝血（DIC），也用于治疗肾小球肾炎、肾病综合征、类风湿性关节炎等。
肝素天然存在于哺乳动物的肥大细胞和中性粒细胞中，在过去几十年内，欧美国家所使用的肝素原料主要从牛肺、牛肠或猪小肠黏膜中提取。然而，由于近年来“疯牛病”的传播，且研究表明牛来源的肝素引起血小板减少等副作用的可能性是猪来源肝素的两倍，许多国家都更倾向于使用猪来源的肝素。
标准肝素：临床上最初应用的肝素称为标准肝素、普通肝素或未分级肝素（Unfractionated Heparin），临床上主要用于抗凝血和抗血栓，治疗各种原因引起的弥漫性血管内凝血和抗血栓，以及血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中的抗凝血处理等。同时，临床应用及研究显示，标准肝素还具有其他多种生物活性和临床用途，包括抗炎、抗过敏、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗中膜平滑肌细胞（SMC）增生、抗病毒、抗癌等作用。[2]
低分子量肝素：为了减少肝素的易导致出血、血小板减少和骨质疏松等副作用，二十世纪八十年代末欧洲首先研发出了低分子量肝素。经大量临床研究证实，低分子量肝素具有抗血栓作用强而副作用小等优点，具有更为广泛的医学用途，成为治疗急性静脉血栓和急性冠脉综合症（心绞痛、心肌梗塞）等疾病的首选药物。
由于肝素通过干扰凝血过程的若干环节实现抗凝血和抗血栓的独特作用机理，其临床应用价值仍在不断地被研究和开发的过程中。随着研发力度的不断加大，肝素对于新的适应症将不断开发出来,这也将成为肝素类产品未来的重要发展空间。
在临床上肝素广泛应用于防治血栓栓塞性疾病、弥漫性血管内凝血的早期治疗及体外抗凝。临床应用及研究显示:肝素除具有抗凝作用外，还具有多种生物活性和临床用途。现简述如下。
心绞痛
与阿司匹林合用治疗不稳定型心绞痛为观察阿司匹林加肝素和单独接受阿司匹林治疗的不稳定型心绞痛病人发生心肌梗死（MI）和死亡的危险性，病人被随机分为阿司匹林加肝素组和单独接受阿司匹林组。研究报告了心肌梗死和死亡的发生率。不稳定型心绞痛病人接受阿司匹林加肝素治疗与单独接受阿司匹林治疗相比较，随机治疗过程中MI或死亡的总的相对危险性（RR）为0.67[95%可信限（CI），0.44～1.02]。阿司匹林加肝素治疗与单独接受阿
司匹林治疗的病人比较，次要终点的总的RR为:反复缺血性疼痛0.68（95%CI，0.40～1.17），随机治疗后2～12周的MI或死亡0.82（95%CI，0.56～1.20）;血管再通术1.03（95%CI，0.74～1.43）;重要出血1.99（95%CI，0.52～7.65）。所有试验结果均未发现显著的统计学异质性。结论:不稳定型心绞痛病人接受阿司匹林加肝素治疗比单独接受阿司匹林治疗的MI或死亡的危险性下降33%，足够的证据表明:大部分不稳定型心绞痛病人应同时接受阿司匹林和肝素治疗。
晶体上皮细胞
抑制晶体上皮细胞的增殖或移行后囊混浊是白内障囊外摘出术的首要并发症，肝素对晶体上皮细胞的增殖或移行有抑制作用。晶体上皮细胞的增殖、移行和纤维化在后囊混浊的发生中起重要作用。目前，后囊混浊的预防以手术中彻底清除晶体上皮细胞及皮质、植入双凸或后凸的后房型人工晶体为主。其治疗主要靠激光后囊膜切开。研究发现，Dispase（一种中性蛋白酶）、依地酸（EDTA）、肝素及抗代谢药5-氟尿嘧啶、柔红霉素、秋水仙碱、丝裂霉素等对晶体上皮细胞的移行和（或）增殖有抑制作用。多种细胞因子对晶体上皮细胞的增殖或抑制作用也引人注目[3]。
硬脑膜窦血栓
近年来，国外在肝素和组织纤溶酶原激活物（tPA）联用治疗硬脑膜窦血栓形成中取得一定进展。组织纤溶酶原激活物（tPA）较尿激酶安全，与小分子肝素联合应用较单用肝素药物效果好。
溃疡性结肠炎
对溃疡性结肠炎（UC）发病机制中免疫异常、感染、氧自由基损伤等研究较多。此外，研究发现溃疡性结肠炎病人血中，WF、抗心磷脂抗体、凝血酶原片段1+2、凝血酶抗凝血酶复合物、D-二聚体、组织因子途径抑制剂、血小板球蛋白等血栓前状态指标与健康对照者比较差异有显著性，并有肝素成功治疗难治性UC的报告，提示微血栓的形成可能是UC的重要发病机制之一。
急性脑梗塞
为观察低分子肝素的治疗急性脑梗塞的临床疗效和对血流动力学参数的影响，应用低分子肝素（LMWH）治疗急性脑梗塞患者30例（观察组），并以常规治疗急性脑梗塞患者30例作为对照组（控制血压、应用钙拮抗剂、清理自由基、应用脑代谢激活剂等）。结果:观察组总有效率为90%，明显高于对照组的63.3%（P<0.05）。治疗前、后神经功能缺损评分比较，观察组降低数明显高于对照组（P<0.05）。对观察组患者治疗后全血粘度、血浆比粘度、还原比粘度、血沉以及血沉方程K值测定，均较治疗前明显降低（P<0.01）。结论:低分子肝素治疗急性脑梗塞患者临床应用安全，疗效可靠，具有较强的抗凝、抗栓和降低血液粘度作用。严重烧伤
严重烧伤并发全身多器官功能障碍，病死率较高，创面愈合后常留下瘢痕及其挛缩，并发不同程度的畸形或功能障碍。氨基葡聚糖（GAG）用于治疗烧伤已有许多临床、动物实验研究，已初步揭示其抗凝、抗感染、促进血管再生等作用的机制。这些机制有利于组织修复及再上皮化。GAG有肝素、硫酸皮肤素、硫酸角蛋白、硫酸4、6软骨素及透明质酸等，肝素含有大量硫酸基，是酸性最强的GAG，主要经肠外途径、局部外用和吸入等方式给药，也有制成胶丸口服，或与人工合成皮肤合用，或作为人工合成皮肤的原料。肝素治疗烧伤可以缓解疼痛、抗凝、抑制炎症反应、促进血管再生，恢复局部血供，并能影响胶原的合成和降解，创面愈合后皮肤光滑，减轻瘢痕及瘢痕挛缩。肝素还能保护肠道屏障功能，减少细菌移位的发生;保护肺组织，改善肺功能;保护及改善肾功能;提高机体免疫力，预防感染。局部应用肝素是治疗烧伤的一种有效手段。
其他
肝素在肿瘤应用方面:肝素的抗癌机制有增强免疫系统功能、抗增生、抑制肿瘤细胞的转移等。肝素可与类固醇类药物合用治疗肿瘤，还可用于放疗综合征、肿瘤并发症的治疗。肝素对炎症过程的影响:肝素与肥大细胞的关系、肝素抑制白细胞粘附于血管内皮及其随后向组织的迁移等方面表明，肝素对炎症的作用机制是有影响的。
5用法
肝素的临床常用方法为注射给药，而呼吸系统疾病可采取雾化吸入达到治疗目的。为评价肝素通过超声雾化吸入治疗呼吸系统疾病的疗效，将其按一定剂量加生理盐水20～40ml，每日1～2次超声雾化吸入。结果:肝素总有效率94%，其超声雾化吸入的用药途径，在临床应用中证明确有疗效。
在心急梗塞或血管血栓形成的治疗同时,应同时检测活化部分凝血活酶时间(APTT,此为目前推荐应用的内源凝血系统的筛选试验,亦是检测肝素治疗的首选指标),力求将APTT控制在正常值的1.5~2.5倍.(正常值为32~43s).
