抗肿瘤药物临床试验技术指导原则(第二稿）
[大中小] [打印] [关闭] 抗肿瘤药物临床试验技术指导原则
（第二稿）二○○七年三月
一、概述：
肿瘤疾病是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足患者需要。为达到延长生存的目标，患者往往愿意承担比其他药物更大的安全性风险，这使得对肿瘤药物的风险效益权衡不同于其他药物，也使得肿瘤药物的临床研究完全遵循一般临床研究规律可能是不适宜的。由于肿瘤生物学基础研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的追求肿瘤缩小向提高患者的生存期和/或生存质量转移，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多的探索能加快和促进开发进程的临床研究方法。
本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申办者在进行临床研究时，还应当参照SFDA既往发布的相关指导原则和GCP要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。
本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容。药物类别上主要针对细胞毒类药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号转导抑制剂，生物反应调节剂，激素等）是目前新药开发的主要方向，文中也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。
本指导原则中的观点仅代表注册管理部门当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有的情况，申办者在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，鼓励申办者积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求注册管理部门的建议。
二、临床研究的总体考虑
与一般药物临床研究规律相同，抗肿瘤药物的上市前临床研究过程通常分为I期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。I期临床试验主要目的是评价药物的耐受性，推荐后期研究给药方案；Ⅱ期临床试验主要探索药物的疗效，同时也观察安全性，Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。但这种临床研究的分期并不一定意味着一种固定的开发顺序，肿瘤疾病的特点决定了抗肿瘤药物的临床开发模式和试验设计具有不同于其他临床学科的考虑，按照经典的时间顺序进行可能是不适宜的或者是不必要的。尽管在本指导原则中，对I、II期探索性试验和III期确证性试验区别对待。这并不意味着探索性目的不
能成为III期试验的重要部分，有些II期临床试验中也可能已经开始进行有统计假设检验的确证性试验。因为Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此中间调整临床试验方案也是目前正在探索开发模式（Adaptive design）。关键问题是要清楚每项临床试验的主要目的，为达到临床开发目的各期临床试验间进行合理衔接和有效地推进，依据上一期临床试验（或临床前试验）获得信息来设计好下一步的临床试验。尽可能在早期淘汰无效或毒性太大的药物，选择合适的药物进行后期的更大规模的临床试验，使有效药物尽早上市以利于肿瘤患者。
由于肿瘤疾病特点和抗肿瘤药物治疗特点，在考虑临床研究总体开发计划时还需要考虑以下几个问题：
1、不同受试人群的探索：
由于细胞毒类抗肿瘤药物多数具有较大毒性，为避免健康受试者遭受不必要的损害，初次进入人体的I期研究应选择肿瘤患者进行，这样也有可能在此阶段同时观察药物疗效，而不仅限于耐受性观察。但对一些毒性较低的药物，也可考虑分别选择肿瘤患者和键康受试者(志愿者)进行临床试验。
在临床上已经具备公认有效的标准治疗方法的情况下，肿瘤患者应当采用标准治疗方法作为一线治疗，标准治疗失败或复发的时候，患者才能参加试验药物的临床试验。因此，出于伦理的要求，通常新的抗肿瘤药物首先在对标准治疗无效或失败的患者中进行，在获得对二、三线患者的肯定疗效后，再向一线治疗推进。然而既往治疗中药物暴露引发的耐药机制可能造成对试验药物的重叠耐药，因此就可能导致所预期的药物疗效明显降低。因此，在早期临床甚至非临床研究阶段尽可能探索对耐药株的有效性是有帮助的。
在某些瘤种中已经明确手术后辅助化疗对于降低手术后转移复发是有利的，新辅助化疗和同时放化疗在一些肿瘤治疗中的应用，也为肿瘤药物的多方面应用提供启示，因此在适宜的阶段探索新药与其它治疗结合的方式也是有必要的。
2、不同给药方案的探索
通常抗肿瘤药物的疗效和安全性与给药方案密切相关，不同的给药方案（如给药间隔和给药速度不同）可能产生不同的剂量限制性毒性（Dose limited toxicity,DLT）和最大耐受剂量（Maximal tolerated dose ，MTD）。而对于细胞毒类药物而言，在毒性可以耐受的前提下尽量提高给药的剂量才能达到最佳疗效，因此临床研究早期应尽可能对不同的给药方案进行探索，找出能够获得最大疗效且耐受性可以接受的给药方案。对新型的分子靶向治疗药物而言，由于每种药物的作用机制、靶点不同，其给药方案的探索可能不同于传统的细胞毒药物的方法。
由单一致病因素导致疾病发生的肿瘤很少见，单药治疗往往也容易产生耐药性，疗效不佳，因此肿瘤治疗多采用联合治疗。传统的细胞毒药物很长时间以来一直被用于联合治疗，通过毒性不完全重叠的化合物联合或者产生耐药性的机制不完全重叠的化合物联合应用，可以达到在可接受的毒性水平增加抗肿瘤活性的目的。新的作用机制和作用靶点药物的开发也提供了联合用药的理论基础，比如细胞毒和非细胞毒药物的联合治疗。有些靶向治疗药物单药疗效很低，但联合治疗可明显增强疗效，因此在临床研究早期甚至临床前研究中考虑联合用药方案的探索也
是有必要的，尤其是在药物早期研究中未能显示出充足的单药活性时。
3、不同瘤种的探索
通常一种抗肿瘤药物可能不只是对一种瘤种有效，也不可能对所有瘤种都具有同样疗效。因此，在临床前药效研究中，应参考同类化合物或作用机制相似的药物适应症，尽可能多的进行药物的抗瘤谱的筛选。在早期I/II期探索性临床试验中，也应选择多个瘤种（通常应包含已知的敏感肿瘤和非敏感肿瘤）进行临床研究，以获得该药物对不同瘤种敏感性的初步结果。III期研究再针对某个或几个相对敏感、最具开发价值的瘤种进行大样本研究，获得肯定疗效后，再选择其它潜在的有效瘤种进行研究。
三、临床研究一般过程：
（一）I期临床试验
I期临床试验是新开发的药物首次进入人体的试验，主要是为了观察新药的人体耐受性，以此来确定剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD），并确定下一步研究的给药方案。进入I期临床试验前，新药应完成药效学、急性毒性、重复给药毒性以及其它必要的毒理学研究，初步预测进入人体试验具有相对的安全性。
1.研究目的
主要目的是探索不同给药方案下的MTD、DLT、合理的给药方案，确定II期临床试验推荐的给药方案。同时了解新药人体药代动力学特征，获取药代动力学参数，并观察初步疗效，进行药代动力学/药效动力学）PK/PD分析。
2.受试人群的选择
I期临床试验的受试人群原则上应至少符合以下基本标准：
1) 经病理学确诊的恶性肿瘤患者。
2) 经常规治疗无效的或缺乏有效治疗的肿瘤患者，且纳入新药试验后可能受益者。若需要对特定目标人群进行观察，则可选择具有相应目标肿瘤人群进行研究。
3) 无严重的造血功能异常和心、肺、肝、肾功能异常和免疫缺陷。体力状况评分（performance status，PS）ECOG 0至1级或卡氏评分>70分的患者才能入组（见附件1、2）。
4) 应排除以往抗肿瘤治疗的持续效应。入组治疗时间应与以往治疗有足够的时间间隔，通常至少在4周以上，以免以往治疗的干扰。
5) 肿瘤患者至少有3个月的预期寿命，可以对安全有效性资料进行随访。
因为抗肿瘤药物往往伴随着较大毒性反应，而且健康受试者不能真实反映在患者中的安全有效性，为避免健康受试者遭受不必要的损害，一般应当选择肿瘤患者进行研究。但对于一些非细胞毒类药物如激素类、酪氨酸激酶抑制剂等，因其毒性相对较小，也可以考虑选择健康志愿者进行部分研究。
出于伦理上的考虑，能够在常规药物治疗中获益和症状改善的肿瘤患者不应该入选I期临床试验，而应选择标准治疗失败或没有标准治疗的晚期癌症患者。由于该类肿瘤患者身体状况通常较差，且在进入试验前往往接受了多种其他具有毒副反应的治疗方法。疾病临床表现、其它伴随药物反应、以及器官功能障碍等可能影响对药物相关反应的观察，因此选择患者的入组标
准应非常谨慎。
为尽可能多的观察药物对不同瘤种的反应，在一项I期临床试验中可以选择不同瘤种患者。对于分子靶向药物，根据靶标筛选受试者对疗效的评价也是有帮助的。
3、给药方案
抗肿瘤药物的给药方案是决定药物疗效和安全性的关键性因素，I期临床试验中应探索适宜的给药方案，探索不同给药方案下的人体耐受性。
起始剂量
多数抗肿瘤药物的治疗指数很窄，较高的起始剂量可能导致出现严重毒性，甚至患者死亡，从而使得原本具有很好潜力的有效药物不能得以继续研发。另一方面，如果选择过低的起始剂量，那么就有可能使得试验周期延长，造成资源浪费，而且从伦理学角度考虑，不应使过多患者暴露在无效剂量下。因此，起始剂量的选择应当综合非临床药效、毒理和药代动力学/毒代动力学的研究结果综合考虑。
对于细胞毒类药物，I期临床试验的起始剂量计算原则上相当于非临床试验中啮齿类动物MTD 剂量的1/10，或非啮齿类动物MTD剂量的1/6，单位用mg/m2表示，同时还需考察MTD剂量在其他种属动物的毒性反应及可逆性。具体可参考《细胞毒类抗肿瘤药非临床研究指导原则》。
对于一些非细胞毒类抗肿瘤药，由于其毒性相对较小，I期临床试验的起始剂量计算可采用非临床试验中非啮齿类动物NOAEL（未观察到不良反应的剂量）的1/5，或者更高。
若为国外已进行临床试验的新化合物，已有可靠的可借鉴临床试验资料，参照国外临床研究数据设计国内临床试验的起始剂量也是可以接受的。此时应当考虑不同人种间的差异可能带来的影响。
在进行联合用药探索性研究时，联合方案中的药物起始剂量确定需要考虑两者之间的相互作用可能导致毒性加倍甚至增加更多。如果一种新的联合疗法的抗肿瘤活性的程度依赖于理论推测时，根据单个成分的毒性，通常有可能预测出联合疗法的毒性。如果能够排除相关的PK相互作用，并且剂量－反应/毒性特性还是未知数的时候，可以按照每种化合物单药治疗推荐剂量的1/2开始剂量探索研究。也可以按照其中的一种化合物的推荐剂量的全量而将其他化合物的剂量减量（50％或者更低）来开始研究。另外，给药的顺序也可能非常重要，联用的药物间给药顺序、给药间隔等都可能会影响药物的疗效和安全性，这些也必须在设计研究时给予充分考虑。
