发布日期20080617
栏目化药药物评价>>综合评价
标题关于抗肿瘤新药临床I期试验起始剂量推算的考虑
作者王海学
部门
正文内容审评五部审评九室王海学
抗肿瘤新药临床试验的起始剂量估算有其独特性，这是因为其临床I期试验多需要采用晚期肿瘤患者来进行耐受性和PK研究。起始剂量选择时除考
虑患者的安全性外，还需从伦理学方面考虑确保患者不经受不必要的低剂量
而延误治疗。
抗肿瘤药物目前可以分为经典的细胞毒类药物和非细胞毒类药物，后者如分子靶向的酪氨酸激酶抑制剂。两类药物的毒性反应特点和用药方法不同，
因此它们在临床I期试验的起始剂量估算方法也不尽相同。本文分类讨论了
两类抗肿瘤药物的临床I期起始剂量的估算方法。
一、细胞毒类药物：
美国、欧盟和日本在抗肿瘤药临床起始剂量推算中的考虑有所不同，简述如下：
1)美国FDA明确说明依据啮齿类动物STD10的1/10来推算。其中对严
重或不可逆的毒性进行了补充说明，通常是指：动物死亡；癫痫发作或昏迷；
心血管性虚脱或严重低血压休克；肝肾功能不可逆的损伤；临床病理学指征
改变在2周内难以恢复；恢复期仍存在神经病变或神经毒性；体重降低过多。
若该剂量在非啮齿类动物引起严重不可逆的毒性，或非啮齿类为敏感动物种
属时，临床起始剂量选择可采用非啮齿类动物最高非严重毒性剂量的1/6，上
述推算均采用mg/m2表示。
2)日本建议采用小鼠相当于死亡剂量（MELD10）的1/10来推算，剂量单
位采用mg/m2，并考虑该剂量在其它动物种属也未出现严重毒性。如果其它
动物（不同于小鼠）的毒性反应为更敏感，则应根据敏感动物选择较低的临床起始剂量。如果申报产品在国外已有相关临床实验信息，可参考国外临床信息来确定临床起始剂量。临床I期剂量推算应阐明其合理性。
3)欧盟说明根据MTD确定临床I期起始剂量是合适的，建议采用MTD 的1/10 来推算。MTD的定义为可使动物存活的最大剂量，该研究通常采用小鼠。同时需考虑在其它动物种属如大鼠中的毒性水平剂量，以及毒性反应是否具有量效关系。若不符合条件，则需采用敏感动物进行剂量推算。
从以上不同国家或地区对临床I期起始剂量的推算方法中可以看出，细胞毒类药物的起始剂量估算主要依据动物单次给药毒性试验结果的STD10、MTD的1/10来确定，剂量单位采用m2/mg。剂量推算时主要根据小鼠实验结果来初始确定，然后结合毒性反应的动物敏感性来考虑是否需采用其它动物进行推算。此外，上述国家和地区也强调了剂量推算方法应考虑到临床拟定用药途径、间隔和周期等。考虑到细胞毒类药物多采用间隔一定周期给药，下次给药前药物毒性应基本达到恢复，因此常规可采用单次给药的毒性试验结果来推算。但是，若细胞毒类药物发挥药效的给药间隔较短，其毒性反应需要多次用药才能表现出来时，这时可能需采用重复一定周期给药的毒性试验结果来估算临床起始剂量，如采用2－4 周或1－2个给药循环周期的重复给药毒性试验结果来推算。
二、非细胞毒类药物如分子靶向药物
非细胞毒类药物多采用连续给药来表现其毒性反应及其特性，因此常依据重复给药的毒性试验结果来支持临床I其起始剂量估算。众所周知，常规新药的临床起始剂量选择方法为非临床毒性试验中NOAEL的1/10。考虑到肿瘤患者的伦理学因素，目前多认为剂量推算应采用更高剂量的转换因子，如NOAEL的1/3-1/5。美国制药公司也有采用一定周期重复给药毒性试验STD10的1/10来推算临床起始剂量，但目前还无法确认其公认性。
非细胞毒类抗肿瘤药物有时可以选择健康受试者进行部分的人体试验研究，该研究中人体首次剂量选择应严格遵照一般药物的临床起始剂量选择方法，即选择动物重复给药毒性试验NOAEL剂量的1/10。
最后值得说明的是，起始剂量选择除考虑毒性试验结果信息外，还需要结合药物作用机制或靶点、药效学、药动学、PD/PK特点等来综合考虑。抗肿瘤新药临床起始剂量的选择方法还是较为复杂的，以上认识仅是我们目前技术审评中常遵循的审评考虑，欢迎大家交流讨论。
参考文献：
1. Japan Guidance。Guidance of Clinical Evaluation, of anticancer drugs.
2. EMEA Guidance. Note for guidance on the pre-clinical evaluation of anticancer medical
products.
