局部浓度太高引起。因此在达到一定浓度时产生浑浊的配伍，而在低浓度时虽然肉眼没有看见浑浊，但是有没有产生对人体有危害的物质，有待于作进一步的研究。
３．３辅料的影响
ＰＰＣ注射液说明书的用法用量一栏中，明确记录严禁用电解质溶液稀释，但许多常用注射液的辅料中均含有电解质，如胃复安注射液的辅料为：浓盐酸、无水醋酸钠、亚硫酸氢钠等。电解质总量虽然不多，但在局部浓度过高时也可能会影响混合液的性状。
３．３逐步完善药品说明书
药品说明书是医护人员和患者了解药品特性、指导医师正确用药、以及评价医师用药是否合理、药师审核处方的重要依据，具有一定的法律效应［６］
。在ＰＰＣ注射
液的药品说明书中虽然明确说明静脉注射时“不可与其
他任何注射液混合注射”，但在静脉输注栏中，配伍禁忌可参考的信息太少，没有具体不宜配伍的药品名称，是导致临床频频发生不良配伍事件的主要原因。因此，针对药物配伍不稳定的文献报道，各药品生产厂家应及时收集验证，并反映到说明书上，以指导临床合理用药，确保患者用药安全有效。
参考文献：
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究进展［Ｊ］．肝脏，
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护理杂志，２０１０，２６（１）：２６．
［３］陈美花，陆秀英，陈晓蓓．多烯磷脂酰胆碱与４种药物配伍稳定
性考察［Ｊ］．医药导报，２００９，２８（１１）：１５１５－１５１６．
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药学服务与研究，２００８，８（４）：３１０－３１２．
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忌［Ｊ］．护理研究，２０１０，２４（１）：９３．
［６］温学群．关于药品说明书的调查分析［Ｊ］．海峡药学，２０１０，２２（１０）：
２４９－２５２．
（收稿日期：２０１１－０７－１７编辑：郭述金）
住院患者使用利奈唑胺致相关性血小板减少症的危险因素分析
陈超１ａ郭代红１ａ＊曹秀堂１ｂ蔡云１ａ王芝林２徐元杰１ａ朱曼１ａ马亮１ａ赵鹏芝１ａ（１解放军总医院ａ药品保障中心，
ｂ统计科，北京１００８５３；２
沈阳药科大学，辽宁沈阳１１００３３）
中图分类号：Ｒ９７８；Ｒ１８１．３文献标识码：Ａ文章编号：１６７２－８６２９（２０１２）０２－００７１－０６
基金项目：解放军总医院科技创新苗圃基金项目（１０ＫＭＭ４１）。作者简介：陈超，女，学士，主管药师，临床药学。＊
通讯作者：郭代红，女，硕士，主任药师，硕士生导师。Ｅ－ｍａｉｌ：ｇｕｏｄｈ３０１＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ
摘要：目的研究住院患者使用利奈唑胺致血小板减少的发生率及危险因素。方法采用回顾性横断面研究，以解放军总医院２０１１年１月至２０１１年５月间使用利奈唑胺的住院患者为研究对象，通过医院信息系统记录患者一般资料、病生理情况、用药情况并动态监测血小板计数变化。定义血小板减少症为低于正常值下限（即血小板计数＜１００×１０９／Ｌ），并根据排除标准控制混杂因素，对纳入病例使用利奈唑胺致血小板减少症的观察指标进行逐步逻辑回归筛选危险因素，并绘制ＲＯＣ曲线预测发生特征。结果获得用药病例３４５例，按入排标准纳入有效病例２０８例，其中男性１２９（６２．０２％）例，女性７９（３７．９８％）例，平均年龄为６２．６７±１８．６６（１６～９８）ａ，用药时间平均为９．６８±６．０７（３～３９）天。使用利奈唑胺致相关性血小板减少症的有５９例（２８．３７％），发生血小板低于正常值或基础值的２５％的有１０６例（５０．９６％），其中有２０人（９．６２％）发生了Ⅲ度和Ⅳ度血小板下降，需要输血或输注血小板。单因素分析显示年龄、肌酐清除率、基础血小板值、总胆红素、血清白蛋白对血小板减少症的影响具有统计学意义，逐步逻辑回归多因素分析显示基础血小板值和年龄与血小板减少症密切相关。绘制血ＲＯＣ曲线Ｙｏｕｄｅｎ指数最大时
（０．３８５５），曲线下面积为０．７３９时，对应切点的敏感度为６２．７１％，特异度为７５．８４％。结论基础血小板值、年龄是利奈唑胺致相关性血小板减少症的独立危险因素，对基础血小板值≤２０４×１０９／Ｌ、年龄≥８２岁的患者，容易发生明显血小板减少症甚至出血风险，应加强血常规监测频率。低肌酐清除率、低血清白蛋白水平也是发生血小板减少的重要危险因素，提示利奈唑胺致相关性血小板减少症呈浓度依赖性，并与免疫机制相关。此外，可尝试使用ＲＯＣ曲线筛选预测利奈唑胺相关性血小板减少的风险特征，并在易感人群中调整合适剂量以兼顾有效性和安全性。
关键词：
利奈唑胺；血小板减少；危险因素，肾功能不全；基础血小板值；ＲＯＣ曲线；药品不不良反应ＡｎａｌｙｓｉｓｏｎｔｈｅＲｉｓｋＦａｃｔｏｒｓＡｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＴｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａｉｎＰａｔｉｅｎｔｓＷｈｏＲｅｃｅｉｖｅｄＬｉｎｅｚｏｌｉｄＴｈｅｒａｐｙ
CHEN Chao 1a GUO Dai-hong 1a ＊CAO Xiu-tang 1b CAI Yun 1a WANG Zhi-lin 2XU Yuan-jie 1a ZHU Man 1a
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
MA Liang1a ZHAO Peng-zhi1a(1a Department of Pharmacy,1b Department of Statistics,the PLA General of Hospital, Beijing100853,China;2Shenyang Pharmaceutical University,Liaoning Shenyang110033,China)
Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＯｂｊｅｃｔｉｖｅThis study investigated risk factors associated with the development of thrombocytopenia in patients who received linezolid therapy and to clarify the reasons and incidence of this adverse reaction.ＭｅｔｈｏｄｓThis was a restrospective study of patients treated with linezolid by the oral or parenteral route,between January 2011and May2011.Data were extracted from the electronic medical records obtained from hospital information system.Thrombocytopenia was defined as a final platelet count of＜100×109/L.Risk factors associated with thrombo－cytopenia in patients who received linezolid therapy were identified via logistic regression analysis,and to predict clinical feature via ROC curves.ＲｅｓｕｌｔｓIn total,208patients(129men and79women;mean[SD]age,62.67[18.66]years[range, 16-98years])were included in the study.The mean duration of linezolid therapy was9.68[6.07]days,with a range of3 to39days.Thrombocytopenia occurred in59patients(28.37%),defined as a decrease in platelet count of≥25%from the baseline occurred in106patients(50.96%).Among the patients,20patients(9.62%)developed severe thrombocytopenia, requiring platelet transfusion.In univariate analysis,age,lowered creatinine clearance,serum albumin,low baseline platelet count,total bilirubin were significant factors for thrombocytopenia associated with linezolid therapy;however, in multivariate analysis,only age,baseline platelet count were significant risk factors for thrombocytopenia associated with linezolid therapy.Draw ROC curves maximum,the curve Youden index for0.739,corresponding area under the sensitivity degrees for62.71%,specific degrees for75.84%.ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎBaseline platelet count≤204×109/L,age≥82 years were independent risk factors associated with thrombocytopenia in patients who received linezolid therapy and the incidence may increase.Several factors may influence the occurrence of linezolid-induced thrombocytopenia.Further studys are necessary to determine which at-risk patients are candidates for concentation adjustment of linezolid. Furthermore,we can calculate the area under ROC curves to predict these cut off values for risk factors.