尚没有可行的方法来权衡联合用药中每种成分之间的剂量比例来优化效益－风险比。因此，在剂量方面优先考虑在单药治疗时活性最高的化合物，也是可以接受的。
剂量递增
剂量递增方案的确定要考虑药物临床前研究的暴露量-效应/毒性曲线关系和个体差异确定。通常采用改良的Fibonacci 方法设计剂量爬坡方案，即在初始剂量后，依次按100%、67%、50%、33%、33%...递增。目前也有其他剂量递增方案设计方法可以采用。因此，研究中应阐明剂量方案确定的方法和合理性。建议根据药物特点调整剂量递增的幅度。研究方案中应阐明选择剂量递增方案的方法学和合理性。还应详细说明最大耐受剂量和剂量限制性毒性的具
体定义。
为避免更多受试者使用无效药物，在每一剂量水平应选用尽量少的可达到评价要求的患者，一般至少有3名或3名以上可评价的受试者，但若某一剂量并无毒性或很小毒性反应，少于3名受试者也是可接受的。若出现明显毒性，应考虑增加受试者例数。如某一剂量组有1例产生3度以上不良反应，则该剂量水平应继续增加3例受试者，如不再出现，可进入下一剂量组，如仍出现，则停止剂量爬坡。只有当特定剂量水平获得足够评价资料后方可进入下一个剂量水平。
联合用药与单一制剂的剂量探索研究相比，在每个剂量水平上，通常需要更多的受试者参加。原则上，不能在同一患者进行剂量爬坡试验，若观察到最小的毒性反应，或偶尔的不明显毒性、可在同一患者递增一个剂量，以减少患者接受无活性药物剂量，但应有临床前毒理学试验结果提示试验药物无蓄积性。
试验药物的毒性反应可能延迟发生，所以需要观察足够长的时间，通常剂量递增试验的观察时间应当到用药后3-5周。如果受试者毒性是可以接受的，受试者可以在毒性恢复之后再次用药，并且在同一剂量水平最好至少接受2个周期，以利于疗效的观察。
对于细胞毒药物，剂量逐渐递增到MTD就可停止爬坡。有些非细胞毒类药物的毒性很小，可能不能观察到明显的MTD。但即使药物活性的靶点已经饱和或在没有显著毒性的时候就观察到了明显疗效，也仍然建议研究更高的剂量，以便更好的明确化合物的安全性。如果剂量递增到观察到疗效后，继续增加剂量并没有看到疗效的增加，而毒性增加明显，则应选择较低的剂量进行下一步的研究。
给药途径和间隔
可根据临床前研究资料，或结合II期临床试验目的初步选择给药途径。给药间隔可参考临床前试验的推荐剂量间隔或肿瘤/正常组织的药物毒性比率，并结合人体耐受性、药代动力学研究结果进行设计或调整。
参考同类别药物获得的经验是十分有帮助的。在没有可参考临床资料时，细胞毒类药物可按照该类药物临床常规用法探索多种不同的给药方案，一般包括单剂量、每周一次、每日给药等给药方法，通过观察单次给药的毒性恢复时间来确定重复给药的间隔时间，每3-4周为一重复周期是较为常用的给药间隔。一些非细胞毒类药物（如酪氨酸激酶抑制剂）还应考虑其达到靶部位抑制的稳态浓度，多采用连续给药的方式。
4. 毒性反应观察和评价
不良反应性质和严重程度的评价标准遵照国际上通用的药物毒性反应标准（美国国立癌症研究所[NCI]的常见毒性反应标准[Common Toxicity Criteria ，CTC]，见附件3）进行。
评价不良反应至少包括相应的症状、体格检查、血尿常规、影像学检查。尤其注意根据临床前研究结果以及在同类药物中观察到的不良反应来增加特别项目检查。也要特别注意临床前研究中未出现的毒性。给药部位的局部毒性要做特别记录，根据公认的不良反应评价体系对不良反应进行分级，判断不良事件与试验药物的相关关系，毒性的可逆程度，与剂量、疗程的关系。不良事件的评价不仅仅包括试验用药，还应包括毒性影响因素的评价，如器官功能失调、联合
用药等。这些影响因素还要在II/III期临床试验中进一步说明。
如果试验过程中发生死亡病例，应提供详细的个案报告。要特别明确死亡原因及其与研究用药的关系，如有可能需进行尸检。
5. 药代动力学研究
药代动力学研究主要描述药物的人体药代动力学特征，确定主要药代参数，试验设计包括吸收、分布、代谢和排泄的全过程研究。应重点评价药代动力学与其给药剂量、安全性和临床疗效之间的关系（暴露-效应关系），鼓励建立群体PK/PD分析模型，这将有助于解释毒性反应，设计最佳给药剂量和给药方案。
影像学技术可用于研究药物在肿瘤组织靶部位的分布，必要时也可考虑采用现代影像学技术进行人体药物分布研究。
因为药物可能用于不同疾病状态或不同年龄的人群，因此可能需进行其它的特殊药代动力学研究，如肝肾功能不全患者、老年或儿童患者的药代动力学研究。同时要考虑进行影响药物吸收、代谢、分布和排泄的因素研究，如食物、合并用药、不同人种的药代动力学研究。以上研究可根据临床研究需要选择在不同阶段进行。
药代动力学研究可单独进行，也可与耐受性试验合并进行。但进行人体药代动力学研究需征得受试者同意。
6. 疗效观察和评价
由于抗肿瘤药物一般选择患者进行临床研究，因此I期临床试验中可初步观察受试者用药的肿瘤反应情况，为后期有效性研究提供参考。疗效的评价应参照国际上通用的疗效评价标准（RECIST标准，见附件4）。在征得受试者同意的情况下，获取其体液、血液/血清、组织进行相关的肿瘤标记物检测和预测其可能的疗效也是提倡的，如分子靶向抗肿瘤药物可通过测定特定标记物来初步预测其药理活性。若研究者判断受试者能够耐受且有可能继续获益的情况下也可以考虑持续用药多个疗程，有助于评价初步疗效。
由于I期试验纳入受试者数量少，尚不足以确定其可能的疗效如缓解率，因此I期临床试验的疗效评价要特别谨慎。
7. 试验结束或中止
对于细胞毒药物，若探索出DLT、MTD剂量和毒性靶器官，可考虑结束临床试验。
I期试验中患者若遇到以下情况时，应考虑提前中止：1）有证据表明疾病进展；2）出现不可接受的不良反应；3）患者要求退出；4）研究者判断。
若遇到以下情况时，应考虑提前中止试验或考虑试验方案的调整：多个受试者出现提前中止事件；不良反应发生率和严重性显示弊大于利；受试者招募不理想；数据纪录质量太差，不准确和不完善。
8. I期临床试验的总结
试验结束后应根据I期临床试验的设计、研究过程和结果，同时结合临床前研究结果进行综合分析，评价研究目的是否达到或可能存在问题。通常应对以下内容进行总结：1）最大耐受剂量(MTD)或剂量限制性的毒性（DLT）；2）毒性反应的类型、发生率、严重程度、预防和控制措施、与剂量和疗程的关系等；3）初步疗效结果，如肿瘤客观反应（ORR，Objective
Response Rate），包括疗效评价的肿瘤标志物；4）药代动力学参数及其与药效/毒性间的关系（PK/PD)；5）II期临床试验的拟定受试人群、推荐剂量和给药方法。若单项I期临床试验结果难以支持后续的II期临床试验，可提出拟进行的其它项目的I期临床试验，或其它的非临床研究。
（二）II期临床试验
II期临床试验是在I期临床试验明确了药物的毒性靶器官并且认为药物的毒性基本在可以接受范围内的基础上，在不同类型的肿瘤中或某一拟定瘤种中进一步探索药物的抗肿瘤活性。
II期临床试验在抗肿瘤药物临床开发进程中起着关键性的作用，可获得以下几方面的信息，一是判断药物是否具有抗肿瘤活性，二是判断对药物敏感瘤种以决定进一步开发，三是判断对药物不敏感瘤种从而停止对这些瘤种的开发。一个有效的II期临床试验可淘汰无效药物,选择敏感瘤种，为III期临床试验的决策提供充分依据。
1、研究目的
主要目的是考察药物是否具有抗肿瘤作用，了解药物的抗肿瘤谱，同时应更为详细地进行药物不良反应的观察,除了常见不良反应之外，还应考察药物少见和/或罕见毒性，药物的蓄积性和重复给药毒性，并提出预防和处理毒性的方法。
进一步探索和优化I期推荐的给药方案，包括给药剂量、给药间隔、疗程、联合放化疗等。同时需要进一步阐明给药方案与安全有效性的关系。
2、试验设计
由于II期临床试验是探索性研究，而非确证性研究，而且恶性肿瘤几乎不可能自行消退，可以认为肿瘤的缩小几乎完全是药物的作用。因此II期可不采用随机对照设计。但在有常规标准有效治疗方法时，推荐采用随机对照设计，将常规标准有效治疗方法作为对照，目的是尽量在临床试验的早期阶段就能检验出药物相对已有治疗在疗效上是否具有优势。
II期临床试验的另一个目的是早期淘汰一些有效率低或不良反应高的瘤种或用药剂量、方案，避免更多的患者接受无效的治疗，因此，目前常采用多阶段设计(multi-stage design)，可有助于判断停止继续入选患者，及早终止试验。
采用联合治疗可能无法将单药的单独疗效和毒性从整体中分离出来，因此，在II期临床试验设计中尽可能采用单药治疗，从而可以最有效地反应药物的疗效和安全性。
如果单药难以实施，或单药治疗不符合伦理要求，必须进行联合治疗，在启动III期联合治疗的确证性研究之前，应先进行一项随机的II期研究，评价联合治疗的作用是有帮助的。
3、受试人群的选择
II期临床试验的受试者的符合条件一般与I期基本相同，但每个受试者应至少有一个可测量的肿瘤病灶或者其他可靠的客观疗效评价指标,以定量分析药物的抗肿瘤疗效。
在某些特殊罕见情况下，如脑干胶质瘤等，由于进行组织病理学和/或细胞学检查可能会给受试者带来严重后果，可根据临床、放射学和/或实验室检查等作出相对肯定的诊断。
II期临床试验瘤种的选择有一定针对性，主要根据I期临床试验的初步有效性结果和其它类似药物的抗肿瘤谱确定，同时还应考虑非临床体外细胞敏感性研究结果，包括人类细胞敏感性试验和原代细胞敏感性试验。一般而言，II期临床试验尽可能多选择瘤种分别进行考察，而
不是仅选择一两个瘤种。这样可以帮助选择最具开发价值的适应症进行III期临床研究，减少III期临床开发风险。
应该按照预先制定好的计划入组患者，以尽可能少的受试者达到研究目的。研究方案需要事先规定在无法达到预期的疗效时（抗肿瘤活性太低以及毒性太高），及时停止试验；或如果较预期的疗效好，可以提前开始III期临床试验。
研究药物所期望的有效率的判断是需要科学依据的，因目标肿瘤类型和患病率而异。如果药物在II期临床试验中对某瘤种没有达到期望的效果，则可以认为该药物对该瘤种无抗肿瘤价值。
4、给药方案
II期临床试验应在I期临床试验的基础上进一步探索和优化给药方案，可考虑同时采用两个或多个剂量组，对给药方案进行细化和调整，包括给药剂量、给药间隔、疗程以及联合放化疗方案等。应探索依据不良反应程度进行剂量调整的原则。应根据临床药理学资料充分考虑可能影响疗效和安全性的所有因素，原则上尽可能不同时给予可能影响药物疗效和安全性的其他治疗，也尽量避免给予可能与试验药物存在相互作用的其它药物。
II期试验投入将优化III期试验中治疗方案的选择。如果在II期试验中没有对给药方案进行充分研究，进入Ⅲ期试验的方案可能不是最佳的给药方案，则Ⅲ期试验失败的风险就比较大，而失败的Ⅲ期试验完成后，就很难对这些参数做出改变。
5、疗效观察和评价
客观缓解率（ORR，Objective Response Rate）指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，是反映药物具有抗肿瘤活性的初步可靠证据，是II期临床试验通常采用的疗效观察指标。