3. Joseph J. DeGeorge, et al. Regulatory considerations for preclinical development of anticancer
drugs. Cancer Chemother Pharmacol (1998) 41: 173-185
如有侵权请联系告知删除，感谢你们的配合！
20120716 化药药物评价>>综合评价抗肿瘤药物研发趋势分析陈晓媛张虹高晨燕杨志敏化药临床一部
1 前言 癌症是严重威胁大众健康的恶性疾病。大多数肿瘤预后差，生存时间短，缺乏可治愈的手段，存在高度未满足的临床需求，近年已经逐步上升为导致死亡的首要原因。亟需新的治疗手段发现。 在过去的10年时间里，随着基础医学的研究进展，以及临床治疗模式的转变，一些新的抗肿瘤药物靶点的发现，抗肿瘤药物领域的研发发生了巨大变化，从传统的细胞毒类药物转向了非细胞毒类的靶向药物开发。本文对2005年1月1日至2011年12月31日期间，国家食品药品监督管理局(SFDA)受理的抗肿瘤新药申报情况进行了梳理和回顾，从中总结和分析过去十年抗肿瘤药物研发主要趋势以及未来预测，期望为抗肿瘤药物研发相关人员提供参考。 2 主要趋势分析： 2.1 抗肿瘤药物成为创新药研发的焦点 因为疾病的难治性，临床需求的迫切性，抗肿瘤药物一直都是创新药研发的热点，而在近几年更是成为了热点中的“热点”。国内外各大制药企业都加大了抗肿瘤药物研发的投入。原来以抗肿瘤药研发为主的企业继续加强，比如罗氏，一些原本非肿瘤领域的企业也加入了这个行列，通过并购、合作等办法扩充自身的肿瘤产品线。据统计，clinical tr ial网登记的临床试验中有大约40%为肿瘤药物,国外公司在2010年进入临床试验的化合物大约是2005年的2.5倍[1]。SFDA受理抗肿瘤创新药申报量占所有创新药比例，从2005年的10%左右上升到2010年的近40%，无论是国产新药，还是进口新药申报数量都出现倍增[2]。在国家重大新药创制专项中申报候选化合物中也有近60%为抗肿瘤药物。 导致这一结果的可能原因，一方面是需求增加，人口的老龄化，经济水平的提高带来了对健康的高度关注，在多种肿瘤疾病中依然存在高度未满足的治疗需求。即使陆续有新的药物上市，改善了临床状况，但并没有显著改观。其次，因为对于肿瘤分子生物学研究进展，新的靶点发现，促进了新药的发现，在其它领域创新性靶点发现相对较少。而且由于耐药的问题，肿瘤往往容易复发，也由此催生了新一代产品的开发。最后，更为主要的原因是在过去十年中分子靶向肿瘤药物上市所带来的巨大成功的刺激。虽然全球制药业总体销售利润增长放慢，但在肿瘤药物市场仍保持成倍的增长，肿瘤药物已经成为一个巨大的利润增长点。以美国市场统计，2000年销售榜排名前十位的药物中只有2个年利润超过10亿美元，到2010年，排名前10位的都超过了10个亿，而且是一半都是靶向药物，其中又以单抗为领军人物，如贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗，小分子靶向药物中则以伊马替尼为最[3]。这些药物价格昂贵、需要长期持续用药并且联合用药，大大增加了每例患者治疗费用。国内销售市场也是如此，利妥昔单抗、曲妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼在2011年相较于往年甚至达到5-10倍的增长。这意味着每一个新
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
抗肿瘤药物分级管理办法 根据《三级肿瘤医院评审标准实施细则》精神，为合理使用抗肿瘤药物，根据《抗肿瘤药物应用指南原则》和《药物临床试验质量管理规范》，结合我院具体情况，制定本分级管理制度。 一、分级原则 根据抗肿瘤药物特点、药品价格等因素，将抗肿瘤药物分为特殊管理药物、一般管理药物和临床试验用药物三级进行管理。 （一）特殊管理药物：指药物本身或药品包装的安全性较低，一旦药品包装破损可能对人体造成严重损害；价格相对较高；储存条件特殊；可能发生严重不良反应的抗肿瘤药物。 （二）一般管理药物：指未纳入特殊管理和非临床试验用药物，属于一般管理范围。 （三）临床试验用药物：指用于临床试验的抗肿瘤药物。 （四）医院“抗肿瘤药物分级管理目录”（见附件）由医院药事管理与药物治疗学委员会根据《抗肿瘤药物应用指南原则》的规定制定，该目录涵盖了部分抗肿瘤药物和抗肿瘤中药，新品种引进时应同时明确其分级管理级别。 二、使用原则与方法 （一）总体原则：坚持合理用药，分级使用，严禁滥用。 （二）具体使用方法 1.临床试验用药物：依据国家食品药品监督管理局发布的《药物临床试验质量管理规范》中试验用药品管理的有关规定执行。 2.一般管理药物：应根据病情需要，由主治及以上医师签名方可使用。 3.特殊管理药物：必须严格掌握指征，需经过相关专家讨论，由副主任、
主任医师签名方可使用。紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过1日用量，并做好相关病历记录。 三、处方权、配制权和调配权的获得 （一）处方权的获得 1.具有执业医师资格的主治及以上医师； 2.在上级三级甲等医院的化疗专科等相关部门指定的抗肿瘤治疗培训基地连续工作或进修学习6个月（含6个月）以上或在我院抗肿瘤治疗等相关科室从事相关工作2年以上，并经科主任科同意、医务科考核和主管院长同意后，由医务科授予抗肿瘤药物处方权。 （二）药师抗肿瘤药物调剂权的获得 1、药师需取得药学专业师级以上技术职称。 2、药师在单位需连续从事西药调剂工作3年以上。 3、药师经培训审查通过后，由医务科授予药师抗肿瘤药物调剂资格。 四、督导、考核办法 （一）药事管理委员会、药学部及医务科定期开展合理用药培训与教育，督导本院临床合理用药工作；定期与不定期对各科室应用抗肿瘤药物进行监督检查，对不合理用药情况提出纠正与改进意见。 （二）将抗肿瘤药物合理使用纳入医疗质量检查内容和科室综合目标管理考核体系。 （三）检查、考核办法：定期对化疗患者使用抗肿瘤药物情况、住院病历治疗用药情况进行随机抽查。 （四）对违规滥用抗肿瘤药物的科室及个人，医院将进行通报批评，情节严重者，将降低抗肿瘤药物使用权限，直至停止处方权。
