讲学屯矗第５２卷第１８期２００７年９月论文
１７１３－雌二醇、壬基酚及其混合物对雄性
泥鳅的雌激素效应
吕雪飞周群芳宋茂勇江桂斌’邵晶
（环境化学与生态毒理学陶家重点实验室．中同科学院生态环境研究中心．北京１０００８５．｝联系人，Ｅ－ｍａｉｌ：ｇｂｊｉａｎｇＣｔｃ即ｓ．ａｃ．ｃｎ）摘要以卵黄蛋白原（Ｖｔｇ）为生物标志物，采用半静水式暴露体系，研究了１７１３－雌二醇（Ｅ２）、壬基酚（ＮＰ）及其混合物对雄性泥鳅的雌激素效应．结果表明，与对照组相比，０．５岵几Ｅ２在２１ｄ之内可诱导雄性泥鳅体内Ｖｔｇ含量的增加，呈现时间?效应关系；ＮＰ也能诱导雄性泥鳅体内产生Ｖｔｇ，呈明显的时间累积和剂量一效应关系，但其雌激素活性相对较弱；Ｅ２与ＮＰ混合物对雄性泥鳅体内ｖ培的诱导也呈时间和剂量相关＋其诱导能力显著性地强于单一化合物，且混台物对Ｖｔｇ的诱导量高于两种物质分别作用时Ｖｔｇ诱导量的筒单加和。
关键词１７母－雌二醇混台暴露卵黄磊白原内分泌千扰泥鳅壬基酚
环境内分泌干扰物主要包括天然和人工合成的雌激素、烷基酚、有机氯农药及邻苯二甲酸酯等化合物…，它们的存在会干扰人类及野生动物内分秘系统的诸多环节，从而导致异常效应的产生．其中，壬基酚（ＮＰ）由于大规模的生产和使用而备受关注．壬基酚是壬基酚聚氧乙烯醚的降解产物，主要存在于污水处理后的水体中，体内及体外研究均表明其具有弱的雌激素活性口４】．
卵黄蛋白原（Ｖｔｇ）是一种理想的雌激素或类雌激素效应的生物标志物．通常，只有发育成熟的雌性卵生脊椎动物体内才会产生Ｖｔｇ，而雄性动物体内则没有ｖ噜，但在外界雌激素或类雌激素物质的诱导下，雄性动物的肝脏中也可以合成Ｖｔｇ．因此，通过检测雄性动物体内Ｖｔｇ的异常生成可以指示环境中雌激素或类雌激素物质的污染状况Ｉ…ｏ”．
本实验选用泥鳅（ｍｉｓｇｕｒｎｕｓａｎｇｕｉｌｌｉｃａｕｄａｔｕｓ）作为研究对象．泥鳅在我阔南北方分布广泛，体形适中，雌雄容易辨认，能够在实验室内大规模饲养””．这些生物学上的特点使它具备了作为模型动物的可能性．前期研究表明，泥鳅对１７Ｂ．雌二醇（Ｅ２）很敏感Ⅲ】．虽然很多研究已经证明ＮＰ对不同的实验鱼种均具有雌激素效应，例如，比目鱼【”、日本青鳓”１、斑马鱼１１６１以及虹鳟鱼¨７１等等，然而．到现在为止，还未见利用泥鳅作为模型动物来研究ＮＰ雌激素敛应的报道．
目前，大部分内分泌干扰物的研究工作均是针对单一化合物的模拟暴露，然而，实际环境体系包括一系列具有不同雌激素活性的化合物．所以，基于单种物质的毒理学数据很难对生态风险进行正确的评估．研究混合物的雌激素活性比研究单种物质更符合实际环境所存在的状态．现有的研究结果已经证明，由不可见效应浓度（ＮＯＥＣ）的几种类雌激素物质组成的混合物具有明显的雌激素活性ｎ８－２“．并且酵母雌激素筛选实验（ｙｅａｓｔｅｓｔｒｏｇｅｎｓｃｒｅｅｎ。ＹＥＳ）结果表明在＝７ｐ一雌二醇的存在下，弱雌激素活性物质双酚Ａ（ＢＰＡ）对混合物的雌激素活性仍有一定的贡献１２３）．然而，在１７６一雌二醇的存在下，烷基酚类化合物对混合物雌激素活性的贡献如何却有待于进一步的研究．本研究采用半静水式暴露体系，以雄性泥鳅为模型动物，以血清中Ｖｔｇ作为测定终点，在实验室内进行了ＮＰ与Ｅ２单一化合物及其混合物的模拟暴露，以期研究它们对雄性泥鳅的雌激素活性并揭示这两种污染物共存时的复合内分泌干扰特性．
１实验
（ｉ）仪器．高效离子交换膜色谱系统由弱阴离子交换膜（ＳａｒｔｏｂｉｎｄＴ“ＭＡＤｌ５Ｘ，德国）、高流速ＨＰＬＣ泵（Ａｌｌｉｔｅｅｈ４２６，美国）和紫外检测器（ＳＰＤ．１０ＡＶＰ，岛津，日本）组成；冷冻离心机ＭＲｌ８２２（Ｊｏｕａｎ．
２００７?０３?０２收耩，２００７．０６．１８接受
国家高技术研究发展计划ｆ批准号：２００６ＡＡ０６２４２４）、国家重点基础研究发展计埘（批堆号：２００３ＣＢ４１５００１）．国家自然科学基金（批准号４０５０３０１４）．中围科学院知识创新项目（批准号：ＫＺＣＸ３一ｓｗ一４３１）｝３ｄ中国科学院知ｌｆ；创新『：程重要方向项目（批准号：ＫＩＣＸ２－ｓ＊Ｈ０６）资助
２１２２ＷＷＷ．ｓｃｉｃｈｌｎａ．ｃｏｒｎ
论文第５２卷第１８期２００７年９．ｅｌ辫零ｌｔ盘
法国）：酶标仪（ＴＥＣＡＮ，奥地利）．
（ｉｉ）试剂．ｔ７１３－雌二醇（Ｅ２，纯度９８％）购于美国Ｓｉｇｍａ公司：４－壬基酚（Ｎ只各支链壬基酚的混合物）购于日本ＴｏｋｙｏＫａｓｅｉＫｏｇｙｏ公司；蛋白酶抑制剂（ａｐｒｏｔｉｎｉｎ）购自德国Ｂｏｅｈｄｎｇｅｒ公司；牛血清白蛋白（ＢＳＡ）第Ｖ组分购自德国Ｒｏｃｈｅ公司；辣根过氧化物酶（ＨＲＰ）标记羊抗兔抗体购自北京军事医学科学院；邻苯二胺（ＯＰＤ）购自美国Ａｍｒｅｓｃｏ公司．实验中其他所用化学试剂均为分析纯，购自北京市化学试剂公司．
（ｉｉｉ）实验鱼．实验鱼为成熟的雄性泥鳅，购自北京市四道口水产大厅．将健康的泥鳅（平均体重（９．１３－＋１．６９）ｇ．平均体长（１２．６１：ｑ）．７０）ｃｍ）饲养于不锈钢桶中，暴露前于实验室条件下驯养至少两周，所用水为曝气脱氯的自来水．实验鱼生活水质参数如下：ｐＨ为６．９，７．９；氧浓度为５—７ｍｇ／Ｌ；水温控制在２２．５—２５．５℃范围内；白天／黑夜循环时间为１２ｈ／１２ｈ．（ｉｖ）实验设计．Ｅ２和ＮＰ母液用甲醇做溶剂配制．工作液为母液经超纯水（ＥＡＳＹｐｕｒｅＬＦ）稀释而成，所有溶液均于４０Ｃ密封保存备用．暴露开始时，对泥鳅进行随机分组，分别置于１２Ｌ的透明玻璃缸中（工作体积为５Ｌ）．实验共设１１个组，且每个暴露浓度设两个平行组，分别为：Ｅ２（表观浓度为０．５Ｉ．ｔｇｆＬ），ＮＰ（表观浓度为５０，２００，５００和１０００ｐｇ，Ｌ），Ｅ２与ＮＰ混合物（表观浓度为（０．５＋５０）Ｉ＿ｔｇ／Ｌ，（０．５＋２００）“ｇ几，（０．５＋５００）鹏，Ｌ及（Ｏ．５＋１０００）ＩｊｔｇｌＬ）．溶剂对照和空白组中分ｇｌＪａｎ人０．０２％甲醇和曝气脱氯自来水．采用半静水式暴露，隔天喂食，隔天换水，暴露时间为４２ｄ．（Ｖ）样品采集．在实验进行的第７，１４，２１，２８，３５和４２天取样，每个暴露浓度随机取样４条．取样前，泥鳅先用硫酸喹啉（４０ｍｇ／Ｌ）麻醉，然后，用肝素钠处理过的一次性注射器，从鱼的尾部静脉取血，加入到预先加入蛋白酶抑制剂的１．５ｍＬ塑料离心管内，４＇Ｅ下３０００ｒ／ｍｉｎ离心３０ｍｉｎ．取上层血清分装后于－２０℃保存．
（ｖｉ）卵黄蛋白原的测定．泥鳅血清中卵黄蛋白原用已建立的竞争酶联免疫吸附分析法（ＥＬＩＳＡ）进行测定””，主要操作步骤包括：用包被液（０．０１ｍｏｌ／Ｌ碳酸盐缓冲液，ｐＨ９．６）将纯化的卵黄蛋白原稀释至最佳工作浓度包被９６孔板，室温放置２ｈ后．转入４℃过夜放置；用ＰＢＳＴ（０．２ｍｏｌ，Ｌ磷酸盐，ｐＨ７．４，包含０．１５ｍｏＦＬＮａＣｌ和０．０５％Ｔｗｅｅｎ一２０）洗板后，加入Ｉ％ＢＳＡ，
ｗⅥ刖．ｓｃｉｃｈｌｎａ．ｃｏｍ３７。Ｃ封闭２ｈ：洗板后，加入抗血清和样品的混台物（提前预混合，４Ｔ：过夜放置），３７ｔ孵育２ｈ；洗板后，加入一定浓度的酶标二抗（辣根过氧化物酶标记的羊抗兔ＩｇＧ），于３７气孵育１，５ｈ：洗板后，加入ＯＰＤ底物显色渡（２０ｎａｇ邻苯二胺溶于５０ｍＬ０．０５ｍｏｌ／Ｌ的磷酸盐一柠檬酸缓冲液中，ｐＨ５．０，加入８０ｐＬＨ２０２混合后立即加入孔内），于３７℃孵育３０ｍｉｎ后．加入２ｍｏｌ／Ｌ盐酸终止反应；用酶标仪于４９０ａｍ波长下进行测定．方法检出限为５．７ｎｇ／ｍＬ，板内变异系数和板间变异系数分别为６．９％和１０．４％．
（ｖｉｉ）数据处理及统计分析．所有的数据均用（平均值±标准偏差）表示．ＥＬＩＳＡ实验中标准曲线用