应按照国际公认标准如RECIST标准（见附件4）来记录客观缓解率。一般采用影像学分析，但对于某些肿瘤来说，影像学技术可能不一定合适，比如浅表病灶更适合使用卡尺来测量。当存在多处病灶时，可以选择有代表性的病变用于测量和缓解的评估。研究期间出现其它病灶进展或新病灶，也应同时进行评价。
虽然客观缓解率是反映药物活性的良好指标，但客观缓解率不一定能代表生存获益。为了在临床试验的早期阶段提供更为全面充分的证据来证明药物的作用，从而减少后续临床试验的风险，推荐II期临床试验在观察客观缓解率的同时观察无进展生存期(Progress Free Survival ，PFS)和总生存期(Overall survival ，OS)以及生活质量、临床症状的控制等能反映受试者临床获益的指标。这在后面还将述及。
6、安全性观察和评价
安全性考察内容除了一般常规项目之外，应重点关注I期临床试验和非临床试验观察到的毒性以及少见毒性。此外，还应参考同类药物的特点进行必要和特殊的考察。应关注毒性反应与剂量的关系及停药后毒性的缓解情况。应注意考察在可耐受或可恢复毒性的剂量条件下取得疗效的可能性。
7、试验的结束或中止
若探索出敏感瘤种及合理的给药方案，即可考虑选择敏感瘤种进行III期确证性试验。如果药物在II期临床试验中对某瘤种没有达到期望的效果，则可以认为该药物对该瘤种无抗肿瘤价
值，中止试验。
同样，II期试验中患者若遇到以下情况时，应考虑提前中止或退出试验：1）有证据表明疾病进展。2）出现不可耐受的毒性或出现蓄积性毒性导致患者无法继续用药；3）患者要求退出；4）研究者判断。
8、II期试验结果的总结
试验结果评价应包括以下内容：
所考察的每个瘤种的客观缓解率。根据客观缓解率判断药物是否具有抗肿瘤活性，决定药物是否值得进一步研究或应淘汰。根据每个肿瘤的客观缓解率，选出对药物最敏感和/或中等敏感的瘤种，作为推荐Ⅲ期临床试验的适应症。
如同时观察了生存期、生活质量和临床症状等指标，也尽可能一并进行总结。但II期临床试验的主要目的是初步考察药物的生物活性，获得客观缓解率的数据即可支持进入下一步临床试验。因此并非必须获得生存方面的数据才可进入III期临床试验。生存方面的观察可与III
期临床试验同时进行。
优选出最合理的给药方案，包括给药剂量、给药间隔和疗程，以及联合放化疗的方法等，作为推荐Ⅲ期临床试验推荐的给药方案。
总结药物的毒性反应类型、发生率、严重程度、发生时间及持续时间、是否可逆、与剂量和疗程的关系、临床后果以及处理方法等，提出根据毒性剂量调整的原则，作为Ⅲ期临床试验中需关注的重点。
（三）III期临床试验
III期临床试验为确证性研究，通过大样本、随机、对照研究设计确证药物在II期临床试验中特定的目标人群中观察到的疗效和安全性，评价肿瘤受试者的临床获益情况。
由于Ⅲ期临床试验投入巨大，耗时长，因此在决策药物是否进入Ⅲ期时应慎重考虑以下因素：1）有特异且明确的靶位，在非临床试验和I/II期临床试验中已得到充分支持；2）有强的抗肿瘤活性，非临床试验和I/II期临床试验中已得到充足支持；3）良好的药物代谢动力学特点，如口服生物利用度良好，半衰期长；4）疾病对新的治疗方法有较强的需求；5）不良反应可以耐受和处理。
1、研究目的
确定在明确的目标人群中的临床获益情况，充分评价药物的毒性反应，应特别注意早期临床试验不易发现的少见不良事件。对试验药物进行风险效益评估。
2、试验设计
III期临床试验必须采用随机设计。随机化最主要的优点为可减少研究者在对受试者分组时产生的选择偏倚。由于抗肿瘤药物III期临床试验通常选择生存期作为终点指标，而年龄、疾病状态和既往治疗等对疾病预后因素可能会产生影响，因此，应特别注意以上影响因素的组间均衡性。事先对预后因素进行分层随机将有助于结果的评价。
由于多数抗肿瘤药物具有明显的毒性特点，且需要采用不同的给药方案和给药途径（口服、静脉推注或连续静脉滴注），因此大多数抗肿瘤药物的盲法难以实施，尤其是细胞毒药物。在非细胞毒抗肿瘤药物临床试验中，由于其毒性较小，可考虑实施盲法。如选择开放设计，在研究
终点的选择、敏感性分析和其他为了减少开放设计导致的偏倚所采取的措施方面都应有所考虑和说明。
在肿瘤临床试验中对照组受试者不给予抗肿瘤药物治疗通常认为是不合伦理的。在已有常规标准有效治疗方法时，应选择临床上标准治疗方案为对照。此时可采用优效性设计或者非劣效性设计。应尽可能选择与研究方案治疗周期相似的方案，以便使试验方案和对照方案之间在评价时间上保持一致。在缺乏有效治疗方案的情况下，最佳支持治疗作为对照是可接受的。采用安慰剂对照比不治疗要好，因为这样可以设盲。此时必须采用优效性设计。
平行设计是采用较多的方法。因为药物对生存期的影响可能会因为交叉用药而难以判断，因此大多数情况下抗肿瘤药物不宜采用交叉设计。同时对两个或多个不同治疗方法进行试验时，适宜采用析因设计。但如果治疗方式之间对疗效可能存在负的交互作用(拮抗作用)或对不良反应有正的交互作用(重叠毒性)时，则不宜采用析因设计。
选择历史数据作为对照应谨慎，需要严格按照系统评价(systematic review)的有关原则对文献资料进行合理分析和评价。但需注意，由于诊断技术、影像技术、辅助护理以及对疾病的认识不断提高，历史资料中纳入的病例与当前试验组的病例可能存在较大的差异，导致结果存在明显偏倚。
联合用药研究可采用新药和已知有效药物A联合与单用A对比；也可用新药取代某一有效联合化疗方案中某一已知的药物与该联合化疗方案做对比，旨在证实新药在联合化疗方案中的作用。
3、受试人群的选择
III期临床试验应选择在II期临床试观察到的有确切疗效的肿瘤类型，同样应符合入选II期临床试验的基本条件。筛选出的每个瘤种都需要进行大样本、随机、对照试验来确证其疗效和安全性。每个瘤种样本量应为依据两组主要疗效指标的预期差异，依据统计学原理估算得到。样本含量的估计应根据主要疗效指标来确定。如果主要疗效指标是总生存时间、无病生存时间、无进展生存时间、疾病进展时间、治疗失败时间等时间变量，则需要根据相应的生存分析(survival analysis)方法估计样本含量。
4、给药方案
根据II期临床试验结果确定合理的给药方案。给药疗程通常不固定，一般应持续到疾病进展或出现不可耐受的毒性。某些手术前辅助治疗、手术后辅助治疗或多数根治性化疗通常有固定疗程，此时，试验持续到固定疗程时即可终止。
5、疗效观察和评价
早期临床试验（I/II期）主要是评价安全性及确定药物的生物活性，如肿瘤的客观缓解，III 期研究则主要评价药物是否提供临床受益。因此支持药物批准上市的疗效终点指标通常应当是显示临床受益的证据如总生存的延长或者已经建立的可以预测临床受益的替代终点。
目前常用的抗肿瘤疗效观察指标包括总生存期、无病生存期、无进展生存期、疾病进展时间、治疗失败时间、受试者报告的结果和生活质量、客观缓解率和生物标记物等。不同指标具有自身的优点和缺点（见附件5）,申办者应根据所研究的药物类别、肿瘤类型、当前临床治疗状况以及开发目标等来综合考虑，选择合适的主要和次要疗效观察指标。本指导原则将对常见肿
瘤疗效观察指标的优劣以及采用了这些指标的肿瘤临床试验设计中相关问题进行探讨。
1）总生存期（OS，Overall Survival）：
OS是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间（对于死亡之前就已经失访的受试者，通常将最后一次随访时间计算为死亡时间），是抗肿瘤药物最可靠的疗效评价指标。总生存期的延长可以体现确切的临床获益，而且因为在研究过程中可以充分评估，可精确测量，并有死亡证明来提供依据，在终点评估上不会出现偏性，常作为Ⅲ期临床试验首选的主要观察指标。同时具有临床意义和统计学意义的总生存期的显著延长通常能支持新药的批准。
但观察总生存期通常需要足够大的样本量和足够长的时间；后续治疗往往会干扰对药物疗效的测定；且有时包括了部分非肿瘤原因的死亡，观察不到治疗过程中临床症状的受益情况，这些都可能导致研究和评价的难度。
2）基于肿瘤反应的疗效评价指标
无病生存期（DFS，Disease Free Survival）：是指从随机化开始至肿瘤复发或由于任何原因导致受试者死亡的时间，常用做根治性手术或放疗后的辅助治疗的主要疗效指标。比如乳腺癌、结肠癌的手术后治疗。DFS的延长可被接受作为反映受试者临床受益的指标，因为对这类人群来讲，在疾病复发前就有治愈的希望。但评价时应当关注这种受益的程度与所遭受的毒性比较结果，也需要关注随访时间的密度是否足以评价DFS效果的持续性。
相对OS而言，DFS所需时间更短且样本量更少。但其缺点是，目前对DFS存在不同定义和解释，不同研究者之间在判断疾病复发或进展时容易产生偏倚；需严密随访，及时发现疾病复发或进展；肿瘤患者常见的合并症可能会干扰对疾病复发或进展的判断，这些都可能影响到结果的可靠性。建议对DFS定义及访视计划进行具体描述，且尽可能采用双盲法减少评价的偏倚。
无进展生存期（PFS，Progress Free Survival）：指从随机分组开始到肿瘤进展或死亡时间，该指标的优点是比OS观察所需时间短且样本量少，既反映肿瘤的生长，又可以在证实生存受益以前进行评价，不会使现有治疗受到潜在的其他治疗的混淆，目前认为可以接受作为可能预测OS临床获益的替代指标。其缺点是，目前对无进展生存期存在不同的定义，不同研究者在判断疾病进展时容易产生偏倚，因此，在试验设计中对其进行明确的定义是非常重要的。
疾病进展时间（TTP，Time To Progress）：指从随机分组开始到肿瘤客观进展的时间。相对PFS而言，TTP在预测临床受益方面更差。因其仅考虑抗肿瘤活性，在分析时较早时期的死亡情况被删失，导致一些重要信息的丢失。在导致死亡的非肿瘤原因多于肿瘤原因的情况下，TTP也可以是一个合适的指标。同样应对疾病进展进行明确的定义。
客观缓解率（ORR，Objective response rate）：是指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例（主要针对实体瘤而言），它包含了完全缓解（CR，Complete Response）和部分缓解（PR，Partial Response）的病例。客观缓解率是Ⅱ期试验的主要疗效评价指标，可以提供药物具有生物活性的初步证据，并提供了进一步进行Ⅲ期试验的可信证据。但一般不作为III期临床试验的主要疗效指标。缓解率较低的药物也不宜采用ORR 作为指标。在评价肿瘤缓解时，必须同时考虑缓解持续时间。对于睾丸癌和急性白血病及一些
慢性的白血病和淋巴瘤，持久的完全缓解也可以支持获得批准。
治疗失败的时间（TTF，Time To Failure）：是指从随机化开始至治疗中止/终止的时间，包括任何中止/终止原因，如疾病进展、死亡、由于不良事件退出、受试者拒绝继续进行研究或者使用了新治疗的时间。由于TTF综合了有效性与毒性的评价，是一个具有综合特性的指标，不推荐作为单独支持药物批准的疗效指标。例如，假定标准对照药A可延长生存生存期，但毒性较大，许多受试者不能耐受其毒性放弃治疗。而研究药物B毒性较小，由于毒性原因出组很少，因此与A药相比能延长TTF。但单独TTF的延长并不能表明药物B是有效的。B
药物被批准要求必须能够确定其有效性，如生存期生存期的改善或其他临床益处等。