三分之一以上的病人在被确诊时已经到了癌症晚期，病人5年存活的几率锐减至11%因此，当今年4月份一个用来治疗肾癌的革新产品获得批准时，Loran医生如释重负。Oncophage是个癌症疫苗，防止癌症复发的时间或可长达两年，由美国创业企业Antigenics 开发。 但是，美国人恐怕没有这么幸运。Loran在莫斯科行医，而俄罗斯目前是世界上惟一一个批准Oncophageh市的国家。有关Oncophag的试验数据还没能让美国食品药品监督管理局（FDA信服。为此，Antigenics公司必须实施另外一项临床试验，这项试验将花费8~10年的时间和5亿美元的费用，而这远远超出了Antigenics 公司所能。这个例子也从另一个侧面反映出目前抗癌药开发所面临的困境。 自美国总统尼克松在1971年向癌症宣战以来，美国政府已经为肿瘤学研究投入 了750多亿美元的资金，制药企业在这方面的投入规模更是惊人。然而，在过去30 年里，癌症的死亡率仅仅下降了7%左右，其中大部分进展是在最近几年中取得的。 现在，每天仍有1，500名美国人死于癌症，美国为此每年付出2，100亿美元的代价，并且这个数额还在继续攀升。预计在今后10年里，癌症将超越心脏病，成为美国的第一大杀手。 对于这种令人失望的结果，当然可以用许多似是而非的理由解释，例如癌症的复杂性。但是，越来越多的研究人员、制药公司以及病人却将其中的一个重要原因归咎于FDA他们抱怨说，在评价新一代抗癌药物上，FDAO然在使用陈旧和过于严 格的方法，而不是想尽一切可能的办法让病人用到疗效更好的药物。 自2005年以来，FDA比准了18个抗癌新药，其中许多新药属于突破性产品。但是, 在制药公司正在研发的抗癌药物中，有数百种将永远进不了市场，因为企业开发者无法（或者不愿意）投入必要的财力和精力招募病人开展试验，以获取可以让监管部门接受的研究数据。 塔夫茨大学的一项研究发现，只有8%勺实验性抗癌药物最终得到了FDA勺批准, 而治疗其他疾病的新药的这一比例高达20%。 事实上，FDA也明白存在的问题。为此，FD/在2004年大张旗鼓地宣布了一项名为关键路径计划”（The Critical Path Ini tiative ，CP I）的行动，要让临床试验 变得更加有成效。但是，这项行动从一开始就没有得到多少资金的支撑，后来干脆杳无音讯。 在FDA外部，学术机构和制药行业的科研人员提出通过创新思路对药物开展常规评价，他们抱怨FDAi于保守，在采纳新方法上裹足不前。 FDA勺小心翼翼或许有着深思熟虑的成分，毕竟万络事件引发的铺天盖地的批评
.抗肿瘤药物大全 15.1.烷化剂 苯丙氨酸氮芥L~Phenylalanine Mustard (D) 【别名】美法仑，爱克兰。Melphalan，Alkeran。【医保】乙 【应用】能进入肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞和一切增生迅速的组织如骨髓、淋巴组织的细胞核分裂，适用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤等。 【用法用量】口服：每日8~10mg/m2，每日1次，连用4~6日，每隔6周重复1次。 【副作用】消化道反应和骨髓抑制。 【规格】片剂：2mgx25片/瓶，￥￥￥。 环磷酰胺Cyclophosphamide (D) 【别名】环磷氮芥。ENDOxAN，CTx。【医保】甲 【应用】在体内被活化，释放出氮芥基，从而抑制肿瘤生长。亦通过杀伤多种免疫细胞而抑制抗体形成，排斥反应，移植物抗宿主反应和迟发性超敏反应。用于恶性淋巴瘤、急、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌、晚期肺癌、晚期鼻咽癌、神经母细胞瘤、骨肉瘤及睾丸肿瘤。 【用法用量】口服：50~100mg/次，2~3次/日，1疗程总量10~15g。静注：联盒用药1次500mg/m2，每周1次，连用2次，3~4周为1疗程。 【副作用】骨髓抑制、脱发、胃肠道反应、口腔炎、膀胱炎等。 【注意事项】(1)盒用巴比妥或皮质激素、别嘌醇等肝药酶诱导剂时需注意。(2)肾功能异常慎用。(3)本品代谢物对尿路有刺激，应用时应多喝茶水。 【规格】粉针剂：0.2g/瓶，￥。 异环磷酰胺Ifosfamide (D) 【别名】匹服平。Isofamide，Iphosphamide。【医保】乙 【应用】环磷酰胺同分异构体，对造血系统毒性较环磷酰胺低。用于骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部癌、子宫癌、食管癌。 【用法用量】静滴：常用剂量每次1.2~2.0g/m2，每日1次，连续5日，每3~4周重复1次。 【副作用】同环磷酰胺。 【注意事项】(1)对本品过敏、严重骨髓抑制、肾功能不良、双侧输尿管阻塞者禁用。(2)注意骨髓、肝、肾功能改变情况。(3)本品应与泌尿系统保护剂美司那（见19.解毒药）盒用。 【规格】粉针剂：1.0g/瓶，￥￥￥￥。 甲环亚硝脲MeCCNU 【别名】司莫司丁。Semustine。【医保】甲 【应用】在体内其氯乙基部分使DNA链断裂，RNA及蛋白质受到烷化发挥抗肿瘤作用。用于恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、脑瘤、肺癌。 【用法用量】口服：单用100~200mg/m2，每6~8周给药1次，亦可36mg/m2 ，1次/周，6周为1疗程。盒用其他药物可75~150mg/m2 ，1次/6周或30mg/m2，1次/周，连给6周。 【副作用】迟发性骨髓抑制，血小板、白细胞减少，亦有恶心、呕吐、食欲下降等胃肠道反应和口腔炎、脱发、肝损等。 