6不良反应
肝素的主要不良反应是易引起自发性出血，表现为各种黏膜出血、关节腔积血和伤口出血等，而肝素诱导的血小板减少症是一种药物诱导的血小板减少症，是肝素治疗中的一种严重并发症。药物所致的血小板减少症主要分为两型:
（1）骨髓被药物毒性作用抑制所致;
（2）药物通过免疫机制破坏血小板所致。后者中以肝素、奎宁、奎尼丁、金盐与磺胺类药物发病较高。临床症状极不一致，血小板减少至（1.0～80）×10 9 /L，轻者无症状，重者可因颅内出血或因肝素导致内皮细胞的免疫损害，合并危及生命的肺栓塞与动脉血栓形成致死。诊断主要依靠:
（1）药物治疗期间血小板减少;
（2）停药后血小板减少消除。严重患者血清中可检出药物依赖性血小板抗体，但敏感性不高而常呈假阴性。治疗的关键是:立即停用相关药物，严重病例可使用输注血小板、激素、丙球甚或血浆置换。肝素不宜用于溶血尿毒综合征。溶血尿毒综合征（HUS）是小儿急性肾功能衰竭常见病因之一。儿童期典型腹泻后HUS90%由出血性大肠杆菌O157:H7引起。目前认为HUS发病的中心环节是内毒素启动内皮细胞受损，继而出现凝血系统激活，炎症介质释放，内皮素-一氧化氮轴紊乱等多环节参与发病。全身各器官均有不同程度受累，主要是肾脏，其次是脑。治疗上强调支持疗法和早期透析，典型HUS的治疗不提倡应用肝素、抗生素和激素。不典型HUS可适用血浆置换，有一定疗效。
应对措施：轻度过量时，停药即可；重度过量时，除停药外，还需注射肝素特效解毒剂——鱼精蛋白
7检测肝素
APTT
APTT依然是作为监测UFH的选择之一。它是非常简单，快速和便宜的项目。然而，却难以标准化。APTT检测需要整个凝血瀑布中的所有蛋白都是完整的，从而可以准确测量肝素水平。有狼疮抗凝物或抗磷脂综合症的病人通常都有APTT升高，他们就必须使用肝素试验来监测。除了不同凝血因子水平的因素，试剂和仪器会影响其对肝素的敏感性，导致在实验室之间结果最终会有多达四倍的差异。国际血栓与止血协会和标准化委员会（ISTH SSC）企图建立一个标准方法，类似PT实验中使用的ISI一样，给APTT试验建立一个纠正系数。但是由于磷脂，激活剂和仪器种类的多样化，这一工作只取得了一点进步。ISTH建议每个APTT 的检测系统都应当采用推荐的方法，通过肝素抗Xa活性来进行定标并获得相应的APTT监测范围。
硫酸鱼精蛋白中和试验
该试验是基于UFH，一个高度负电荷的分子，被硫酸鱼精蛋白，一个正电荷的蛋白，中和的原理。配备不同浓度的硫酸鱼精蛋白加入血浆中，再加入凝血酶，测量凝固时间。将凝血酶凝固时间恢复至正常的硫酸鱼精蛋白浓度就被认为是肝素的浓度，这个过程仅仅用于UFH。抗Xa活性检测
发色底物法检测肝素抗Xa活性的原理都是一样的：标本中的肝素与AT形成复合物，抑制过量添加的Xa因子。剩余的Xa因子活性的测量，通过其与特异的底物作用，释放出pNA来进行。这一反应与肝素浓度成反比。不同的只是反应孵育时间，稀释用的缓冲液，底物以及是否添加外源的AT。缓冲液中的硫酸葡聚糖可以降低PF4的影响。
一步法检测
一步法测量肝素使得检测更加简单，并缩短了时间。这种方法不添加外源性AT。
检测是基于竞争抑制原理。加入Xa到血浆中与底物混合，立即同时有2个反应：底物被Xa 水解和Xa被肝素-AT复合物抑制。一旦反应达到平衡，底物中释放出的pNA与待测血浆中肝素浓度成反比。在这个检测中，没有添加外源性的AT，完全依赖病人血浆中的AT数量。这就代表了病人真实的肝素功能反应。病人AT水平在35%-130%之间，肝素浓度检测不会受到影响。[4]
补体并非单一分子，而是存在于血清、组织液和细胞膜表面的的一组不耐热的经活化后具有酶活性的蛋白质，包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白，故被称为补体系统。补体广泛参与机体微生物防御反应以及免疫调节，也可介导免疫病理的损伤性反应，是体内具有重要生物学作用的效应系统和效应放大系统。 凝血过程通常分为：①内源性凝血途径；②外源性凝血途径；③共同凝血途径1．内源性凝血途径 内源性凝血途径是指参加的凝血因子全部来自血液(内源性)。临床上常以活化部分凝血活酶时间(APTT)来反映体内内源性凝血途径的状况。内源性凝血途径是指从因子Ⅻ激活，到因子X激活的过程。当血管壁发生损伤，内皮下组织暴露，带负电荷的内皮下胶原纤维与凝血因子接触，因子Ⅻ即与之结合，在HK和PK的参与下被活化为Ⅻa。在不依赖钙离子的条件下，因子Ⅻa将因子Ⅺ激活。在钙离子的存在下，活化的Ⅺa又激活了因子Ⅸ。单独的Ⅸa激活因子X的效力相当低，它要与Ⅷa结合形成1：1的复合物，又称为因子X酶复合物。这一反应还必须有Ca2+和PL共同参与。 HK 己糖激酶； PK蛋白激酶；PL磷脂 2．外源性凝血途径 外源性凝血途径：是指参加的凝血因子并非全部存在于血液中，还有外来的凝血因子参与止血。这一过程是从组织因子暴露于血液而启动，到因子Ⅹ被激活的过程。临床上以凝血酶原时间（APTT）测定来反映外源性凝血途径的状况。组织因子是存在于多种细胞质膜中的一种特异性跨膜蛋白。当组织损伤后，释放该因子，在钙离子的参与下，它与因子Ⅶ一起形成1：1复合物。一般认为，单独的因子Ⅶ或组织因子均无促凝活性。但因子Ⅶ与组织因子结合会很快被活化的因子Ⅹ激活为Ⅶa，从而形成Ⅶa组织因子复合物，后者比Ⅶa单独激活因子Ⅹ增强16000倍。外源性凝血所需的时间短，反应迅速。外源性凝血途径主要受组织因子途径抑制物(TFPI)调节。TFPI是存在于正常人血浆及血小板和血管内皮细胞中的一种糖蛋白。它通过与因子Ⅹa或因子Ⅶa-组织因子-因子Ⅹa结合形成复合物来抑制因子Ⅹa或因子Ⅶa-组织因子的活性。另外，研究表明，内源凝血和外源凝血途径可以相互活化。 3．凝血的共同途径 从因子X被激活至纤维蛋白形成，是内源、外源凝血的共同凝血途径。主要包括凝血酶生成和纤维蛋白形成两个阶段。
凝血及抗凝血机制 一.机体凝血与抗凝血的平衡 止血的过程可以分为三个阶段：血管痉挛到血小板血栓形成，成为血小板凝块，最后促使纤维蛋白凝块形成 机体凝血系统包括凝血和抗凝两个方面，另外还有纤溶系统 ，三者间的动态平衡是正常机体维持体内血液流动状态和防止血液丢失的关键。机体的正常止凝血，主要依赖于完整的血管壁结构和功能，有效的血小板质量和数量，正常的血浆凝血因子 活性。 生理止血过程 ?小血管于受伤后立即收缩，若破损不大即可使血管封闭；主要是由损伤刺激引起的局部缩血管反应，但持续时间很短。 生理止血过程 ?血管内膜损伤，内膜下组织暴露，可以激活血小板和血浆中的凝血系统；由于血管收缩使血流暂停或减缓，有利于激活的血小板粘附于内膜下组织并聚集成团，成为一个松软的止血栓以填塞伤口。起到初级止血作用，一期止血缺陷常用的筛检实验室BT和PLT 生理止血过程 ?局部又迅速出现血凝块，即血浆中可溶的纤维蛋白原转变成不溶的纤维蛋白分子多聚体，并形成了由血纤维与血小板一道构成的牢固的止血栓，有效地制止了出血。同时血小板的突起伸入纤维蛋白网内，血小板微丝（肌动蛋白）和肌球蛋白的收缩使血凝块收缩，血栓变得更坚实，能更有效地起止血作用，这是二级止血作用。二期止血缺陷常用的筛选实验室PT和APTT。 ?与此同时，血浆中也出现了生理的抗凝血活动与纤维蛋白溶解活性，以防止血凝块不断增大和凝血过程漫延到这一局部以外。