／Ｆ，、］
Ｂｏｌｔｚｍａｎｎ方程Ｙ＝ａ＋ｂ／ＩＩ＋ｅｘｐＩ了Ｘ－－Ｃｌｌ拟合，其中Ｊ
／Ｌ＼ｄ／Ｊ
为ｌｏｇ。ｏ（Ｖｔｇ含量），Ｙ为抑制结合率，ａ，ｂ，ｃ－ｄ为方程拟合参数．暴露组与对照组之间的显著性差异用单因素方差分析（ｏｎｅ—ｗａｙＡＮＯＶＡ）进行分析，置信度设为Ｐ＜０．０５．
２结果与讨论
２．１Ｅ２和ＮＰ单一物质暴露对雄性泥鳅Ｖｔｇ的诱导Ｅ２（表观浓度为０．５“ｇ，Ｌ）和ＮＰ（表观浓度为５０，２００，５００和１０００Ｉｔｇ／Ｌ）暴露组雄性泥鳅体内卵黄蛋白原的诱导情况如图１所示．
结果显示，所有暴露组ｖｔｇ的浓度范围为未检出到（２４３．２７±２７．３０）ｐｇ／ｍＬ（１０００鹏，ＬＮＰ暴露４２ｄ），空白组和溶剂对照组中ｖ坦的浓度范围为未检出到（２６，９４±６．８７）ｇｇ／ｍＬ．其中溶剂对照组的雄性泥鳅体内检出较高含量的Ｖｔｇ，原因尚不清楚，可能是在暴露过程中引入了雌激素活性物质．０．５峙，ＬＥ２对Ｖｔｇ的诱导呈时间一效应关系．在整个暴露期间，Ｖｔｇ含量呈上升趋势，第２ｌ，２８，３５和４２天泥鳅体内Ｖｔｇ的含量分别为（９．２９±０．７１）１．ｔｇ／ｍＬ，（１９．９８±６．８５）ｐｇ／ｍＬ，（３４．１５±１．７１）Ｉｘｇ／ｍＬ和（３０．５９±０．２４）Ｕｇ／ｍＬ．Ｅ２对其他实验鱼种也具有明显的雌激素活性，如２０ｎｇ／ＬＥ２２１ｄ即能诱导成年雄性斑马鱼和幼年虹鳟鱼体内Ｖｔｇ含量的显著性升高（Ｐ＜Ｏ．００１）１１６］；暴露于３０ｎｇ／ＬＥ２２１ｄ的雄性黑头呆鱼体内Ｖｔｇ含量发生显著性升高（Ｐ＜Ｏ，０１）１２…．
ＮＰ对雄性泥鳅表现出雌激素活性，其对泥鳅体内Ｖｔｇ的诱导呈时间累积和剂量．效应关系，但其雌激素活性相对Ｅ２较弱．在整个暴露期间（４２ｄ），除第２８天外，５０ｐｇ，ＬＮＰ均不能显著诱导雄性泥鳅体内产
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图１Ｅ２及ＮＰ单一物质暴露对雄性泥鳅体内Ｖｔｇ的诱导
?表示与对照组据比有显著性差异《Ｐ‘ｏ．０５）
生Ｖｔｇ．２００和５００雌几ＮＰ经过４２ｄ的暴露，Ｖｔｇ含量显著性地高于空白组及溶剂对照组（Ｐ＜０．０５），浓度分别为（７７．１３－＋５．２６）Ｉ．ｔｇｆｍＬ和（１６１．０５＿４－５３．５３）ｐｇ／ｍＬ．１０００ｕｇ，ＬＮＰ暴露条件下，第２１天ｖｔｇ含量“２６．０７±５．６３）吲ｍＬ）显著性地高于对照组（ｐ（Ｏ．０５），从第２８天到第４２天，ｖｔｇ浓度从（３１．４７±１１．９２）／．ｔｇ／ｍＬ升高至（２４３．２７－＋２７．３０）ｇｇｔｍＬ．ＮＰ对其他的实验鱼种也表现出雌激素活性，例如，５ｕｇ，ＬＮＰ不能诱导性成熟的雄性鲤鱼体内ｖｔｇ的显著性升高［２５１；１５０ｐｇ／ＬＮＰ暴露的幼年虹鳟鱼．在暴露的第９天ｖｔｇ浓度（（１２４８±３８２）Ｂｇ／ｍＬ）ａ显著性地高于对照组…１；同时，１Ｕｇ几ＮＰ暴露１年的幼年虹鳟鱼，与对照组相比，体内Ｖｔｇ含量也有显著性的升高ｌ…．可以看出，与其他实验鱼种相比较，泥鳅对Ｅ２和ＮＰ的敏感性略差，这可能受到很多因素的影响．首先，实验鱼种所处成熟期的差别，比如幼鱼较成鱼敏感；其次，暴露方式的影响，流水体系比半静水体系能提供可靠的暴露物的浓度；再者，暴露所用试剂纯度对实验结果可能也会造成一定的影响，因为有研究表明。直链壬基酚与支链壬基酚的雌激素活性有很大差别【１７１；还有实验鱼种本身可能也是决定其对内分泌干扰效应响应敏感度的关键因素．
２．２Ｅ２和ＮＰ混台暴露对雄性泥鳅Ｖｔ喜的诱导本实验中研究了４个不同剂量Ｂ２与ＮＰ混合物（表观浓度为（Ｏ．５＋５０）ｇｇ／Ｌ．（０．５＋２００）ｐｇ／Ｌ，（Ｏ．５＋５００）２１２４“ｇ，Ｌ和（ｏ．５＋１０００）ｐｇｒＬ）对雄性泥鳅的雌激素活性，结果如图２所示．可以看出，在４２ｄ的暴露时间内，Ｅ２与ＮＰ混合暴露组对雄性泥鳅体内Ｖｔｇ的诱导呈明显的时间累积和剂量．效应关系．各暴露组Ｖｔｇ的浓度范围为未检出到（１．９３：ｔ－０．２５）ｍｇ／ｍＬ（０．５峙，ＬＥ２＋１０００¨ｇ，ＬＮＰ暴露４２ｄ）．
０．５“ｇ，ＬＥ２＋５０¨ｇ，ＬＮＰ暴露组，２ｌｄ内未能诱导雄性泥鳅体内产生ｖｔｇ，从第２８天到第４２天，ｖｔｇ的含量从（１７Ａ±．３．６８）ｒｔｒｄｍＬ升高至（６９．４８－＋９．７０）ｐｇ／ｍＬ；０．５ｐ班Ｅ２＋２００¨ｇ，ＬＮＰ暴露条件下，与对照组相比，２１ｄ内Ｖｔｇ含量（（１１４．１３±３５．０６）ｇｇ／ｍＬ）发生显著性地升高（Ｐ（Ｏ．０５），到第４２天，Ｖｔｇ的含量升高为（４２７．０６－＋１７５．３３）ｐｇ／ｍＬ；对０．５Ｐｇ，ＬＥ２＋５００ｐｇ／ＬＮＰ暴露组而言，１４ｄ内能诱导雄性泥鳅体内ｖｔｇ的生成，但与对照组相比，未见显著性差异（Ｐ＞ｏ．０５），第２ｌ天，ｖ培的含量（（９７．４４±３３．６４）峙／ｍＬ）同对照组相比有显著性的升高（Ｐ＜０．０５）．暴露４２ｄ后，Ｖｔｇ的含量达到最高值为（８４０．８０±２４６．６０）ｇｇ／ｍＬ是５００ｐｇ几ＮＰ单一物质暴露４２ｄ时Ｖｔｇ诱导量的５倍；虽然０．５峙几Ｅ２＋１０００Ｂｇ／ＬＮＰ不能在７ｄ之内诱导ｖｔｇ的生成，但在１４ｄ内，可显著性地诱导（３６．２－＋Ｉ．２３）ｇｇ／ｍＬＶｔｇ的生成（Ｐ＜０．０５），４２ｄ后，ｖｔｇ的诱导量达到最高为（１．９３＿－＿＋０．２５）ｍｇ／ｍＬ．
Ｅ２与ＮＰ混合暴露组雄性泥鳅体内的ｖｔｇ均高于两者分别暴露时所产生的Ｖｔｇ．图３显示了Ｅ２与ＮＰ混合物暴露４２ｄ雄性泥鳅体内Ｖｔｇ的浓度与Ｅ２
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图２Ｅ２与ＮＰ混合物暴露对雄性泥鳅体内Ｗｇ的诱导ｔ表示与对照组相比有显著性差异（Ｐ＜００５，
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暴露剂量
隔３Ｅ２与ＮＰ混合物暴露４２ｄ后雄性泥鳅体内Ｖｔｇ的诱导呈（?）与Ｅ２，ＮＰ单一化合物分别暴露４２ｄ后Ｖｔｇ诱导量
的加和（▲）之间的比较
和ＮＰ单一化合物分别暴露４２ｄＶｔｇ浓度加和之间的比较．可以很清楚地看出，暴露４２ｄ后，除０．５峪，ＬＥ２＋５０ｐｇ几ＮＰ组外，其他３个混合暴露组（０．５雌，ＬＥ２＋２００她几Ｎ只０．５｝ｔｇ／ＬＥ２＋５００“ｇ，ＬＮＰ和０．５｝ｔｇ／ＬＥ２＋１０００１１９／ＬＮＰ）对Ｖｔｇ的诱导能力均显著性地高于两种物质分别暴露时ｖ馆诱导量的简单加和（Ｐ＜０．０５）．
Ｔｈｏｒｐｅ等人【２”研究表明４．９ｎｅＪＬＥ２与３．３ｕｇ，ＬＮＰ的混合物可诱导幼年虹鳟鱼体内产生（８７２０“３７∞ｗ啊肿．ｓｃｉｃｈｌｎａ．ＣＯｍｎｇ，ｍＬＶｔｇ，是两种物质单独暴露时诱导量的１８倍，且通过浓度加和模型（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎａｄｄｉｔｉｏｎ．ＣＡ）预测两者以一种加和模式相互作用．Ｂｒｉａｎ等人瞄１以雄性黑头呆鱼为模型动物，证明了几种雌激素活性物质的混合物（Ｅ２，ＥＥ２，ＮＰ，ＯＰ和ＢＰＡ）也是以加和模式进行相互作用的．本研究仅从体内实验的角度考察了Ｅ２，ＮＰ及两者混合物对雄性泥鳅体内Ｖｔｇ的诱导情况，虽然可以很明确的判断两者混合物的诱导能力比单一的化合物要强，但从所获得的信息中不能确定Ｅ２与ＮＰ的作用模式是否是加和或是协同，这需要进一步的实验来验证，同时还需要通过浓度加和模型来进行预测．
３结论