【规格】胶囊剂：50mgx5粒/瓶，￥￥￥。 尼莫司汀NIMUSTINE 【别名】丁禾青。【医保】乙 【应用】脑肿瘤、消化道癌（胃癌、肝癌、结肠癌、直肠癌），肺癌、恶性淋巴瘤、慢性白血病等。 【用法用量】通常，本剂按每5mg溶于注射用水1ml的比例溶解下述剂量，供静脉或动脉给药。1.以盐酸尼莫司汀计，按体重给药，1次给2~3mg/kg，其后据血象停药4~6周，再次给药，如此反复，直到临床满意的效果。2. 以盐酸尼莫司汀计，将1次量2mg/kg，隔1周给药，2~3次后据血象停药4~6周，再次给药，如此反复，直到临床满意的效果。 【副作用】 1.重大不良反应：（1）骨髓抑制：出现白细胞减少、血小板减少、贫血，有时出现出血倾向、骨髓抑制、全血细胞减少等，因此每次给药后至少6周应每周进行周围血象检查，若发现异常应作适当处理。（2）间质性肺炎及肺纤维症：偶出现间质性肺炎及肺纤维症。2.其他不良反应：（1）过敏症：有时出现皮疹，若出现此类过敏症状，应停药。（2）肝脏：有时出现AST、ALT等上升。（3）肾脏：有时出现BUN上升、蛋白尿。（4）消化道：出现食欲不振、恶心、欲吐、呕吐，有时出现口内炎、腹泻等。（5）其他：有时出现全身乏力感、发热、头痛、眩晕、痉挛、脱发、低蛋白血症。禁忌：（1）骨髓功能患者禁用；（2）对本品有严重过敏症既往史患者。 【注意事项】 1.下列患者慎用：（1）肝功能损害患者。（2）合并感染患者。（3）水痘患者。2.会引起迟缓性骨髓功能抑制等严重不良反应，因此每次给药后至少6周应每周进行临床检验(血液检查\肝功能及肾功能检查等)，充分观察患者状态。若发现异常应作减量或停药等适当处理。另外，长期用药会加重不良反应呈迁延性推移，因此应慎重给药。3.应充分注意感染症及出血倾向的出现及恶化。4.小儿用药应慎重，尤应注意不良反应的出现。5.小儿及育龄患者用药时，应考虑对性腺的影响。给药途径：不得用于皮下或肌肉注射。7.本品与其他药物配伍有时会发生变化，故应避免与其他药物混盒使用。8.本品溶解后应迅速使用，因遇光易分解，水溶液不稳定。9.静脉内给药时，若药液漏于管外，会引起注射部位硬结及坏死，故应慎重给药以免药液漏于管外。 【规格】粉针剂：25mg/瓶，￥￥￥￥￥。 15.2.抗代谢药 甲氨蝶呤Methotrexate (x)
抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则 一、概述 临床试验终点（End Point ）服务于不同的研究目的。在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。 用于支持药物批准的临床试验终点通常应当是反映临床获益的指标。在肿瘤领域，生存期改善被认为是评估某种药物临床获益的合理标准。在20 世纪 70 年代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓解率（ Objective Response Rate ,ORR ）为依据批准抗肿瘤药物上市。在 随后的数十年里，逐渐认识到抗肿瘤药物的审批应该基于更直接的临床获益证据，如生存期改善、患者生活质量提高、体力状况或肿瘤相关症状减轻等。这些临床获益很多时候并不能通过客观缓解率或与其相关的指标进行预测。 当某种药物用于治疗严重或威胁生命的疾病、对现有治疗有明显改 进、或填补治疗空白时，在一定条件下可采用替代终点（Surrogate End Point ）支持该药物的上市申请。这些替代终点可能不像血压或血清胆固醇这类经过充分验证的指标 , 但可能能合理预测临床获益。此种情况 下，申请人必须承诺进行上市后临床试验以确证该药物的实际临床获益。如果上市后研究不能证明该药的临床获益，或者申请人未按要求进行承 诺的上市后研究，则国家食品药品监督管理局（以下简称 SFDA）可将该药物从市场中撤出。
本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终点指标的选择提供参考，以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求。本 指导原则主要适用于国内、外均未上市的抗肿瘤新化合物的临床试验研 究，新生物制品也可参考部分内容。本指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤 患者的药物的终点 , 未讨论用于预防或降低肿瘤发生率的药物的终点。 二、关于临床试验终点的一般性考虑 本节回顾了抗肿瘤药物研发中的一般性问题。对常用的抗肿瘤药物临床试验终点进行了探讨，并对采用了这些终点的肿瘤临床试验设计中 的相关问题进行了讨论。本节中将讨论的临床试验终点包括总生存期(Overall Survival ,OS)、基于肿瘤测量的终点如无病生存期（Disease －Free Survival ,DFS ）、ORR、完全缓解 (Complete Response, CR) 、 疾病进展时间 (Time to Progression,TTP) 、无进展生存期(Progression-Free Survival ,PFS)和基于症状评价的终点。抗肿瘤药 物审批所用的重要临床试验终点比较见下表。 表：抗肿瘤药物审批所用重要临床试验终点的比较 终点研究设计优点缺点 需随机研究广为接受的临床获益可能需要大型研究 OS 盲法不是必须直接衡量方法易受交叉治疗和后续治疗的易于测量的影响 可精确测量包括非癌症死亡 随机盲法研究患者临床获益的直接盲法通常难以进行 感受数据缺失和不完整情况较普 症状终点 遍 小变化的临床意义不清楚 多元分析 缺乏经过验证的测量工具
