第十章 酰基化
第一节 概述
一、酰基化反应及其重要性
1． 定义：酰基化反应指的是有机化合物分子中与碳原子、氮原子、氧原子或硫原子相连的氢被酰基所取代的反应。酰基 -- 含氧酸中除去羟基后所剩余的部分（RCO－）：如：
2． 分类：
3． 研究意义：
（1） 在羟基或氨基等官能团上引入酰基后可改变原化合物性质和功能。如染料的染色性能和牢度指标有所改变，药物分子中引入酰基可改变药性（阿司匹林）；
（2） 可用来保护氨基，反应完成后再将酰基水解去掉。
如：在苯胺上引入硝基时，我们一般用苯胺与混酸发生亲电取代反应即可。但苯胺非常易被氧化，甚至空气中的氧气就能将无色透明的苯胺液体在几个小时内氧化成黑色的苯醌染料，混酸更是一种强氧化剂，所以必须先将氨基保护起来才能用混酸硝化。
二、酰化剂 常用的酰化剂是羧酸、酸酐和酰氯。其活性排列次序为：酰氯＞酸酐＞羧酸。
第二节 N－酰化反应
一、N－酰化反应基本原理 N－酰化是制备酰胺的重要方法。
1. N－酰化反应历程
属于亲电取代反应。
首先是酰化剂的羰基中带部分正电荷的碳原子向伯胺氨基氮原子上的未共用电子对作亲电进攻，形成过渡络合物，然后脱去HX而形成羧酰胺。
在酰化剂分子中，X是－OH时，酰化剂是羧酸；X是－OCOR时，酰化剂是酸酐；X是－Cl时，酰化剂是酰氯。
2．举例：
3. N－酰化影响因素
（1）酰化剂的活性的影响
反应活性如下： 酰氯＞酸酐＞羧酸。
（2）胺类结构的影响
氨基氮原子上电子云密度越高，碱性越强，胺被酰化的反应性越强。
胺类被酰化的反应活性是：伯胺＞仲胺，无位阻胺＞有位阻胺，脂肪胺＞芳胺。
对于芳胺，环上有供电子基时，碱性增强，芳胺的反应活性增强。反之，环上有吸电子基时，碱性减弱，反应活性降低。
（3）空间位阻效应
无空间阻碍的胺的活性高于有空间阻碍的胺。
通常对于活泼的胺，可以采用弱酰化剂。对于不活泼的胺，则必须使用活泼的酰化剂。
二、N－酰化方法
1．用羧酸的N－酰化
（1）反应通式：
（2）适用范围：用于对碱性较强的胺类的酰化反应。因为羧酸是一种较弱的酰化剂。
（3）反应机理：属亲电取代反应。
（4）反应历程：强酸的作用是使质子与羧酸先形成中间加成物。形成的中间加成物再与氨基结合，经脱水和质子形成酰胺：
（5）反应特点：
① 氢质子除了能催化羧酸形成正碳离子外，也有可能与氨基结合形成胺盐，从而破坏了氨基与羧酸间的酰化反应。因此，只有适当地
控制反应介质的酸碱度，才能有利于反应的进行。
② 为了使可逆反应尽量向正反应方向进行，加快N－酰化反应的速度，通常采用两种方法。一是加入少量强酸作催化剂，或者用脱水剂移去反应生成的水；二是加入过量的羧酸，当反应达到平衡以后逐渐蒸出过量的乙酸，并将水分带出。
2. 用酸酐的N－酰化
（1）反应通式： (RCO)2O + R`NH2 → R`NHCOR + RCOOH
例：
（2）反应特点：
1 反应中没有水生成，因此该反应是不可逆。
2 酸酐的酰化活性较羧酸强，它除了能用于酰化脂肪族或芳香族伯胺外，还能用于较难酰化的胺类，如仲胺及芳环上含有吸电子基芳胺类。
③ 最常有用的酸酐是乙酸酐，乙酸酐的酰化活性较高，在20℃~ 90℃时反应即能顺利完成。
④ 用酸酐有酰化剂时，一般可以不加催化剂。
⑤ 伯胺用酸酐进行酰化时，如果酸酐用量过多，同时反应温度较高和反应时间较长时，除了生成一酰化产物外，还能进一步生成二酰化产物。
(RCO)2O + R`NH2 → R`NHCOR + RCOOH
R`NHCOR + (RCO)2O → R`N(COR)2 + RCOOH
但是第二个酰基不活泼，容易水解消除。因此，当将二酰化物（或是一酰化物与二酰化物的混合物）在含水的溶剂（如稀酒精）中重结晶时，最终将只得到一酰化产物。