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：linezolid;thrombocytopenia;risk factor;renal insufficiency;baseline platelet count;ROC curves;adverse drug reaction
近年来革兰阳性球菌的耐药日趋严重，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ＭＲＳＡ）在全球广泛流行，虽然糖肽类抗菌药物如万古霉素、替考拉宁等一直是治疗革兰阳性菌感染的有效药物，但已出现耐万古霉素肠球菌（ＶＲＥ）和耐万古霉素金葡菌（ＶＲＳＡ）感染，且其肾毒性一定程度上限制了临床使用。具有新型结构的抗菌药物利奈唑胺的开发和应用为临床提供了新的选择，该药２００７年在中国上市，结构独特不宜产生交叉耐药；耐受性好，有注射、口服剂型，且口服生物利用度近１００％；其肾毒性轻微，在肝肾功能不全及老年感染者中使用具有优势。但有关该药上市后导致的相关血小板减少症，国内多为个案报告，国外文献报道发生率各异，尚无针对中国人群的较多样本的危险因素研究。本文通过回顾性横断面研究，对我院使用利奈唑胺的住院患者进行调查分析，探讨利奈唑胺致相关性血小板减少症的危险因素，并筛选预测其发生的重要临床特征。
１资料与方法
１．１病例来源
２０１１年１月至２０１１年５月间解放军总医院因临床需要接受利奈唑胺注射液、片剂及序贯治疗的全部住院患者。１．２排除标准
根据主要研究目的严格筛选纳入研究的病例。用药患者年龄＜１２岁；存在血液系统疾病、风湿系统疾病（系统性红斑狼疮）、接受化疗、急性重症胰腺炎、肝母细胞瘤或服用抗血小板药物的患者；使用利奈唑胺前血小板值异常减少（＜１００×１０９／Ｌ）与增多（＞４００×１０９／Ｌ）；无用药前基线血小板值；少于３个血小板计数检测点。
１．３血小板减少评价
将血小板下降计数低于正常值（即血小板计数＜１００×１０９／Ｌ）为定义血小板减少症，同时关注血小板低于正常值或基础值的２５％的事件发生情况。
１．４观察指标
通过医院信息系统记录纳入研究对象的一般情况、病生理状况、细菌培养情况、用药情况、用药前后血小板计数动态变化及联用抗生素情况等，肾功能指标选取血清肌酐值，肝功能选取丙氨酸氨基转移酶和总胆红素。１．５统计学处理
提取可能影响血小板减少症的指标，采用ＳＡＳ９．１．３统计学软件，先对计量变量用ｔ－检验（参数）和Ｍａｎｎ－ＷｈｉｔｎｅｙＵ检验（非参数），对计数变量采用卡方检验逐个
分析各指标的组间差异性，再对每个变量进行ＬｏｇｉｓｔｉｃRegression单因素和多因素回归分析，检验水准Ｐ＝０．０５，并对回归模型多因素分析相关的连续性变量绘制接收者操作特性曲线（ｒｅｃｅｉｖｅｒｏｐｅｒａｔｉｎｇｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｃｕｒｖｅ，简称ＲＯＣ曲线），筛选切点。
２结果
２．１基本情况
在研究时段内获得用药病例３４５例，按入排标准纳入有效病例２０８例，其中男性１２９（６２．０２％）例，女性７９（３７．９８％）例，平均年龄为６２．６７±１８．６６（１６～９８）ａ，用药时间平均为９．６８±６．０７（３．０～３９．０）天。
２．２发生率
使用利奈唑胺致相关性血小板减少症的有５９例（２８．３７％），发生血小板值低于正常值或基础值２５％的有106例（５０．９６％），其中有２０人（９．６２％）发生了Ⅲ度和Ⅳ度血小板下降（按ＷＨＯ化疗急性和亚急性毒副反应表现和分度标准，Ⅲ度：（２６～４９）×１０９／Ｌ，Ⅳ度：≤２５×１０９／Ｌ），需要输血或输注血小板。
２．３主要观察指标在血小板减少症发生／未发生组间的差异性检验
选取患者人口学资料、病生理状况、用药状况、用药前血小板计数等１０个相关指标进行发生血小板减少症和未发生患者两组间比较，结果显示年龄、肌酐清除率、基础血小板值３项指标的差异具有显著统计学意义（Ｐ<0.01），总胆红素、血清白蛋白２项水平的差异具有统计学意义（Ｐ＜０．０５），详见表１。
２．４观察指标与血小板减少相关性的单因素分析与多因素逐步逻辑回归
单因素分析年龄、肌酐清除率、血清白蛋白、基础血小板值对发生血小板减少症的影响具有显著性差异。逐步逻辑回归多因素分析显示仅年龄、基础血小板值对血小板减少至异常的影响具有显著性差异，见表２。２．５用ＲＯＣ曲线预测血小板减少临界特征
根据逻辑回归对因素分析纳入的年龄、基础血小板值２个相关指标计算血小板减少症相关因素的ＲＯＣ曲线下面积为０．７３９时，Ｙｏｕｄｅｎ指数最大时（０．３８５５）对应的切点为：８２ａ，２０４×１０９／Ｌ，对应的敏感度为６２．７１％，特异度为７５．８４％。详见图１［横坐标为（１－特异度），纵坐标为灵敏度，切点（０．２４，０．６３）］
３讨论
３．１发生率
利奈唑胺相关性血小板减少症的发生机制尚不完全明确，国外报道因人群和样本量差异，其发生率从
２．４～６４．７％各异［１－４］。欧美等国Ａｔｔａｓｓｉ［５］等报道相关性血小板减少症（定义为血小板低于正常值）的发生率为３２％（Ｎ＝１９），利奈唑胺平均使用时间为１９．１天。Ｏｒｒｉｃｋ［６］等报道血小板计数下降幅度≥３０％（３０％～８９％）基线水平的发生率为４８％（Ｎ＝４８），血小板下降至＜１００×１０９／Ｌ的发生率为１９％。日本ＹｏｓｈｉｋｏＴａｋａｈａｓｈｉ［７］等研究报道血小板减少（定义为低于正常值或基础值的３０％）的发生率为３８．７％（Ｎ＝３３１），ＴａｋａｓｈｉＮｉｗａ［８］等报道血小板减少（定义为低于正常值或基础值的２５％）的发生率为１６．７％（Ｎ＝４２）。
本研究显示，血小板减少症的发生率为２８．３７％，血小板减少低于正常值或基础值的２５％的发生率为50.96%（Ｎ＝２０８），其中９．６２％人发生严重血小板减少需要输血，略高于东亚等国样本量较多（Ｎ≥１００）文献报道水平，显著高于利奈唑胺产品资料所报道的Ⅲ期阳性药物对照的临床研究结果［１５］，其出现明显血小板减少（定义为低于正常值或基础值的７５％）的患者利奈唑胺组为２．４％（发生率的范围为０．３～１０．０％）。
３．２危险因素
３．２．１血小板减少症影响因素概况本研究显示对患者使用利奈唑胺期间是否发生明显血小板减少，在年龄、肌酐清除率、总胆红素、血清白蛋白、基础血小板值５种因素上具有显著性差异。本研究还对观察指标进行了单因素分析，结果表明年龄、肌酐清除率、血清白蛋白、基础血小板值４项水平与血小板减少症的发生有关。本研究的逐步逻辑回归多因素分析结果提示导致使用利奈唑胺后发生相关性血小板减少症的２个独立危险因素是高龄和低基础血小板计数。
３．２．２危险因素分析
３．２．２．１肾功能本研究选择肌酐值作为患者用药前肾功能的观察指标，并使用Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ公式计算肌酐清除率，单因素分析结果提示患者的肾功能不全与血小板减少的发生密切相关，按临床意义分级肌酐清除率≤50ml/min/1.73m2为肾功能中度以上损害，此类患者血小板减少症的发生率（２４／４９，４８．９％）远高于其他患者（３５／１５７，２２．３％，Ｐ＝０．０００６），ＯＲ＝３．３５（９５％ＣＩ＝１．７４～６．４５）。国外也有类似报道，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ［９，１０］等对１１例成年肾功能不全患者给予利奈唑胺治疗，结果显示其清除率取决于肌酐清除率，并且血小板减少地发生为浓度依赖性，提示肾功能不全可能增加患者体内药物浓度和药时曲线下面积，使患者处于利奈唑胺的高暴露剂量下，而增加血小板减少发生的概率，并得出肌酐清除率（ＣＬｃｒ）＜６０ｍＬ／ｍｉｎ和（或）尿素氮＞２３ｍｇ／ｄＬ为引起血小板减少症的预测肾
表1发生血小板减少症和未发生患者的观察指标情况比较
指标否是检验统计量Ｐ
性别
男８７（５８．３９％）４２（７１．１９％）２．９４（卡方）０．０８６５女６２（４１．６１％）１７（２８．８１％）
合计１４９５９
年龄
Ｎ（Ｍｉｓｓｉｎｇ）１４９（０）５９（０）－３．７５（ｔ值）０．０００２Ｍｅａｎ（ＳＤ）５９．７１（１８．５３）７０．１５（１６．９７）
Ｍｉｎ，Ｍａｘ１６．００，９８．００２１．００，９０．００
Ｍｄ（Ｑ３－Ｑ１）６２．００（２９．００）７７．００（２５．００）
体重
Ｎ（Ｍｉｓｓｉｎｇ）１４９（０）５９（０）－０．１３（ｔ值）０．８９５８Ｍｅａｎ（ＳＤ）６６．４８（１４．１０）６６．７６（１３．８３）
Ｍｉｎ，Ｍａｘ４０．００，１１０．００４０．００，１０６．００
Ｍｄ（Ｑ３－Ｑ１）６５．００（１７．００）６５．００（１７．００）
丙氨酸氨基转移酶
Ｎ（Ｍｉｓｓｉｎｇ）１４８（１）５９（０）０．６０（秩和）０．４３８３Ｍｅａｎ（ＳＤ）４４．９４（８０．１１）３７．７５（８８．１５）
Ｍｉｎ，Ｍａｘ１．００，６１４．１０５．６０，６８３．９０
Ｍｄ（Ｑ３－Ｑ１）２２．４０（３０．６０）２０．２０（１９．６０）
总胆红素
Ｎ（Ｍｉｓｓｉｎｇ）１３３（１６）５３（６）４．２３（秩和）０．０３９８Ｍｅａｎ（ＳＤ）２２．９２（５１．１５）２０．８１（２６．９８）
Ｍｉｎ，Ｍａｘ０．７０，３８８．８０２．８０，１７１．２０
Ｍｄ（Ｑ３－Ｑ１）１１．００（９．４０）１４．２０（１４．５０）
肌酐清除率
Ｎ（Ｍｉｓｓｉｎｇ）１４７（２）５９（０）８．９６（秩和）０．００２８Ｍｅａｎ（ＳＤ）１０２．４７（６０．８６）８１．８９（７０．６４）
Ｍｉｎ，Ｍａｘ９．２４，３３６．６４９．７４，４４７．９７
Ｍｄ（Ｑ３－Ｑ１）９２．７６（７０．３３）６９．６４（７４．３１）
血清白蛋白
Ｎ（Ｍｉｓｓｉｎｇ）１４７（２）５９（０）４．２４（秩和）０．０３９５Ｍｅａｎ（ＳＤ）３３．７４（５．４２）３１．９４（５．０４）