本文以雄性泥鳅为模型动物，以卵黄蛋白原作为生物标志物，研究了Ｅ２，ＮＰ及两者混合物的雌激素活性．结果表明Ｅ２具有较强的雌激素活性，在较低浓度下即可诱导雄性泥鳅体内产生Ｖｔｇ．同时，ＮＰ对雄性泥鳅具有较弱的雌激素活性，Ｅ２与ＮＰ混合物对Ｖｔｇ的诱导能力比单一化合物要强，且混合物对Ｖｔｇ的诱导能力比两种物质分别作用时所产生的Ｖｔｇ的简单加和还要高，表明在强雌激素活性物质（Ｅ２）的存在下，弱雌激素活性物质仍对混合物的雌激素活性有一定贡献，进而明确了基于单种物质的毒理学数据很难对生态风险进行正确的评估，进行环境危
２１２５
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害和生态风险评价时必须考虑化合物的混合作用
参考文献
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ａｎ＂２１２６
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ｗｗｗ．ｓｃ｜ｃｈｉｎａ．Ｇｏｎｌ
17β-雌二醇、壬基酚及其混合物对雄性泥鳅的雌激素效应
作者：吕雪飞， 周群芳， 宋茂勇， 江桂斌， 邵晶
作者单位：环境化学与生态毒理学国家重点实验室,中国科学院生态环境研究中心,北京100085
刊名：
科学通报
英文刊名：CHINESE SCIENCE BULLETIN
年，卷(期)：2007，52(18)
引用次数：1次
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相似文献(0条)
引证文献(1条)
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本文链接：https://www.doczj.com/doc/894845324.html,/Periodical_kxtb200718005.aspx
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“三基三严”培训系列 培训内容：雌激素的生理功能 主讲人： 培训时间： 培训地点：妇科学习室 参加人员： 培训内容如下： 雌激素（estrogen）又称雌性激素、女性激素，是一类主要的女性荷尔蒙。它会促进女性附性器官成熟及第二性征出现，并维持正常性欲及生殖功能的激素。分为两大类（均为类固醇激素），即雌性激素（又称动情激素）和孕激素。雌激素主要由卵巢的卵泡细胞等分泌（睾丸、胎盘和肾上腺，也可分泌雌激素），主要为雌二醇。在肝脏中灭活，转化为雌三醇和雌酮，并与葡萄糖醛酸结合后由尿排出。而妊娠期间，胎盘可分泌大量雌三醇。 雌激素是雌性脊椎动物的性激素，由卵巢分泌的发情激素具有促进第二性征出现的作用。哺乳动物还可使排卵后的滤胞变为黄体，并能分泌被称为第二雌激素的黄体激素，具有控制妊娠、哺乳的功能。 雌激素包括雌酮、雌二醇等，主要由卵巢和胎盘产生，少量由肝，肾上腺皮质，乳房分泌，怀孕时，胎盘也可大量分泌，男性的睾丸也会分泌少量的雌激素。 女性儿童进入青春期后，卵巢开始分泌雌激素，以促进阴道、子宫、输卵管和卵巢本身的发育，同时子宫内膜增生而产生月经。雌激素可以使皮肤保持水分，促进皮肤新陈代谢及血液循环，使皮肤柔嫩、细致，还会使乳腺增生，产生乳房、乳晕，并将脂肪选择性的集中在乳房、腹部、大腿、臀部，以此让女性的身材优美且有曲线，产生并维持女性的第二性征。 天然雌激素：为雌二醇（E2）、雌酮（E）及雌三醇（E3），由卵巢、胎盘及肾上腺皮质分泌。临床上多用雌二醇（E2），其作用强，吸收快，但效果短暂，脂化后可延长作用时间，雌三醇活性很弱。 合成雌激素有半合成及完全合成两种。 1、半合成雌激素由甾体雌激素衍生而来，常用作口服避孕药，如炔雌醇，其效力为已烯雌酚的20倍，另有炔雌甲醚和炔雌醇一环戊醚（又名炔雌醚）两种。
雌激素的作用机制概述 摘要】经典的雌激素(E2)作用机制是通过雌激素受体ER结合到靶基因启动子区 的雌激素反应元件上来发挥配体依赖的转录调节作用。但许多实验已证明E2也 可以通过特异的膜受体(mER)信号通路发挥调控作用，激活膜受体后能激活许多 蛋白激酶最终影响下游转录因子的活性。另外，膜受体介导的信号通路也可以通 过磷酸化核受体（nER）和其辅因子来调节经典的雌激素受体的核效应。 【关键词】雌激素雌激素核受体雌激素膜受体基因调控 【中图分类号】R335 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）09-0341-02 1 引言 雌激素是生物体内许多生物学过程如生长、发育和复制的关键调节剂，在男 性和女性体内都包括许多雌激素的靶器官如生殖道、乳房组织、骨骼、心血管和 中枢神经系统。雌激素的生物学作用主要是通过雌激素受体ERα和雌激素受体 ERβ来调节的，它们分别由不同的基因编码，属于配体诱导的转录因子，是核受 体家族成员之一。ERα和ERβ的组织分布和结合配体的特征明显不同，主要是由 于雌激素的组织选择性作用。配体结合引起受体构象改变从而促进受体形成二聚 体并结合到靶基因启动子区的雌激素效应元件（ERE）上来发挥受体的核转录活性。雌激素受体也可以不需要结合DNA来调节基因的表达，可与其他启动子结合蛋白相互作用或阻止其他转录因子招募到启动子上[1-3]。 雌激素还可以与膜受体结合诱导快速的细胞内反应，现已证明了雌激素可调 节许多细胞内磷酸化级联途径来发挥非核效应，这些效应包括激活腺甘酸环化酶（AC），MAPK，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）或增加胞内钙离子浓度等。快速的 信号级联通路最终能影响下游许多转录因子的磷酸化状态。此外，雌激素激活的 信号途径也能影响核受体依赖的转录活性[4,5]。近年来，已有许多实验证明了核 受体非核效应的分子机制，但仍需解决的问题还有很多，如发挥具体非核效应的 受体的性质，在调节细胞信号途径过程中整合激素作用的分子机制及甾体类激素 快速非核效应的生理学作用等。 2 雌激素的核效应 雌激素的核效应是通过核受体家族成员的雌激素受体ERα和ERβ介导的，经 典的ERs效应是作为核受体发挥其核效应：ER结合E2后使ER从抑制性复合体中 释放并形成同源二聚体转入到核中，通过结合到雌激素反应元件（ERE）上并招 募多种辅因子来调节其他转录因子的表达。 胞内信号途径也能调节nER的作用。不同的激酶像PKA、MAPK及A-CDK2可 以磷酸化ERαN端的一些残基如104位、106为的丝氨酸残基，丝氨酸残基磷酸 化后可调节许多受体功能，如通过泛素-蛋白酶体途径下调nER的表达、nER的核 定位、nER的二聚化作用及转录活性等。除了直接作用于nER，这些信号途径还 可通过调节辅因子对nER发挥调节作用[6]。 3 膜受体介导的雌激素效应 雌激素（E2）除了发挥核效应外还可引起膜介导的快速反应。E2处理细胞能 快速引起许多蛋白激酶的激活并调节通过细胞膜的离子流。由于这些瞬时反应并 不会受到蛋白合成抑制剂的抑制，因此可确定mER的参与,并且，使用膜不通透 性雌激素如E2结合牛血清白蛋白（E2-BSA）能模拟E2膜信号转导途径引起的快 速反应。