⑥ 对于二元胺类，如果希望只酰化其中的一个氨基时，可以先用等物质的量比的盐酸，使二元胺中的一个氨基成为盐酸盐，加以保护，然后再按一般的方法进行酰化。（两种保护氨基的方法）
3. 用酰氯的N－酰化
（1）反应通式是： RCOCl + R`NH2 → R`NHCOR + HCl
如：
反应不可逆。酰氯是一强酰化剂，与胺类的酰化反应是放热且剧烈的，反应通常是在冷却的条件下进行。
（2）酰化试剂的活性比较：
低碳链脂肪酰氯（光气）＞长碳链脂肪酰氯 ＞芳羧酰氯和芳磺酰氯
（3）加入缚酸剂的原因及作用：
由于酰化时生成的氯化氢与游离氨结合成盐，降低了N－酰化反应的速度，因此在反应过程中一般要加入缚酸剂来中和生成的氯化氢，使介质保持中性或弱碱性，并使胺保持游离状态，以提高酰化反应速度和酰化产物的收率。
但是，介质的碱性太强，会使酰氯水解，同时耗用量也增加。
常用的缚酸剂有：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠及三乙胺等有机叔胺。
在少数情况下，也可以不用缚酸剂而在高温下进行气相反应。
4. 用其它酰化剂的N－酰化
（1）用三聚氯氰酰化
三聚氯氰可以看作是三聚氰酸的酰氯，也可以看作是芳香杂环的氯代物。三聚氯氰分子中与
氯原子相连的碳原子都有酰化能力，可以置换氨基、羟基、巯基等官能团上的氢原子。它们的结构通式可表示如下：
x1，x2，x3可以分别代表OH，SH，NH2，NHR，OR，SR等官能团，这些精细化学品包括活性染料，水溶性荧光增白剂，表面活性剂及农药等，随着三聚氯氰生产技术的进步，用三聚氯氰生产的精细化学品在不断增加。
（2）用光气酰化
① 反应通式：
3 用光气作酰化剂制造的产品
A．在水溶液中于较低温度下向芳胺中通入光气，可以得到脲衍生物（猩红酸）。它是常用的染料中间体。
B．胺类气体在较高温度下，短时间内与光气作用然后快速冷却或用冷的溶剂吸收也可以得到氨基甲酰氯。
C．合成异氰酸酯是将胺类溶在有机溶剂中，先在较低温度下通入光气，再在较高温度下脱除氯化氢。如：2,4－二氨基甲苯首先在有机溶剂中与光气作用，然后加热脱除氯化氢得到甲苯二异氰酸酯（TDI）。它是合成粘合剂及塑料的重要原料。
（3）用二乙烯酮酰化 二乙烯酮也叫双乙烯酮，室温下为无色透明液体，具有强烈的刺激性，其蒸气催泪性极强。它的特点是成本低、反应活性高，可在低温水介质中使用；酰化时间短、酰化收率高、产品质量好。
5. 酰基的水解
酰胺基可以在酸或碱催化下水解生成相应的羧酸和胺。这是将氨基酰化成为酰胺是保护氨基的最为便利的方法。
水解的实例如下：
酰基水解应用在有机合成中实例如下：
三、应用实例
1. 苯胺及其衍生物的N－酰化
（1）乙酰苯胺的合成 合成反应式如下：
配料比为：苯胺：乙酸=1：0.65～0.70（质量比）。
工业生产中采用四台呈梯形排列的反应釜，最高一台（第一台）反应釜装有分馏柱。苯胺从分馏柱顶部连续加入，回收的乙酸和苯胺的混合物从第二台反应釜连续加入，乙酸从第三台反应釜连续加入。控制第三台反应釜温度为160～170℃，第四台为200～210℃，使乙酸与苯胺进行气液相对流反应。反应生成的水从分馏柱顶部蒸出，乙酰化物流入第四台反应釜，再抽入蒸馏釜，减压蒸出未反应的苯胺及乙酸，产品经冷却成片状，呈灰褐色至淡棕色，乙酰苯胺含量≥98.8%，熔点112℃，收率为99.5%。市售商品纯度为97%，熔点113～115℃，沸点304℃。
（2）对氨基乙酰苯胺的合成 合成反应式如下：
首先由乙酰苯胺经混酸硝化生成对硝基乙酰苯胺，然后用铁粉还原为对氨基乙酰苯胺，反应液经中和、结晶、干燥得成品。
第一步：硝化。在反应釜内加入浓硫酸（98%）615kg，搅拌，在20～25℃，于2～2.5h内加入乙酰苯胺（