Ｍｉｎ，Ｍａｘ２１．２０，４９．３０１９．８０，４５．００
Ｍｄ（Ｑ３－Ｑ１）３３．４０（６．２０）３１．６０（６．３０）
每日剂量
Ｎ（Ｍｉｓｓｉｎｇ）１４８（１）５９（０）０．１７（秩和）０．６８４２Ｍｅａｎ（ＳＤ）１８．３５（４．７４）１８．７６（４．０２）
Ｍｉｎ，Ｍａｘ３．２０，３０．００１１．３２，３０．００
Ｍｄ（Ｑ３－Ｑ１）１７．９８（５．１５）１８．４６（４．６９）
用前血小板值
Ｎ（Ｍｉｓｓｉｎｇ）１４９（０）５９（０）２２．８９（秩和）０．００００Ｍｅａｎ（ＳＤ）２１５．１０（６８．２８）１６８．７８（６１．３１）
Ｍｉｎ，Ｍａｘ１００．００，３７８．００１０２．００，３５３．００
Ｍｄ（Ｑ３－Ｑ１）２０５．００（１０５．００）１５７．００（６１．００）
用药天数
Ｎ（Ｍｉｓｓｉｎｇ）１４９（０）５９（０）２．３６（秩和）０．１２４５Ｍｅａｎ（ＳＤ）９．２６（５．８０）１０．７３（６．６５）
Ｍｉｎ，Ｍａｘ３．００，３９．００３．００，３７．００
Ｍｄ（Ｑ３－Ｑ１）８．００（７．００）１０．００（８．００）
表2
观察指标与血小板减少至异常的单因素分析与多因素逐步逻辑回归
指标单因素
估计值（Ｐ）ＯＲ（９５％ＣＩ）多因素
估计值（Ｐ）ＯＲ（９５％ＣＩ）年龄０．０３４（０．０００４）１．０３（１．０２，１．０５）０．０２６５（０．０１０６）
１．０２７（１．００６，１．０４８）
性别
－０．２８３（０．０８８６）０．５７（０．３０，１．０９）丙氨酸氨基转移酶－０．００１（０．５７４５）１．００（０．９９，１．００）总胆红素－０．００１（０．７７６０）１．００（０．９９，１．０１）肌酐清除率－０．００６（０．０４０４）０．９９（０．９９，１．００）血清白蛋白－０．０６６（０．０３１０）０．９４（０．８８，０．９９）每日剂量０．０２０（０．５５８８）１．０２（０．９５，１．０９）基础血小板值－０．０１２（０．００００）０．９９（０．９８，０．９９）－０．００９（０．００２９７）
０．９９１（０．９８５，０．９９７）
用药天数０．０３８（０．１２１４）１．０４（０．９９，１．０９）体重０．００１（０．８９５０）
１．００（０．９８，１．０２）
图1血小板减少症相关因素的ROC 曲线下面积
０．１０．００．２０．３０．４０．５０．６０．７０．８０．９０．１
０．００．２
０．３
０．４
０．５０．６
０．７
０．８
０．９
１．０
１．０Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｖ１－Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ功能指标。ＷＵ等［１８］选择应用利奈唑胺治疗革兰阳性菌感染的肾衰竭患者进行回顾性病例对照研究，用药时间＜２８天，研究结论是终末期肾病患者接受利奈唑胺治疗可增加血小板减少风险。但有关机制不明，Ｂｒｉｅｒ等［１１］在研究过程中发现利奈唑胺在体内有两种代谢产物（ＰＮＵ－１４２５８６和ＰＭＵ－１４２３００），而肾功能不全的患者体内的这两种代谢产物是肾功能正常患者的十倍以上；但其代谢产物蓄积的临床意义有待进一步研究。３．２．２．２血清白蛋白
本研究在观察指标筛选时发现，
在使用利奈唑胺之前或同时使用人血白蛋白的患者血小板下降趋势不明显，所以将血清白蛋白设为观察指标。统计结果显示血清白蛋白水平与利奈唑胺相关性明显血小板减少呈显著负相关，提示为保护性因素，国外未见报道，推测可能与血小板减少的免疫介导机制相关。Bernstein WB 等［１２］对１例使用利奈唑胺后出现贫血和血小板减少的７８岁老年女性进行骨髓活检，组织病理学显示其有足够的巨核细胞、环形铁粒幼红细胞和形成空泡的原始红细胞，使用免疫球蛋白治疗后减缓了血小板
降低的速度，因此作者认为环形铁粒幼红细胞和形成空泡的原始红细胞的存在提示利奈唑胺导致的贫血与氯霉素引起的红细胞生成抑制机制类似，足够的功能正常的巨核细胞提示血小板减少是由免疫介导的，而不是由骨髓抑制导致的。后因该患者死亡，所以不知道免疫球蛋白的最终治疗结果，但是它减慢了血小板降低的速度，也支持血小板减少由免疫介导的结论。叶忠等［１３］报道１例利奈唑胺引起的血小板减少患者，出现外周血小板减少时，其骨髓象显示巨核系大致正常，也支持此观
点。王海燕等［１４］的研究也认为利奈唑胺引起血小板减少的作用机制与免疫介导有关。３．２．２．３基础血小板值
国外已有大量文献报道基础血
小板计数是血小板减少症的影响因素。本研究显示基础血小板值是导致血小板减少至异常的独立危险因素，说明使用利奈唑胺后发生严重血小板减少与基础血小板值密切相关，并根据筛选切点值，得出基础血小板≤２０４×１０９／Ｌ的患者血小板减少至异常的发生率（４８／１２１，３９．７％）远高于其他患者（１１／８７，１２．６％，Ｐ＝０．０００），ＯＲ＝４．５４（９５％ＣＩ＝２．２７～９．１１），与国外研究相似。Ｇｒａｕ等［１６］进行了与利奈唑胺相关的血小板减少的危险因素研究，纳入４９例入住ＩＣＵ的严重感染患者，平均治疗疗程为１４．４ｄ，有１２例患者出现血小板减少（２４．５％），多变量分析提示基础血小板水平是血小板减少的独立危险因素，基础血小板≤２４０．７×１０９／Ｌ的患者血小板减少发生率（８／１８，４４．４％）远高于其他患者（４／３１，１２．９％，Ｐ＝０．０１８），ＯＲ＝５．４（９５％ＣＩ＝１．３３～21.95）。甚至有文献认为，基础血小板值是重症患者发生血小板减少的唯一影响因素［１］。３．２．２．４年龄
本研究显示年龄是导致血小板减少的独
立危险因素，年龄越大的患者越容易发生血小板减少症。推测可能与老年患者本身的生理因素有关，并根据筛选切点值，得出年龄≥８２岁的患者血小板减少至异常的
发生率（２２／４１，５３．６％）远高于其他患者（３７／１６７，２２．１％，Ｐ＝０．０００１），ＯＲ＝４．０７（９５％ＣＩ＝２．０５～８．０８）。老年患者组织器官退化，免疫功能降低，机体代谢速度减慢，易产生蓄积毒性，可能是老年人易发生血小板减少症的原因之一。此外，老年患者大多发生重症混合感染，治疗时间长，用药总量也大，故可能更易发生血小板减少症。
３．３预测血小板减少的发生特征
国外的危险因素切点水平是根据已知的病生理分级规律人工确定，再作相对危险度分析，如年龄≥６５岁（老年人群）、肌酐清除率≤３０或５０ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２（肾功能损害严重程度分级）、基础血小板值≤２００×１０９／Ｌ（血小板计数常规分级），而非根据临床使用监测数据得到。本研究尝试将血小板减少症作为一种药源性疾病诊断结果，将独立危险因素（即多因素逐步逻辑回归下具有显著性关性的因素）作为预测指标，运用ＲＯＣ（ｒｅｃｅｉｖｅｒoperating characteristic）曲线筛选预测血小板减少敏感度和特异度均较好时的指标切点值。结果显示血小板减少症的ＲＯＣ曲线下面积为０．７３９（敏感度为６２．７１％，特异度为７５．８４％），大于０．５，说明具有良好的初步预测价值［１７］。即基础血小板值≤２０４×１０９／Ｌ、年龄≥８２岁的患者，更容易发生明显血小板减少症甚至出血风险，应加强血常规监测频率。由于这些临床特征常用易得，故在临床实际工作中对筛选预测利奈唑胺致相关性血小板减少的患者，开展重点监测和关注具有一定参考价值。
４结论
本研究对住院患者使用利奈唑胺相关性血小板减少的发生率和危险因素进行了分析，提示其临床实际发生率远高于产品资料，且存在一定的出血倾向，应引起关注；并首次尝试用ＲＯＣ曲线筛选预测利奈唑胺相关性血小板减少的风险特征，提示年龄、基础血小板值、血清白蛋白水平、肾功能等多个危险因素和预测水平，有助筛选高风险人群，加强全血细胞计数监测，以减少严重事件的发生。但利奈唑胺用于重症感染患者居多，虽然本研究已严格排除标准控制混杂因素，但所纳入的观察指标并不能覆盖所有影响因素，有待进一步扩大样本量和开展临床对照。
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（收稿日期：２０１１－０９－１９编辑：汤韧）
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/7e12052308.html, 利奈唑胺的药理分析综述 作者：曲小艺 来源：《中国科技博览》2016年第01期 中图分类号：R9 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2016）01-0346-01 利奈唑胺（linezolid）是一种人工合成的噁唑烷酮类抗菌药，对大多数革兰阳性致病菌都有良好的抗菌活性，与其他抗菌药多无交叉耐药现象，加之组织、体液分布广泛以及给药方法便捷，使得其治疗多重耐药革兰阳性菌感染的有效性和安全性均很好，在临床上受到广泛的关注。 1 作用机制和抗菌活性 作为一种新型抗菌药，利奈唑胺作用于细菌的50S核糖体亚单位。但与其他抗菌药不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性而只是作用于翻译系统的起始阶段，通过抑制mRNA与核糖体连接、阻止70S起始复合物的形成，最终产生抑制细菌蛋白质合成的作用。由于作用部位及方式独特，利奈唑胺与其他抗菌药多无交叉耐药现象。在耐药菌日益流行的今天，利奈唑胺的这一特性具有重要临床意义。体外药敏试验结果显示，利奈唑胺对几乎所有的致病性革兰阳性菌、非典型病原体、各种分枝杆菌、诺卡菌以及革兰阳性的厌氧菌都有较好的抗菌活性，但对革兰阴性杆菌不敏感，可能与革兰阴性杆菌的外排机制有关。体外药敏试验还显示，包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的凝固酶阴性的葡萄球菌在内的葡萄球菌和耐万古霉素的肠球菌在内的肠球菌对利奈唑胺都100%敏感。10多年的临床应用经验表明，利奈唑胺对多种革兰阳性致病菌、包括耐药菌所致感染均有很好的疗效。此外，利奈唑胺对日益常见的耐多药结核杆菌和泛耐药结核杆菌也有明显的抗菌活性和治疗疗效，但因利奈唑胺不是常规抗结核药，故目前尚无相应的体外药敏试验数据。 2 药动学特点 利奈唑胺为时间依赖性抗菌药，口服后吸收完全、生物利用度近100%，可以经静脉给药-口服方法进行序贯治疗。利奈唑胺的血浆蛋白结合率为31%，分布容积为40～50 L，每12小时口服给药600 mg后0.5～2 h达到血药峰浓度（15～27 mg/L），血药消除半衰期（3.4～7.4 h）较长，且对敏感菌有一定的抗生素后效应，可一日2次给药。利奈唑胺在体内被代谢为两种无活性的代谢产物氨基乙氧乙酸和羟乙基乙酸，给药量的65%经非肾途径清除（可能会有部分药物在肾小管被重吸收），30%以原药形式随尿液排出体外。利奈唑胺的组织、体液穿透性好，在肺、皮肤、肌肉和脂肪组织以及脑脊液中均有较高的药物浓度，故适应证也较广，临床地位重要。 3 临床应用