二凝血系统 ?凝血过程的三要素： 凝血因子+血小板+Ca2+. 凝血因子——血浆与组织中直接参与凝血的物质。 凝血因子的特性：迄今为止，参与凝血的因子共有12个。其中用罗马数字编号的有12个(从Ⅰ－XIII，其中因子Ⅵ并不存在)。血浆中最不稳定的凝血因子是因子是V（无），血浆中含量最高的凝血因子是因子Ⅰ（老大），在肝脏中合成且依赖维生素K的凝血因子是2,7,9,10，血友病甲（A）缺乏的是8因子，血友病乙（B）缺乏的是9因子。内源性途径和外源性途径共同激活的因子是10因子。 . 通常分为： ①内源性凝血途径； ②外源性凝血途径； ③共同凝血途径 ?如果只是损伤血管内膜或抽出血液置于玻璃管内，完全依靠血浆内的凝血因子逐步使因子Ⅹ激活从而发生凝血的，称为内源性激活途径（intrinsic route） ?如果是依靠血管外组织释放的因子Ⅲ来参与因子Ⅹ的激活的，称为外源性激活途径（extrinxic route） 学习生理学的时候，生理性凝血过程的外源性凝血和内源性凝血怎么也记不住，记了忘忘了记，其实很简单： 内源途径：有8、9、11、12因子参与，可记为：婴儿（12）拿着筷子（11）去酒吧（9、8）。 酒吧在室内，所以是内源。 外源途径有3、7因子参与，可记为山鸡。山鸡一般在外面才有。 共同途径有10、5、2因子参与，可记为：十五的月亮（10、5）下有条鳄鱼（2）因子Ⅹ的激活可以通过两种途径 共同凝血途径的三个阶段 1.因子FX激活成FXa 凝血酶原激活物的形成 2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa）
抗凝药物的种类及合理使用 1、分类（见表1） 肝素是机体自身存在的物质。临床使用的肝素是由猪肠粘膜或牛肺组织纯化制得的一种多功能的酸性黏多糖，体内、体外均有强大的抗凝作用，口服无效，常用皮下注射或静脉注射，可分为三类。 第一代普通肝素，平均分子量较大；第二代为将普通肝素经化学或酶裂解制得的低分子肝素，平均分子量较第一代小；第三代为合成的肝素戊糖，分子量最小，仅1728道尔顿。 2、作用特点 3、常用药物 我院现有的肝素类药物有：肝素钠、低分子肝素钙（万脉舒）、依诺肝素钠（克赛）、达肝素钠（法安明）、磺达肝癸钠（安卓）。肝素钠为普通肝素的钠盐，低分子肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠则为低分子肝素的钙盐或钠盐。不同的低分子肝素是不同的药物。（见表3）
4 、药代动力学 由于普通肝素和LMWH相对分子量的不同，使两者的抗凝作用靶点和强度有所不同。不同的LMWH制备工艺不同，因此化学结构上，它们虽有相同的主链，但末端侧链都不相同，低分子肝素钙和达肝素钠均为5元环，而依诺肝素钠为6元环。因此肝素类抗凝药物有着不同的药代动力学特性。（见表4） 5 、适应症、用法用量和禁忌症 5.1 肝素钠适应症、用法用量、禁忌 适应症：血栓形成或栓塞性疾病；各种原因引起的DIC；血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝。 用法用量：①深部ih：首次5000~10000U，以后每8h 8000~10000U或每12h 15000~20000U；24h总量30000~40000U；② iv：首次5000~10000U后，或每4h100U/kg，NS 稀释；③ ivgtt：20000~40000U/d，加至NS1000ml持续滴注；滴注前先iv5000U作为初始剂； ④预防性治疗：防止腹部术后深部静脉血栓，术前2h先5000U皮下注射，但应避免硬膜外麻醉，然后每隔8~12h 5000U，共约7日。 禁忌症：对本品过敏、有自发出血倾向、血液凝固迟缓、活动性出血及严重肝功能不全者禁用。
一、凝血酶原时间（prothrombin time，PT） 临床应用：凝血酶原时间是检查外源性凝血因子的一种过筛试验，是用来证实先天性或获得性纤维蛋白原、凝血酶原、和凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的缺陷或抑制物的存在，同时用于监测口服抗凝剂的用量，是监测口服抗凝剂的首选指标。据报道，在口服抗凝剂的过程中，维持PT在正常对照的1-2倍最为适宜。 PT异常意义： 1、延长：先天性因子ⅡⅤⅦⅩ缺乏症和低（无）纤维蛋白原血症；获得性见于DIC、原发性纤溶症、维生素K缺乏、肝脏疾病；血循环中有抗凝物质如口服抗凝剂肝素和FDP以及抗因子ⅡⅤⅦⅩ的抗体。 2、缩短：先天性因子Ⅴ增多症、口服避孕药、高凝状态和血栓性疾病。 二、国际标准化比值（international normalized ratio，INR） 临床应用：INR是病人凝血酶原时间与正常对照凝血酶原时间之比的ISI 次方（ISI：国际敏感度指数，试剂出厂时由厂家表定的）。同一份在不同的实验室，用不同的ISI试剂检测，PT值结果差异很大，但测的INR值相同，这样，使测得结果具有可比性。目前国际上强调用INR来监测口服抗凝剂的用量，是一种较好的表达方式。 世界卫生组织（WHO）规定应用口服抗凝剂时INR的允许范围如下：临床适应症INR允许范围预防静脉血栓形成非髋部外科手术前 1.5—2.5 髋部外科手术前2.0—3.0 深静脉血栓形成 2.0—3.0 治疗肺梗塞 2.0—4.0 预防动脉血栓形成3.0—4.0 人工瓣膜手术 3.0—4.0 意义同凝血酶原时间。 三、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplatin time, APTT) 临床应用：活化部分凝血活酶时间（APTT）是检查内源性凝血因子的一种过筛试验，是用来证实先天性或获得性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的缺陷或是否存在它们相应的抑制物，同时，APTT也可用来凝血因子Ⅻ、激肽释放酶原和高分子量激肽释放酶原是否缺乏，由于APTT的高度敏感性和肝素的作用途径主要是内源性凝血途径，所以APTT成为监测普通肝素首选指标。 APTT异常表现的意义： 1、延长: (1)因子ⅧⅨ和Ⅺ血浆水平减低,如血友病甲乙.因子Ⅷ减少还见于部分血管性假血友病患者。 (2) 严重的凝血酶原(因子Ⅱ) 因子Ⅴ、Ⅹ和纤维蛋白原缺乏。如肝脏疾病、阻塞性黄疸、新生儿出血症、肠道灭菌综合征、吸收不良综合征、口服抗凝剂 .应用肝素以及低(无)纤维蛋白原血症。 (3)纤容活力增强如继发性、原发性纤溶以及血循环中有纤维蛋白(原)降解物(FDP)