雌激素 【生物合成和特性】 雌激素为甾体激素，其前体物质为19-碳-雄激素。而胎盘缺乏17-羟化酶和17-20-链激酶活性，因此不能将21-碳分子（孕酮和孕烯醇酮）转化为19-碳类固醇（雄烯二酮和脱氢表雄酮〉。雌激素主要有雌酮、雌二醇、雌三醇和雌四醇〈150a-羟基雌三醇〉。妊娠期间雌激素明显增加，主要来源于胎儿-胎盘单位。妊娠早期主要利用母体的雄激素合成雌激素，约在妊娠20周后则主要利用胎儿肾上腺产生的雄激素合成雌激素，约90%的雌激素由母体尿中排出。胎盘合成雌激素的主要前体物质是硫酸脱氢表雄酮而该物质90%来源于母体，10%来源于胎儿。硫酸脱氢表雄酮去硫酸化由雄烯二酮和睾酮转化为雌酮、雌二醇。而孕妇尿中雌激素90%是雌三醇。雌三醇的合成需要两个重要步骤：一是形成芳香化A环，二是形成16a羟。胎盘是具有最大的芳香化活力的器官，而羟化反应则只能在胎儿和母体中进行。 雌激素以游离形式由胎盘进入母血。首先在母体的肝脏，也可在肠、肾脏与葡萄糖醛酸化物、硫酸盐或硫酸葡萄糖醛酸化物结合。例如母血中雌三醇由游离的雌三醇（约10%和葡萄糖醛酸化雌三醇、硫酸化雌三醇和硫酸葡萄糖醛酸化雌三醇组成。 结合雌激素由孕妇尿中排出，其中雌三醇是雌酮、雌二醇的10倍多，占孕妇尿中雌激素的90%。雌三醇的主要前体物质来自胎儿的16-a-OH硫酸脱氢表雄酮，而该物质由胎儿的肝脏和肾上腺的硫酸脱氢表雄酮转化而来。因此母血和尿中雌三醇量可以反映胎儿胎盘功能。当胎儿生命危急时，孕妇尿雌三醇下降，而雌二醇不一定有同样变化，因此测定雌三醇可观察胎儿健康状况。 【生理作用】 有关雌激素的生理作用尚不十分确定。 1、对子宫肌层的影响 目前认为雌激素是促进妊娠子宫生长发育的主要因素。雌素使子宫肌纤维的收缩单位和能量物质增加。雌激素还可明显增加子宫蛋白质的合成，使子宫容积增加500 ~ 1000倍，重量增加20倍。此外，通过增加细胞内Ca2+浓度使膜电位和肌细胞的神经适应性增加。给予大剂量的雌激素可以提高子宫的收缩性，增加子宫平滑肌对催产素的敏感性。 2、对子宫内膜的影响 雌激素可促进子宫内膜的增生和修复。在雌激素的本用下，间质细胞能产生一种与蛋白质结合的碳水化合物，即酸性粘多糖，该物质对增生期子宫内膜起支持作用。 3、对宫颈的影响 雌激素可使宫颈口松弛，宫颈粘液分泌物增多，稀薄而易拉成丝状，有利于精子穿过。
雌激素对女性心血管系统的影响及临床应用 越来越多的研究显示：雌激素在女性心血管系统中发挥保护作用，雌激素不仅可用于防止心血管疾病的发生，甚至能作为一种治疗药物。现把雌激素对心血管系统中的血浆脂类、动脉壁、动脉张力、碳水化合物代谢、纤溶系统等方面的影响作一概述。绝经后妇女可有选择性地使用雌激素补充疗法。 1、对心血管的影响 1.1对血浆脂类的作用 雌激素对血脂的影响主要表现在降低LDL，增加高密度脂蛋白（HDL）与甘油三酯。提高HDL/LDL的比率，其机制是抑制肝脏脂酶，使HDL分解减少，并促进载脂蛋白（Apo）Al的合成，增加HDL的生成；同时通过增加肝内LDL受体及加速LDL清除而降低LDL[12，13]。雌激素还可降低脂蛋白（LP）（a）和Apo b[13,14]雌激素升高甘油三酯的作用是其不利因素，但一般认为，这种作用不能抵销其他作用，雌激素对血脂的综合作用是有益的。还有人认为，雌激素产生的高甘油三酯虽有潜在危害，却也可促进LDL转化为极低密度脂蛋白（VLDL）。VLDL与LDL 相比，产生粥样硬化斑块的危险性较低[13]。绝经可导致血浆脂类的不利变化，主要是低密度脂蛋白（LDL）升高。从而诱发动脉粥样硬化，使其发病率增高。 目前倾向于把雌激素与降脂药合用。雌激素对HDL和LP（a）的作用为降脂药所缺乏，而降脂药对甘油三酯的作用正好抵销雌激素这方面的不利因素，已考虑将雌激素作为绝经后妇女高胆固醇血症的治疗手段[14，15]。雌激素和降脂药对心血管疾病的作用很相似，对已成病变作用很小，但可预防新的粥样斑块形成，并稳定已有病变，降低心血管疾病的发生。对脂类的作用是雌激素保护心血管作用的重要机制，但不是唯一机制，因为对各种资料的分析显示，对脂类的作用只占雌激素对心血管作用的25%～50%。 1.2对动脉壁的作用 动脉硬化与冠脉疾病直接相关，可以用脉波速度（PWV）测定，PWV随着年龄的增加而增加。绝经前妇女的系统动脉顺应性（SAC）好于男性，但绝经后这种差异迅速消失。PWV和SAC者依赖于动脉壁状况，PWV增加、SAC降低均表示动脉硬化加重。一项研究[16]证实，绝经后妇女长期服用雌激素可明显降低PWV，并增加SAC。 有证据表明，雌激素能直接作用于血管壁。在人类主动脉、左心耳、颈动脉、冠脉和隐静脉上均发现了性激素受体[17。18]。动物实验[19]显示，雌激素对动脉壁的作用与粥样硬化的发展和动脉血流的调节直接相关。雌激素可作用于粥样硬化斑块形成和发展的多数环节。它抑制动脉壁内LDL堆积、胆固醇酯的涌入及水解；
雌二醇的合成主要在颗粒中合成，孕酮主要由黄体产生。 雌激素的生理作用 促进雌性生殖器官的发育和维持女性第二特征，对代谢也有影响。 1．促进和保持第二性征 维持性器官的正常功能促进子宫内膜和肌层的代谢，使内膜增生加厚，阴道上皮增生，表层细胞发生角化， 增强子宫活动，提高子宫平滑肌对催产素的敏感性。 2．小剂量雌激素，有促进性腺激素释放，促进乳腺导管和腺泡生长发育的作用； 大剂量雌激素则有抑制促性腺激素作用、抑制催乳素作用、抑制排卵以及对抗雄激素的作用。 3．代谢促进水钠潴留、骨钙沉积、弱的同化代谢、提高血清TG和HDL和降低LDL水平、降低糖耐量等作用。 4．增加血凝度在应用较高含量的雌激素避孕药丸时有增加血栓发生的可能性，低含量雌激素避孕丸则不会发生。 雌激素用途 1．补充女性激素分泌不足 卵巢发育不全或功能低下,人工月经周期。 功能性子宫出血(雌激素分泌不足者） 2．绝经期综合征面颊红热、出汗、恶心、失眠、肥胖和情绪不安等。 适量补充雌激素，可反馈抑制GnRH、FSH和LH分泌，减轻症状。 3．避孕大剂量雌激素可抑制FSH分泌。 4．乳腺癌大剂量雌激素能抑制促性腺激素分泌，使内源性雌酮减少，用于绝经后5年以上晚期乳腺癌患者。 5．前列腺癌大剂量雌激素抑制促性腺激素分泌，拮抗雄激素的作用。 6．预防心血管疾病通过对脂蛋白代谢的影响和直接对血管的作用。绝经期后应用雌激素心血管疾病的发生可减少35％～50％。也有报告认为可增加血栓发生率。 7．其他 老年性骨质疏松、痤疮（粉刺）：增加骨骼钙沉积 可与雄激素合用白细胞降低症（放射线）升高白细胞 延缓阿尔茨海默病对老年人有学习记忆增强作用 孕激素的生理作用 主要做用于子宫内膜和子宫平滑肌，以适应受精卵的着床和妊娠，孕酮能抑制新颗粒的发育。1．生殖系统主要为助孕、安胎作用。 月经周期的后期，在雌激素使子宫内膜增生的基础上，孕激素则进一步使子宫内膜腺体生长与分支，内膜充血、增厚，由增殖期转变为分泌期，为受精卵着床和胚胎发育做好准备，有利于着床后胚泡继续发育。 经期，可使子宫内膜全部脱落，避免因脱落不全造成的出血。 妊娠期，能降低子宫肌对垂体后叶缩宫素的敏感性，抑制子宫活动，使胎儿安全生长。2．乳腺促进腺泡生长，为哺乳做准备。 3．神经内分泌