常用抗感染药物的药代动力学参数 药物 剂量与给 药途径 血药峰浓度均 值或范围(mg/L) 血半衰期 (h) 口服吸收 (％) 蛋白结合率 (％) 清除途径 尿排出率 (％) 青霉素(G) 60万IU im 6～8 0.6 10~15 46～58 肾、肝75～90 青霉素V 500mg po 3～4 1.0 35 75～80 肾、肝35～40 苯唑西林 1.0g po 0.5g ivgtt 11.7 43 0.5～1.0 30～33 90～94 肾、肝23～31 氨苄西林 1.0g im 12 1.0 30～50 17～29 肾、肝50～60 阿莫西林0.5g po 7.5 1.0 60 18 肾、肝60 哌拉西林 4.0g ivgtt 350 1.0～1.5 17～22 肾、肝70 头孢唑林 1.0g im 64 1.8～2.0 74～86 肾70～80 头孢氨苄0.5g po 16～18 1.0～1.5 90 10～15 肾70～90 头孢拉定0.5g po 16 1.0～1.5 90 6～10 肾80～90 头孢克洛0.5g po 12.4 0.8 50～93 25 肾、肝52～85 头孢丙烯0.5g po 10.5 1.3～1.8 89～95 36 肾60～80 头孢克肟0.2g po 2.6～2.9 3 40～52 70 肾16～21 头孢替安0.5g iv 51 0.72 肾60～80 头孢呋辛0.75g im 0.75g iv 27 50 1.1～1.4 30～40 肾90 头孢呋辛酯250mg po 4.1 1.2～1.6 36～52 肾32～48 头孢噻肟 1.0g im 1.0g iv 25 102 1.0 35～45 肾、肝60 头孢唑肟 1.0g iv 132 1.5～1.9 30 肾80 头孢曲松 1.0g im 1.0g iv 55 150 8 95 肾、肝40～60 头孢哌酮 1.0g im 1.0g iv 44 153 1.7 90 肾、肝20～30 头孢他啶 1.0g im 1.0g iv 37 60～83 1.7 10～17 肾75 头孢吡肟 2.0g iv 163 2.1 20 肾85 氨曲南 1.0g iv 125 1.8 27～51 肾60～70 亚胺培南0.5g ivgtt 40 1.0 13～21 肾60～75 美洛培南 1.0g ivgtt 49 1.0 2 肾80 庆大霉素40mg im 2～6 2～3 2 0 肾70 妥布霉素80mg im 3.7 2～3 0 肾84～93 奈替米星2mg/kg ivgtt 7 2.5 <3 肾 60～90 异帕米星200mg ivgtt 17.1 1.8 <3 肾 85 7.5mg/kg im 7.5mg/kg iv 21 38 1.9～ 2.3 0 肾85～98 链霉素0.5g im 5～20 2～3 0.5 20～40 肾53～90
?综述?利奈唑胺抗结核作用的研究及其最新进展 唐神结 肖和平 近年来，耐药结核病尤其是耐多药结核病（ｍｕｌｔｉ唱ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＭＤＲ唱ＴＢ）和广泛耐药结核病（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＸＤＲ唱ＴＢ）的流行与传播引起了全球学者的极大关注［１］。然而，由于缺乏有效的药物，耐药结核病的治疗问题一直困扰着广大结核病防治工作者［２］。利奈唑胺（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）为恶唑烷酮类抗菌药物，是继磺胺类和喹诺酮类后上市的又一类全新合成抗菌药物，该药以其独特的作用机制、良好的抗菌活性而备受关注。该药主要用于控制耐万古霉素革兰阳性球菌所引起的感染，最近研究显示，利奈唑胺具有良好的抗结核分枝杆菌（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＭＴＢ）作用，对耐药菌株也显示了强大的抗菌活性，不少医师采用利奈唑胺治疗ＭＤＲ唱ＴＢ和ＸＤＲ唱ＴＢ取得了一定的临床效果，现总结介绍如下。 一、作用机制 利奈唑胺抗ＭＴＢ的作用机制为与核糖体５０Ｓ亚基结合，抑制ｍＲＮＡ与核糖体连接，阻止７０Ｓ起始复合物的形成，从而在翻译的早期阶段抑制细菌蛋白质合成。利奈唑胺作用的靶位点为２３ＳｒＲＮＡ、核糖体Ｌ４和 Ｌ２２、Ｅｒｍ唱３７甲基转移酶以及ｗｈｉＢ７调节蛋白等。由于该药独特的作用特点，故与其他的蛋白合成抑制剂间无交叉耐药发生。在体外也不易诱导细菌耐药性的产生［２唱５］。 二、体外抗菌作用 最新的研究结果表明，利奈唑胺具有较强的抗分枝杆菌作用，其抗ＭＴＢ的最低抑菌浓度（ＭＩＣ）值为０畅１２５～１ｍｇ／Ｌ，对敏感菌株和耐药菌株具有同等的抗菌活性，对快速增殖期和静止期菌群均有抗菌作用［６唱８］。Ａｌｃａｌá等［６］采用比例法和Ｅ唱ｔｅｓｔ法测定了１１７株敏感和耐药ＭＴＢ菌株对利奈唑胺的敏感性，结果发现，其抗敏感和耐药ＭＴＢ菌株的ＭＩＣ值为０畅１２５～１ｍｇ／Ｌ，ＭＩＣ５０为０畅５ｍｇ／Ｌ，ＭＩＣ９０为０畅５～１ｍｇ／Ｌ，显示了强大的杀菌活性。一些学者研究发现，利奈唑胺抗ＭＤＲ菌株的ＭＩＣ值为０畅１２５～８ｍｇ／Ｌ，ＭＩＣ５０为４ｍｇ／Ｌ，ＭＩＣ９０为８ｍｇ／Ｌ，推荐以ＭＩＣ值≤８ｍｇ／Ｌ作为其敏感性的分界点，２８６株ＭＤＲ唱ＴＢ菌株和９株ＸＤＲ唱ＴＢ菌株中仅２株（０畅７％）显示对利奈唑胺耐药［７，９］。Ｈｕａｎｇ等［１０］最近研究结果显示，利奈唑胺抗敏感菌株和ＭＤＲ菌株的ＭＩＣ值为０畅１２５～４ｍｇ／Ｌ，ＭＩＣ５０和ＭＩＣ９０均为０畅５ｍｇ／Ｌ，ＭＤＲ菌株中有些耐喹诺酮类和利福布汀。Ｔａｔｏ等［１１］也证实其利奈唑胺抗耐药（包括ＭＤＲ唱ＴＢ）菌株的ＭＩＣ值很低（０畅１２～０畅５ｍｇ／Ｌ）。以上研究表明利奈唑胺在体外具有极强的杀灭ＭＴＢ作用。防突变浓度（ｍｕｔａｎｔｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ＭＰＣ）是一种新的微生物学评价参数，是指在抗菌药物治疗过程中严格限制选择出耐药突变菌株的能力，ＭＩＣ检测的是优势菌群对药物的敏感性，而ＭＰＣ则检测的是突变菌群对药物的敏感性，在选择药物时其血清和组织内的药物浓度应尽可能长时间地高于ＭＴＢ的ＭＰＣ。有研究显示，该药对ＭＴＢ菌株的ＭＰＣ５０、ＭＰＣ９０分别为０畅６、１畅２ｍｇ／Ｌ，而其药时曲线下面积（ＡＵＣ）很大，为１４０畅３ｍｇ?ｈ－１?Ｌ－１，表明该药选择出耐药突变菌株的可能性很小，即产生耐药的机会也很少［１２］。 三、体内抗菌作用 早期杀菌活性（ＥＢＡ）是指抗结核治疗最初几天患者痰液中ＭＴＢ浓度的下降速度以每天痰液中ｌｏｇ１０菌落形成单位（ｃｆｕ）／ｍｌ的下降表示。Ｄｉｅｔｚｅ等［１３］研究结果显示，利奈唑胺的ＥＢＡ（即治疗０～２ｄ）（０畅１８～０畅２６ｌｏｇ１０ｃｆｕ?ｍｌ－１?ｄ－１）低于异烟肼（０畅６７ｌｏｇ１０ｃｆｕ?ｍｌ－１?ｄ－１），延迟ＥＢＡ（治疗第２～７天）也较弱（０畅０４～０畅０９ｌｏｇ１０ｃｆｕ?ｍｌ－１?ｄ－１）。目前缺乏系统性利奈唑胺体内抗菌作用的研究资料。 基金项目：上海市传染病公共卫生重点学科建设（０８ＧＷＺＸ０１０４） 作者单位：２００４３３ 同济大学附属上海市肺科医院上海市结核（肺）重点实验室 通讯作者：肖和平，Ｅｍａｉｌ：ｘｉａｏｈｅｐｉｎｇ＿ｓａｒｓ＠１６３．ｃｏｍ
产品 名 称： 头孢西丁杂质E 产品 编 号： C017001 CAS NO.： 分子 式： C 17 H 19 N 3 O 8 S 2 分子 量： 457.48 Syno nyms ： 头孢西汀杂质 E;6R,7S)-3-((carbamoyloxy)methyl)-7-methoxy-7-((R)-2-methoxy-2-(thiophen-2-yl)acetamido)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2 -ene-2-carboxylic acid 库存价格 产品 名 称： 头孢西丁杂质F 产品 编 号： C017002 CAS NO.： 分子 式： C 17 H 19 N 3 O 8 S 2 分子457.48