对于以上基于肿瘤客观反应进行评价的指标，由于研究者的阅片经验和阅片方法可能存在差异，可能会使结果存在主观偏倚；随着技术进步，影像学技术也可能会发生变化。因此在使用该类指标的试验方案中应详细注明反应和进展的标准，试验期间应对数据进行详细完全的收集。应采用与试验无关的独立外部审查委员会（Independent review committee）进行盲法评价，并保证评价尺度的一致性，以减少偏倚。
3）基于症状改善的疗效评价指标
症状和体征的改善通常被认为是临床受益，如体重的增加、疼痛的减轻或止痛药用量减少等。主要可用于盲法、多数患者有症状、无有效治疗药物和较少做影像评估的试验的疗效评价指标。在非盲法试验中则容易受到主观因素的影响，导致结果偏倚。
对大多数肿瘤患者而言，症状的明显改善将成为衡量疗效的最好途径。因此受试者报告结果（PRO，Patient Report Outcome）是较为恰当评价方法。但有一定局限性，研究者和受试者报告中可能存在很大差别，语言因素也会导致不能准确评估。生活质量评分
（QOL,Quality of Life）也可以用来评估与健康相关的生活质量。但应当注意，以QOL
来衡量药物的结果可能只能说明某种产品相对其他产品来说毒性较小，但并非其有效性更好。合适的量表是准确评估药物作用的基础。用于肿瘤临床试验效果评价的量表必须是学界认可的，量表中各项目的评价应尽可能采用定量或等级来反映观察项目变化的程度，应尽可能避免采用“是或否”、“出现或未出现”这样的二分类数据。
由于毒性或肿瘤进展而终止对受试者的评价，导致数据丢失，这种情况在肿瘤临床试验中较为常见。数据的丢失给评价带来了困难。因此，在试验方案中应有相应的措施尽可能避免或减少数据的缺失。4）生物标记物
尽管目前许多生物标记物已经作为临床观察肿瘤反应和进展的监测测指标，比如CA-125用于卵巢癌，PSA用于前列腺癌的观察，但由于尚不能肯定这些生物标记物能否合理预测临床受益，而且也存在生物标记物测定方法学上可靠性的问题，因此目前生物标记物不能单独作为上市批准的依据，但可将其作为综合终点指标的一部分。
6、毒性反应的观察和评价
安全性考察内容除了一般常规项目之外，应重点关注I/II期临床试验和非临床试验观察到的毒性以及少见毒性。
7、期中分析
由于抗肿瘤药物III期临床试验通常选择生存期作为疗效观察指标，所需时间长，投资风险较
大。因此，考虑进行必要的期中分析是可行的，以便对疗效进行初步的总结，指导后续临床研究，如是否需要对方案进行修订，是否需要调整随机分组概率，是否需要重新估计样本含量，是否终止试验等。期中分析必须事先在方案中确定，期中分析的方法，以及期中分析后不同情况下所要采取的措施，均需事先详细阐明。期中分析包含了已揭盲的数据及结果，因此，进行期中分析的人员应该是不直接参加临床试验的人员，并接受数据安全委员会的监督，分析结果必须保持盲态，研究者仅仅会被告知是否继续试验或需要对试验方案进行修改。期中分析的日程安排、所采用的α消耗函数(alpha-spending function)等应当事先制订计划并在试验方案中阐明，避免影响试验的把握度。
8．试验结束和中止
以下情况应提前中止或结束试验：1）预期的事件数未达到目标；2）如试验药物组显示出非常明显优于对照组的疗效，对照组受试者继续接受对照药治疗是不合适的，应当提前终止，转而接受试验药物的治疗；3）如预期或非预期的不良事件发生率太高；
9、III期临床试验总结
试验结果总结应包括以下内容：
明确药物能否给患者带来确切的临床获益, 即能否提高患者总生存期，能否延长肿瘤复发时间，能否延缓肿瘤进展时间，能否有效的缩小肿瘤体积，能否改善临床症状，能否提高生活质量等。
对时间指标的观察应尽可能地精确，有足够的复查密度，并采用生存分析(survival analysis)方法进行评价，以充分利用信息。
说明药物的急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、蓄积毒性、罕见毒性，与药物相关毒性反应的发生率、严重程度、持续时间、是否可逆、临床后果以及处理方法等。
结合药物有效和安全性进行风险-效益评估。应说明在缺乏标准有效治疗的情况下，药物与安慰剂比较的绝对疗效如何。在有标准有效治疗的情况下，药物与标准有效治疗比较的相对疗效如何。通常期望能比较出受试药物的临床优势。比如受试药物可以延长生存时间或可以提高生活质量。
为了考察受试药物是否对某一特定人群有效，有必要作进一步分层分析。具体的分层方法必须事先在试验方案或统计分析计划中阐明。事后的(post hoc)探索性分层分析结果不能作为批准上市的依据。
一般来讲，抗肿瘤药物的上市许可必须基于III期确证性临床研究结果，必须获得试验药物肯定的临床获益结果，必须建立了有利的风险-效益关系。但由于肿瘤疾病的特点，患者急需获得有效药物治疗，如等待试验全部完成，可能会使得某些患者失去治疗的机会，如该适应症目前无有效治疗方法，或已获得临床试验数据提示试验药物明显优于现有治疗的疗效，且安全性可以接受时，也可考虑提前申请注册，但必须在规定的时间内提交后续完整的研究结果来最终证实其临床疗效。
四、参考文献：
1、FDA .Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and biologicas. April 2005.
2、EMEA. GUIDELINE ON THE EVALUATION OF ANTICANCER MEDICINAL PRODUCTS IN MAN.June 2005
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5. Ramzi N. Dagher, MD and Richard Pazdur, MD,The Phase III Clinical Cancer Trial.
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8.FDA.Guidance for Industry Fast Track Drug Development Programs —Designation, Development,and Application Review
January 2006.
9.EMEA.Guideline on procedures for the grantineg of a marketing authouisation under exceptional circumstances. December 2005.
10. Lawrence V. Rubinstein, et al.Design Issues of Randomized Phase II Trials and a Proposal for Phase II Screening Trials
.JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY,VOLUME 23 _ Number 28 _ October1 2005.
六、附件：
1、ECOG体力状况评分标准
2、Karnofsky 体力状况计分标准
3、NCI抗肿瘤药物毒性反应分级标准
4、RECIST实体瘤疗效评价标准
5、肿瘤终点指标的比较
附件
附件3. 抗癌药物常见毒副反应分级标准（WHO）
毒副反应指标分级（度）
0ⅠⅡⅢⅣ血液系统
血红蛋白（g/L）≥11095~10980~9465~79<65≥4.0 3.0~3.9 2.0~2.9 1.0~1.9<1.0
白细胞
（×109/L）
≥2.0 1.5~1.9 1.0~1.40.5~0.9<0.5
粒细胞
（×109/L）
≥10075~9950~7425~49<25
血小板
（×109/L）
出血无瘀点轻度失血明显失血严重失血胃肠道
胆红素≤1.25×N1.26~2.50×N2.6~5.0×N 5.1~10.0×N>10×N 谷丙转氨酶≤1.25×N1.26~2.50×N2.6~5.0×N 5.1~10.0×N>10×N
碱性磷酸酶
≤1.25×N 1.26~2.50×N 2.6~5.0×N 5.1~10.0×N >10×N
口腔 无异常 红斑、疼痛 红斑、溃疡，可进食 溃疡，只能进流食 不能进食
恶心呕吐
无 恶心 暂时性呕吐 呕吐，需治疗 难控制的呕吐 腹泻 无 短暂（<2天） 能忍受（>2天）
不能忍受，需治疗 血性腹泻
肾、膀胱
尿素氮
≤1.25×N 1.26~2.50×N 2.6~5.0×N 5.1~10.0×N >10×N 肌酐
≤1.25×N 1.26~2.50×N 2.6~5.0×N 5.1~10.0×N >10×N 蛋白尿 无 +，<0.3克
/100毫升
++,+++,0.3~1.0克/100毫升 ++++,>1.0克/100毫升 肾病综合征 血尿 无 镜下血尿 严重血尿 严重血尿,带血块
泌尿道梗阻
肺 无症状 症状轻微 活动后呼吸困难 休息时呼吸困难
需完全卧床
发热（药物性） 无
<38℃ 38~40℃ >40℃ 发热伴低压 过敏 无 水肿 支气管痉挛,不需注射治疗 支气管痉挛,需注射治疗
过敏反应
皮肤 无 红斑 干性脱皮,水疱、瘙痒 湿性皮炎,溃疡 剥脱性皮炎、坏
死，需手术
头发 无 轻度脱发 中度、斑状脱发 完全脱发，可再生
脱发，不能再生
感染（特殊部位） 无 轻度感染 中度感染 重度感染 重度感染伴低血
压
心脏
节率 正常 窦性心动过速，休息心率>100次/分
单灶PVC ，房性心律失常
多灶性PVC
室性心律不齐 心功能 正常 无症状，但有异常心脏征象
短暂的心功不足，但不需治疗 有症状，心功不足，治疗有效 有症状，心功不
足，治疗无效 心包炎 无 有心包积液，无症状 有症状，但不需抽积液 心包填塞，需抽积液 心包填塞，需手
术治疗
神经系统
神志 清醒 短暂时间嗜睡 嗜睡时间不及清醒的50%
嗜睡时间超过清醒的50% 昏迷
周围神经 正常
感觉异常或腱反射减退 严重感觉异常或轻度无力 不能忍受的感觉异常或显著
瘫痪
运动障碍
便秘无轻度中度腹胀腹胀，呕吐无轻度中度严重难控制
疼痛（非肿瘤引
起）
N=正常值上限
附件4 实体瘤缓解评估标准（RECIST标准）
Response Evaluation Criteria In Solid Tumors
1．病例选择
以肿瘤缓解为主要终点的研究方案中只有病人在基线时伴有可测量病灶时方可入组。
2．病灶定义
2．1可测量病灶
病变至少在一个径向上可准确测量，在CT或MRI下，其最大直径需≥10mm。
2．2不可测量病灶
所有除可测量病变以外的其他病灶，即小病灶和其他不可测量病灶，包括：骨转移灶、软脑膜转移病灶、腹水、胸腔积液／心包积液、炎性乳癌病灶、皮肤／肺淋巴管转移、不能被影像学方法证实和随访的腹部包块以及囊性病变。
3．测量方法
一体检：仅当病灶位于体表时适用。
一胸部x片：仅当被测量病灶边界清晰且肺部通气良好时适用，但最好是胸部CT检查。
－CT／MRI：目前最常用、重复性最好的检查手段。
一超声：研究的主要终点为客观缓解率时，超声检查不能作为疗效评价的手段。
一肿瘤标记物：不能单独用来评价疗效。但如果治疗前肿瘤标记物高于正常值上限，当所有肿瘤病灶消失后，同时肿瘤标记物也降至正常值范围内，才能评价临床完全缓解。