肝素钠 Gansuna Heparin Sodium ■本品系自猪或牛的肠黏膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，属黏多糖类物质，是由不同分子量的糖链组成的混合物，由α-D-氨基葡萄糖（N-硫酸化，O-硫酸化，或N-乙酰化）和O-硫酸化糖醛酸（α-L-艾杜糖醛酸或β-D葡萄糖醛酸）交替连接形成聚合物，具有延长血凝时间的作用。按干燥品计算，每1mg中抗Ⅱa因子效价不得少于180 IU，抗Xa因子效价与抗IIa因子效价比为0.9～1.1。■[修订] ■核酸取本品，加水溶解并稀释制成每1ml中含4mg的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录ⅣA）测定，在260nm的波长处，吸光度不得大于0.10。■[增订] ■蛋白质取本品适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml中约含30mg的溶液，作为供试品溶液；另取牛血清白蛋白对照品适量，分别加水制成每1ml中各含0、10μg、20μg、30μg、40μg与50μg的溶液，作为对照品溶液，照蛋白质含量测定法（附录ⅦM 第二法）测定。按干燥品计，含蛋白质不得过0.5%。■[增订] ■有关物质取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含100mg的溶液，涡旋混合至完全溶解，取0.5ml，加入1 mol/L盐酸溶液0.25ml和25%亚硝酸钠溶液0.05ml，振摇混匀，反应40分钟，加入1mol/L氢氧化钠溶液0.2ml终止反应，作为供试品
溶液；取肝素对照品250mg，加水2ml，涡旋混匀至完全溶解，作为对照品溶液（1）；取对照品溶液（1）1.2ml，加2%硫酸皮肤素对照品0.15ml与2%多硫酸软骨素对照品0.15ml，作为对照品溶液（2）；取对照品溶液（2）0.1ml，加水稀释至1ml，作为对照品溶液（3）；取对照品溶液（1）0.4ml，加水0.1ml，混匀，加1 mol/L盐酸溶液0.25ml和25%亚硝酸钠溶液0.05ml，振摇混匀，反应40分钟，加1mol/L氢氧化钠溶液0.2ml终止反应，作为对照品溶液（4）；取对照品溶液（2）0.5ml，加1 mol/L盐酸溶液0.25ml和25%亚硝酸钠溶液0.05ml，振摇混匀，反应40分钟，加1mol/L氢氧化钠溶液0.2ml终止反应，作为对照品溶液（5）。照高效液相色谱法（附录V D）测定，以烷醇季铵为功能基的乙基乙烯基苯-二乙烯基苯聚合物树脂为填充剂（如AS11-HC阴离子交换柱，2mm×250mm,与AG11-HC保护柱，2mm ，用 ] μg 均应符合规定。 干燥失重取本品，置五氧化二磷干燥器内，在60℃减压干燥至恒重，减失重量不得过5.0%（附录ⅧL）。 炽灼残渣取本品0.50g，依法检查（附录ⅧN），遗留残渣应为28.0%～41.0%。 钠精密称取本品约50mg，置100ml量瓶中，加0.1ml/L盐酸溶液（每1ml中含氯化铯1.27mg）溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取钠单元素标准溶液（每1ml中含Na+200μg），用上述盐酸溶液分别定量稀释制成每1ml中含Na+25μg，50μg，75μg 的对照品溶液。取对照品溶液与供试品溶液，照原子吸收分光光度法（附录IV D第一法），
低分子肝素与普通肝素的 抗凝对比 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020
低分子肝素是20世纪70年代发展起来的一种新型抗凝血药物,是普通肝素经过化学分离方法制备的一种短链制剂。 与普通肝素相比,其特点在于:1.对Xa和XIIa因子的抑制作用比对IIa因子的抑制作用强，对血小板的影响小；2.抗凝作用强，普通肝素常会受血小板因子4的抑制，而低分子肝素不会；3.半衰期长，生物利用度高。其半衰期长为200到300分钟，是普通肝素的2到4倍;4.所引起的出血并发症少，一般无需监测抗凝活性。我个人觉得最后一点最重要，最实用：我所在的肾内科应用低分子肝素的时候很多，比如透析插管，应用低分子肝素可以防止插管部位血栓形成，同时又不用太担心出血的危险，所以只要病人经济允许（低分子肝素比普通肝素贵），就推荐使用海普宁、立迈青等低分子肝素制剂。 肝素是由葡萄糖胺和葡萄糖醛酸交联而成的粘多糖酯，分子量为O.5~3万。由于其生物活性不一，仅低分子的1/3部分有较强的抗凝作用，高分子部分易致出血、血小板减少、脂质代谢异常等不良反应，临床范围应用受限。为此，近年国内外致力于低分子肝素的开发，将肝素经化学或酶解聚后生成平均分子量在4000~6500间的肝素片段。因分子量较小，不易被在血栓形成中血小板释血的血小板第Ⅳ因子中和，抗凝效果和纤溶作用得以增强，而抗血小板、诱发出血的作用大为减弱，对脂质代谢的影响极小，加之生物利用度高达98%，量效关系明确、固定剂量时抗凝效果易于预测，血浆半衰期较普通肝素长2~3倍，不透过胎盘屏障，给药更为方便而禁忌症少，因而倍受临床青睐，目前广泛用于下列疾病：血液透析：普通肝素虽为透析时的常用抗凝剂，但抗凝效价欠稳定，易致血小板减少、出血危险性大，久用尚有骨质疏松和脂类代谢紊乱之虑。近年尝试低分子肝素，发现该药抗凝血作用良好，不发生出血和脂代谢紊乱。推荐为普通肝素的安全、有效替代品。 需要注意的是，该药各制品之间，因分子量、血浆清除率、剂量、用法及临床疗效和安全性各不相同，彼此间应视为明显不同的制剂，不可混用。
脑钠肽检测系统及临床意义 1. 命名：脑钠肽又称B型钠尿肽，英文缩写BNP ; N末端B型钠尿肽是脑钠肽前体之 一，英文缩写为NT-proBNP 。 2. 简述：1988 年deBold 从猪脑中发现了一种具有利钠利尿作用的多肽，命名 为脑钠肽，即B型钠尿肽（BNP）。BNP主要在心室分泌，人心肌细胞首先合成的是含有108 个氨基酸的B 型钠尿肽原，之后在内切酶的作用下被切割为含有76个氨基酸的N末端B型钠尿肽原（NT-proBNP）和含有32个氨基酸的C端多肽BNP。 钠尿肽家族包括由二硫键连接的环状结构，可与钠尿肽受体结合发挥利钠、利尿、扩血管、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS）的作用；而NT-proBNP无生物学活性。当心室容量负荷或者压力负荷增加时，心肌合成和释放BNP/NT-proBNP 就会增多。 3. 检测系统： A. BNP:检测所用单克隆抗体针对的抗原表位有差异，没有统一的参考物，各厂家所 使用的免疫学检测方法不同，各检测系统之间BNP 测定结果就存在差异，尤其 是在测定的高值时差异较大。目前检测系统以美国临床实验室标准委员会 （NCCLS）为指南，以最早的Biosite为标准，对各分析系统结果进行比较，保 证医学决定水平一致性。 B. NT-proBNP ：其检测采用针对相同氨基酸残基的多克隆抗体，两个检测系统之 间具有类似的检测线性和功能灵敏度。