量： Syno nyms ： 头孢西汀杂质 F;(6R,7S)-3-((carbamoyloxy)methyl)-7-methoxy-7-((S)-2-methoxy-2 -(thiophen-2-yl)acetamido)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-ene-2-carboxylic acid 联系 我 3001039764 库存价格 产品 名 称： 头孢西丁杂质EF 产品 编 号： C017008 CAS NO.： 分子 式： C 17 H 19 N 3 O 8 S 2 分子 量： 457.48 Syno nyms ： (7S)-3-((carbamoyloxy)methyl)-7-methoxy-7-(2-methoxy-2-(thiophe n-2-yl)acetamido)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-c arboxylic acid 潘立酮杂质，索拉非尼杂质，西咪替丁杂质，恩曲他滨杂质，恩替卡韦杂质、奥氮平内酰胺、硫代内酰胺杂质、卡格列净二聚体杂质、福莫特罗杂质、阿维巴坦杂质、酞普兰杂质、甲氨蝶呤杂质，多佐胺杂质、普瑞巴林杂质、索拉菲尼杂质、多西他赛杂质、阿比特龙杂质、
肝素诱导血小板减少症1例 患者女性，67岁，因“间断胸闷、气短5年余，加重3月”以“冠状动脉粥样硬化性心脏病稳定劳力性心绞痛心功能III级高血压病(3级高危)”于2012年4月12日收住。入院查血常规示：WBC 6.81×109/L,RBC 4.21×1012/L,PLT 125×109/L。积极给予抗血小板、调脂、降血压、抗感染、化痰等治疗，为明确诊断，于2012年4月19日行冠脉造影，术中使用普通肝素3000U，术后继续给予抗血小板聚集、调脂、降压等药物治疗，术后患者无特殊不适。患者于2012年4月26日患者出现右侧桡动脉搏动消失，右上肢血压无法测出，皮温降低，超声提示：右肱动脉、桡动脉、尺动脉血栓形成，遂于2012年4月26日行右上肢动脉造影见肱动脉血栓形成，行肱动脉球囊扩张术，见桡动脉血流恢复，术中予以肝素3000U，尿激酶50万单位以及罂粟碱60mg，术后每天予以尿激酶100万单位，连续3天，同时低分子肝素抗凝，双重抗血小板及抗炎治疗。术后查血常规提示：WBC 13.76×109/L,PLT34×109/L。患者血小板呈进行性降低，遂于2012年5月1日停用阿司匹林及低分子肝素，4天后患者出现腹痛，以右下腹为主，腹腔穿刺抽出脓性积液，镜检可见革兰氏阳性球菌，腹部CT提示：脾梗死，考虑患者为肝素诱导所致血小板减少症，遂使用磺达肝葵钠替代肝素抗凝治疗并给予抗感染、激素、保护胃黏膜、补液等对症支持治疗。于5月5日复查血常规示：WBC 18.03×109/L,PLT11×109/L，血淀粉酶140U/L，因淀粉酶升高，不能排除胰腺坏死，给予禁食水、生长抑素抑制胰酶分泌，同时继续抗凝、抗
眼部药物代谢动力学的研究 摘要：药代动力学研究在药品研发及评价过程中具有重要作用。本文对眼用制剂的药代动力学研究的进行了探讨。本文介绍了眼的药物代谢途径及其特点，眼部药代动力学样本采集以及常见的分析方法。通过药代动力学的研究可以了解药物在体内的代谢特征，指导临床用药的给药剂量、间隔、途径等，保证药物疗效，减少毒副作用。 关键词：眼；药代动力学；分析方法 对药品研发人员、技术审评人员以及临床医师来说, 人体药代动力学研究所提供的信息是非常重要的, 有时甚至是其他研究所无法替代的。通过眼部药代动力学的研究，学者们可以获得药物在眼部代谢的浓度一时间曲线，了解药物在眼内的代谢特征，对于药物剂型设计、给药方案、治疗监测等起着重要的作用。但是眼具有特殊屏障作用, 眼用制剂的药代动力学过程不同于系统给药的过程, 那么其药代动力学的特点及一般过程如何? 其意义何在? 常用的分析方法用哪些？另外，现有眼科局部给药的突破点在于,如何通过改进药物剂型和给药方式保证病人良好的依从性和药物应用的便捷性, 安全性。因此,对眼局部的药物代谢动力学加以了解和考察,能够更好的针对不同的疾病选择不同的给药方式和药物剂型, 对于临床诊治及用药安全具有重要的指导意义。同时，眼部给药系统研究的兴起也要求有方便、准确、安全、有效的检测方法来进行说明和验证。 1 眼的药物代谢途径及其特点 1.1 药物在眼球表面的流失 在眼局部应用滴眼剂时, 由于泪液在眼表的涂布,流动和循环使药物在接触眼表时即发生了流失。泪液在眼表的更新速度仅为1μl/min,相对多量的滴眼剂可在数分钟之内随着泪液的循环快速流入鼻泪管发生排泄[1]。由此可见,滴眼剂药物的全身吸收不仅在结膜囊的局部毛细血管中进行,同时也存在于滴眼剂流入鼻腔从而进入全身的情况。因此, 大多数以局部滴眼剂方式给药的小分子量药物在数分钟内即会进入全身循环,从而导致其在眼表的生物利用度仅在5%甚至更少。全身循环中的吸收降低了药物在眼表的有效浓集, 因此,通过应用固体药物
中国药物警戒第11卷第5期2014年5月May ,2014,Vol.11,No.5 吹 恶利奈唑胺是第一个应用于临床的唑烷酮类抗菌药物，作用于50S 亚基上核糖体23S 结合位点，抑制细菌蛋白质的合成，属于抑菌剂，因其作用位点独特，不易产生交叉耐药，耐受性好，有注射、口服剂型，口服生物利用度100%，肾毒性轻微，在肝、肾功能不全及老年感染者中使用具有优势[1]。 我国批准其可用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA ）引起的成人及儿童社区及非社区获得性肺炎、皮肤软组织感染、菌血症。自1961年首次发现MRSA 以来，MRSA 分离率逐年增加，多重耐药现象日趋严重，利奈唑胺在临床的应用增多，不良反应的个案报道也逐渐增多。血小板减少症是利奈唑胺 的严重不良反应，尤其是对于重症监护病房中的患者，血小板减少症的发生将严重影响其预后，甚至与患者病死率密切相关[2]。 本文对近年来有关利奈唑胺致血小板减少的病例进行分析，以期为临床安全用药提供参考。 1 资料与方法 检索中国知网CNKI 和维普医学期刊数据库中2001～2012年期间有关利奈唑胺致血小板减少的文献资料。排除标准：非病例报道、重复报道、资料不全。经检索符合纳入标准的文献资料共计19篇，包含33例病例。将所有病例输入Excel 表格，按患者年龄、性别、原发疾病、给药途径、用法用量、发生时间、预后等进行统计与分析。 2 结果 本组资料中男25例，女8例。年龄最小22天，最大 33例利奈唑胺致血小板减少的文献分析 黄丽陆向红罗佳（株洲市中心医院药剂科，湖南株洲412000） 中图分类号：R978; R994.11 文献标识码A 文章编号：1672-8629（2014） 05-0301-03 女，硕士，药师，临床药学。 摘要：目的通过对利奈唑胺致血小板减少的文献进行分析， 探讨其引起血小板减少的规律，为临床合理应用利奈唑胺提供参考。方法以“利奈唑胺”、“血小板减少”、“不良反应”为关键词对2001～2012年中国知网（CNKI）数据库和维普医学期刊数据库文献进行检索，对其中涉及利奈唑胺致血小板减少的19篇文献中报道的33例病例报告进行统 计与分析。结果男性25例， 女性8例，60岁以上的老年人23例。高龄、基础血小板值偏低（≤200×109·L -1）、疗程长属利奈唑胺致血小板减少的高危因素。经停药、采取相应治疗措施大部分可于7～14d 后恢复正常。结论应重视利奈唑胺致血小板减少的不良反应，在应用过程中注意观察，监测血常规，做到及早发现、正确处理。关键词：药品不良反应； 利奈唑胺；血小板减少Literature Analysis of 33 Cases of Thrombocytopenia Induced by Linezolid HUANG Li LU Xiang-hong LUO Jia (Department of Pharmacy,Zhuzhou Central Hospital,Hunan Zhuzhou 412000,China) Abstract ：Objective To study the features of thrombocytopenia induced by linezolid through literature analysis and provide reference for clinical rational use of linezolid.Methods To collect literatures from 2001to 2012reported in China National Knowledge Infrastructure(CNKI)and VIP medical journal database with linezolid,thrombocytopenia and ADR as key words,and to analyze statistically the 33ADR cases involved in 19articles of linezolid inducing thrombocytopenia.Results Twenty five cases were male,8cases were female,23cases were more than 60years old.The high-risk factors of thrombocytopenia were advanced age,low baseline platelet count(≤200×109·L -1)and long course of treatment.Most cases returned to normal after drug withdrawal and corresponding treatments in 7～14days.Conclusion In order to detect earlier and deal correctly,we should pay more attention to the ADR of linezolid in －ducing thrombocytopenia.It needs to observe closely and monitor blood routine examination during application.Key words ：adverse drug reaction(ADR);linezolid;thrombocytopenia 301