激素的生理作用及作用特征 一、教材分析 本小节内容主要归纳了激素的生理作用、激素作用的特征和激素调节的特点三个方面的内容。本节内容在初中以及前一节内容中都有提到过，只是没有系统的归纳而已。通过本节内容的学习使学生对这些知识有个系统的认识和了解。 二、学情分析 通过前一节的学习，学生已初步的了解到激素的生理作用，但是作用特征和调节的特点是在初中时提到过，现在已记得不太清楚。通过本节的学习，使学生进一步的了解这些知识。 三、教学目标 1,、知识目标：通过对实验“甲状腺激素对蝌蚪变态和发育的影响”的学习，使学生掌握科学实验的基本方法。通过讲授和分析法，使学生掌握激素的基本生理作用和作用特征。通过阅读指导法，使学生知道激素调节的特点。再用比较法，归纳激素调节和神经调节的不同点。 2、能力目标：通过本节内容的科学实验，培养学生的分析思维能力。在学习中通过与实际生 活的联系，培养学生理论联系实际的能力。 3、情感目标：通过本节中生物科学方法的学习，培养学生实事求是的科学观。 四、教学重、难点 重点：激素的基本生理作用，激素作用的特征及激素调节的特点与神经特点的特点的区别。 难点：激素调节的特点与神经调节的特点的区别 五、教学方法 本节内容主要采用讲授法、阅读指导法、对比、提问和分析归纳法来进行教学。 六、教学过程设计 导入（应用原有知识导入）： 师：前一节课我们学习了“化学信号——激素”这一节内容，那么我们现在来回想一下。无脊椎动物的激素我们以昆虫为例，根据其分泌部位和作用的不同我们将它分为那两类激素？ 学生：外激素和内激素。 师：对，那么外激素是动物个体间的通讯，根据其不同的发挥的作用我们将它进行分类如前面我们讲的性外激素、警戒外激素、结集外激素和踪迹外激素。内激素是昆虫生长发育的激素，它的生长由脑激素、蜕皮素和保幼激素三种激素共同来调节。但是，人和高等动物的内激素就比较多，已经知道的激素有几十种，现在我们来回顾一下人的主要激素有哪些呢？它们各有什么样功能？ 学生：甲状腺激素，它的主要功能是促进新陈代谢和生长发……。还有生长激素，它的功能是促进生长和调节代谢…...(学生回答各异) 师：对，除了这些之外还有……。这些激素的功能各异，那么这些激素到底有什么样的生理作用及作用特征，激素的调节又有什么样的特点呢？这就是我们这节课要讲的内容——二、激素的生理作用及作用特征（随着就板书）。 （一）激素的基本生理作用 我们首先来看一下“甲状腺激素对蝌蚪变态和发育的影响”这个实验。（学生和老师一起来看）实验目标：（看书上） 材料用具：看书上（主要强调甲硫咪唑是甲状腺激素抑制剂，对甲状腺激素分泌具有抑制作用。）。
巢之安牌知本天韵胶囊本产品不能替代药物使用 雌激素对女性的四大作用 雌激素对女性到底有哪些作用呢，很多女性都很关心这个问题，雌激素对女性来说至关重要，雌激素高低都会影响女性健康，那么雌激素对女性有哪些作用呢，下面由巢之安养巢顾问团队为大家详细介绍。 作用一、皮肤 雌激素是天然的化妆品，我们常说，女人一谈恋爱，皮肤就变好，其实不只是“人逢喜事精神爽”，这也与谈恋爱期间雌激素的增加有关。 作用二、骨骼 雌激素就是“骨骼保安”，像所有组织一样，骨骼也在不断进行骨形成和骨丢失代谢。当骨形成大于骨丢失时，骨骼得以积累和生长，相反，就会导致骨质疏松，雌激素的主要功能是抑制骨丢失并促进肠内钙的吸收。年轻时把更多钙质存进“骨银行”。到老了就算流失了，剩下的骨量也能保持在健康范围内。 作用三、心脏 心血管疾病是老年女性头号杀手，雌激素可以改变血脂成分，提高“好胆固醇”水平，降低“坏胆固醇”水平。在50岁以前，女性心血管疾病的发病率比
巢之安牌知本天韵胶囊本产品不能替代药物使用男性低很多，但绝经以后，心血管疾病的发病率就迅速上升，这与雌激素的缺乏是密切相关的。 作用四、身材 腰腹长肉可能是雌激素缺乏惹的祸，丰乳细腰是每个女性向往的身材，而体型的调节都是雌激素在起作用，雌激素是个很好的“指挥官”，她会使脂肪分布在该分部的地方，比如胸部和臀部，绝对不会分布在腹部。而一旦雌激素失调，脂肪就会趁机往腰腹跑，使人渐渐成为梨型身材。 雌激素是女性美丽健康的润滑剂，卵巢好比发动机，这两样任何一样出现问题都会引起不良反应。巢之安直奔天韵胶囊是保养卵巢平衡内分泌的营养性蓝帽子产品，巢之安的成分是：大豆提取物（大豆异黄酮）、低聚异麦芽糖、碳酸钙、覆盆子、血红素铁、维生素C等植物提取。 大豆提取物（大豆异黄酮）起到美容养颜，调节经期，预防心血管问题的发生，预防更年期综合症，预防妇科癌症的作用，低聚异麦芽糖起到维护肠道健康，调理便秘，腹泻和胃肠障碍等等，碳酸钙起到补钙作用，覆盆子起到固肾助孕的
如对您有帮助，可购买打赏，谢谢 补雌激素的中药有什么 导语：中药里面有哪些是可以补充雌激素的呢？相信大家都会想那种植物的雌激素含量较高，那么这种植物一定是可以补充雌激素的，特殊情况的药物除外 中药里面有哪些是可以补充雌激素的呢？相信大家都会想那种植物的雌激素含量较高，那么这种植物一定是可以补充雌激素的，特殊情况的药物除外，现在小编就为大家介绍一下哪些中药所含的雌激素是比较多的呢。 根据现代药理研究，植物性雌激素含量较高的中药有葛根、补骨脂、当归、女贞子、枸杞子、杜仲、银杏等。这些中药及其方剂所含雌激素或类雌激素样物质的药效是不容忽视的。乳腺腺体组织是下丘脑垂体性腺轴的内分泌靶器官之一。在运用中医药理论治疗疾病的过程中，这类具有雌激素或类雌激素样作用的中药及方剂常常被使用。 1 补益药 1.1 补气药 人参到目前为止，从植物人参中已分离并确定了结构的皂苷成分计40余种。人参茎叶中还含有山萘酚、三叶豆苷、人参黄酮苷等黄酮类化合物以及酚酸类、甾醇类成分。人参对生殖内分泌系统作用的机制尚不清楚，但其总皂苷的促性腺激素样作用必须依赖垂体的存在。研究表明，人参促性激素样作用的有效成分是人参皂苷，它可使垂体前叶的促卵泡激素(folliclestimulating hormone，FSH)和促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)释放增加，从而加速幼年雌性小鼠动情期的出现，同时使子宫和卵巢重量增加。对人参粗制剂进行的药理研究表明，人参能加速大鼠的性成熟过程，使已成熟的雌性大鼠动情期延长；使家兔睾丸中精子数增多，活动力增强；使蜂王产卵能力提高。关于人 预防疾病常识分享，对您有帮助可购买打赏
雌激素药物进入花样年华 2007-03-09 来源：中国医药经济信 息网 大 | 中 | 小 核心提示: 在我国，许多中老年人均有不同程度的骨质疏松，在男性中的发生率约占15%，而在女性中则远远高出这个比率，已达到了40%。这一点，随着老龄化社会加剧、妇女尤其是更年期妇女生活质量逐渐得到社会关注，日益受... 在我国，许多中老年人均有不同程度的骨质疏松，在男性中的发生率约占15%，而在 女性中则远远高出这个比率，已达到了40%。这一点，随着老龄化社会加剧、妇女尤其是更年期妇女生活质量逐渐得到社会关注，日益受到了重视。 更年期妇女随着更年期卵巢功能的渐近衰退以及生育功能的丧失，内分泌系统失衡， 多会出现轻重不同的综合征，骨质疏松症即是常见病之一，直接影响着这一群体的生活自 理和生存质量。 我国更年期妇女大约有1.2亿人，近两年，在生活水平提高和消费观念转变后，人们 对健康投资的比重不断上升，因此加快了更年期药物市场的增长速度，从而也推动了骨质 疏松药品市场的发展。2004年，国内骨质疏松药品的市场销售总规模约为50亿元，2005 年又比上一年增长了27.96%，达到了64.94亿元，预计2006年将突破75亿元的市场 规模。其中，雌激素及其受体调节剂在抗骨质疏松药市场所占的比重略小，约在3%~5% 左右。 新型仿性腺甾体激素、雌激素和选择性雌激素受体调节剂是这一类药物中的主要品种。 该类药可通过雌激素受体对骨骼的作用，增加绝经后妇女降钙素的分泌，促使维生素D3 的生成后抑制骨质吸收，已成为国外补充雌激素、防治骨质疏松症的有效途径。而国内这 一市场正处于起步阶段。临床应用的是结合雌激素、替勃龙、雷洛昔芬、他莫昔芬和依普 黄酮等，与此同时，也开发了一些植物雌激素、植物提取物药物，推动了这个市场的发展。
