第五章药物代谢山西医科大学药学院
张淑秋
本章要求
?掌握药物代谢的主要途径、部位
?熟悉主要药物代谢酶—混合功能氧化酶的性质和代谢条件
?熟悉影响药物代谢的因素
?了解运用药物代谢酶性质进行制剂设计的方法
Chapter 5 Drug Metabolism
Introduction
II.Drug Metabolism Enzyme & Site
III.First Pass Effect & Hepatic Extraction IV.Metabolism Reaction
V.Effects on Drug Metabolism
VI.Drug Metabolism & Preparation Design VII.Study Technique（了解）
I.Introduction
1.概念：
Drug metabolism
Biotransformation
COOH CONHCH
COOH
2
+H2NCH2COOH
苯甲酸马尿酸
第一个人体代谢试验:
1841年，Dr.Alexander Ure
H 2N N 2H
N N SO 2NH 2
H 2N NH 2
NH 2+
NH 2SO 2NH 2
NH 2COOHCH 2CH 2N(C 2H 5)2HCl +H 2O NH 2
COOH
+HOCH 2CH 2N(C 2H 5)2+HCl
盐酸普鲁卡因
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N
S N
CH 3CH 3
CI O
N S N CH 3CH 3CI N S
N CH 3CH 3CI N
S N CH 3CH 3
CI N
S
N H CH 3CI HO O 氯丙嗪
OC 2H 5NHCOCH 3OH
NHCOCH 3
非那西丁扑热息痛
N N H
NH 2O N COOH N N
H H N O
CH 3
O
H 2N H N
CH 3O N H H
N
CH 3
O H 3C O N
N H COOH O 异烟肼体内主要代谢途径
Introduction
2.Drug metabolism and effect：
失活(pharmacological deactivation)或降低活化(pharmacological activation)或增强
产生毒性代谢物(toxication)或作用改变
Drug Metabolism Enzyme and Site
肝脏的功能：
（1）代谢功能
（2）胆汁生成和排泄功能
（3）解毒作用
（4）血液凝固功能
（5）免疫功能
（6）其他功能
肝细胞内质网（endoplasmic reticulum)：（1）粗面内质网：蛋白质合成
（2）滑面内质网：肝微粒体(microsome)
糖原合成与分解
脂肪代谢
激素代谢
药物代谢
胆汁合成
其他部位：
胃肠道：CYP450、葡萄糖醛酸转移酶、磺基转移酶、N-乙酰基转移酶、谷胱甘肽S-转移酶、酯酶、环氧化物水解酶及乙醇脱氢酶。CYP450 3A4在人类小肠壁中也有较高水平的表达。
另外少数代谢反应亦可在血浆、肺、肾、鼻粘膜、脑和其他组织中进行。
Drug Metabolism enzyme
P450非微粒体酶系
Drug Metabolism enzyme
肝微粒体酶系统与细胞色素P450
肝微粒体（microsome）是肝组织匀浆除去细胞核、线粒体后经超速离心沉淀下来的细胞内质网囊泡碎片，属亚细胞成分。几乎所有药物的Ⅰ相反应及Ⅱ相中的葡萄糖醛酸结合、甲基化等药物代谢酶都存在于肝细胞的微粒体中。
微粒体混合功能氧化酶系统
（Mixed-function oxidases, MFOs ）: CYP450、NADPH-CYP450 reductase、
黄素蛋白、NADPH, O
2。
Drug Metabolism enzyme
微粒体混合功能氧化酶
CYP450
NADPH+H++O2+RH NADP++H2O+ROH
Drug Metabolism enzyme
细胞色素P450（cytochrome P450,CYP450)：分子量45 000-55 000 Da
1958年Omura T证明微粒体中的一种色素，是催化药物代谢的活性成分。
CYP450 的命名：
根据其氨基酸序列，以及底物专一性和可诱导性，各种同工酶可被分为不同的家族
40% 以上相同序列为一族，1，2，3;
55% 以上相同序列为一亚族，A, B, C, D, E。
对于外源性物质代谢有重要意义:
CYP1、CYP2和CYP3三个族。其中包括一些主要的药物代谢酶如CYP2E1，2C19，2C9，2D6，3A4等，3A4是人体中分布最广的CYP450，2D6和2C19与代谢多态性有关。