但国内外研究表明，NT-proBNP 随着年 龄的增长而升高，同龄女性高于男性，60 岁以上人群年龄的增长升高幅度更 大。欧洲的NT-proBNP 的参考范围为：<50 岁，男性84pg/ml,女性 155pg/ml; >50 岁，男性194pg/ml, 222pg/ml。年龄与性别的差异分析其原因有：一方面老年人心肌变得僵硬，室壁张力增高导致其合成增多，另一方面老年 人肾小球硬化及肾皮质萎缩导致肾小 球滤过滤下降，使NT-proBNP肾的清除减少，而BNP不靠肾清除。因此NT- proBNP 反映了心-肾综合功能。性别的差异可能与雌激素对钠尿肽基因表达的 正调控作用有关。 C. 因此，对于BNP 的检测，各个检测系统应有各自的参考范围，而NT-proBNP 在 各个年龄段根据地区差异设定合适的参考范围。 4. 标本注意事项： A. BNP：Biosite Triage推荐使用EDTA抗凝全血或血浆，雅培Abbott、贝克曼 Beckman coulter、拜耳Bayer等推荐使用EDTA抗凝血浆。标本在25C环境中2h下降20% 4C和-20 C可稳定8h。因此BNP检测在标本采集后立即冰浴送 检，4 °C离心，半小时完成测定。 B. NT-proBNP: Roche推荐使用EDTA或肝素抗凝血浆，也可以用血清（比血浆 检测结果高约10%），25C可稳定3d，4C可稳定5d，-20 C和-70 C 至少稳定 6 个月。 C. 体内BNP 和NT-proBNP 水平基本不受体位改变和日常活动的影响，不存在日 内波动和日间波动，因此采血无需固定体位和采血时间。 5. 临床意义： 国外大规模多中心实验室临床试验结果证实，BNP和NT-proBNP是诊断心衰的很好的心肌标记物。目前应用于心衰的诊断、鉴别诊断及预后分析。 A. 可用于急诊室心源性心脏病和肺源性心脏病的鉴别，BNP 的灵敏度大于
低分子肝素在抗凝方面较普通肝素的优势 北京大学人民医院心内科许俊堂 肝素类药物抗凝作用机制 临床常规应用的肝素来源于牛肺或猪肠，经去蛋白和糖氨多糖链的降解处理变成分子量5-30kDa，含17-100个糖单位的片段。肝素类药物发挥作用的基本机构单位是戊糖（pentosaccharide）序列，通常只要三分之一的肝素分子含有戊糖序列。 肝素类药物本身不具有直接的可能活性，其作用在于和抗凝血酶（antithrombin）特异地结合，使抗凝血酶的构型发生改变，暴露出活性中心，灭活血浆中的凝血因子IIa(凝血酶)、IXa、Xa、XIa和XIIa等丝氨酸蛋白酶类，能够同时抑制凝血酶的产生和活性。 肝素对因子IIa的灭活有赖于肝素-抗凝血酶-因子IIa三联复合物的形成，这需要糖单位的数目达到18个或者以上，少于18个糖单位不能灭火因子IIa。因子Xa的灭活无需形成三联复合物，少于18个糖单位的肝素仍可使因子Xa灭活。肝素分子多数在18个糖单位以上，对于因子IIa和Xa的灭活比例几乎是一样的；而低分子肝素一半以上的分子小于18个糖单位，不能灭活因子IIa，但仍能灭活因子Xa，因此，低分子肝素灭活因子Xa和因子IIa的比例为2~4/1。 普通肝素的缺点 肝素如果皮下注射，许多肝素分子被细胞外基质结合灭活，余下者才能进入血液；肝素入血后与多种血浆蛋白，与内皮细胞和巨噬细胞上的受体结合而灭活，导致小剂量肝素的生物利用度明显下降；与肝素结合的血浆蛋白许多是急性反应蛋白，在不同个体和同一个体的不同状态下（如疾病的急性期和慢性期），这些血浆蛋白的浓度和结合力会发生变化。基于以上情况，小剂量皮下肝素的效果非常差或者无效；同一剂量肝素在不同个体甚至同一个体的不同情况，达到的抗凝活性（APTT）明显不同；有的病人甚至较大剂量的肝素也不能达到有效的抗栓水平，称为肝素抵抗，肝素抵抗的另一个原因可能是体内抗凝血酶缺乏。 由于细胞外基质、细胞表面的受体和血浆蛋白对肝素的结合会逐渐接近饱和，使得在结合接近饱和之前，肝素的生物半衰期是随着剂量的加大而延长的，结合与灭活饱和后半衰期保持不变。一个剂量的肝素，其得到的抗凝活性很难或者根本无法预测。 肝素与血小板相互作用，激活的血小板释放的血小板第4因子是天然的肝素灭活剂，另外，肝素对与血小板或凝血酶原酶复合物结合的因子Xa不起作用。肝素可和vWF因子结合抑制vWF因子诱发的血小板聚集，也可直接与血小板结合抑制血小板聚集，并使微血管通透性增强，是肝素引起出血的主要原因。另一方面，肝素可使血小板聚集、破坏，是肝素引起血栓形成和血小板减少，继发出血的主要原因。以上情况更多见于大分子肝素，其作用不依赖于抗凝血酶Ⅲ。 肝素制剂的另一缺陷是无法灭活和纤维蛋白或细胞外基质结合了的凝血酶，一旦停用肝素或血浆肝素水平下降，结合的凝血酶造成凝血活性的反弹，是血栓再闭塞的主要原因。 肝素分子结构和大小的不同、代谢和清除的复杂性以及多种生理功能的存
常规凝血检验项目临床意义 一、血浆鱼精蛋白副凝试验 正常范围：阴性。 检查介绍：血浆鱼精蛋白副凝试验又称3P试验，是检测纤维蛋白降解产物的一个较为古老的试验。 临床意义：血浆鱼精蛋白副凝试验阳性见于：弥散性血管内凝血的早期或中期、血栓性疾病、溶栓治疗期、血液高凝状态等。应排除假阳性。 血浆鱼精蛋白副凝试验阴性见于正常人、弥散性血管内凝血的晚期和原发性纤维蛋白溶解症。 二、血块收缩试验（CRT） 正常范围：a)血浆法：大于40％； b)定量法：48％～64％； c)定性法：30～60min开始收缩，24h完全收缩。 检查介绍：血液凝固后，血凝块发生收缩，这主要与血小板的数量、功能有关。 临床意义：结果降低：小于40％，表明血块收缩不佳或完全不收缩，可见于血小板无力症、血小板减少症、血小板增多症、红细胞增多症、严重凝血因子缺乏、低（无）纤维蛋白血症、纤维蛋白原增多症、异常球蛋白血症等。 特别说明：DIC及纤维蛋白溶解而致纤维蛋白原严重减少时亦可不形成血块。 三、凝血酶原时间（PT） 正常范围：11～13秒。 检查介绍：凝血酶原时间也是凝血系统的一个较为敏感的筛选试验。凝血酶原时间主要反映外源性凝血是否正常。 临床意义：凝血酶原时间延长见于： a)先天性凝血因子缺乏，如凝血酶原（因子Ⅱ）、因子Ⅴ、因子Ⅶ、因子Ⅹ及纤维蛋白原缺乏。 b)获得性凝血因子缺乏：如继发性/原发性纤维蛋白溶解功能亢进、严重肝病等； c)使用肝素，血循环中存在凝血酶原、因子Ⅴ、因子VII、因子Ⅹ及纤维蛋白原的抗体，可以造成凝血酶原时间延长。 凝血酶原时间缩短见于：妇女口服避孕药、血栓栓塞性疾病及高凝状态等。 四、凝血酶时间（TT）
游离脂肪酸N E F A检测 的临床意义 文件编码（GHTU-UITID-GGBKT-POIU-WUUI-8968）