一细胞学和组织学评价：在残留病灶、体腔积液等极少情况下适用。
4．肿瘤缓解（疗效）评价
4．1目标病灶（Target lesions）与基线记录
所有可测量病灶（但一个器官内不超过5个，总共不超过10个），作为所有被累及器官的代表，在基线时进行测量和记录；
选择目标病灶时根据病灶大小和可准确重复测量的标准进行选择；
记录基线最长径总和，作为参考值评价疗效。
4．2非目标病灶（Non-target lesions）与基线记录
所有除目标病灶以外的病灶（或病变部位），在基线评价时也需完整记录；
这些病灶不需要进行测量，但在研究过程中需对这些病灶的存在／消失与否进行评价。
5．疗效确认与缓解时间
5．1疗效确认：CR或PR患者必须在初次评价为CR或PR后四周重复检查以确认疗效。5．2总缓解期：第一次测量符合CR或PR的标准（首次记录为准）直到客观记录的疾病复发日或进展日（治疗开始后的最小测量病灶记录为疾病进展的参照）。
5．3稳定期：治疗开始到出现疾病进展，以治疗开始时的最小测量病灶记录为参照。对SD 患者，在进入研究的最少6－8周后，至少一次随访病灶符合SD标准。
附件5
中山大学肿瘤防治中心
临床试验研究中心/国家药物临床试验机构信息简报（季刊）
2010年第2期总2期（4-6月份）
本季度工作动态：
1)4月10日我中心I期实验室启动ISO17025国际标准认证工作，由金达康公
司协助。
2)4月17-18日在我院23楼国际会议厅举办“2010年药物临床试验法规、技术
和实战操作学习班”，来自院内外293名学员参与学习。
3)4月23日成功举办第二届“拜耳杯”GCP知识竞赛，16个临床科室参赛，最
终内科荣获一等奖，结直肠科及胸科摘得二等奖，三等奖由妇科，药剂科及核医学科获得。另外，妇科还获得“最佳组织奖”。
4)4月25日葛兰素史克中国研发新产品开发及联盟发展高级总监谢翌、技术平
台部副总监杨光博士以及广东华南新药创制有限公司董事长杨淑伟来我中心商谈战略合作事宜。
5)5月29日临床试验研究中心药房搬至门诊二楼。
6)5月30日国家重大新药创制科技重大专项检查评估组专家莅临我中心，评估
组由全国人大常委会副委员长桑国卫院士担任组长，对我中心承担的“重大新药创制”科技重大专项“创新药物研究开发技术平台建设”进行了现场检查评估。
7)6月2日召开第7次“进度与质量分析会”。
8)6月4日罗氏公司亚太区药物早期研发部总监Vincenzo Teneggi一行5人来
访，考察我中心I期临床研究情况。
9)6月10日广东省食品药品监督管理局到我院进行“彩色多普勒诊断仪”医疗
器械的注册
试验
项目
开展
近期学术活动回顾与预告
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年 版） 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（xx年版） 目录 第一部分新型抗肿瘤药物临床应用指导原则抗肿瘤药物临床应用的基本原则 一.病理组织学确诊后方可使用 (01) 二.基因检测后方可使用 (02) 三.严格遵循适应证用药 (04) 四.体现患者治疗价值……………………………………………………………………… 04 五.特殊情况下的药物合理使用…………………………………………………………… 六.重视药物相关性不良反应……………………………………………………………… 抗肿瘤药物临床应用管理 05 05
一.医疗机构建立抗肿瘤药物临床应用管理体系 (06) 二.抗肿瘤药物临床应用实行分级管理 (09) 三.细胞或组织病理学诊断 (10) 四.培训.评估和督查 (1) 0第二部分各系统肿瘤的药物临床应用指导原则呼吸系统肿瘤用药 一.吉非替尼 (12) 二.厄洛替尼 (14) 三.埃克替尼 (15) 四.马来酸阿法替尼 (16)
五.奥希替尼…………………………………………………………………………………17 六.克唑替尼…………………………………………………………………………………18 七.贝伐珠单抗………………………………………………………………………………20 八.重组人血管内皮抑制素…………………………………………………………………21 九.盐酸安罗替尼……………………………………………………………………………21 .塞瑞替尼………………………………………………………………………………… 一.纳武利尤单抗…………………………………………………………………………2224 消化系统肿瘤用药 一.瑞戈非尼 (26) 二.甲苯磺酸索拉非尼 (2) 8
抗肿瘤药物分级管理办法 根据《三级肿瘤医院评审标准实施细则》精神，为合理使用抗肿瘤药物，根据《抗肿瘤药物应用指南原则》和《药物临床试验质量管理规范》，结合我院具体情况，制定本分级管理制度。 一、分级原则 根据抗肿瘤药物特点、药品价格等因素，将抗肿瘤药物分为特殊管理药物、一般管理药物和临床试验用药物三级进行管理。 （一）特殊管理药物：指药物本身或药品包装的安全性较低，一旦药品包装破损可能对人体造成严重损害；价格相对较高；储存条件特殊；可能发生严重不良反应的抗肿瘤药物。 （二）一般管理药物：指未纳入特殊管理和非临床试验用药物，属于一般管理范围。 （三）临床试验用药物：指用于临床试验的抗肿瘤药物。 （四）医院“抗肿瘤药物分级管理目录”（见附件）由医院药事管理与药物治疗学委员会根据《抗肿瘤药物应用指南原则》的规定制定，该目录涵盖了部分抗肿瘤药物和抗肿瘤中药，新品种引进时应同时明确其分级管理级别。 二、使用原则与方法 （一）总体原则：坚持合理用药，分级使用，严禁滥用。 （二）具体使用方法 1.临床试验用药物：依据国家食品药品监督管理局发布的《药物临床试验质量管理规范》中试验用药品管理的有关规定执行。 2.一般管理药物：应根据病情需要，由主治及以上医师签名方可使用。 3.特殊管理药物：必须严格掌握指征，需经过相关专家讨论，由副主任、
主任医师签名方可使用。紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过1日用量，并做好相关病历记录。 三、处方权、配制权和调配权的获得 （一）处方权的获得 1.具有执业医师资格的主治及以上医师； 2.在上级三级甲等医院的化疗专科等相关部门指定的抗肿瘤治疗培训基地连续工作或进修学习6个月（含6个月）以上或在我院抗肿瘤治疗等相关科室从事相关工作2年以上，并经科主任科同意、医务科考核和主管院长同意后，由医务科授予抗肿瘤药物处方权。 （二）药师抗肿瘤药物调剂权的获得 1、药师需取得药学专业师级以上技术职称。 2、药师在单位需连续从事西药调剂工作3年以上。 3、药师经培训审查通过后，由医务科授予药师抗肿瘤药物调剂资格。 四、督导、考核办法 （一）药事管理委员会、药学部及医务科定期开展合理用药培训与教育，督导本院临床合理用药工作；定期与不定期对各科室应用抗肿瘤药物进行监督检查，对不合理用药情况提出纠正与改进意见。 （二）将抗肿瘤药物合理使用纳入医疗质量检查内容和科室综合目标管理考核体系。 （三）检查、考核办法：定期对化疗患者使用抗肿瘤药物情况、住院病历治疗用药情况进行随机抽查。 （四）对违规滥用抗肿瘤药物的科室及个人，医院将进行通报批评，情节严重者，将降低抗肿瘤药物使用权限，直至停止处方权。
20120716 化药药物评价>>综合评价抗肿瘤药物研发趋势分析陈晓媛张虹高晨燕杨志敏化药临床一部
1 前言 癌症是严重威胁大众健康的恶性疾病。大多数肿瘤预后差，生存时间短，缺乏可治愈的手段，存在高度未满足的临床需求，近年已经逐步上升为导致死亡的首要原因。亟需新的治疗手段发现。 在过去的10年时间里，随着基础医学的研究进展，以及临床治疗模式的转变，一些新的抗肿瘤药物靶点的发现，抗肿瘤药物领域的研发发生了巨大变化，从传统的细胞毒类药物转向了非细胞毒类的靶向药物开发。本文对2005年1月1日至2011年12月31日期间，国家食品药品监督管理局(SFDA)受理的抗肿瘤新药申报情况进行了梳理和回顾，从中总结和分析过去十年抗肿瘤药物研发主要趋势以及未来预测，期望为抗肿瘤药物研发相关人员提供参考。 2 主要趋势分析： 2.1 抗肿瘤药物成为创新药研发的焦点 因为疾病的难治性，临床需求的迫切性，抗肿瘤药物一直都是创新药研发的热点，而在近几年更是成为了热点中的“热点”。国内外各大制药企业都加大了抗肿瘤药物研发的投入。原来以抗肿瘤药研发为主的企业继续加强，比如罗氏，一些原本非肿瘤领域的企业也加入了这个行列，通过并购、合作等办法扩充自身的肿瘤产品线。据统计，clinical tr ial网登记的临床试验中有大约40%为肿瘤药物,国外公司在2010年进入临床试验的化合物大约是2005年的2.5倍[1]。SFDA受理抗肿瘤创新药申报量占所有创新药比例，从2005年的10%左右上升到2010年的近40%，无论是国产新药，还是进口新药申报数量都出现倍增[2]。在国家重大新药创制专项中申报候选化合物中也有近60%为抗肿瘤药物。 导致这一结果的可能原因，一方面是需求增加，人口的老龄化，经济水平的提高带来了对健康的高度关注，在多种肿瘤疾病中依然存在高度未满足的治疗需求。即使陆续有新的药物上市，改善了临床状况，但并没有显著改观。其次，因为对于肿瘤分子生物学研究进展，新的靶点发现，促进了新药的发现，在其它领域创新性靶点发现相对较少。而且由于耐药的问题，肿瘤往往容易复发，也由此催生了新一代产品的开发。最后，更为主要的原因是在过去十年中分子靶向肿瘤药物上市所带来的巨大成功的刺激。虽然全球制药业总体销售利润增长放慢，但在肿瘤药物市场仍保持成倍的增长，肿瘤药物已经成为一个巨大的利润增长点。以美国市场统计，2000年销售榜排名前十位的药物中只有2个年利润超过10亿美元，到2010年，排名前10位的都超过了10个亿，而且是一半都是靶向药物，其中又以单抗为领军人物，如贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗，小分子靶向药物中则以伊马替尼为最[3]。这些药物价格昂贵、需要长期持续用药并且联合用药，大大增加了每例患者治疗费用。国内销售市场也是如此，利妥昔单抗、曲妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼在2011年相较于往年甚至达到5-10倍的增长。这意味着每一个新