利奈唑胺在大鼠血液、脑组织及脑脊液中的药代动力学研究 摘要：目的：研究利奈唑胺在大鼠血液、脑组织及脑脊液中的药代动力学特性。方法：选用清洁型SD大鼠65只，采用利奈唑胺（53 mg/kg）单次注射大鼠尾静脉后，针对大鼠不同时间点相应脑脊液、脑组织及血当中相应利奈唑胺药物浓度，采用高效液相色谱法实施测定，并就其药代动力学参数给与计算。结果：注射（0～18）h后，利奈唑胺在大鼠脑组织峰浓度为5.10 μg/ml，血的峰浓度为31.38 μg/m l，脑脊液则为23.96 μg/ml；血的消除半衰期时间为2.66 h，脑组织为2.41 h，脑脊液为1.98 h；血、脑组织及脑脊液在药物浓度-时间曲线下面积则为134.54 h?g/ml、28.22 h?g/ml和136.42 h?g/ml。结论：利奈唑胺能在脑脊液较好进入，实现其抑菌效果的有效发挥，其在组织穿透性及药代动力学特征方面均较好。 关键词：利奈唑胺；大鼠；药代动力学 中图分类号：R969.1 文献标识码：A 文章编号： 1006-8937（2016）12-0072-02 利奈唑胺作为一种抗菌性药物，其实属为砥唑烷酮类，经结合于核糖体50S亚基，对核糖体和mRNA之间连接给与抑制，且对70S起始复合物相应形成进行阻止，进而对细菌
蛋白质相应合成予以抑制，就利奈唑胺而言，此种在结构及作用机制方面较为独特药物，其往往和其它抗菌药物在交叉耐药方面不易发生具有决定性。 1 资料与方法 1.1 一般资料 本次研究所选用试药分别为利奈唑胺对照品（甲醇和乙腈）；仪器为微量进样器、TG16-WS台式高速、WD-9415型超声清洗器、SIL-20A自动进样器及CTO-10ASUP柱温箱等。所选用实验动物为65只雄性SD大鼠，平均体重为（200±14）g。所选取65只大鼠依据随机方式划分为13组，且对自身对照实验设计予以运用，采用利奈唑胺就实验动物单次尾静脉注射，而后就脑组织、脑脊液及静脉血分别予以采集，以此就利奈唑胺在具体的脑组织、脑脊液及血方面相应动力学过程予以对照研究。 1.2 方法 对照品利奈唑胺的配制：采用浓度为乙醇，就浓度为7.4 mg/ml利奈唑胺溶液给与配制，依据剂量53 mg/kg，注射于大鼠尾静脉，分别与注射后30 min、1 h、2 h、……19 h，分别选取一小组大鼠，各为5只，并获取大鼠的脑组织、血浆及脑脊液。于直视下，且采用微量进样器，实施硬脊膜穿刺，采用脑脊液法对脑脊液实施抽取操作，当采用水合氯醛对大鼠实施麻醉后，将头颅固定，且将背毛剪去，且在两耳根相
第２８卷第１期 ２０１９年３月 淮海工学院学报（自然科学版） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕａｉｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ） Ｖｏｌ．２８ Ｎｏ．１ Ｍａｒ．２０１９ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－６６８５．２０１９．０１．０１５ 利奈唑胺合成新进展＊? 吴煜然１ａ，任抒婷１ａ，刘书豪１ａ，王有宪１ａ，王 蕾１ａ，刘玮炜１ａ，ｂ，２ （１．淮海工学院ａ．药学院；ｂ．江苏省海洋药物活性分子筛选重点实验室，江苏连云港 ２２２００５； ２．江苏省海洋资源开发研究院，江苏连云港 ２２２００５） 摘 要：利奈唑胺是第一个人工合成的噁唑烷酮类抗生素，主要用于治疗革兰氏阳性球菌引起的感染．利奈唑胺独特的作用部位和作用方式使其不易与其他抗菌药发生交叉耐药，具有良好的治疗效果，在临床上得到广泛应用．综述了近５年利奈唑胺的合成方法，并对各种方法进行了分析比较．关键词：利奈唑胺；合成方法；噁唑烷酮 中图分类号：ＴＱ４６５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７２－６６８５（２０１９）０１－００６４－０４ Ｎｅｗ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ＬｉｎｅｚｏｌｉｄＷＵ Ｙｕｒａｎ１ａ，ＲＥＮ Ｓｈｕｔｉｎｇ１ａ，ＬＩＵ Ｓｈｕｈａｏ１ａ，ＷＡＮＧ Ｙｏｕｘｉａｎ１ａ，ＷＡＮＧ Ｌｅｉ １ａ，ＬＩＵ Ｗｅｉｗｅｉ １ａ，ｂ，２（１．ａ．Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ；ｂ．Ｊｉａｎｇｓｕ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｍａｒｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ， Ｈｕａｉｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ ２２２００５，Ｃｈｉｎａ； ２．Ｊｉａｎｇｓｕ Ｍａｒｉｎｅ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ ２２２００５，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ ｉｓ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ，ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｍａｉｎｌｙ ｕｓｅｄ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｉｎ－ｆｅｃｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ Ｇｒａｍ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂａｃｔｅｒｉａ．Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ ｉｓ ｎｏｔ ｅａｓｙ ｔｏ ｃｒｏｓｓ－ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ ａｎｔｉ－ｂｉｏｔｉｃｓ ｂｅｃａｕｓｅ ｏｆ ｉｔｓ ｕｎｉｑｕｅ ｓｉｔｅ ａｎｄ ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ．Ｉｔ ｈａｓ ｇｏｏｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ａｎｄ ｈａｓ ｂｅｅｎｗｉｄｅｌｙ ｕｓｅｄ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ，ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｆｉｖｅ ｙｅａｒｓ ｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ，ａｎｄ ｔｈｅ ｖａｒｉｏｕｓ ｍｅｔｈｏｄｓ ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ ａｎｄ ｃｏｍｐａｒｅｄ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｍｅｔｈｏｄｓ；ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ 利奈唑胺（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ），化学名为（Ｓ）－Ｎ－［［３－［３－氟－４－（４－吗啉基）苯基］－２－氧代－５－噁唑烷基］甲基］－乙酰胺，２０００年获得美国ＦＤＡ批准上市，是第一个化学全合成的应用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药，主要用于治疗由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ＭＲＳＡ）以及耐万古霉素肠球菌（ＶＲＥ）引起的感染［１－２］．与其他药物不同，利奈唑胺具有独特的作用机制，它不影响肽基转移酶活性，只作用于翻译系统的起始阶段，抑制ｍＲＮＡ与核糖体连接，阻止７０Ｓ起始复合物的形成，从而抑制细菌蛋白质的合成［３－４］．因其独特的作用位点和作用方式，利奈唑胺不易与其他抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，同时在体外也不易诱导细菌耐药性的产生，对革兰氏阳性球菌有着很好的抑菌活性，是一种极具临床应用价值的新型抗菌药［５－６］．噁唑烷酮母核的构建是利奈唑胺（结构式见图１）合成中的关键步骤，可通过异氰酸酯与环氧乙烷反应，或酰胺与卤代醇的取代成环反应合成，也可直接引入该噁唑酮结构［７－８］．本文介绍了近５年利奈唑胺合成的进展，并比较了各种合成方法，以便为利奈唑胺的制备寻找一条更适合工业化生产的合成路线． ＊收稿日期：２０１９－０２－０４；修订日期：２０１９－０２－２７ 基金项目：江苏省高校优势学科建设工程资助项目；江苏省研究生科研与实践创新计划项目（ＫＹＣＸ１８－２５８０，ＫＹＣＸ１８－２５８８）；江苏省海洋生物技术重点实验室开放课题（ＨＳ２０１４００７）；国家海洋公益性行业科研专项（２０１５０５０２３）；连云港市“５２１工程”资助项目 （ＬＹＧ５２１０５－２０１８０２３） 作者简介：吴煜然（１９９６－），女，江苏泰州人，淮海工学院药学院硕士研究生，主要从事有机合成方面的研究，（Ｅ－ｍａｉｌ）２５４１９７３５６０＠ｑｑ．ｃｏｍ．通讯作者：刘玮炜（１９６５－），女，江苏滨海人，淮海工学院药学院教授，博士，主要从事有机合成方面的研究，（Ｅ－ｍａｉｌ）ｌｉｕｗｅｉｗｅｉ２５５＠１６３．ｃｏｍ．