99%）225kg，加毕，使其全溶。降温至7℃，在4～7℃，约20h内滴加混酸（由63kg水、60kg98%硫酸及107kg96%硝酸配成）。滴加完毕，反应液用4000L冰水稀释，静置1h。上层废酸虹吸分离，下层物料过滤分离，用水洗涤至中性，得对硝基乙酰苯胺。
第二步：还原。在还原木桶内加水700kg，搅拌，加入铁粉110kg及乙酸（98%）4kg，升温至80℃，于2～2.5h内加入上述一半硝基物，温度控制在72～75℃。加毕，保温1h，静置1h。将上层料液吸入中和釜，在70～75℃，以纯碱（约4kg）中和至pH=8，并加入少量硫化碱去除铁离子。静置1h，将上层清液吸入刮板式结晶槽中，冷却至18℃。离心过滤，干燥，得对氨基乙酰苯胺200kg左右，总收率80%。
工业品含量≥98%，熔点≥161℃，每吨产品消耗乙酰苯胺（98%）1210kg，硫酸（98%）4000kg，硝酸（95%）577kg。
生产对氨基乙酰苯胺也可以从对硝基苯胺出发，将其与乙酸、乙酐混合均匀，加热4～5h。冷却、加水，滤出结晶，水洗，过滤。再将洗好的对硝基乙酰苯胺加入水、铁粉和乙酸，加热搅拌保温4h。脱色，过滤，除去氧化铁，滤液冷却，析出结晶。过滤，用乙醇重结晶，即得成品。其反应式如下：
2．对乙酰氨基酚（扑热息痛）的合成
合成反应式如下：
（1）酰化 在酰化釜中先加入稀乙酸，加热至沸腾，再加入对氨基酚，边回流边蒸馏，保持120～126℃反应4～5h；再加入冰乙酸，继续回流蒸出水，在130～140℃下反应5～6h。然后减压蒸出水，待反应液温度达145～152℃时，放料至80～90℃热水或精制母液中，析出粗品。离心过滤，用水洗涤得粗品结晶。
（2）精制 将粗品加热水使其溶解，加入活性炭（脱色），加热至沸腾，过滤，滤液放入预先盛有适量的亚硫酸氢钠的结晶釜内，冷却结晶（必要时重结晶一次）。离心过滤，甩干，100℃以下干燥，过筛，得成品。总收率77.7～84.0%（以对氨基酚计）。
第三节 C－酰化
C－酰化指的是碳原子上的氢被酰基所取代的反应。
在芳环上引入酰基得到芳酮或芳醛的反应又称为傅列德尔（Friedel）－克拉夫茨（Crafts）酰化反应，主要用于制备芳酮、芳醛以及羟基芳酸。
一、C－酰化反应原理
1．C－酰化反应历程 C－酰化的反应历程属亲电取代反应。
（1）当用酰氯作酰化剂以无水三氯化铝为催化剂时，反应历程大致如下：
首先酰氯与无水三氯化铝作用生成各种正碳离子活性中间体（a）、（b）、（c）。
这些活性中间体在溶液中呈平衡状态，进攻芳环的中间体可能是（b）或（c），它们与芳环作用生成芳酮与三氯化铝的络合物。
（2）当用酸酐作
酰化剂时：它首先与AlCl3作用生成酰氯，然后酰氯再按照上述的反应历程参加反应。
2．反应特点：
（1） 三氯化铝作催化剂时实际用量应过量10% ~ 50%。因为用酰氯生成的芳酮总是与三氯化铝按等物质的量比形成络合物。
（2） 用酸酐作为酰化剂时，酸酐中的一个酰基首先与三氯化铝作用，转化成酰氯然后酰氯再接上述历程完成酰化反应：
所以用酸酐作为酰化剂时三氯化铝的实际用量为：酸酐与三氯化铝的摩尔比1：2，再过量10% ~ 50%。
如1mol甲苯与1mol醋酐反应时需要2molAlCl3：
3．C－酰化的影响因素
1．被酰化物的结构：
（1）芳环上有给电子基取代基时，酰化反应容易进行；芳环上有吸电子基时，反应就很难进行。因为酰化反应属于亲电取代反应。当芳环上有硝基或磺基取代后，就不能再进行酰化反应。因此，硝基苯可作为酰化反应的溶剂。
（2）当芳环上引入一个酰基后，由于酰基属吸电子基，芳环上很难再引入第二个酰基。
与烷基化反应进行对比：
至于萘，则可在两个芳环上分别引入一个酰基。