具有雌激素类似作用的中药 [ 修改时间：2010-1-14 17:21:42 浏览次数：24] 根据现代药理研究，植物性雌激素含量较高的中药有葛根、补骨脂、当归、女贞子、枸杞子、杜仲、银杏等。这些中药及其方剂所含雌激素或类雌激素样物质的药效是不容忽视的。乳腺腺体组织是下丘脑垂体性腺轴的内分泌靶器官之一。在运用中医药理论治疗疾病的过程中，这类具有雌激素或类雌激素样作用的中药及方剂常常被使用。 1 补益药 1.1 补气药 1.1.1 人参到目前为止，从植物人参中已分离并确定了结构的皂苷成分计40余种。人参茎叶中还含有山萘酚、三叶豆苷、人参黄酮苷等黄酮类化合物以及酚酸类、甾醇类成分。人参对生殖内分泌系统作用的机制尚不清楚，但其总皂苷的促性腺激素样作用必须依赖垂体的存在。研究表明，人参促性激素样作用的有效成分是人参皂苷，它可使垂体前叶的促卵泡激素(folliclestimulating hormone，FSH)和促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)释放增加，从而加速幼年雌性小鼠动情期的出现，同时使子宫和卵巢重量增加。对人参粗制剂进行的药理研究表明，人参
能加速大鼠的性成熟过程，使已成熟的雌性大鼠动情期延长；使家兔睾丸中精子数增多，活动力增强；使蜂王产卵能力提高。关于人参皂苷单体对生殖内分泌系统作用的研究较少，用人参二醇型单体人参皂苷(Rb1)和三醇型单体人参皂苷(Rg1)作用于预培养3 d的大鼠腺垂体细胞，发现两种皂苷对LH分泌均有促进作用，其相应单体也呈现相似效应，对FSH的影响与LH基本一致。 1.1.2 西洋参将西洋参中的Rb1和Rg1作用于预培养3 d的大鼠脑垂体细胞，发现对LH分泌均有促进作用，对FSH的作用也相似。Rb1能使正常雄性小鼠精囊和雌性小鼠子宫增重；Rg1也能使雄性小鼠精囊明显增重，但去睾丸后Rg1不再具有促精囊增重的作用，说明Rg1没有雄激素样作用，其促副性腺增重需要睾丸存在。 1.1.3 甘草其主要化学成分是甘草甜素、甘草次酸。大剂量的甘草甜素有雌激素样作用，能抑制17羟甾类脱氢酶转变雄甾烯二醇为睾酮（testosterone），由于上述酶的作用被抑制而造成3，17羟基黄体酮的积聚，因此甘草次酸具有抑制小鼠生殖腺产生睾酮的作用。 1.2 补阳药 1.2.1 补骨脂：补骨脂粉对去卵巢雌鼠可引起动情周期变化，使子宫重量明显增加，有较强的雌激素样作用。雌鼠服用补骨脂后阴道角化和子宫重量增加，提示中药补
雌激素的作用机制概述 发表时间：2012-09-27T10:44:16.763Z 来源：《医药前沿》2012年第9期供稿作者：刁爱芹[导读] 雌激素通过核受体发挥其转录调节作用，与辅因子的相互作用或结合到ERE上。 刁爱芹 (江苏泰州职业技术学院 225300) 【摘要】经典的雌激素(E2)作用机制是通过雌激素受体ER结合到靶基因启动子区的雌激素反应元件上来发挥配体依赖的转录调节作用。但许多实验已证明E2也可以通过特异的膜受体(mER)信号通路发挥调控作用，激活膜受体后能激活许多蛋白激酶最终影响下游转录因子的活性。另外，膜受体介导的信号通路也可以通过磷酸化核受体（nER）和其辅因子来调节经典的雌激素受体的核效应。【关键词】雌激素雌激素核受体雌激素膜受体基因调控【中图分类号】R335 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）09-0341-02 1 引言 雌激素是生物体内许多生物学过程如生长、发育和复制的关键调节剂，在男性和女性体内都包括许多雌激素的靶器官如生殖道、乳房组织、骨骼、心血管和中枢神经系统。雌激素的生物学作用主要是通过雌激素受体ERα和雌激素受体ERβ来调节的，它们分别由不同的基因编码，属于配体诱导的转录因子，是核受体家族成员之一。ERα和ERβ的组织分布和结合配体的特征明显不同，主要是由于雌激素的组织选择性作用。配体结合引起受体构象改变从而促进受体形成二聚体并结合到靶基因启动子区的雌激素效应元件（ERE）上来发挥受体的核转录活性。雌激素受体也可以不需要结合DNA来调节基因的表达，可与其他启动子结合蛋白相互作用或阻止其他转录因子招募到启动子上[1-3]。 雌激素还可以与膜受体结合诱导快速的细胞内反应，现已证明了雌激素可调节许多细胞内磷酸化级联途径来发挥非核效应，这些效应包括激活腺甘酸环化酶（AC），MAPK，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）或增加胞内钙离子浓度等。快速的信号级联通路最终能影响下游许多转录因子的磷酸化状态。此外，雌激素激活的信号途径也能影响核受体依赖的转录活性[4,5]。近年来，已有许多实验证明了核受体非核效应的分子机制，但仍需解决的问题还有很多，如发挥具体非核效应的受体的性质，在调节细胞信号途径过程中整合激素作用的分子机制及甾体类激素快速非核效应的生理学作用等。 2 雌激素的核效应 雌激素的核效应是通过核受体家族成员的雌激素受体ERα和ERβ介导的，经典的ERs效应是作为核受体发挥其核效应：ER结合E2后使ER从抑制性复合体中释放并形成同源二聚体转入到核中，通过结合到雌激素反应元件（ERE）上并招募多种辅因子来调节其他转录因子的表达。 胞内信号途径也能调节nER的作用。不同的激酶像PKA、MAPK及A-CDK2可以磷酸化ERαN端的一些残基如104位、106为的丝氨酸残基，丝氨酸残基磷酸化后可调节许多受体功能，如通过泛素-蛋白酶体途径下调nER的表达、nER的核定位、nER的二聚化作用及转录活性等。除了直接作用于nER，这些信号途径还可通过调节辅因子对nER发挥调节作用[6]。 3 膜受体介导的雌激素效应 雌激素（E2）除了发挥核效应外还可引起膜介导的快速反应。E2处理细胞能快速引起许多蛋白激酶的激活并调节通过细胞膜的离子流。由于这些瞬时反应并不会受到蛋白合成抑制剂的抑制，因此可确定mER的参与,并且，使用膜不通透性雌激素如E2结合牛血清白蛋白（E2-BSA）能模拟E2膜信号转导途径引起的快速反应。在乳腺癌细胞和内皮细胞中研究发现，E2或E2-BSA能激活MAPK，MAPK由MAPK激酶（MEKs）使特定部位的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化从而被激活。MEKs自身可被许多激酶像Raf蛋白激活，然后受到Ras家族成员的调节。mER与E2结合后引起受体酪氨酸激酶（RTK）像EGF和IGF-1受体活化，通过蛋白复合体转导信号，致使Ras的活化。除了这条通路外，MAPK的激活还可以受到G蛋白偶联受体通过受体酪氨酸激酶Src和PI3K信号通路的调节，胞内钙离子也能调节Ras的活性[7, 8]。 Src-PI3K-Akt-eNOS模式是内皮细胞中调节E2依赖的NO释放的一条通路。从mER发出的信号通过G蛋白和Src复合体转移到PI3K上，然后PI3K激活Akt从而激活eNOS。PLC-PKC-cAMP-PKA是神经元中E2调节K+流的一条通路，肠细胞中E2也能激活这条通路从而改变胞内Ca2+浓度[4]。 3.3 mER信号通路调节非nER的转录因子 活化的信号通路如MAPK和PKA能影响许多非ER转录因子的磷酸化状态，从而改变其他基因的表达，因此，mER介导的信号级联途径则是E2调控基因表达的另一种机制。 许多转录因子都受到mER依赖的信号通路的调控，如CREB。在脂肪细胞和结肠癌细胞中，E2或E2-BSA可通过MAPK通路诱导CREB 的转录激活，CREN激活后引起许多基因像c-fos和UCP-2的表达。