.抗肿瘤药物大全 15.1.烷化剂 苯丙氨酸氮芥L~Phenylalanine Mustard (D) 【别名】美法仑，爱克兰。Melphalan，Alkeran。【医保】乙 【应用】能进入肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞和一切增生迅速的组织如骨髓、淋巴组织的细胞核分裂，适用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤等。 【用法用量】口服：每日8~10mg/m2，每日1次，连用4~6日，每隔6周重复1次。 【副作用】消化道反应和骨髓抑制。 【规格】片剂：2mgx25片/瓶，￥￥￥。 环磷酰胺Cyclophosphamide (D) 【别名】环磷氮芥。ENDOxAN，CTx。【医保】甲 【应用】在体内被活化，释放出氮芥基，从而抑制肿瘤生长。亦通过杀伤多种免疫细胞而抑制抗体形成，排斥反应，移植物抗宿主反应和迟发性超敏反应。用于恶性淋巴瘤、急、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌、晚期肺癌、晚期鼻咽癌、神经母细胞瘤、骨肉瘤及睾丸肿瘤。 【用法用量】口服：50~100mg/次，2~3次/日，1疗程总量10~15g。静注：联盒用药1次500mg/m2，每周1次，连用2次，3~4周为1疗程。 【副作用】骨髓抑制、脱发、胃肠道反应、口腔炎、膀胱炎等。 【注意事项】(1)盒用巴比妥或皮质激素、别嘌醇等肝药酶诱导剂时需注意。(2)肾功能异常慎用。(3)本品代谢物对尿路有刺激，应用时应多喝茶水。 【规格】粉针剂：0.2g/瓶，￥。 异环磷酰胺Ifosfamide (D) 【别名】匹服平。Isofamide，Iphosphamide。【医保】乙 【应用】环磷酰胺同分异构体，对造血系统毒性较环磷酰胺低。用于骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部癌、子宫癌、食管癌。 【用法用量】静滴：常用剂量每次1.2~2.0g/m2，每日1次，连续5日，每3~4周重复1次。 【副作用】同环磷酰胺。 【注意事项】(1)对本品过敏、严重骨髓抑制、肾功能不良、双侧输尿管阻塞者禁用。(2)注意骨髓、肝、肾功能改变情况。(3)本品应与泌尿系统保护剂美司那（见19.解毒药）盒用。 【规格】粉针剂：1.0g/瓶，￥￥￥￥。 甲环亚硝脲MeCCNU 【别名】司莫司丁。Semustine。【医保】甲 【应用】在体内其氯乙基部分使DNA链断裂，RNA及蛋白质受到烷化发挥抗肿瘤作用。用于恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、脑瘤、肺癌。 【用法用量】口服：单用100~200mg/m2，每6~8周给药1次，亦可36mg/m2 ，1次/周，6周为1疗程。盒用其他药物可75~150mg/m2 ，1次/6周或30mg/m2，1次/周，连给6周。 【副作用】迟发性骨髓抑制，血小板、白细胞减少，亦有恶心、呕吐、食欲下降等胃肠道反应和口腔炎、脱发、肝损等。 【规格】胶囊剂：50mgx5粒/瓶，￥￥￥。 尼莫司汀NIMUSTINE 【别名】丁禾青。【医保】乙 【应用】脑肿瘤、消化道癌（胃癌、肝癌、结肠癌、直肠癌），肺癌、恶性淋巴瘤、慢性白血病等。 【用法用量】通常，本剂按每5mg溶于注射用水1ml的比例溶解下述剂量，供静脉或动脉给药。1.以盐酸尼莫司汀计，按体重给药，1次给2~3mg/kg，其后据血象停药4~6周，再次给药，如此反复，直到临床满意的效果。2. 以盐酸尼莫司汀计，将1次量2mg/kg，隔1周给药，2~3次后据血象停药4~6周，再次给药，如此反复，直到临床满意的效果。 【副作用】 1.重大不良反应：（1）骨髓抑制：出现白细胞减少、血小板减少、贫血，有时出现出血倾向、骨髓抑制、全血细胞减少等，因此每次给药后至少6周应每周进行周围血象检查，若发现异常应作适当处理。（2）间质性肺炎及肺纤维症：偶出现间质性肺炎及肺纤维症。2.其他不良反应：（1）过敏症：有时出现皮疹，若出现此类过敏症状，应停药。（2）肝脏：有时出现AST、ALT等上升。（3）肾脏：有时出现BUN上升、蛋白尿。（4）消化道：出现食欲不振、恶心、欲吐、呕吐，有时出现口内炎、腹泻等。（5）其他：有时出现全身乏力感、发热、头痛、眩晕、痉挛、脱发、低蛋白血症。禁忌：（1）骨髓功能患者禁用；（2）对本品有严重过敏症既往史患者。 【注意事项】 1.下列患者慎用：（1）肝功能损害患者。（2）合并感染患者。（3）水痘患者。2.会引起迟缓性骨髓功能抑制等严重不良反应，因此每次给药后至少6周应每周进行临床检验(血液检查\肝功能及肾功能检查等)，充分观察患者状态。若发现异常应作减量或停药等适当处理。另外，长期用药会加重不良反应呈迁延性推移，因此应慎重给药。3.应充分注意感染症及出血倾向的出现及恶化。4.小儿用药应慎重，尤应注意不良反应的出现。5.小儿及育龄患者用药时，应考虑对性腺的影响。给药途径：不得用于皮下或肌肉注射。7.本品与其他药物配伍有时会发生变化，故应避免与其他药物混盒使用。8.本品溶解后应迅速使用，因遇光易分解，水溶液不稳定。9.静脉内给药时，若药液漏于管外，会引起注射部位硬结及坏死，故应慎重给药以免药液漏于管外。 【规格】粉针剂：25mg/瓶，￥￥￥￥￥。 15.2.抗代谢药 甲氨蝶呤Methotrexate (x)
抗癌药物I期临床试验概述 I期临床试验最重要的是每一位受试患者的安全性，尤其在试验新型抗肿瘤治疗方 法时，新治疗方法能够带来减缓疾病进展甚至治愈疾病的希望同时，患者也可能处于治疗带来潜在的毒性风险中，安全性问题尤为现实。 近期，Medscape医学新闻转载了美国H.Lee Moffitt癌症研究所的医生Amit Mahipal 和Danny Nguyen共同撰写的综述，文章对患者参与I期临床试验的获益与风险进行了探讨，文章同时亦发表在Moffitt癌症研究所期刊Cancer control的2014年7月期。 保障患者参加临床试验的安全及权益的规定与法规都已经付诸实施。选择预期生存时间足够长的癌症患者参试验来确保数据的获取，这种操作目前仍具一定的挑战性。研究人员验证了新型的预后模型，以帮助医护人员来选择那些有可能从I期临床中受益的 患者。患者选择参加I期临床试验，也可能产生一些长期的积极影响和消极影响。 对恶性肿瘤经一线治疗后疾病进展的患者而言，现代的I期临床试验代表了一种治 疗选择。近期的一些靶向性治疗I期临床试验确实提高了缓解率，参与试验的患者患病 类型各不相同，此前接受多线治疗均失败。尽管患者入选I期试验后仍将面临多种风险，以及不同获益，但与过去的细胞毒药物治疗时代相比，在趋于理性的靶向治疗时代，治疗缓解率已有所提高。 临床试验获得的结果有助于回答执业医护专业人员的问题，并为临床实践提供指导。临床试验的严格设计方法直至二十世纪才得以标准化，但几个世纪前的医生们便已经掌握并应用了现代临床试验的一些理念。医学古籍《医典》一书中阐述了用于医学实验的一些指导原则。试验新药疗效的原则在此书中也有叙述，其中便包括了试验药物必须没有任何外源性的偶发质量问题，以及试验必须在人体进行等。这些指导原则的精髓形成药物试验的科学方法。 导致药物开发临床试验在美国受到严格管制的转折点出现在1937年，制药商 S.E.Massengill公司（布里斯托尔，田纳西州）的第一个特效药物磺胺公开上市期间，抗生素磺胺在当时已确认具有抗链球菌所致的喉咙感染活性。然而该公司的磺胺药上市出售给消费者前并未经过动物或人体试验。 从历史来看，I期临床试验的聚焦点已明确为获得新药可安全用于人类的最大耐受 剂量（MTD），MTD与剂量限制性毒性（DLTs）相关。 MTD是用于下一步的临床试验的剂量，它可以是治疗剂量或是可安全使用的最大剂量。在当前的靶向药物时代，最大耐受量常常被生物有效剂量取而代之。由于试验主要目的不针对疗效，故保持患者群体的同质性和获得可测量的肿瘤反应并非必需；尽管许多研究者的研究方案中仍然包含这些因素。 KRAS突变状态可预测EGFR抑制剂的无疗效，常规放化疗也没能获得很好的治疗结果。靶向新药RAS抑制剂安卓健的有效成分是从天然植物中提取的，因此在临床试验中表现 出了良好的安全性及初步的有效性。目前正于FDA进行二期临床试验，预计2016年初发
抗肿瘤药物药效学指导原则 (讨论稿) 1 基本原则 抗肿瘤药物可分为：(1)细胞毒类药物(cytotoxic agent)：包括干扰核酸和蛋白质合成、抑制拓扑异构酶及作用于微管系统的药物等；(2)生物反应调节剂(biological response modifier)；(3)肿瘤耐药逆转剂(resistance reversal agent)；(4)肿瘤治疗增敏剂(oncotherapy sensitizer)；(5)肿瘤血管生成抑制剂(tumor angiogenesis inhibitor)；(6)分化诱导剂(differentiation inducing agent)；(7)生长因子抑制剂(growth factor inhibitor)；(8)反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide)等。抗肿瘤药物的药效学包括体内外抗肿瘤试验，评价药物的抗癌活性时，以体内试验结果为主，同时参考体外试验结果以做出正确的结论。I类抗肿瘤新药应进行药物作用机制的初步研究。 2 体外抗肿瘤活性试验 2.1 试验目的(1)对候选化合物进行初步筛选；(2)了解候选化合物的抗瘤谱； (3)为随后进行的体内抗肿瘤试验提供参考，如剂量范围、肿瘤类别等。 2.2 试验方法选用10-15株人癌细胞株，根据试验目的和所选用的方法选择相应的细胞系及适量的细胞接种浓度，按常规细胞培养法进行培养；推荐使用四氮唑盐[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide, MTT]还原法、XTT{2,3-bis(2-methoxy-4-nitro-5-sulphonyl)-5-[carboxanilide]-2H-tetrazolium hydroxide}还原法、磺酰罗丹明B(sulforhodamine B,SRB)染色法、或51Cr释放试验、集落形成法等测定药物的抗癌作用。药物与细胞共培养的时间一般为48-72 小时，贴壁细胞需先贴壁24 小时后再给药。试验应设阳性及阴性对照组，阳性对照用一定浓度的标准抗肿瘤药，阴性对照为溶媒对照。 2.3 评价标准以同一样品的不同浓度对肿瘤细胞抑制率作图可得到剂量效应曲线，然后采用Logit法计算半数有效浓度(IC50值或EC50值)。体外试验至少重复一次。 3 体内抗肿瘤试验 体内抗肿瘤试验结果是评价候选抗肿瘤化合物有效性的最重要指标。体内抗肿瘤试验必须选用三种以上肿瘤模型，其中至少一种为人癌裸小鼠移植瘤模型或其它人癌小鼠模型。试验结果三种模型均为有效，再重复一次也为有效，评定该化合物对这些实验性肿瘤具有治疗作用。鼓励使用人癌裸小鼠移植瘤模型和多种类的移植瘤模型，以较正确和全面地评价候选化合物的抗瘤活性和抗瘤谱。鼓