游离脂肪酸(NEFA)检测的临床意义 游离脂肪酸（NEFA）是指血清中未与甘油、胆固醇等酯化的脂肪酸，又称非酯化脂肪酸或未酯化脂肪酸。正常情况下，血浆中含量极少，仅占总脂肪酸含量的5%～10%，在血浆中半衰期2～3分钟，主要与血清蛋白结合转运到全身组织利用。 游离脂肪酸(NEFA)有很强的细胞毒性，可损害细胞膜、线粒体和溶酶体膜等，引起细胞内微器损害，而且能增强细胞因子毒性，在许多疾病的病理生理中起重要作用。 游离脂肪酸在临床上的应用: 一、游离脂肪酸与心血管疾病 1.与动脉粥样硬化的关系高浓度NEFA能引起高纤维蛋白原血症，血粘度升高，血管纤溶活性降低，血管壁纤维蛋白原沉积，对肝素有拮抗作用。高纤维蛋白原常促使血小板及红细胞凝集，纤溶活性降低，使动脉向着粥样硬化方向发展，原有的粥样硬化加重。 2.与心律失常的关系急性心肌梗塞早期，心肌对游离脂肪酸的利用明显增加，并可动员脂肪组织中游离脂肪酸进入血液，使血浆游离Ca2+浓度降低，并使氧化磷酸化解偶联，诱发心率失常。 3.与缺血心肌收缩力的关系高浓度NEFA可加重缺血心脏泵功能的损害。有氧条件下NEFA 不改变心肌的收缩功能，而在低氧、缺氧条件下则可降低其收缩力，增加其静息张力，浓度越高，抑制作用越强，甚至还会引起心肌挛缩。 二、游离脂肪酸与代谢综合症 代谢综合征(MetabolicSyndrome)，也称X综合征(XSyndrome)、胰岛素抵抗综合征(InsulinResistanceSyndrome，IRS)，它包括一系列与胰岛素抵抗有关的代谢及生理紊乱，包括：中心性肥胖、高血压、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖耐量减低、脂代谢紊
一、肝素的药理作用 1．抗凝、抗栓和促纤溶作用：普通肝素能够催化抗凝血酶III（AT-III活凝血酶（IIa）以及凝血因子Xa、IXa、XIa、XIIa,从而发挥抗凝和抗栓作用。然而，不同分子量肝素组分催化AT-III灭活IIa以及Xa的强度是不同的。高分子量肝素主要催Iia的灭活，，LMWH 主要催化Xa的灭活。如果定义普通肝素抗IIa/Xa比率为1：1，则LMWH的抗Iia/Xa比率为1：2-1：4。另外，肝素还有不领带于AT-II的抗凝和抗栓作用，如：中和内皮细胞的电荷，催化肝素辅助因子II灭活凝血酶，抑制脂多糖、干扰素-r诱导的单核细胞组织因子、VIIa、Xa以及白细胞介导的促凝活性。肝素还有促进纤溶的作用，有人认为肝素的促纤溶作用与肝素血浆形成的纤维蛋白凝块相对比较松散，因而对组织型纤溶酶原激活物（t-PA）介导的纤溶更加敏感有关；也有人发现肝素可以增加尿激酶介导的纤溶活性。肝素的抗凝、抗栓和促纤溶药理作用对于治疗肾小球疾病可能具有重要的意义。肝素不但可以通过其抗栓作用预防肾小球内微血栓栓塞所致的缺血性损伤，而且可能通过防止凝血酶和纤维蛋白产生、抑制凝血酶的活性阻断凝血酶和纤维蛋白直接介导的细胞增殖和活化。肝素促进纤溶的活性不仅对治疗肾小球内微血栓有益，而且可能通过激活细胞外基质降解酶活性减轻细胞外基质的过度积聚。 2．抗炎作用：肝素在体内能防止多形核白细胞（PMNS）和淋巴细胞移出血管至炎症处，从而抑制迟发型高敏反应，所以肝素可用于控制移排斥反应和自向免疫反应性疾病如变态反应性及脑脊髓膜炎。过去认为肝素的这种作用可以用肝素抑PMNS和血小板分泌的乙酰肝素酶以及T淋巴细胞分泌的葡萄糖苷转移酶活性解释。然而最近的实验发现，肝素抑制白细胞贴壁是因为干扰了白细胞通过L-选择素与血管壁内皮细胞表面的粘蛋白和P-选择素连接。肝素的抗补体活性也可能与其抗炎症效应有关。因为补体能上调内皮细胞表达粘附分子。同时，肝素能降低炎细胞的活性，比如能与单核细胞结合，诱导细胞表型转化、降低单核细胞介导的的细胞促凝活性；能抑PMNS产生超氧阴离子，抑制中性粒细胞酶如组织蛋白酶（cathepsin）G、N-乙酰葡萄糖苷酶和弹性蛋白酶；LMWH能阻抑肥大细胞产生肿瘤坏死因子（TNFA）、白细胞介素-4（IL-4），肝素被肝素酶I降解疾病硫酶二糖也可以抑制巨噬细胞产生TNFa。肝素还抑制系膜细胞分泌白细胞介素6（IL-6），促进内皮细胞释放超氧化物歧化酶，抑制内皮细胞细胞表达单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）。另外，普通肝素LMWH还可能直接影响免疫复全物肾炎的发生机制。普通肝素、反应性核小体原-抗体复合物相互作用，阻止这些免疫复合物与肾小球基底膜结合，并延缓和减轻Lpr/Lpr狼疮小鼠肾脏病变的进展，防止发生蛋白尿。肝素还能部分清除慢性血清病性肾小球肾炎模型动物肾小球内沉积的抗原。 3．调节细胞增殖作用：肝素还有调节细胞增殖的作用。小剂量肝素（中位有效剂量2-5ug/ml）抑制系胞膜细胞的血管平滑肌细胞增殖，促进内皮细胞和成纤维细胞增殖，大剂量肝素（中位有效剂量200-500ug/ml）也能抑制内皮细胞的增殖。肝素对细胞增殖的不同影响可能与下列因素有关：（1）促进转化生长因子（TGFβ）从无活性的复合物中释放出来，后者促进成纤维细胞增殖并抑制其他类型细胞增殖；（2）促进碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）诱导的内皮细胞增殖，抑制bFGF介导的动脉平滑肌细胞增殖；（3）阻抑血小板源性生长因子（PDGF）和内皮素（ET-1）的释放。肝素对不同细胞的不同调节作用对于促进创伤修复、防止过度增殖和硬化可能具有重要意义。肝素对细胞增殖的影响与下列细胞内信息传导途径有关；抑制细胞内钙离子动员、阻断钠/氢离子交换、阻断磷脂酰肌醇代谢、抑制蛋白激酶C和丝裂原活化蛋白激酶、阻断细胞周期、抑c-fos、c-myc、sgk基因表达。 4．扩张血管与降压作用：肝素具有扩张血管和降低血压的作用，其机制为，
凝血6项检测的临床意义 PT 延长：(1)先天性外源凝血因子缺乏和低纤维蛋白原血症(Ⅰ、Ⅱ、Ⅶ、Ⅴ、Ⅹ) （1分）。(2)DIC 及原发性纤溶亢进症（1分）。(3)严重的肝病（1分）。(4)维生素K缺乏症（1分）。(5)血中有抗凝物（1分）。 缩短：(1)先天性V因子增多（1分）。(2)血栓前状态和血栓性疾病（。(3)长期口服避孕药（1 TT 延长见于低纤维蛋白原血症，血中FDP增高（DIC）；血中有肝素和类肝素物质存在（肝素治疗、肿瘤和系统性红斑狼疮）；原发性或者继发性纤溶亢进时（DIC）。 APTT 延长：1.FⅦ，FⅠⅩ，水平降低的血友病甲、乙。FⅩⅠ缺乏症，部分血管性血友病。2.FⅠ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅹ严重缺乏，如严重肝脏性疾病Vitk缺乏。3. 原发性或者继发性纤溶亢进时。4.口服抗凝剂、应用肝素等。5. 血液循环中存在病理性抗凝物质，如VIII或IX抗体，狼疮样抗体 缩短高凝状态和血栓性疾病如DIC高凝期，心机梗死，深静脉血栓形成等。 D-D 1.DIC、深静脉血栓、肺栓塞、脑梗死，心机梗死，严重肝病、慢性肾炎、急性白血病 2.诊断深静脉血栓和非栓塞的主要指标，阴性时候能排除 3.继发性纤溶亢进 FDP FDP阳性或FDp浓度增高见于原发性纤溶亢进或继发性纤溶亢进，如DIC，肺栓塞、深静脉血栓、恶性肿瘤、肝脏疾病、器官移植排斥和溶栓治疗等 Fg 延长见于感染；无菌性炎症；血栓前状态和血栓性疾病；恶性肿瘤；外伤、烧伤、外科手术后，放射治疗后；或妊娠晚期，妊娠高血压综合征。 缩短原发性纤维蛋白原减少或结构异常；低或无纤维蛋白原血症、异常纤维蛋白原血症；继发性纤维蛋白原减少；DIC晚期、纤溶亢进、重症肝炎和肝硬化等。