利奈唑胺葡萄糖注射液项目 策划方案 规划设计/投资分析/产业运营
摘要 利奈唑胺葡萄糖注射液是一类人工合成的噁唑烷酮类抗菌药，作用于细菌的50S核糖体亚单位。与其他抗菌药不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性而只是作用于翻译系统的起始阶段，通过抑制mRNA与核糖体连接、阻止70S起始复合物的形成，最终产生抑制细菌蛋白质合成的作用。 该利奈唑胺葡萄糖注射液项目计划总投资3173.93万元，其中：固定资产投资2293.10万元，占项目总投资的72.25%；流动资金880.83万元，占项目总投资的27.75%。 本期项目达产年营业收入7400.00万元，总成本费用5801.49万元，税金及附加62.90万元，利润总额1598.51万元，利税总额1881.89万元，税后净利润1198.88万元，达产年纳税总额683.01万元；达产年投资利润率50.36%，投资利税率59.29%，投资回报率37.77%，全部投资回收期4.15年，提供就业职位129个。
利奈唑胺葡萄糖注射液项目策划方案目录 第一章项目概论 一、项目名称及建设性质 二、项目承办单位 三、战略合作单位 四、项目提出的理由 五、项目选址及用地综述 六、土建工程建设指标 七、设备购置 八、产品规划方案 九、原材料供应 十、项目能耗分析 十一、环境保护 十二、项目建设符合性 十三、项目进度规划 十四、投资估算及经济效益分析 十五、报告说明 十六、项目评价 十七、主要经济指标
第二章项目建设背景 一、项目承办单位背景分析 二、产业政策及发展规划 三、鼓励中小企业发展 四、宏观经济形势分析 五、区域经济发展概况 六、项目必要性分析 第三章项目规划方案 一、产品规划 二、建设规模 第四章项目选址方案 一、项目选址原则 二、项目选址 三、建设条件分析 四、用地控制指标 五、用地总体要求 六、节约用地措施 七、总图布置方案 八、运输组成 九、选址综合评价
1514 中国临床药理学杂志 第32卷 第16期2016年8月（总第222期 ） 腹膜炎患者应用利奈唑胺致血小板减少的病例分析 Analysis of linezolid induced thrombocytopenia in a peritonitis patient 收稿日期：2016－07－04 修回日期：2016－08－09 作者简介：刘晓（1983－），女，主管药师，主要从事临床药学工作通信作者：刘晓，主管药师 Tel ：（010）66110802 E －mail ：lovefaye1016@https://www.doczj.com/doc/7e12052308.html, 刘 晓1， 任海霞2 ，梁雁 1 （1．北京大学第一医院药剂科，北京100034；2．天津市第一中心医院药学部，天津300192） LIU Xiao 1，ＲEN Hai －xia 2 ，LIANG Yan 1 （1．Department of Pharmacy ，Peking University First Hospital ，Beijing 100034，China ；2．Department of Pharmacy ，Tianjin First Center Hospital ，Tianjin 300192，China ） 摘要：目的探讨腹膜炎患者应用利奈唑胺致血小板减少的危险因素。 方法 通过分析1例腹膜炎患者应用利奈唑胺治疗，患者发生血小板减少后，及 时分析和判断血小板减少与利奈唑胺的相关性予以停药及相关对症治疗。 结果和结论 对于存在用药前血小板计数低、肾功能不全、肝功能异常、用药前 白蛋白水平低、老龄、利奈唑胺用药时间大于14d 等危险因素的患者，在应用利奈唑胺时，应充分权衡利弊，如必须应用，应严密监测患者血常规等指标，一旦出现血小板减少，及时采取停药及对症处理措施，确保临床用药的安全性和有效性。 关键词：利奈唑胺；血小板减少；药物不良反应DOI ：10.13699/https://www.doczj.com/doc/7e12052308.html,ki.1001－6821.2016.16.021中图分类号：Ｒ978.1 文献标志码：B 文章编号：1001－6821（2016）16－1514－02 Abstract ：Objective To analyze the risk factors of linezolid induced thrombocytopenia of peritonitis patients.Methods By analyzing a case of a peritonitis patient who was treated with linezolid ，the doctors timely judged the relevance of thrombocytopenia and linezolid after the patient appeared thrombocytopenia.And the patient was given the drug with-drawal and other treatment.Ｒesults and Conclusion To the patients with dangerous factors such as low platelet count before treatment ，renal function abnormal ，liver function abnormal ，low albumin level before treatment ，ageing ，linezolid treatment time more than 14days ，the clini-cians and pharmacists should weigh the pros and cons enough.For appli-cation ，the patients should be close monitored with blood routine index and other indicators.Once the patients appeared thrombocytopenia ，they should be timely given the drug withdrawal and other treatment.Key words ：linezolid ；thrombocytopenia ；adverse drug reaction 利奈唑胺是新型噁唑烷酮类抗菌药物， 由于其作用于细菌核糖体，抑制细菌翻译过程的独特作用机制，细菌不易对其产生耐药性。利奈唑胺相关的严重药物不良反应中，血小板减少是相对较为多见的一种。本文通过对1例腹膜炎患者应用利奈唑胺导致血小板减少 的病例进行分析，旨在为临床安全有效地应用利奈唑胺提供参考。 1病例资料1.1 主要症状 患者，女，66岁，主因“蛋白尿20年余，规律维持性腹膜透析7 年，发热、腹痛、腹透液浑浊15d ”入院。既往有高血压病史7年，服 用降压药血压控制情况可。曾于5年前及2年前发生2次腹膜透析
随着抗菌药物的广泛使用，多重耐药革兰阳性菌感染已成为临床棘手问题[1]。糖肽类抗生素曾被认为是治疗革兰阳性菌的最后一道防线，然而由于其严重的耳肾毒性和较差的组织穿透率，再加上近年来其对部分球菌的敏感性有所降低，使糖肽类的使用受到限制。口恶唑烷酮类新药利奈唑胺（linezolid）安全性高，不良反应较糖肽类轻微，主要作用于翻译的起始阶段，与细菌核糖体50S亚单位结合，阻止70S复合物的形成，从而抑制细菌蛋白的合成。由于作用机理不同，利奈唑胺不易与其他抗菌药物发生交叉耐药性。体内外研究证实该药对葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌属等革兰阳性菌，包括多重耐药菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、多重耐药肺炎链球菌（DRSP）和耐万古霉素肠球菌（VRE）具有很强的抗菌活性，与糖肽类作用相仿或更优[2]。近年还发现利奈唑胺对多耐药的结核分枝杆菌也有良好的抗菌活性[3]。本文主要对利奈唑胺的群体药代/药效动力学（population pharmacokinetics/pharmacodynamics, PPK/ PPD）研究方法及结论进行综述。 1 PPK/PPD基本概念和原理 1.1 PPK/PPD 传统药动学（pharmacokinetics, PK）和药效学（pharmacodynamics, PD）的研究对象常为相对均一的健康受试者。然而，临床患者在年龄、体重、肝肾功能、基础疾病及合并用药等方面均存在很大差别，其PK、PD值均可能有较大变异，给药方案常需个体化，不能仅根据传统PK参数制定。PPK/PPD是将经典PK、PD或PK/PD链式模型和统计学模型相结合，分析PK/PD特性中存在的变异性，研究药物体内过程的群体规律、PK/PD参数的统计分布及其影响因素。PPK/PPD只需零散的血药浓度数据，易于被患者接受，是新药研究和治疗药物监测（TDM）的有力工具。美国食品药品监督管理局（FDA）在药物开发指南中明确提出，2000年以后的新药申请必须报告PPK 参数。PPK/PPD研究的目的是建立数学模型以预测不同个体的PK/PD参数，从而实现个体化给药，研究的关键是实验设计，包括数据收集（准确性和完整性）和样本采集（病例数和采样点）等。研究总病例数一般不应少于100例，达50例时可进行初步分析，考查的固定效应参数越多，所需病例数越大，个体取样点多则病例数可相应减少。 