而在成神经瘤细胞中，mER通过cAMP-PKA这条信号通路激活CREB，诱导神经降压肽基因的表达。这个例子可反应许多通过mER介导的细胞特异性的信号通路的调控[9]。 血清反应因子（SRF）和ELK1也是mER介导的转录因子，它们调控c-fos的表达。在人MCF-7乳腺癌细胞中，SRF可通过MAPK和PI3K两条通路激活，这表明不同的信号通路能够协同发挥作用[9]。 在血管内皮细胞中发现有一大群基因可通过mER介导PI3K信号通路调控。E2处理40min后可上调大约有250个基因表达，使用PI3K通路抑制剂LY294002后会抑制这一反应[10]。许多典型的mER介导的基因还可由nER和其他转录因子直接的相互作用调控，因此，在以后的研究基因表达的调控中，除了考虑mER信号通路的作用外，还需考虑nER和其他转录因子间的相互作用。 3.4 E2的膜效应调节其核效应 已知E2处理后能增加nER的磷酸化状态，且突变重要的磷酸化位点能降低nERs的转录活性。如在人HEK293细胞和MCF-7细胞中，E2处理后能使一种nER的辅激活剂AIB1磷酸化，许多胞内信号像p38、JNK、ERK1/2通路参与这一过程，下调这些激酶能明显抑制nER的核效应。此外，mER诱导MAPK和PI3K通路对nER调控的基因表达也发挥重要作用[11]。 mER还可通过许多其他机制调节nER的作用，如引起核受体辅激活剂基因的快速表达，这些辅激活剂可以调节E2缓慢的核效应，但这一机制还需进一步证明。
（1）天然雌激素类：包括雌二醇（E2）、雌酮（E0）、雌三醇（E3）。 （2）半合成雌激素类：如炔雌醇、尼尔雌醇等。 （3）合成雌激素类：如己烯雌酚等。 非甾体类合成雌激素：乙烯雌酚甾体类合成雌激素：EE、尼尔雌醇天然雌激素：大豆异黄酮、葛根异黄酮、林蛙油 选择性作用于靶组织的激素：利维爱（7-异甲基炔诺酮） 雌激素临床常用药物 雌性激素是一类18碳的甾体化合物，常用的女性激素有以下几类：1.天然雌激素:雌二醇(其它名称有:爱美特,妇舒宁,康美华,诺坤复,欧适可, 求偶二醇,松奇,更乐,意泰丽,周效,伊司乐,伊尔,苯甲酸女性双酮,爱斯妥) 雌三醇(其它名称有:欧维婷,伊斯娇,伊特乐) 2.雌激素合成衍生物:炔雌酮(乙炔雌二醇)。 3.全合成雌激素:己烯雌酚(其它名称有:雌性素,人造求偶素,乙底酚,) 另外有:尼尔雌醇(其它名称有:雌三醚,雷塞,维尼安,戊炔雌醇) 普罗雌烯(其它名称有:更宝芬,甲丙雌二醚,露芬,普罗雌醚,伍天舒)结合雌激素(其它名称有:倍美力,普瑞马林,共轭雌激素,混合雌激素) 4.经皮好雌激素雌二醇凝胶：少有副作用的原因是直接皮肤吸收
雌激素类药物 种类和制剂 1．天然雌激素 体内分泌的天然雌激素为雌二醇、雌酮及雌三醇。目前，国内临床常用的雌激素多为其衍生物，如苯甲酸雌二醇等。它们在机体内的代谢过程与天然雌激素类似。 (1)苯甲酸雌二醇(estradiol benzoate)；为雌二醇的苯甲酸酯。作用时间较长，可维持2～3日，是目前最常用的雌激素之一，为油溶剂，仅供肌肉注射。针剂有1mg／支、2mg／支两种。 (2)戊酸雌二醇(estradiol valerate)：为雌二醇的戊酸酯。是长效雌激素制剂，肌注后缓慢释放，作用维持时间2～4周。针剂有5mg ／支、10mg／支两种。 (3)环戊丙酸雌二醇(estradiol cypionate)：为雌二醇的环戊丙酸酯。也是长效雌激素制剂，作用比戊酸雌二醇强而持久，维持时间3～4周以上。针剂有1mg／支、2mg／支及5mg／支三种，供肌肉注射。 (4)雌三醇(estriol)：雌激素活性微弱。口服片剂有lmg／片、5mg ／片；针剂为10mg／支。局部用有10％鱼肝油制剂。 2．半合成雌激素制剂 (1)炔雌醇(ethinyl-estradiol，EE)：为口服强效雌激素，作用约为己烯雌酚的20倍。口服片剂有0．0125mg／片、0．05mg／片。(2)尼尔雌醇(nylestriol)：为雌三醇的衍生物，为口服长效雌激素。口服片剂有lmg／片、2mg／片、5mg／片。
雌激素 雌激素系甾体激素中独具苯环（A环芳香化）结构者，其中雌二醇（又称动情素或求偶素）的活性最强，主要合成于卵巢内卵泡的颗粒细胞，雌酮及雌三醇为其代谢转化物。雌二醇的2-羟基及4-羟基衍生物也具有重要生理意义，自从1938年发现非甾体结构而具有类似雌二醇活性的化合物——乙酚（反式-4，4′-2羟基-α、β-二乙基）以来，已合成的类似物不下几千种，近来已发展到三苯乙烯衍生物，其中有的可作为雌激素代用品，也可作为抗雌激素，这些化合物具有类似雌二醇的空间构型，易于合成，除有一定临床应用价值外，也可为研究雌激素作用原理提供线索。然而其代谢规律不同于甾体化合物，整体效应复杂，使用时需慎重。 雌二醇的合成呈周期性变化，其有效浓度极低，在人和常用的实验动物如大鼠、狗等的血液中含量仅微微克/毫升。雌激素的靶组织为子宫、输卵管、阴道、垂体等。雌激素的主要作用在于维持和调控副性器官的功能。早年利用去卵巢的动物观察其副性器官变化，并与外源补充雌二醇的动物做比较，发现：在雌激素影响下，输卵管、子宫的活动增加，萎缩的子宫重新恢复，其腺体、基质及肌肉部分都增生，子宫液增多，阴道表皮细胞增生，表面层角化等。现已发现不仅经典靶组织具有雌激素受体蛋白，许多重要的中枢或外周器官如下丘脑、松果体、肾上腺、胸腺、胰脏、肝脏、肾脏等也均有不同数量的受体或结合蛋白分子。外源雌激素可引起全身代谢的变化。大剂量的雌二醇可促进蛋白质合成代谢、减少碳水化合物的利用，在鸟类可引起高血脂、高胆固醇，因此对脂肪代谢也有影响。此外，组织中雌二醇对水、盐分子的保留，钙平衡的维持也都有一定影响。雌激素在中枢神经系统的性分化中也起重要作用，而且由于其2-羟基或4-羟基衍生物属于儿茶酚类化合物，与儿茶酚胺等神经介质能竞争有关的酶系，从而相互制约、调控，形成了神经系统与内分泌系统之间的桥梁。这方面的深入研究将可能有助于阐明性分化、性成熟、性行为及生殖功能的神经-内分泌调控机理。
雌激素 雌激素是一种女性激素，由卵巢和胎盘产生。肾上腺皮质也产生少数雌激素。女性儿童进入青春期后，卵巢开始分泌雌激素，以促进阴道、子宫、输卵管和卵巢本身的发育，同时子宫内膜增生而产生月经。雌激素还能促使皮下脂肪富集，体态丰满；乳腺增生，乳头、乳晕颜色变深，并产生性欲；促使体内钠和水的潴留，骨中钙的沉积等。 雌激素 雌激素主要来源于卵泡内膜细胞和卵泡颗粒细胞。在卵泡发育过程中，先经LH刺激卵泡内膜分泌睾酮，再经颗粒细胞在FSH刺激下转化为雌二醇，即“双细胞双促性素作用模式”。此外肾上腺皮质、胎盘和雄性动物睾丸也有分泌。这里雌激素的定义是雌二醇，卵巢功能衰竭后，雌二醇急剧下降引起更年期综合征等雌二醇缺乏疾病。 卵泡开始发育时，只分泌少量雌激素；至月经第7日卵泡分泌雌激素量迅速增加，于排卵前形成高峰，排卵后稍减少。约在排卵后1～2日，黄体开始分泌雌激素使血循环中雌激素又逐渐上升（注：为黄体生成素的作用）。约在排卵后7～8日黄体成熟时，形成血循环中雌激素第二高峰，此峰低于排卵前第一高峰。 不论来源如何，凡具有动情素作用的物质均称为雌激素。动情素当然更不用说，其代谢产物的一部分（例如马烯雌酮、马萘雌酮等）及其取代物（例如乙基雌二醇等）的雌烷系的C18类固醇，最初均系来自动物，不过其中也有的存在于椰子的果实和沥青等与动物毫无关系的一些地方。另外，作为雌激素的物质还有完全可以通过合成而取得的不含类固醇结构的物质，诸如1，2-二苯乙烯衍生物的乙烯雌酚和己雌酚（hexestrol）、苯雌酚（benzestrol），以及氧化雌酮类的D环而被开环的道益氏酸（doisyno-lic acid）系物质，或雌烷的D环变为六环的同型雌酮等。有关这些结构不同而作用相同的原因目前尚不清楚。雌激素的鉴定法有Allen-Doisy试验和子宫重量法。由于试验方法和给予激素方法的差异，所得结果不一定相同。都是以0.1微克纯雌酮所引起的动作用（阴道上皮角质化）作为一国际单位（IU）。而对苯甲酸盐的制剂，则从雌二醇的苯甲酸盐0.1微克作为标准。