肿瘤的临床试验 如何使广大群众理解临床试验的意义和重要性，向病人和家属解释临床试验的具体内容并使病人愿意合作，并签署“知情同意书”是一个现实的问题。就是从事这一工作的研究人员有时也在不同程度上存在思想顾虑。在我国，由于多年来政治运动的影响，人民对临床试验存在困惑。“资产阶级专家拿病人作试验”的阴影仍然或多或少地给临床试验带来负面影响。因此，新药临床试验的伦理问题成为一个十分关键的问题。 每一个临床肿瘤工作者，尤其是在肿瘤学领域中，都很理解临床治疗的不断进步和临床试验是分不开的。如果没有新药和新疗法的不断涌现和开发，临床方案的不断更新，我们的临床治疗会停留在半个世纪前的水平。如果没有环磷酰胺、氟尿咪啶、长春花碱、阿霉素、顺铂和紫杉类，肿瘤化疗不会像今天这样丰富多彩。在21世纪我们将能治愈更多病人，靠的也是更多新方法和新药。另外一个简单的理由，我们不能把实验研究的结果直接用于病人，而必须通过在临床上继续探索才能成为临床有用的药物玉林银丰国际中药港不但如此，很多临床治疗方法、方案也都是通过临床试验而确定的。实践是检验真理的唯一标准。21世纪医学将脱离几千年经验医学的模式发展为循证医学(evidence based medcine)。科学试验和从中得出的数据将使我们愈来愈明白在一定情况下何种治疗更好，从而使疗效进一步提高。这就把科学的临床试验提到更高的地位，在肿瘤临床中就更为重要。我想这是开展临床试验的根本目的。 GCP的核心只有两条：一是安全性，二是科学性。1990年《美国医学会杂志》(JAMA)发表大肠癌术后氟尿咪啶+左旋咪唑辅助化疗的结果的作者，发表一个评述：“由于有了这一结果，以后的临床试验不再允许应用空白对照。”为了病人的利益，人们必须必须不断提高临床试验的水平，一旦有了可靠的阳性结果，即不能再应用空白对照。 从伦理的角度大致的顺序如下： 临床试验的伦理考虑 病期许使用的化疗目的 早期病人辅助化疗控制微小转移灶，提高治愈率中期病人术前化疗提高切除率和治愈率 晚期病人一线治疗提高有效率和生活质量 二线治疗提高姑息效果 一般来说，为了病人的利益，一个未知临床疗效的新药大都从经过常规治疗无效的病人开始。以后随着临床疗效的提高，逐渐试用于中期和早期病人。我们不允许将能够根治的病人进行新药试用，而应建议病人去接受手术。但对于手术后有的病人可能存在微小转移灶，可在术后应用辅助化疗或内分泌治疗。不难理解这样的化疗或化疗方案必须是比较成熟和十分安全的，在发达国家均有明确的规定。中国生物治疗网https://www.doczj.com/doc/4d10672914.html,杨教授特别指出，肺癌的早期症状为了提高中期病人的切除率和治愈率，比较成熟的化疗或方案可用于术前(称为新辅助化疗)，目的是提高切除率和治愈率。但有时较早的晚期或数量不多的转移病人，化疗后由不能手术变为可手术切除，应当不失时机地进行从而使病人得到根治。另外，有的病人由于其他原因不能手术或放疗，在适当的时机也可试用新药。 五、临床试验的分期和要点 一般可以将新药试用的步骤分为4期（我们主要提及前3期），其目的及方法如表 新药试验的设计和目的 临床前药理研究疗效机制 临床药理研究治疗机制，药物在人体的代谢
抗肿瘤药物药效学指导原则?一、基本原则 1。抗肿瘤药物分类?(1)细胞毒类药物(cytｏｔoxiｃaｇent):包括干扰核酸与蛋白质合成、抑制拓扑异构酶及作用于微管系统得药物等;?(2) 生物反应调节剂(biologiｃａl rｅspｏｎｓe mｏdiｆｉer); (3) 肿瘤耐药逆转剂(resistance reveｒsal agent); (4)肿瘤治疗增敏剂(oncotｈerａpy sｅnsitizer);?(5) 肿瘤血管生成抑制剂(tｕmor angioｇe ｎesｉs inhｉｂiｔor); (6)分化诱导剂(ｄifｆeｒentｉation ｉndｕciｎg agent);?(7) 生长因子抑制剂(growth factor iｎhｉbitor);?(8) 反义寡核苷酸(ａnｔiｓｅnｓe olｉgonucleotide)。 ２。抗肿瘤药物药效学需研究内容?２.1 包括体外抗肿瘤试验,体内抗肿瘤试验。 ２、2 评价药物得抗癌活性时,以体内试验结果为主,同时参考体外试验结果以做出正确得结论。?2.３I类抗肿瘤新药应进行药物作用机制初步研究、?二、体外抗肿瘤活性试验 １、试验目得?1。１对候选化合物进行初步筛选;?1、2 了解候选化合物得抗瘤谱; 1。3为随后进行得体内抗肿瘤试验提供参考,如剂量范围、肿瘤类别等。?2。试验方法 选用10—15株人癌细胞株,根据试验目得选择相应细胞系及适量得细胞接种浓度,按常规细胞培养法进行培养;推荐使用四氮唑盐ＭTＴ还原法、XTＴ还原法、磺酰罗丹明Ｂ染色法、或51Cr 释放试验、集落形成法等测定药物得抗癌作用。药物与细胞共培养时间一般为４８-72 小时,贴壁细胞需先贴壁２4 小时后再给药。试验应设阳性及阴性对照组,阳性对照用一定浓度得标准抗肿瘤药,阴性对照为溶媒对照。 ３、评价标准 以同一样品不同浓度对肿瘤细胞抑制率作图可得到剂量效应曲线,然后采用Logiｔ法计算半数有效浓度(IC50值或EC50值)、体外试验至少重复一次、?附注:评价药物抗癌活性得方法:? 1.1基本原理:?四氮唑［MTT,３-(４,5—dimｅｔhylｉbiａzol—2-ｙl)-2,5１。 MTT还原法? －diphenyl－tetrazoliuｍｂｒomiｄe]就是一种能接受氢原子得染料、活细胞线粒体中与NADP相关得脱氢酶在细胞内可将黄色得MTＴ转化成不溶性得蓝紫色得甲［月替］(forｍazan),而死得细胞则无此功能。用二甲基亚讽(DMSO)溶解甲[月替]后,在一定波长下用酶标仪测定光密度值,即可定量测出细胞得存活率。? 1.2操作步骤: １。2。１选用对数生长期得贴壁肿瘤细胞,用胰酶消化后,用含10％小牛血清得RPMＩl640培养基配成5０00个／ml得细胞悬液,接种在９６孔培养板中,每孔接种２０0μｌ,37℃,5%CO
抗肿瘤药物的分类和临床应用 抗肿瘤药物的分类和临床应用 1.根据药物的化学结构和来源分：烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素和杂类。 2.根据抗肿瘤作用的生化机制分：干扰核酸生物合成的药物、直接影响DNA结构与功能的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、干扰蛋白质合成与功能的芗、影响激素平衡的药物和其他。 3.根据药物作用的周期或时相特异性分：细胞周期非特异性药物和细胞周期（时相）特异性药物。 恶性肿瘤是危害人类健康的最危险的疾病之一，肿瘤的治疗强调综合治疗的原则，化疗是其中的一个重要手段。近年来抗肿瘤药物的研究取得了飞速发展，出现了一些新型的抗肿瘤药物，作用于肿瘤发生和转移的不同环节和新靶点。按照抗肿瘤药物的传统分类和研究进展，将抗肿瘤药物分为细胞毒药物；影响激素平衡的药物；其他抗肿瘤药物，包括生物反应调节剂和新型分子靶向药物等；抗肿瘤辅助用药。 一、细胞毒药物 1．破坏DNA结构和功能的药物 氮芥烷化剂类的代表药物，高度活泼，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团结合，作用强但缺乏选择性。进入血中后水解或与细胞的某些成分结合，在血中停留的时间只有几分钟，作用短暂而迅速。G1期及M期细胞对氮芥的作用最敏感，大剂量时对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤。不良反应包括消化道反应、骨髓抑制脱发、注射于血管外可引起溃疡。 环磷酰胺周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。在体外无活性，主要通过肝p450酶水解成醛磷酰胺再形成磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广，对白血病和实体瘤都有效。环磷酰胺口服后易被吸收，约1小时后血浆浓度达最高峰，在体内t1/2 4—6小时，约50%由肾脏排出，对泌尿道有毒性。大部分不能透过血脑屏障。环磷酰胺临床广泛应用，对恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效，
抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则 一、概述 临床试验终点（End Point）服务于不同的研究目的。在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。 用于支持药物批准的临床试验终点通常应当是反映临床获益的指标。在肿瘤领域，生存期改善被认为是评估某种药物临床获益的合理标准。在20世纪70年代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓解率（Objective Response Rate ,ORR）为依据批准抗肿瘤药物上市。在随后的数十年里，逐渐认识到抗肿瘤药物的审批应该基于更直接的临床获益证据，如生存期改善、患者生活质量提高、体力状况或肿瘤相关症状减轻等。这些临床获益很多时候并不能通过客观缓解率或与其相关的指标进行预测。 当某种药物用于治疗严重或威胁生命的疾病、对现有治疗有明显改进、或填补治疗空白时，在一定条件下可采用替代终点（Surrogate End Point）支持该药物的上市申请。这些替代终点可能不像血压或血清胆固醇这类经过充分验证的指标,但可能能合理预测临床获益。此种情况下，申请人必须承诺进行上市后临床试验以确证该药物的实际临床获益。如果上市后研究不能证明该药的临床获益，或者申请人未按要求进行承诺的上市后研究，则国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）可将该药物从市场中撤出。
本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终点指标的选择提供参考，以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求。本指导原则主要适用于国内、外均未上市的抗肿瘤新化合物的临床试验研究，新生物制品也可参考部分内容。本指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤患者的药物的终点,未讨论用于预防或降低肿瘤发生率的药物的终点。 二、关于临床试验终点的一般性考虑 本节回顾了抗肿瘤药物研发中的一般性问题。对常用的抗肿瘤药物临床试验终点进行了探讨，并对采用了这些终点的肿瘤临床试验设计中的相关问题进行了讨论。本节中将讨论的临床试验终点包括总生存期(Overall Survival ,OS)、基于肿瘤测量的终点如无病生存期（Disease－Free Survival ,DFS）、ORR、完全缓解(Complete Response, CR)、疾病进展时间(Time to Progression ,TTP)、无进展生存期(Progression-Free Survival ,PFS)和基于症状评价的终点。抗肿瘤药物审批所用的重要临床试验终点比较见下表。 表：抗肿瘤药物审批所用重要临床试验终点的比较
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期 JOURNAL OF T HE GRADUATES VOL129№4 2008 S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E) 2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘 要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。