抗癌药物I期临床试验概述 I期临床试验最重要的是每一位受试患者的安全性，尤其在试验新型抗肿瘤治疗方 法时，新治疗方法能够带来减缓疾病进展甚至治愈疾病的希望同时，患者也可能处于治疗带来潜在的毒性风险中，安全性问题尤为现实。 近期，Medscape医学新闻转载了美国H.Lee Moffitt癌症研究所的医生Amit Mahipal 和Danny Nguyen共同撰写的综述，文章对患者参与I期临床试验的获益与风险进行了探讨，文章同时亦发表在Moffitt癌症研究所期刊Cancer control的2014年7月期。 保障患者参加临床试验的安全及权益的规定与法规都已经付诸实施。选择预期生存时间足够长的癌症患者参试验来确保数据的获取，这种操作目前仍具一定的挑战性。研究人员验证了新型的预后模型，以帮助医护人员来选择那些有可能从I期临床中受益的 患者。患者选择参加I期临床试验，也可能产生一些长期的积极影响和消极影响。 对恶性肿瘤经一线治疗后疾病进展的患者而言，现代的I期临床试验代表了一种治 疗选择。近期的一些靶向性治疗I期临床试验确实提高了缓解率，参与试验的患者患病 类型各不相同，此前接受多线治疗均失败。尽管患者入选I期试验后仍将面临多种风险，以及不同获益，但与过去的细胞毒药物治疗时代相比，在趋于理性的靶向治疗时代，治疗缓解率已有所提高。 临床试验获得的结果有助于回答执业医护专业人员的问题，并为临床实践提供指导。临床试验的严格设计方法直至二十世纪才得以标准化，但几个世纪前的医生们便已经掌握并应用了现代临床试验的一些理念。医学古籍《医典》一书中阐述了用于医学实验的一些指导原则。试验新药疗效的原则在此书中也有叙述，其中便包括了试验药物必须没有任何外源性的偶发质量问题，以及试验必须在人体进行等。这些指导原则的精髓形成药物试验的科学方法。 导致药物开发临床试验在美国受到严格管制的转折点出现在1937年，制药商 S.E.Massengill公司（布里斯托尔，田纳西州）的第一个特效药物磺胺公开上市期间，抗生素磺胺在当时已确认具有抗链球菌所致的喉咙感染活性。然而该公司的磺胺药上市出售给消费者前并未经过动物或人体试验。 从历史来看，I期临床试验的聚焦点已明确为获得新药可安全用于人类的最大耐受 剂量（MTD），MTD与剂量限制性毒性（DLTs）相关。 MTD是用于下一步的临床试验的剂量，它可以是治疗剂量或是可安全使用的最大剂量。在当前的靶向药物时代，最大耐受量常常被生物有效剂量取而代之。由于试验主要目的不针对疗效，故保持患者群体的同质性和获得可测量的肿瘤反应并非必需；尽管许多研究者的研究方案中仍然包含这些因素。 KRAS突变状态可预测EGFR抑制剂的无疗效，常规放化疗也没能获得很好的治疗结果。靶向新药RAS抑制剂安卓健的有效成分是从天然植物中提取的，因此在临床试验中表现 出了良好的安全性及初步的有效性。目前正于FDA进行二期临床试验，预计2016年初发
肿瘤的临床试验 如何使广大群众理解临床试验的意义和重要性，向病人和家属解释临床试验的具体内容并使病人愿意合作，并签署“知情同意书”是一个现实的问题。就是从事这一工作的研究人员有时也在不同程度上存在思想顾虑。在我国，由于多年来政治运动的影响，人民对临床试验存在困惑。“资产阶级专家拿病人作试验”的阴影仍然或多或少地给临床试验带来负面影响。因此，新药临床试验的伦理问题成为一个十分关键的问题。 每一个临床肿瘤工作者，尤其是在肿瘤学领域中，都很理解临床治疗的不断进步和临床试验是分不开的。如果没有新药和新疗法的不断涌现和开发，临床方案的不断更新，我们的临床治疗会停留在半个世纪前的水平。如果没有环磷酰胺、氟尿咪啶、长春花碱、阿霉素、顺铂和紫杉类，肿瘤化疗不会像今天这样丰富多彩。在21世纪我们将能治愈更多病人，靠的也是更多新方法和新药。另外一个简单的理由，我们不能把实验研究的结果直接用于病人，而必须通过在临床上继续探索才能成为临床有用的药物玉林银丰国际中药港不但如此，很多临床治疗方法、方案也都是通过临床试验而确定的。实践是检验真理的唯一标准。21世纪医学将脱离几千年经验医学的模式发展为循证医学(evidence based medcine)。科学试验和从中得出的数据将使我们愈来愈明白在一定情况下何种治疗更好，从而使疗效进一步提高。这就把科学的临床试验提到更高的地位，在肿瘤临床中就更为重要。我想这是开展临床试验的根本目的。 GCP的核心只有两条：一是安全性，二是科学性。1990年《美国医学会杂志》(JAMA)发表大肠癌术后氟尿咪啶+左旋咪唑辅助化疗的结果的作者，发表一个评述：“由于有了这一结果，以后的临床试验不再允许应用空白对照。”为了病人的利益，人们必须必须不断提高临床试验的水平，一旦有了可靠的阳性结果，即不能再应用空白对照。 从伦理的角度大致的顺序如下： 临床试验的伦理考虑 病期许使用的化疗目的 早期病人辅助化疗控制微小转移灶，提高治愈率中期病人术前化疗提高切除率和治愈率 晚期病人一线治疗提高有效率和生活质量 二线治疗提高姑息效果 一般来说，为了病人的利益，一个未知临床疗效的新药大都从经过常规治疗无效的病人开始。以后随着临床疗效的提高，逐渐试用于中期和早期病人。我们不允许将能够根治的病人进行新药试用，而应建议病人去接受手术。但对于手术后有的病人可能存在微小转移灶，可在术后应用辅助化疗或内分泌治疗。不难理解这样的化疗或化疗方案必须是比较成熟和十分安全的，在发达国家均有明确的规定。中国生物治疗网https://www.doczj.com/doc/8114229735.html,杨教授特别指出，肺癌的早期症状为了提高中期病人的切除率和治愈率，比较成熟的化疗或方案可用于术前(称为新辅助化疗)，目的是提高切除率和治愈率。但有时较早的晚期或数量不多的转移病人，化疗后由不能手术变为可手术切除，应当不失时机地进行从而使病人得到根治。另外，有的病人由于其他原因不能手术或放疗，在适当的时机也可试用新药。 五、临床试验的分期和要点 一般可以将新药试用的步骤分为4期（我们主要提及前3期），其目的及方法如表 新药试验的设计和目的 临床前药理研究疗效机制 临床药理研究治疗机制，药物在人体的代谢