（3） 芳环上含邻、对位定位基时，由于位阻效应，引入的酰基的位置主要在该取代基的对位，如对位己被占据，则酰基进入邻位。
（4）芳胺类化合物进行C－酰化反应时，必须先将氨基用酰卤或酸酐转变成乙酰胺基进行保护。因为氨基虽然是给电子基，但因其N原子和三氯化铝能形成配位络合物，使催化剂的活性下降。
2．酰化剂：
酰卤和酸酐是最常用的酰化剂，其次是羧酸。各种酰化剂的反应活性活性顺序为：
酰卤＞酸酐＞羧酸
在酰卤中以酰氯和酰溴用得较多。含有不同卤素的酰卤的反应活性顺序为：
RCOI > RCOBr > RCOCl
3．催化剂：
（1）Cat作用：增强酰基碳原子上的正电荷，提高进攻试剂的反应能力。
（2）Cat种类：Lewis酸和质子酸两种。Lewis酸的催化作用比质子酸强。
Lewis酸：三氯化铝（最常用）、三氟化硼、四氯化锡、二氯化锌；
质子酸：硫酸（最常用）、液体氟化氢及多聚磷酸。
最常用的强催化剂是无水三氯化铝。它的优点是价廉易得，催化活性高，技术成熟。缺点是产生大量含铝盐废液，对于活泼的芳香族化合物在C－酰化时容易引起副反应。
4．C－酰化的溶剂：
（1）反应组分是液态时，使用过量的的某一种液态反应组分作为溶剂；
（2）反应组分不是液态的，则选用低沸点溶剂，如硝基苯、二硫化碳、四氯化碳、二氯甲烷、石油醚等。
二、C－酰化方法
1. 用羧酸酐的C－酰化
用邻苯二甲酸酐进行环
化的C－酰化是精细有机合成的一类重要反应。酰化产物经脱水闭环制成蒽醌、2－甲基蒽醌、2－氯蒽醌等中间体。如：邻苯甲酰基苯甲酸的合成反应如下：
首先将邻苯二甲酸酐与AlCl3在过量6～7倍的苯作溶剂下反应，然后将反应物慢慢加到水和稀硫酸中进行水解，用水蒸气蒸出过量的苯。冷却后过滤、干燥，得到邻苯甲酰基苯甲酸。然后将邻苯甲酰基苯甲酸在浓硫酸中130～140℃时脱水闭环得到蒽醌。
2. 用酰氯的C－酰化
萘在催化剂AlCl3作用下，用苯甲酰氯进行C－酰化，其反应式为：
该反应过量的苯甲酰氯即作酰化剂又作溶剂。
C－酰化反应生成的芳酮与三氯化铝的络合物需用水分解，才能分离出芳酮，水解会释放出大量热量，所以将酰化物放入水中时，要特别小心以防局部过热。
3. 用其它酰化剂的C－酰化
对于芳香族化合物如果芳环上含有羟基、甲氧基、二烷氨基、酰氨基。在C－酰化时会发生副反应，为了避免副反应的发生，通常选用温和的催化剂，例如无水氯化锌，有时也选用聚磷酸等。如间苯二酚与乙酸的反应：
生成的2,4－二羟基苯乙酮是制备医药的中间体。
三、生产实例
1. 米氏酮的合成
米氏酮又称4,4－双(二甲氨基)二苯甲酮，由N,N－二甲基苯胺与光气反应制得。光气是碳酸的酰氯，是很强的酰化剂。
将N,N－二甲基苯胺加入反应釜，在搅拌下冷却至20℃以下时，开始通入光气。反应一定时间后，得到的对位二甲氨基苯甲酰氯在40℃时加入ZnCl2催化剂，并慢慢升温到90℃，反应结束后，用盐酸酸析至pH=3～4，冷却、过滤、水洗至中性，烘干，得米氏酮。
2. α－萘乙酮的合成
萘与乙酐在AlCl3存在下进行C－酰化反应得到α－萘乙酮。
在干燥的铁锅中加入无水二氯乙烷106L及精萘56.5kg，搅拌溶解。在干燥搪玻璃反应器中加入无水二氯乙烷141L及无水三氯化铝151kg，在25℃左右下缓缓加入乙酐51.5kg，保温半小时。再于此温度下加入上述配好的精萘二氯乙烷溶液，加完后保持温度为30℃反应1小时，然后将物料用氮气压至800L冰水中进行水解，稍静置后放去上层废水，用水洗涤下层反应液至刚果红试纸不变蓝为止。将下层油状液移至蒸馏釜中，先蒸去二氯乙烷，再进行真空蒸馏，真空度为100kpa（750mmHg），于160～200℃下蒸出α－萘乙酮约65～70kg。α－萘乙酮是常用的医药和染料的中间体。