肝素 科技名词定义 中文名称： 肝素 英文名称： heparin 定义1： N-硫酸和艾杜糖醛酸含量较多的一种糖胺聚糖，由D-β-葡糖醛酸(或L-α-艾杜糖醛酸)和N-乙酰氨基葡糖形成重复二糖单位组成的多糖。 所属学科： 生物化学与分子生物学(一级学科) ；糖类(二级学科) 定义2： N-硫酸化程度高和艾杜糖醛酸含量较多的一种糖胺聚糖。是由D-β-葡糖醛酸（或L-α-艾杜糖醛酸）和N-乙酰氨基葡糖形成重复二糖单位组成的黏多糖。由紧靠血管的肥大细胞产生，并贮存于肥大细胞的颗粒中，应一定的刺激而释放，具有抗凝血作用。 所属学科： 细胞生物学(一级学科) ；细胞结构与细胞外基质(二级学科) 本内容由全国科学技术名词审定委员会审定公布 简介 英文：heparin；简写为Hep 肝素首先从肝脏发现而得名，天然存在于肥大细胞，现在主要从牛肺或猪小肠黏膜提取。 肝素是一种由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸脂。 制剂分子量在1200～40000，抗血栓与抗凝血活性与分子量大小有关。 肝素具有强酸性，并高度带负电荷 肝素是一种酸性黏多糖，主要是由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生。肺·心·肝·肌肉等组织中含量丰富，生理情况下血浆中含量甚微。无论在体内还是体外，肝素的抗凝作用都很强，故临床把它作为抗凝剂广泛使用。 药理作用 1、抗凝血： （1）增强抗凝血酶3与凝血酶的亲和力，加速凝血酶的失活； （2）抑制血小板的粘附聚集； （3）增强蛋白c的活性，刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质。 2、抑制血小板，增加血管壁的通透性，并可调控血管新生。 3、具有调血脂的作用。 4、可作用于补体系统的多个环节，以抑制系统过度激活。与此相关，肝素还具有抗炎、抗过敏的作用。 临床应用 1、肝素是需要迅速达到抗凝作用的首选药物，可用于外科预防血栓形成以及妊娠者的抗凝治疗，对于急性心肌梗死患者，可用肝素预防病人发生静脉栓栓塞病，并可预防大块的前壁透壁性心肌梗死病人发生动脉栓塞等。
低分子肝素是20世纪70年代发展起来的一种新型抗凝血药物,是普通肝素经过化学分离方法制备的一种短链制剂。 与普通肝素相比,其特点在于: 1.对Xa和XIIa因子的抑制作用比对IIa 因子的抑制作用强，对血小板的影响小；2.抗凝作用强，普通肝素常会受血小板因子4的抑制，而低分子肝素不会；3.半衰期长，生物利用度高。其半衰期长为200到300分钟，是普通肝素的2到4倍;4.所引起的出血并发症少，一般无需监测抗凝活性。 我个人觉得最后一点最重要，最实用：我所在的肾内科应用低分子肝素的时候很多，比如透析插管，应用低分子肝素可以防止插管部位血栓形成，同时又不用太担心出血的危险，所以只要病人经济允许（低分子肝素比普通肝素贵），就推荐使用海普宁、立迈青等低分子肝素制剂。 肝素是由葡萄糖胺和葡萄糖醛酸交联而成的粘多糖酯，分子量为O.5~3万。由于其生物活性不一，仅低分子的1/3部分有较强的抗凝作用，高分子部分易致出血、血小板减少、脂质代谢异常等不良反应，临床范围应用受限。为此，近年国内外致力于低分子肝素的开发，将肝素经化学或酶解聚后生成平均分子量在4000~6500间的肝素片段。因分子量较小，不易被在血栓形成中血小板释血的血小板第Ⅳ因子中和，抗凝效果和纤溶作用得以增强，而抗血小板、诱发出血的作用大为减弱，对脂质代谢的影响极小，加之生物利用度高达98%，量效关系明确、固定剂量时抗凝效果易于预测，血浆半衰期较普通肝素长2~3倍，不透过胎盘屏障，给药更为方便而禁忌症少，因而倍受临床青睐，目前广泛用于下列疾病： 血液透析：普通肝素虽为透析时的常用抗凝剂，但抗凝效价欠稳定，易致血小板减少、出血危险性大，久用尚有骨质疏松和脂类代谢紊乱之虑。近年尝试低分子肝素，发现该药抗凝血作用良好，不发生出血和脂代谢紊乱。推荐为普通肝素的安全、有效替代品。 需要注意的是，该药各制品之间，因分子量、血浆清除率、剂量、用法及临床疗效和安全性各不相同，彼此间应视为明显不同的制剂，不可混用。
凝血项目检查的临床意义 一、凝血酶原时间（PT） 1、正常参考值：12-16秒。 2、临床应用：凝血酶原时间是检查外源性凝血因子的一种过筛试验，是用来证实先天性或获得性纤维蛋白原、凝血酶原、和凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的缺陷或抑制物的存在，同时用于监测口服抗凝剂的用量，是监测口服抗凝剂的首选指标。据报道，在口服抗凝剂的过程中，维持PT在正常对照的1-2倍最为适宜。 PT临床意义： 1 延长：先天性因子ⅡⅤⅦⅩ缺乏症和低（无）纤维蛋白原血症；获得性见于DIC、原发性纤溶症、维生素K 缺乏、肝脏疾病；血循环中有抗凝物质如口服抗凝剂肝素和FDP以及抗因子ⅡⅤⅦⅩ的抗体。 2缩短：先天性因子Ⅴ增多症、口服避孕药、高凝状态和血栓性疾病。 3口服抗凝剂的监测：凝血酶原时间是监测口服抗凝剂的常用指标，在ISI介于2.2-2.6时,凝血酶原时间比值在1.5-2.0 INR在3.0-4.5用药为合理和安全.世界卫生组织（WHO）规定应用口服抗凝剂时INR的允许范围：非髋部外科手术前 1.5-2.5;髋部外科手术前 2.0-3.0;深静脉血栓形成 2.0-3.0;治疗肺梗塞 2.0-4.0;预防动脉血栓形成 3.0- 4.0;人工瓣膜手术3.0-4.0。 二、国际标准化比值（INR） 1、正常参考值：0.8-1.5。 2、临床应用：INR是病人凝血酶原时间与正常对照凝血酶原时间之比的ISI 次方（ISI：国际敏感度指数，试剂出厂时由厂家表定的）。同一份在不同的实验室，用不同的ISI试剂检测，PT值结果差异很大，但测的INR值相同，这样，使测得结果具有可比性。目前国际上强调用INR来监测口服抗凝剂的用量，是一种较好的表达方式。 世界卫生组织（WHO）规定应用口服抗凝剂时INR的允许范围如下：临床适应症 INR允许范围预防静脉血栓形成非髋部外科手术前 1.5—2.5 髋部外科手术前 2.0—3.0 深静脉血栓形成 2.0—3.0 治疗肺梗塞 2.0—4.0 预防动脉血栓形成 3.0—4.0 人工瓣膜手术 3.0—4.0 国际标准化（凝血酶原时间）比值（INR）INR=XC （X为患者血浆凝血酶原时间比值。C 为所的组织凝血活酶ISI值。） 范围：比值为0.82-1.15 临床意义同凝血酶原时间. 三、活化部分凝血活酶时间(APTT) 1、正常参考值：24-36秒。 2、临床应用：活化部分凝血活酶时间（APTT）是检查内源性凝血因子的一种过筛试验，是用来证实先天性或获得性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的缺陷或是否存在它们相应的抑制物，同时，APTT也可用来凝血因子Ⅻ、激肽释放酶原和高分子量激肽释放酶原是否缺乏，由于APTT的高度敏感性和肝素的作用途径主要是内源性凝血途径，所以APTT成为监测普通肝素首选指标。 临床意义: 1、延长: (1) 因子ⅧⅨ和Ⅺ血浆水平减低,如血友病甲乙.因子Ⅷ减少还见于部分血管性假血友病患者. (2) 严重的凝血酶原(因子Ⅱ) 因子ⅤⅩ和纤维蛋白原缺乏.如肝脏疾病.阻塞性黄疸.新生儿出血症.肠道灭菌综合征.吸收不良综合征.口服抗凝剂 .应用肝素以及低(无)纤维蛋白原血症