抗肿瘤药物的分类和临床应用 抗肿瘤药物的分类和临床应用 1.根据药物的化学结构和来源分：烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素和杂类。 2.根据抗肿瘤作用的生化机制分：干扰核酸生物合成的药物、直接影响DNA结构与功能的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、干扰蛋白质合成与功能的芗、影响激素平衡的药物和其他。 3.根据药物作用的周期或时相特异性分：细胞周期非特异性药物和细胞周期（时相）特异性药物。 恶性肿瘤是危害人类健康的最危险的疾病之一，肿瘤的治疗强调综合治疗的原则，化疗是其中的一个重要手段。近年来抗肿瘤药物的研究取得了飞速发展，出现了一些新型的抗肿瘤药物，作用于肿瘤发生和转移的不同环节和新靶点。按照抗肿瘤药物的传统分类和研究进展，将抗肿瘤药物分为细胞毒药物；影响激素平衡的药物；其他抗肿瘤药物，包括生物反应调节剂和新型分子靶向药物等；抗肿瘤辅助用药。 一、细胞毒药物 1．破坏DNA结构和功能的药物 氮芥烷化剂类的代表药物，高度活泼，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团结合，作用强但缺乏选择性。进入血中后水解或与细胞的某些成分结合，在血中停留的时间只有几分钟，作用短暂而迅速。G1期及M期细胞对氮芥的作用最敏感，大剂量时对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤。不良反应包括消化道反应、骨髓抑制脱发、注射于血管外可引起溃疡。 环磷酰胺周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。在体外无活性，主要通过肝p450酶水解成醛磷酰胺再形成磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广，对白血病和实体瘤都有效。环磷酰胺口服后易被吸收，约1小时后血浆浓度达最高峰，在体内t1/2 4—6小时，约50%由肾脏排出，对泌尿道有毒性。大部分不能透过血脑屏障。环磷酰胺临床广泛应用，对恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效，
如何选择肿瘤临床试验的结果和终点（综述） 临床试验的结果和终点应当结合治疗方法和癌症类型，因为这些因素能够影响临床医生和患者的期望值。来自加拿大的多伦多大学 Princess Margaret 癌症中心的 Wilson 等联合了美国、澳大利亚和英国的研究者，在综述中探讨肿瘤临床试验结果与终点的问题，文章于 2015 年 1 月发表于 The Lancet Oncology。 作者在综述中就临床试验设计的终点问题展开论述：如何明确终点的重要性、如何使终点为患者所了解、患者报告结局的结果怎样提高使用、如何预测终点发顺应试验设计变化和治疗性干预、以及如何将这些改进整合到临床试验和临床实践中。 临床试验终点必须反映患者的获益，表明肿瘤大小的变化具有临床相关性，无论是绝对值大小（缓解和进展）或与对照的相对值（进展）。临床试验设计的改进应同时改进现有终点指标。临床试验各方需共同决定研究的最佳手段，确定责任并优化现有资源的使用。 背景 癌症治疗优先关心的问题是患者生存时间更长或生活质量更好，能够兼顾二者是最理想的。讨论肿瘤试验的结果和终点，就必须考虑癌症类型和治疗方法，因为这些参数可影响临床医生和病人的期望。本综述讨论了总生存期作为临床试验终点的长处及挑战，包括交叉的作用、疾病进展后的治疗、支持疗法的采用。 这带来了一些重要问题：谁来决定什么是合适的终点、应该如何向患者解释临床试验所选择的终点、患者报告结局在肿瘤临床试验中是否未受重视也未得到充分利用、应该更好的应用终点指标来反映患者的临床获益、这些终点指标应该如何纳入临床试验的设计和临床实践中 确保患者安全的同时，优化临床试验设计和开发需要可重复的、有效的、合适的终点指标。能够最好地利用现有资源以及有临床获益的明确终点，在设计临床试验时同等重要。如采用中间或替代终点，需评估以确保有效的替代性。替代终点的有效性可能随时间而改变，新治疗方法临床试验中使用替代终点需要不可测的假设。 一篇跨越 20 年的美国食品和药物管理局（FDA）药品审批的综述显示，在药品审批中越来越多使用时间事件（time to event）终点，如进展时间或无进展生存期（PFS），2006-11 年有 43％的批准药物采用时间 - 事件终点，而在 6 年前这个数据为 33％（即 2000-2005 年），之前十年（1990-1999 年）更低，仅为 13％。 鉴于不断变化的环境以及新治疗方法的出现，一种方法可能要定期再评估，以确定替代终点是否仍有临床意义。本综述根据癌症类型讨论评估试验结果的重要注意事项和局限性，为前进方向提供导航。 谁来决定什么最重要 临床医生、患者、监管机构和企业是决定哪些终点具有临床相关性的试验各方。监管机构拥有负责药品批准的最终决定权。这种决定是安全性和疗效数据的全面审查与使患者得到更好治疗选择的宗旨之间所取得的平衡。虽然首先目标是证明生存期获益，但 FDA 和欧洲药品管理局等监管机构也承认替代终点，在特定疾病中能够客观地衡量患者获益的终点。 作者在第一篇综述中介绍了缓解率，它在 FDA 的突破性药物审批过程中尤为重要，可使新药尽早用于患者。但这种策略有研究者质疑也有研究者拥护，是否恰当仍有待商榷。试验设计和适当的终点选择强调的是监管部门批准新药时要求提供的论证证据。尽管越来越多的意见分歧导致了药物的超适应症使用（off-lable），但对于多数国家，药物获得监管部门的批准被视为药品合理使用的通道。 应该如何对患者解释临床试验所选择的终点指标 临床试验终点选择的争论点是患者的生存与死亡的问题。临床试验的开展原因对于研究者来说显而易见，但对于普通大众可能却不是那么清楚，对患者乃至其治疗医生可能也不具吸引力。 总生存期对预后较好的疾病可能并非现实的测定终点。因此试验可能会选择能够替换真实终点的替代性终点。试验的参加者不一定需要了解中间终点的意义。患者需要能够反映他们的体验、能够获得最相关治疗的终点。替代终点的验证可以在线进行，如美国临床肿瘤学会（ASCO）的 CancerLinq 为这类活动提供了平台。 在上千名患者参与的大型试验中，新药与标准治疗可能只有 1-3 个月的小幅生存期差异。虽然结果差异显着，但药物的作用可能并没有临床意义。目前没有任何指南规定治疗性新药获得批准所需达到的临床获益的门槛。 其他终点，如药物不良反应或严重不良事件，对患者也有重要意义，生活质量终点能够真实反映患者的日常身体机能。最重要的是，药物毒性对患者的临床获益无害，但如果临床试验中发现和报告的药物毒性，其毒性评估仍