大豆异黄酮雌激素效应的研究 管红霞综述李忠审核 （南京医科大学公共卫生学院，南京 210029） 摘要：大豆异黄酮是大豆中的重要的生理活性物质，具有雌激素样作用，被称为植物雌激素。本文通过GEN在抗癌，预防骨质疏松，防止心血管疾病方面的作用，探讨了大豆异黄酮的雌激素效应。 关键词：大豆异黄酮；雌激素 大豆异黄酮的分布和组成 大豆异黄酮是大豆生长中形成的一类次生代谢产物，主要分布于大豆种子的子叶和胚轴中，种皮中含量极少，其中80%-90%的异黄酮存在于子叶中，胚轴中所占比例却很少 （10%-20%）。大豆中天然存在的异黄酮总共有12种，可以分为3 类，即黄豆苷类（Daidzin groups）、染料木苷类（Genistein groups）、黄豆黄素苷类（Glycitin groups),，每类以游离型（苷元）、葡萄糖苷型、乙酰基葡萄糖苷型、丙二酰基葡萄糖苷型等4种形式存在［1］。各种大豆中异黄酮含量约为1200 -4216μg/g，以异黄酮葡萄糖苷和丙二酰基异黄酮葡糖苷为主要形式，共占异黄酮总量的95％-98％；而游离型异黄酮（苷元）的含量很低。研究表明，大豆黄酮的苷元形式要比糖苷形式活性要高，大豆异黄酮的苷元包括染料木黄酮（genistein,GEN）、黄豆苷元（daidzein,DAI）和黄豆黄素(glycitein，主要存在于大豆胚芽中)。特别是染料木黄酮（genistein）的活性更高。染料木黄酮是大豆异常黄酮中的一种主要活性因子，是大豆异黄酮产品中最有效的功能成分，具有多种生理功能。染料木黄酮的化学结构如下： 化学结构决定化学性质。染料木黄酮在结构上与哺乳动物的雌激素—雌二醇相似，具有雌激素的活性基团—二酚羟基，所以染料木黄酮具有类雌激素活性等多种生理活性。它是一种有效植物雌激素，近年来，越来越多的证据表明这种天然成分对乳腺癌、骨质疏松症，以及心血管病疾病具有预防和治疗作用［2］。 植物雌激素功能 染料木黄酮是1921 年第一个从大豆中分离出的异黄酮，直到20世纪50 年代，染料木黄酮的雌激素活性才被发现［2］。研究发现，染料木黄酮和黄豆苷原在结构上与哺乳动物的雌激素—雌二醇相似，都具有雌激素的活性基团—二酚羟基，它的雌激素活力仅为雌二醇的1/10000到1/50000。它可与生物体内雌激素受体Estrogen Receptor(ER)结合而表现出一定的雌激素功能。一般说来, 机体雌激素含量较低情况下, 低剂量外源异黄酮植物雌激素具有促进作用, 例如诱发生殖器官发育或发情, 体内雌激素浓度高时或摄入高剂量异黄酮植物雌激素, 则会发生拮抗作用。染料木黄酮是一种植物雌激素，在体内和体外都表现出弱的雌激素活性。雌激素通过受体ERβ，ERα作用与生殖道、乳腺、骨骼及心脑血管等靶组织，
临床执业医师妇产科学辅导:卵巢性激素的合成及分泌 来源：青年人(https://www.doczj.com/doc/894845324.html,) 2010/2/1 11:12:14 【青年人：中国教育考试第一门户】资料下载教材购买 卵巢合成及分泌的性激素均为甾体激素，主要有雌激素（雌二醇及雌酮）、孕激素和少量雄激素。 1.雌激素的生理作用：①促进子宫肌细胞增生和肥大，使肌层增厚；增进血运，促使和维持子宫发育；增加子宫平滑肌对缩宫素的敏感性；②使子宫内膜腺体和间质增殖；③使宫颈口松弛、扩张；宫颈黏液分泌增加，稀薄，易拉成丝状；④促进输卵管肌层发育，加强输卵管平滑肌节律性收缩振幅；⑤使阴道上皮细胞增殖和角化，黏膜变厚；增加细胞内糖原含量，使阴道维持酸性环境；⑥使阴唇发育丰满，色素加深；⑦协同FSH促进卵泡发育；⑧通过对下丘脑和垂体的正负反馈调节，控制促性腺激素的分泌；⑨促使乳腺管增殖，乳头、乳晕着色；⑩促进水钠潴留。 2.孕激素的生理作用：①降低子宫平滑肌兴奋性及其对缩宫素的敏感性，抑制子宫收缩，有利于胚胎及胎儿在宫内生长发育；②使子宫内膜从增殖期转化为分泌期，为受精卵着床做准备；③使宫颈口闭合，黏液分泌减少，性状变黏稠；④抑制输卵管平滑肌节律性收缩频率和振幅；⑤加快阴道上皮细胞脱落；⑥促进乳腺小叶及腺泡发育；⑦孕激素在月经中期具有增强雌激素对垂体LH排卵峰释放的正反馈作用；在黄体期对下丘脑、垂体有负反馈作用，抑制促性腺激素分泌；⑧对下丘脑体温调节中枢有兴奋作用，可使基础体温在排卵后升高0.3～0.5℃。临床作为判定排卵日期标志；⑨促进水钠排泄。 3.孕激素与雌激素的协同和拮抗作用：孕激素在雌激素作用的基础上，进一步促进女性生殖器和乳房的发育，为妊娠准备条件，二者有协同作用。雌激素和孕激素有拮抗作用，雌激素促进子宫内膜增殖及修复，孕激素限制子宫内膜增殖，使增殖期转化为分泌期。还表现在子宫收缩、输卵管蠕动、宫颈黏液变化、阴道上皮细胞角化脱落以及水钠代谢等方面。 4.雄激素的生理作用：青春期开始，雄激素分泌增加，促使阴蒂、阴唇和阴阜发育，促进阴毛、腋毛生长。雄激素过多会对雌激素产生拮抗作用，可减缓子宫及子宫内膜生长及增殖，抑制阴道上皮增生和角化。雄激素能促进蛋白合成，促进肌肉生长，并刺激骨髓中红细胞增生。在性成熟期前，促使长骨骨基质生长和钙保留；性成熟后可导致骨骺关闭，使生长停止；雄激素还与性欲有关。
孕激素的生理作用 主要作用于子宫内膜和子宫肌，适应孕卵着床和维持妊娠。由于孕酮受体数量受雌激素调节，因此孕酮的作用基本上是在雌激素作用的基础上发挥 的。 （1）对子宫的作用：促使在雌激素作用下增生的子宫内膜进一步增厚，并发生分泌期的变化，有利于孕卵着床前在子宫腔内的生存和着床。着头后，孕酮促进子宫基质细胞转化为蜕膜细胞，其胞浆含有较多的糖原颗粒、肽类与脂类，可为胚泡提供丰富的营养和促进胚泡生长的活性物质。另外，孕酮可使子宫肌细胞膜发生超极化，兴奋性降低，从而抑制子宫发生收缩，并可抑制母体对胎儿的排斥反
应，防止将胚胎排出子宫，所以孕酮具有安宫保胎 作用。 孕酮使宫颈粘液减少而变稠，粘蛋白分子弯曲，交织成网，使精子难以通过。 （2）对乳腺的作用：在雌激素作用的基础上，孕酮主要促进乳腺腺泡发育，并在妊娠后为泌乳作好 准备。 （3）产热作用：女子基础体温在排卵前先出现短暂降低，而在排卵后升高0.5℃左右，并在黄体期 一直维持在此水平上。 生理作用
1．促使子宫发育，肌层变厚，血运增加，并使子宫收缩力增强以及增加子宫平滑肌对催产素的敏感性 2．使子宫内膜增生 3．使宫颈口松弛，宫颈粘液分泌增加，质变稀薄，易拉成丝状 4．促进输卵管发育，加强输卵管节律性收缩的振幅 5．促进阴道上皮细胞增生和角化，阴唇发育、丰满 6．促进乳腺管增生，乳头、乳晕着色。促进其他第二性征的发育
7．雌激素对卵巢的卵泡发育是必需的，从原始卵泡发育到成熟卵泡，均起一定的作用；有助于卵巢积储胆固醇 8．雌激素通过对下丘脑的正负反馈调节，控制脑垂体促性腺激素的分泌 9．促进钠与水的潴留 10．促进骨中钙的沉积，青春期在雌激素影响下可使骨骺闭合；绝经期后由于雌激素缺乏而发生骨质疏松 孕激素主要生理功能如下： 1．使经雌激素作用而增生的子宫内膜出现分泌现象，宫颈粘液变得粘稠，精子不易通过。此外，