肝素 肝素是一种抗凝剂，是由二种多糖交替连接而成的多聚体，在体内外都有抗凝血作用。临床上主要用于血栓栓塞性疾病、心肌梗死、心血管手术、心脏导管检查、体外循环、血液透析等。随着药理学及临床医学的进展，肝素的应用不断扩大。 目录 1基本信息 2生物学作用 3药理作用 4临床应用 5用法 6不良反应 7检测肝素 1基本信息 编辑 中文名称:肝素(包含未分段肝素和低分子肝素两种) 英文名称:Heparin 简写：Hep 英文别名:Bemiparin; Certoparin; Cy 222; Fluxum; Parnaparin; Reviparin; Sandoparin; Ardeparin; Arteven; CY 216; Clexane; Clivarin; Clivarine; Dalteparin; Eparina; Eparina [DCIT]; FR 860; Fragmin A; Fragmin B; Fraxiparin; HSDB 3094; Hed-heparin; Heparin CY 216; Heparin sulfate; Heparina; Heparina [INN-Spanish]; Heparinate; Heparine; Heparine [INN-French]; Heparinic acid; Heparinum; Heparinum [INN-Latin]; Hepathrom; KB 101; CAS:9005-49-6 EINECS:232-681-7 分子式:[C26H41NO34S4]n（基本的多糖结构的重复构成的高分子多糖链） 分子量:未分段肝素：5000da-20000da;低分子肝素：<5000da 肝素首先从肝脏发现而得名，它也存在于肺、血管壁、肠粘膜等组织中，是动物体内一种天然抗凝血物质。天然存在于肥大细胞，现在主要从牛肺或猪小肠黏膜提取。 肝素是一种由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸脂，平均分子量为15KD，呈强酸性。 制剂分子量在1200～40000，抗血栓与抗凝血活性与分子量大小有关。 肝素具有强酸性，并高度带负电荷 肝素是一种酸性黏多糖，主要是由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生。肺·心·肝·肌肉等组织中含量丰富，生理情况下血浆中含量甚微。无论在体内还是体外，肝素的抗凝作用都很强，故临床把它作为抗凝剂广泛使用。 2生物学作用 可用于哺乳动物精子获能[1] 3药理作用 低分子量肝素的活性/抗凝血活性的比值为1.5～4.0，而普通的肝素为1，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险。具有半衰期长，生物利用度高等优点，正广泛应用于血栓栓塞性疾病的预防及治疗，其有效性和安全性均优于普通肝素，量效关系明确，可用固定剂量无需实验室监测调整剂量，应用方便。有实验证明:来自水蛭素的Hiru-log多肽比肝素抗凝安全。低分子量肝素可以降低鼠移植肾脏免疫活性。方法:异体移植受体皮下注射低分子量肝素2mg/（kg·d），每周5天，持续24周。结果:低分子量肝素治疗后移植肾单核吞噬细胞，T
低分子肝素和普通肝素治疗下肢深静脉血栓的临床观察 【摘要】目的：比较低分子肝素（LMWH）和普通肝素（UFH）治疗下肢深静脉血栓（DVT）疗效和安全性。方法：85例DVT患者随机分为两组，低分子肝素组给予低分子肝素和华法令抗凝；肝素组给予普通肝素和华法令抗凝。比较治疗前后症状、体征和血管彩超检查情况。结果：UFH组总有效率达95.24%，LMWH组总有效率达93.02%，两组间治疗效果无显著差异；UFH组不良反应发生率为7.14%，LMWH组不良反应发生率为11.63%，两组间无显著差异。结论：低分子肝素和普通肝素治疗DVT均安全有效。 【关键词】低分子肝素普通肝素下肢深静脉血栓疗效 下肢深静脉血栓（DVT）是常见的外周血管疾病，可造成下肢血流障碍和静脉瓣膜功能不全，且可能发生急性肺栓塞危及患者生命。治疗主要目的是减少肺栓塞，预防血栓后综合征和慢性血栓栓塞性肺动脉高压。抗凝治疗是DVT的主要治疗方法，能有效改善侧枝循环，防止再发血栓。本报告采用低分子肝素（LMWH）和普通肝素(UFH)治疗DVT，比较它们的疗效，以指导临床用药。 1 资料和方法 1.1 一般资料 选择我院2004年4月～2007年4月诊断为DVT的病例85例，普通肝素组42例，其中男18例，女24例，年龄24岁～70岁，平均年龄（50±14）岁。其中单纯DVT 12例，伴随2型糖尿病4例，骨折4例，妊娠4例，高血压病4例，剖宫产术后2例，脑梗死2例，脑出血2例，子宫切除术后2例，急性心肌梗死1例，急性闭塞性颅脑损伤1例，宫颈癌放疗术后1例，风湿性心脏瓣膜病1例，干燥综合征1例，合并肺栓塞1例。低分子肝素组43例，其中男20例，女23例，年龄27岁～75岁，平均年龄（51±12）岁，其中单纯DVT 14例，伴随骨折6例，2型糖尿病5例，高血压5例，妊娠3例，脑梗死2例，肺癌2例，乳腺癌2例，慢性肾功能不全2例，睡眠呼吸暂停1例，贫血1例。所选病例均经血管彩超明确诊断DVT。 1.2 诊断标准［１］ ①临床症状和体征：患肢肿胀、疼痛、发热、皮温增高，股三角区或小腿有明显压痛，Homan征阳性，肿胀严重者可导致肢体供血障碍而出现青肿等。排除急性动脉栓塞、急性淋巴管炎、小腿损伤性血肿等疾病。②肢围的测定：以髌骨上15 cm和髌骨下10 cm测量患肢及健侧肢围，求出肢围差，可作为观察治疗的标准之一。③血管彩超检查：下肢静脉彩超示病变的深静脉管腔内有实质性回声，部分或全部占据血管腔。两组病例治疗前后均行血管彩超检查，以确定血栓形成的部位，阻塞程度及作为判断疗效的主要手段。 1.3 给药方法 低分子肝素组：低分子肝素钙6 150 U腹部皮下注射，每1次/12 h，至少应用5 d。24 h～48 h加用口服华法令，初始剂量2.5 mg/d～3.0 mg／d，重叠4 d～5 d，连续2 d测得国际