多肽类抗肿瘤药物研究进展 【摘要】目前，恶性肿瘤已严重威胁人类的健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段不仅选择性低，毒副作用大，且易产生耐药性。而多肽具有良好的靶向性，且分子量小、来源广泛，具有低毒性、易于穿透肿瘤细胞且不产生耐药性的优点。抗肿瘤活性肽可特异性结合并作用于肿瘤组织，与肿瘤生长转移相关的信号转导分子相互作用，从而抑制肿瘤生长或促进肿瘤细胞发生凋亡。本文将从抗肿瘤多肽药物的来源、作用机制及发展现状进行概述。 【关键词】多肽来源抗肿瘤作用机制 恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。 一、抗肿瘤多肽的来源 1、天然来源的抗肿瘤活性肽 天然活性多肽是存在于动物、植物和微生物等生物体内的一类生物活性肽，可经过特殊提取分离工艺直接得到。近年来，对某些多肽经修饰加工后发现其具有显著的抗肿瘤作用，它们可针对肿瘤细胞发生、发展的不同环节，特异性杀伤、抑制肿瘤细胞，显示出极好的应用前景。 1.1微生物源抗肿瘤多肽 微生物源抗肿瘤多肽主要是指广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，它们是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类微生物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进展。 细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽S、多黏菌素E和乳链菌肽(Nisin) 4种类型抗菌肽，能特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如[1]，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如表面活性素(surfactin)，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗细菌活性。除此之外，人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、真菌和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合。 1.2动物源抗肿瘤多肽 动物源多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。如，有些哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有Berge [2]等通过体内实验验证来源于牛科动物乳铁蛋白Lfcin B的9肽LTX-302 ( WKKWDipKKWK )的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞A20具有抗肿瘤活性，IC50为16 μmol·L￣1。 多数研究表明，从天蚕中分离出的天蚕素Cecropins具有较强的抗肿瘤活性。Cecropin A 和Cecropin B对膀胱癌细胞有选择性细胞毒作用，以剂量依赖的方式抑制膀胱癌细胞增殖，对所有膀胱癌细胞系的IC50为73.29~220.05 μmol·L￣1，它们的作用机制可能是破坏靶细胞膜导致不可逆的细胞溶解和细胞破坏[3]。
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期 JOURNAL OF T HE GRADUATES VOL129№4 2008 S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E) 2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘 要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。
抗肿瘤药物一医学的必看试题带详细解析答案
278.抗肿瘤药物(一) 一、A型题：题干在前，选项在后。有A、B、 C、D、E五个备选答案其中只有一个为最佳答案。 1．属于植物来源的抗肿瘤药为 A．阿霉素 B．紫杉醇 C．米托蒽醌 D．来曲唑 E．昂丹司琼 正确答案:B 2．以下哪个不属于烷化剂类的抗肿瘤药 A．美法仑 B．白消安 C．塞替派 D．异环磷酰胺 E．巯嘌呤 正确答案:E 3．下列叙述不符合环磷酰胺的是 A．在体外无活性，进人体内经代谢而发挥作用，因此本身是前体药物 B．含一分子结晶水为固体，无水物为油状液体
C．是根据前药原理设计的药 D．可溶于水，但在水中不稳定，可形成不溶于水的物质 E．属烷化剂类抗肿瘤药 正确答案:C 4．为二萜类化合物的紫杉醇，临床主要用于A．乳腺癌、卵巢癌 B．脑瘤 C．黑色素瘤 D．淋巴瘤 E．白血病 正确答案:A 5．紫杉醇临床主要用于治疗 A．白血病 B．乳腺癌、卵巢癌 C．脑瘤 D．黑色素瘤 E．淋巴瘤 正确答案:B 6．化学结构式为的药物名称是