1.2 群体典型值 指描述药物在典型病人身上的处置情况，具有代表性，能表征群体或某一亚群特性的药物代谢动力学参数，常以参数的平均值（也叫群体值）表示。 1.3 固定效应 又称确定性变异，指年龄、体重、身高、体表面 利奈唑胺群体药代/药效动力学研究进展 张 雷，刘又宁 （解放军总医院呼吸内科，北京 100853） [摘要] 利奈唑胺属于新型口恶唑烷酮类药物，对于耐药革兰阳性球菌引起的社区、院内感染均有良好的临床疗效和安全性。本文综述了非线性混合效应模型法在群体药代/药效动力学研究中的作用及其在利奈唑胺研究的应用进展。 [关键词] 利奈唑胺；革兰阳性球菌；群体药代动力学 [中图分类号]R978.1[文献标识码]A[文章编号]1672–8157(2011)05–0315–04 Advance of population pharmacokinetics/pharmacodynamics on linezolid research ZHANG Lei, LIU You-ning ( Department of Respiratory Diseases, PLA General Hospital, Beijing 100853, China ) [ABSTRACT] Linezolid, a new drug of oxazolidinone, has satisfying clinical efficacy and safety on community-acquired or hospital-acquired infection resulting from gram-positive cocci. We reviewed the priority of nonlinear mixed-effects modeling for analysis of population pharmacokinetics/ pharmacodynamics, and the present advances of population pharmacokinetics/ pharmacodynamics on linezolid research. [KEY WORDS] Linezolid; Gram-positive cocci; Population pharmacokinetics [作者简介] 张雷，男，主治医师，研究方向：肺部感染及抗生素耐 药。 E-mail：sunray168@https://www.doczj.com/doc/7e12052308.html,
时间依耐型抗菌药物利奈唑胺给药方案的理解 一、给药方案理解 1.≥12岁及成人0.6g.q12h静滴 2.新生儿-11岁儿童10mg/kd/d q8h静滴 3.静滴=口服 理解：在有限的临床经验中，6例儿童患者中的5例(83％)，利奈唑胺对其所感染的革兰阳性病原体的最低抑菌浓度MIC为4μg／mL，经利奈唑胺治疗获得临床痊愈。与成人相比，儿童患者间利奈唑胺的清除率和全身药物暴露量(AUC)表现出更大的个体间差异。对未获得最佳临床疗效的儿童患者，尤其对于利奈唑胺最低抑菌浓度为4μg／mL的病原体，在评价临床疗效时，应考虑到患儿较低的全身药物暴露量、感染的部位及其严重程度以及其基础疾病(参见药代动力学-特殊人群、儿童和用法用量)。 由上图利奈唑胺药物代谢曲线可知12hn内，C血药≥4μg／mL，故成人应用q12h给药。新生儿-11岁儿童药物消除速率加快，故建议q8h给药。 二、品种优势 1.药物结构小，组织分布广，利奈唑胺组织穿透性好，尤其在肺泡衬液内药物浓度高。对革兰阳性球菌包括MRSA感染的疗效和安全性良好，推荐用于各种MRSA所致感染性疾病的治疗，包括：SSTI、肺炎、骨关节感染和中枢神经系统感染见下表：
2.能透过BBB 3.副作用相对少 4.不经肝药酶代谢，相互作用少 5.相对糖肽类抗菌药物更稳定、抗MRSA作用更强 6.不易于其他药物产生交叉耐药性 5.抗菌谱更广，见下表 三、药动学参数 1.吸收F100% 不受食物影响Tmax1-2h 2.分布Vd40-50L Vss0.6L/kg BPB31% 非浓度依耐性AB 3.代谢不经肝药酶代谢氧化开环，代谢成两种酸性代谢产物 4.排泄主要以酸性代谢物A/B形式尿液排泄，其中原型排泄占30%，肾小管重吸收比例大 四、主要ADE、禁忌及劣势 1.价格昂贵453元/瓶06g 300ml/瓶 2.ADE 腹泻、头痛、恶心
局部浓度太高引起。因此在达到一定浓度时产生浑浊的配伍，而在低浓度时虽然肉眼没有看见浑浊，但是有没有产生对人体有危害的物质，有待于作进一步的研究。 ３．３辅料的影响 ＰＰＣ注射液说明书的用法用量一栏中，明确记录严禁用电解质溶液稀释，但许多常用注射液的辅料中均含有电解质，如胃复安注射液的辅料为：浓盐酸、无水醋酸钠、亚硫酸氢钠等。电解质总量虽然不多，但在局部浓度过高时也可能会影响混合液的性状。 ３．３逐步完善药品说明书 药品说明书是医护人员和患者了解药品特性、指导医师正确用药、以及评价医师用药是否合理、药师审核处方的重要依据，具有一定的法律效应［６］ 。在ＰＰＣ注射 液的药品说明书中虽然明确说明静脉注射时“不可与其 他任何注射液混合注射”，但在静脉输注栏中，配伍禁忌可参考的信息太少，没有具体不宜配伍的药品名称，是导致临床频频发生不良配伍事件的主要原因。因此，针对药物配伍不稳定的文献报道，各药品生产厂家应及时收集验证，并反映到说明书上，以指导临床合理用药，确保患者用药安全有效。 参考文献： ［１］刘梅，陆伦根，曾明德．多烯磷脂酰胆碱对肝细胞保护机制的研 究进展［Ｊ］．肝脏， ２００６，１１（１）：４３－４５．［２］蔡爱宁．肝得健与维生素Ｃ注射液存在配伍禁忌［Ｊ］．中国实用 护理杂志，２０１０，２６（１）：２６． ［３］陈美花，陆秀英，陈晓蓓．多烯磷脂酰胆碱与４种药物配伍稳定 性考察［Ｊ］．医药导报，２００９，２８（１１）：１５１５－１５１６． ［４］韦曦，刘丽珍．多烯磷脂酰胆碱注射液与几种药物的配伍变化［Ｊ］． 药学服务与研究，２００８，８（４）：３１０－３１２． ［５］高敏．多烯磷脂酰胆碱注射液与维生素Ｂ６注射液存在配伍禁 忌［Ｊ］．护理研究，２０１０，２４（１）：９３． ［６］温学群．关于药品说明书的调查分析［Ｊ］．海峡药学，２０１０，２２（１０）： ２４９－２５２． （收稿日期：２０１１－０７－１７编辑：郭述金） 住院患者使用利奈唑胺致相关性血小板减少症的危险因素分析 陈超１ａ郭代红１ａ＊曹秀堂１ｂ蔡云１ａ王芝林２徐元杰１ａ朱曼１ａ马亮１ａ赵鹏芝１ａ（１解放军总医院ａ药品保障中心， ｂ统计科，北京１００８５３；２ 沈阳药科大学，辽宁沈阳１１００３３） 中图分类号：Ｒ９７８；Ｒ１８１．３文献标识码：Ａ文章编号：１６７２－８６２９（２０１２）０２－００７１－０６ 基金项目：解放军总医院科技创新苗圃基金项目（１０ＫＭＭ４１）。作者简介：陈超，女，学士，主管药师，临床药学。＊ 通讯作者：郭代红，女，硕士，主任药师，硕士生导师。Ｅ－ｍａｉｌ：ｇｕｏｄｈ３０１＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ 摘要：目的研究住院患者使用利奈唑胺致血小板减少的发生率及危险因素。方法采用回顾性横断面研究，以解放军总医院２０１１年１月至２０１１年５月间使用利奈唑胺的住院患者为研究对象，通过医院信息系统记录患者一般资料、病生理情况、用药情况并动态监测血小板计数变化。定义血小板减少症为低于正常值下限（即血小板计数＜１００×１０９／Ｌ），并根据排除标准控制混杂因素，对纳入病例使用利奈唑胺致血小板减少症的观察指标进行逐步逻辑回归筛选危险因素，并绘制ＲＯＣ曲线预测发生特征。结果获得用药病例３４５例，按入排标准纳入有效病例２０８例，其中男性１２９（６２．０２％）例，女性７９（３７．９８％）例，平均年龄为６２．６７±１８．６６（１６～９８）ａ，用药时间平均为９．６８±６．０７（３～３９）天。使用利奈唑胺致相关性血小板减少症的有５９例（２８．３７％），发生血小板低于正常值或基础值的２５％的有１０６例（５０．９６％），其中有２０人（９．６２％）发生了Ⅲ度和Ⅳ度血小板下降，需要输血或输注血小板。单因素分析显示年龄、肌酐清除率、基础血小板值、总胆红素、血清白蛋白对血小板减少症的影响具有统计学意义，逐步逻辑回归多因素分析显示基础血小板值和年龄与血小板减少症密切相关。绘制血ＲＯＣ曲线Ｙｏｕｄｅｎ指数最大时 （０．３８５５），曲线下面积为０．７３９时，对应切点的敏感度为６２．７１％，特异度为７５．８４％。结论基础血小板值、年龄是利奈唑胺致相关性血小板减少症的独立危险因素，对基础血小板值≤２０４×１０９／Ｌ、年龄≥８２岁的患者，容易发生明显血小板减少症甚至出血风险，应加强血常规监测频率。低肌酐清除率、低血清白蛋白水平也是发生血小板减少的重要危险因素，提示利奈唑胺致相关性血小板减少症呈浓度依赖性，并与免疫机制相关。此外，可尝试使用ＲＯＣ曲线筛选预测利奈唑胺相关性血小板减少的风险特征，并在易感人群中调整合适剂量以兼顾有效性和安全性。 关键词： 利奈唑胺；血小板减少；危险因素，肾功能不全；基础血小板值；ＲＯＣ曲线；药品不不良反应ＡｎａｌｙｓｉｓｏｎｔｈｅＲｉｓｋＦａｃｔｏｒｓＡｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＴｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａｉｎＰａｔｉｅｎｔｓＷｈｏＲｅｃｅｉｖｅｄＬｉｎｅｚｏｌｉｄＴｈｅｒａｐｙ CHEN Chao 1a GUO Dai-hong 1a ＊CAO Xiu-tang 1b CAI Yun 1a WANG Zhi-lin 2XU Yuan-jie 1a ZHU Man 1a !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!