如何选择肿瘤临床试验的结果和终点（综述） 临床试验的结果和终点应当结合治疗方法和癌症类型，因为这些因素能够影响临床医生和患者的期望值。来自加拿大的多伦多大学 Princess Margaret 癌症中心的 Wilson 等联合了美国、澳大利亚和英国的研究者，在综述中探讨肿瘤临床试验结果与终点的问题，文章于 2015 年 1 月发表于 The Lancet Oncology。 作者在综述中就临床试验设计的终点问题展开论述：如何明确终点的重要性、如何使终点为患者所了解、患者报告结局的结果怎样提高使用、如何预测终点发顺应试验设计变化和治疗性干预、以及如何将这些改进整合到临床试验和临床实践中。 临床试验终点必须反映患者的获益，表明肿瘤大小的变化具有临床相关性，无论是绝对值大小（缓解和进展）或与对照的相对值（进展）。临床试验设计的改进应同时改进现有终点指标。临床试验各方需共同决定研究的最佳手段，确定责任并优化现有资源的使用。 背景 癌症治疗优先关心的问题是患者生存时间更长或生活质量更好，能够兼顾二者是最理想的。讨论肿瘤试验的结果和终点，就必须考虑癌症类型和治疗方法，因为这些参数可影响临床医生和病人的期望。本综述讨论了总生存期作为临床试验终点的长处及挑战，包括交叉的作用、疾病进展后的治疗、支持疗法的采用。 这带来了一些重要问题：谁来决定什么是合适的终点、应该如何向患者解释临床试验所选择的终点、患者报告结局在肿瘤临床试验中是否未受重视也未得到充分利用、应该更好的应用终点指标来反映患者的临床获益、这些终点指标应该如何纳入临床试验的设计和临床实践中 确保患者安全的同时，优化临床试验设计和开发需要可重复的、有效的、合适的终点指标。能够最好地利用现有资源以及有临床获益的明确终点，在设计临床试验时同等重要。如采用中间或替代终点，需评估以确保有效的替代性。替代终点的有效性可能随时间而改变，新治疗方法临床试验中使用替代终点需要不可测的假设。 一篇跨越 20 年的美国食品和药物管理局（FDA）药品审批的综述显示，在药品审批中越来越多使用时间事件（time to event）终点，如进展时间或无进展生存期（PFS），2006-11 年有 43％的批准药物采用时间 - 事件终点，而在 6 年前这个数据为 33％（即 2000-2005 年），之前十年（1990-1999 年）更低，仅为 13％。 鉴于不断变化的环境以及新治疗方法的出现，一种方法可能要定期再评估，以确定替代终点是否仍有临床意义。本综述根据癌症类型讨论评估试验结果的重要注意事项和局限性，为前进方向提供导航。 谁来决定什么最重要 临床医生、患者、监管机构和企业是决定哪些终点具有临床相关性的试验各方。监管机构拥有负责药品批准的最终决定权。这种决定是安全性和疗效数据的全面审查与使患者得到更好治疗选择的宗旨之间所取得的平衡。虽然首先目标是证明生存期获益，但 FDA 和欧洲药品管理局等监管机构也承认替代终点，在特定疾病中能够客观地衡量患者获益的终点。 作者在第一篇综述中介绍了缓解率，它在 FDA 的突破性药物审批过程中尤为重要，可使新药尽早用于患者。但这种策略有研究者质疑也有研究者拥护，是否恰当仍有待商榷。试验设计和适当的终点选择强调的是监管部门批准新药时要求提供的论证证据。尽管越来越多的意见分歧导致了药物的超适应症使用（off-lable），但对于多数国家，药物获得监管部门的批准被视为药品合理使用的通道。 应该如何对患者解释临床试验所选择的终点指标 临床试验终点选择的争论点是患者的生存与死亡的问题。临床试验的开展原因对于研究者来说显而易见，但对于普通大众可能却不是那么清楚，对患者乃至其治疗医生可能也不具吸引力。 总生存期对预后较好的疾病可能并非现实的测定终点。因此试验可能会选择能够替换真实终点的替代性终点。试验的参加者不一定需要了解中间终点的意义。患者需要能够反映他们的体验、能够获得最相关治疗的终点。替代终点的验证可以在线进行，如美国临床肿瘤学会（ASCO）的 CancerLinq 为这类活动提供了平台。 在上千名患者参与的大型试验中，新药与标准治疗可能只有 1-3 个月的小幅生存期差异。虽然结果差异显着，但药物的作用可能并没有临床意义。目前没有任何指南规定治疗性新药获得批准所需达到的临床获益的门槛。 其他终点，如药物不良反应或严重不良事件，对患者也有重要意义，生活质量终点能够真实反映患者的日常身体机能。最重要的是，药物毒性对患者的临床获益无害，但如果临床试验中发现和报告的药物毒性，其毒性评估仍
抗肿瘤药物药效学实验方法及指导原则 一、基本原则 1. 抗肿瘤药物分类 (1) 细胞毒类药物(cytotoxic agent)：包括干扰核酸和蛋白质合成、抑制拓扑异构酶及作用于微管系统的药物等； (2) 生物反应调节剂(biological response modifier)； (3) 肿瘤耐药逆转剂(resistance reversal agent)； (4) 肿瘤治疗增敏剂(oncotherapy sensitizer)； (5) 肿瘤血管生成抑制剂(tumor angiogenesis inhibitor)； （6）分化诱导剂(differentiation inducing agent)； (7) 生长因子抑制剂(growth factor inhibitor)； （8）反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide) 。 2. 抗肿瘤药物药效学需研究内容 2.1 包括体外抗肿瘤试验，体内抗肿瘤试验。 2.2 评价药物的抗癌活性时，以体内试验结果为主，同时参考体外试验结果以做出正确的结论。 2.3 I类抗肿瘤新药应进行药物作用机制初步研究。 二、体外抗肿瘤活性试验 1. 试验目的 1.1 对候选化合物进行初步筛选； 1.2 了解候选化合物的抗瘤谱； 1.3 为随后进行的体内抗肿瘤试验提供参考，如剂量范围、肿瘤类别等。 2. 试验方法 选用10-15株人癌细胞株，根据试验目的选择相应细胞系及适量的细胞接种浓度，按常规细胞培养法进行培养；推荐使用四氮唑盐MTT还原法、XTT 还原法、磺酰罗丹明B(SR染色法、或51Cr释放试验、集落形成法等测定药物的抗癌作用。
抗肿瘤药物一医学的必看试题带详细解析答案
278.抗肿瘤药物(一) 一、A型题：题干在前，选项在后。有A、B、 C、D、E五个备选答案其中只有一个为最佳答案。 1．属于植物来源的抗肿瘤药为 A．阿霉素 B．紫杉醇 C．米托蒽醌 D．来曲唑 E．昂丹司琼 正确答案:B 2．以下哪个不属于烷化剂类的抗肿瘤药 A．美法仑 B．白消安 C．塞替派 D．异环磷酰胺 E．巯嘌呤 正确答案:E 3．下列叙述不符合环磷酰胺的是 A．在体外无活性，进人体内经代谢而发挥作用，因此本身是前体药物 B．含一分子结晶水为固体，无水物为油状液体
C．是根据前药原理设计的药 D．可溶于水，但在水中不稳定，可形成不溶于水的物质 E．属烷化剂类抗肿瘤药 正确答案:C 4．为二萜类化合物的紫杉醇，临床主要用于A．乳腺癌、卵巢癌 B．脑瘤 C．黑色素瘤 D．淋巴瘤 E．白血病 正确答案:A 5．紫杉醇临床主要用于治疗 A．白血病 B．乳腺癌、卵巢癌 C．脑瘤 D．黑色素瘤 E．淋巴瘤 正确答案:B 6．化学结构式为的药物名称是
A．卡莫氟 B．美法仑 C．白消安 D．环磷酰胺 E．卡莫司汀 正确答案:B 7．化学结构为的药物名称是 A．硝瘤芥 B．甲氧芳芥 C．美法仑 D．氮甲 E．塞替派 正确答案:C 8．抗肿瘤药卡莫司汀属于哪种结构类型A．氮芥类 B．乙撑亚胺类 C．甲磺酸酯类 D．多元醇类 E．亚硝基脲类 正确答案:E
9．化学结构为的药物属于哪一类 A．烷化剂 B．抗肿瘤天然产物 C．抗肿瘤金属配合物 D．抗代谢药物 E．抗肿瘤抗生素 正确答案:D 10．下列哪个药物是抗肿瘤抗生素 A．米托恩醌 B．阿霉素 C．紫杉醇 D．他莫昔芬 E．羟基脲 正确答案:B 11．抗肿瘤药的药物类型为 A．氮芥类，乙撑亚胺类，抗代谢类，抗生素类，金属配合物，其他类 B．氮芥类，亚硝基脲类，嘧啶拮抗剂，叶酸拮抗剂，天然抗肿瘤药物，金属配合物，其他类C．烷化剂，嘧啶拮抗剂，叶酸拮抗剂，植物来
抗肿瘤药物体内筛选标准操作规程概述： 抗肿瘤药物是指能够直接杀伤或抑制肿瘤细胞生长或增殖的一类药物，作用机制包括抑制肿瘤细胞核酸或蛋白质的合成、干扰大分子物质代谢、干扰微管系统、抑制拓扑异构酶等。 本操作规程包括与抗肿瘤药物申请临床试验和申请上市有关的非临床有效性和安全性研究的内容，其中着力强调非临床有效性和安全性之间的关联性，以及非临床研究和临床试验之间的关联性。旨在一方面为抗肿瘤药物的非临床研究提供技术参考；另一方面，通过技术要求引导科学有序的研发过程，使国内此类药物的研发更趋规范和合理。 本操作规程仅代表目前对抗肿瘤药物非临床研究的一般性认识。具体药物的非临床研究应在本指导原则的基础上，根据药物的自身特点制订研究方案。 研究目的： 建立一套包括抗肿瘤药物体内作用的药效学研究和评价体系及相应的标准操作规程以 及抗肿瘤药物安全性和作用新机制的研究。 ①有效性研究 抗肿瘤药物有效性研究的目的主要在于探索受试物的作用机制、作用强度、抗瘤谱等，为之后的安全性评价以及临床试验中适应症、给药方案的选择提参考信息。 ②安全性评价 安全性评价的目的主要包括：（1）估算 I 期临床试验的起始剂量；（2）预测药物的毒性靶器官或靶组织；（3）预测药物毒性的性质、程度和可逆性；（4）为临床试验方案的制订提供参考。 研究计划： (a)小鼠急性毒性测试
按照急性毒性测试的常规方法，选用昆明种小鼠，通过腹腔注射方式给药，测定体外抗肿瘤活性突出的化合物的半数致死量（LD50），参考给药小鼠体重变化情况，评价化合物的急性毒性，并确定小鼠体内抗肿瘤活性测试的给药剂量。 (b)小鼠体内抗肿瘤活性测试 根据动物体内抗肿瘤活性测试的标准方法，选用昆明种小鼠，皮下接种肉瘤S180或肺癌H22瘤株，选择体外活性突出且急性毒性较低的化合物，设定合适的剂量通过腹腔注射方式给药，以临床常用抗肿瘤药物环磷酰胺作为阳性对照药物，测定肿瘤生长抑制作为体内活性评价指标。 (c)专利保护范围内的化合物的继续合成 申请保护范围较大的专利，合成部分可能具有良好活性的新的化合物，拓展研究范围，发现活性更强的化合物，并申请新的发明专利。并可针对具体化合物申请从属专利，延长高活性化合物的保护期限。 （d）体外抗肿瘤活性的广泛筛选 采用MTT法或台盼蓝染色法，测定化合物对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性，确定化合物在不同瘤株间抗肿瘤活性的选择性，为裸鼠模型实验提供依据。 （e）抗肿瘤作用机理的深入研究 根据抗肿瘤（f）人癌裸鼠移植瘤模型实验活性化合物作用机理特征，选用微管蛋白聚合等实验从分子水平确认化合物的作用机理；利用人脐静脉血管内皮细胞探讨化合物对内皮细胞骨架的影响及诱导凋亡的途经，从细胞水平上阐明化合物的作用机理。 根据抗肿瘤新药审批办法的要求，采用裸小鼠皮下接种模型和/或原位移植瘤模型，以相对肿瘤增值率和生存时间为指标，确定化合物的抗肿瘤活性。 （g）动物体内药物代谢动力学实验