A．卡莫氟 B．美法仑 C．白消安 D．环磷酰胺 E．卡莫司汀 正确答案:B 7．化学结构为的药物名称是 A．硝瘤芥 B．甲氧芳芥 C．美法仑 D．氮甲 E．塞替派 正确答案:C 8．抗肿瘤药卡莫司汀属于哪种结构类型A．氮芥类 B．乙撑亚胺类 C．甲磺酸酯类 D．多元醇类 E．亚硝基脲类 正确答案:E
9．化学结构为的药物属于哪一类 A．烷化剂 B．抗肿瘤天然产物 C．抗肿瘤金属配合物 D．抗代谢药物 E．抗肿瘤抗生素 正确答案:D 10．下列哪个药物是抗肿瘤抗生素 A．米托恩醌 B．阿霉素 C．紫杉醇 D．他莫昔芬 E．羟基脲 正确答案:B 11．抗肿瘤药的药物类型为 A．氮芥类，乙撑亚胺类，抗代谢类，抗生素类，金属配合物，其他类 B．氮芥类，亚硝基脲类，嘧啶拮抗剂，叶酸拮抗剂，天然抗肿瘤药物，金属配合物，其他类C．烷化剂，嘧啶拮抗剂，叶酸拮抗剂，植物来
抗肿瘤药物临床应用指导原则 （征求意见稿） 目录
第一章抗肿瘤药物临床应用的基本原则正确合理地应用抗肿瘤药物是提高肿瘤患者生存率和生活质量，降低死亡率、复发率和药物不良反应发生率的重要手段，是肿瘤综合治疗的重要组成部分。 鉴于部分抗肿瘤药物有明显毒副作用，可给人体造成伤害，对抗肿瘤药物的应用要谨慎合理，需遵循以下基本原则： 一、权衡利弊，最大获益 力求患者从抗癌治疗中最大获益，是使用抗肿瘤药物的根本目的。用药前应充分掌握患者病情，进行严格的风险评估，权衡患者对抗肿瘤药物治疗的接受能力、对可能出现的毒副反应的耐受力和经济承受力，尽量规避风险，客观评估疗效。即使毒副作用不危及生命，并能被患者接受，也要避免所谓“无效但安全”的不当用药行为。 二、目的明确，治疗有序 抗肿瘤药物治疗是肿瘤整体治疗的一个重要环节，应针对患者肿瘤临床分期和身体耐受情况，进行有序治疗，并明确每个阶段的治疗目标。 三、医患沟通，知情同意 用药前务必与患者及其家属充分沟通，说明治疗目的、疗效、给药方法以及可能引起的毒副作用等，医患双方尽量达成共识，并签署知情同意书。 四、治疗适度，规范合理 抗肿瘤药物治疗应行之有据，规范合理，依据业内公认的临床
诊疗指南、规范或专家共识实施治疗，确保药物适量、疗程足够，不宜随意更改，避免治疗过度或治疗不足。药物疗效相近时，治疗应舍繁求简，讲求效益，切忌重复用药。 五、熟知病情，因人而异 应根据患者年龄、性别、种族以及肿瘤的病理类型、分期、耐受性、分子生物学特征、既往治疗情况、个人治疗意愿、经济承受能力等因素综合制定个体化的抗肿瘤药物治疗方案，并随患者病情变化及时调整。 特殊年龄（新生儿、儿童、老年）及妊娠期、哺乳期妇女患者和有重要基础疾病的患者需使用抗肿瘤药物时，应充分考虑上述人群的特殊性，从严掌握适应证，制定合理可行的治疗方案。 六、不良反应，谨慎处理 必须参见说明书谨慎选择、合理应用抗肿瘤药物，充分认识并及时发现可能出现的毒副作用，施治前应有相应的救治预案，毒副反应一旦发生，应及时处理。 七、临床试验，积极鼓励 药物临床试验是在已有常规治疗的基础上，探索、拓展患者治疗获益的新途径，以求进一步改善肿瘤患者的生活质量和预后，应鼓励符合条件的患者积极参加。 进行药物临床试验的机构须具有国家认可的相应资质，严格按《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行。严禁因药物临床试验延误患者的有效治疗。
抗肿瘤新药及抗肿瘤分子筛选模型综述 目前，恶性肿瘤是危害人类健康和生命的重大疾病，但抗肿瘤新 药研发是不断更新，有中药，也有西药。长期大量的临床证明 ，西医 西药治疗肿瘤虽然效果较好，但副作用较大。外科手术适用于某些局 部性肿瘤早期和中期的治疗，但多数病人靠手术治疗是不能防止肿瘤 的复发和远处转移的。放、化疗虽然有相当高的治愈率 ，但是常引起 如骨髓抑制、免疫低下等毒副反应，使患者难以坚持治疗。化疗药物 在治疗过程中出现的耐药性，已成为目前临床治疗中的难题之一。正 由于这些原因，我们正要寻找抗肿瘤新药。 紫杉醇(paclitaxel )是从红豆杉科红豆杉属(Taxus )植物的 树皮中提取得到的二萜类化合物。 它是一种新型的微管稳定剂，具有 独特抗癌活性。它在乳腺癌、肺癌、白血病、胃肠道癌及介入治疗后 的血管再狭窄等治疗上有令人鼓舞的疗效。紫杉醇由于资源匮乏和水 溶性低的问题而限制了它的临床应用。其基本结构由浆果赤霉素皿 (baccatin 皿)和连接其13位碳上一苯丙氨酸衍生物构成(图1)。 图 1 紫杉醇化学结构 Fig. 1 Stucture of paclitaxel (taxol) C-ISft 恻链
其作用机制是：作用于细胞微管(Microtuble),通过与微管蛋白N端第31位氨基酸和第217~231位氨基酸结合，诱导和稳定微管蛋白聚 合，抑制其解聚，增加聚合程度，使维管束不能与微管组织中心相互连接，将细胞周期阻断于G/M期，导致有丝分裂异常或停止，阻止癌细胞增殖。生产紫杉醇的方法主要有4种：1.从植物紫杉树皮中提取2.半化学合成法3.植物细胞培养提取4.微生物培养提取。虽然紫杉醇具有独特抗癌活性但是也发现有副作用： a.对造血系统的影响.,骨髓抑制，特别是中性白细胞减少症是一种剂量限制性毒性。中性白细胞减少症往往表现很严重.b.神经毒性.表现为肢体麻木、触觉丧失、伴有疼痛性的感觉异常等 c.过敏反应。主要表现是呼吸急促、低血压. 个人认为该药物还是没有突破传统，只是着眼于细胞增殖，并无特色，制剂工艺往往采取原药研末等落后的加工方法，副作用较大-通病，且由于资源匮乏和水溶性低的问题不能实现大规模应用。下面综述抗肿瘤分子筛选模型： 最近在抗肿瘤药物的研发中，以生物靶分子为基础进行抗肿瘤药物化合物的筛选模型是抗肿瘤药物的研究热点，如何利用筛选模型快速、高效地寻找作用于特定靶标的药物，是目前药物研究的重要问题.过去的抗肿瘤药物大部分是考虑增殖，破坏增殖过程中必要的物质特别是DN为靶点，但最近利用现代分子生物学技术我们研究发现DNA G四 链体结构是一个基础分子被识别作为抗肿瘤药物筛选模型， 其作用机理是能够诱导使DN形成G-四链体结构或者是某些化合物与 G-四链体特异性结合之后稳定，可以抑制肿瘤细胞的增殖，从而达到抗