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CDE生物制品审评

兽用生物制品及分类

兽用生物制品的分类与使用一、兽用生物制品的分类兽用生物制品指应用微生物学、寄生虫学、免疫学、遗传学和生物化学的理论和方法制成的菌苗、疫苗、虫苗、类毒素、诊断制剂和抗血清等制品。用于预防、治疗、诊断畜禽等动物特定传染病或其他有关的疾病。我国现生产的品种已有近200个，最常用的有几十个品种，按照其用途分为以下三大类：（一）预防用生物制品包括疫苗、菌苗、虫苗和类毒素。 1.疫苗疫苗是利用病毒经除去或减弱它对动物的致病作用而制成的。疫苗可分为两类：一类是活毒或弱毒疫苗。制成这种疫苗的病毒毒力必须是减弱了的，没有致病能力，也不会使动物发生严重反应。如猪瘟兔化弱毒冻干疫苗、鸡新城疫活疫苗等。另一类是死毒疫苗或灭活疫苗。制成这种疫苗的病毒已被化学药品或其他方法杀死或灭活。如猪口蹄疫O型灭活油佐剂疫苗、鸡产蛋下降综合征灭活疫苗等。 2.菌苗菌苗是利用病原细菌经除去或减弱它对动物的致病作用而制成的。菌苗可分为两类：一类是毒力减弱的细菌制成的活菌苗，如Ⅱ号炭疽芽胞苗、布鲁氏菌Ⅱ号活菌苗等；另一类是用化学方法或其他方法杀死细菌制成的死菌苗，如猪丹毒灭活疫苗、鸡大肠杆菌病灭活疫苗等。 3.虫苗虫苗是利用病原虫体除去或减弱它对动物的致病作用而制成的。常将菌苗、疫苗、虫苗通称为疫苗。 4.类毒素某些病原细菌，在生长繁殖过程中产生对动物有害的毒素，用甲醛等处理后除去它的有害作用，使动物注射后产生抵抗该细菌的能力，这类处理过的毒素，叫类毒素，如破伤风类毒素。（二）治疗用生物制品包括抗血清和抗毒素。 1.抗血清动物经反复多次注射某种病原微生物时，会产生对该病原微生物的高度抵抗能力。采取这种动物的血液提出血清，经过处理即可制成抗

生产计划与物料管理

生产计划与物料管理课程背景：准时化生产是精益生产的一个重要内容，随着时代节奏加快的变化。客户对企业的交货期要求越来越苛刻，能否快速、准确地交货将成为企业未来生存重要考验。同时准时化生产也是企业降低成本，降低库存，增加现金流的制胜法宝。为什么我们很多企业生产周期很长，交货期一拖再拖，在制品堆满车间，产成品库存居高不下，而且有的产成品库龄很高。其实都与生产计划的编制不科学有着很大的关系。因此，学习准时化生产下的生产计划科学编制是企业迫在眉睫的课题，也是当务之急。课程模型：课程收益：本课程从精益生产的角度出发，深入分析企业的生产形态、产品特点、工艺流程、标准工时、生产节拍、产能负荷关系和客户需求，如何在低的在制品和产成品库存的情况下，做到快速准确地交货。通过学习学员将得到以下收益： 1.了解“零库存”是精益生产的核心； 2.学会分析自己企业的生产形态和产品特点；

3.学会标准工时的制定方法； 4.学会产能和负荷的正确评估； 5.学会如何确定订单的生产节拍； 6.学会如何计算产品的生产周期； 7.学会如何进行生产线的平衡技巧； 8.学会在低在制品和低产成品库存下的快速交货的生产计划编制方法。课程工具： 1.精益生产的确切定义： 2.“零库存”的三个重要环节：准时化生产的三个标准： 3.企业常见的2种生产形态： 4.标准工时构成三要素： 5.作业要素划分三原则： 6.生产排序的四大原则： 7.确定各工序投入量和产出量的方法： 8.确定生产线生产能力方法： 9.确定生产周期两个重要指标： 10.装配型生产排产技巧： 11.确定各工序的投入期和产出期的方法： 12.生产线平衡的四大方法：订单来源两个方向： 13.产品ABC分析的计算流程： 14.预测型产品计划编制原则： 15.AB类产品双堆法排产技巧： 16.物料ABC判断标准： 17.ABC物料分析计算流程课程时间：2天，6小时/天授课方式：理论讲授(50%)+案例分析、小组研讨(30%)+实操练习(20%)

PMC生产划与物料控制技巧

《 PMC生产计划与物料控制技巧》時間：2012年5月17-18日 (苏州) 時間：2012年5月19-20日 (广州) 時間：2012年6月07-08日 (上海) 時間：2012年6月16-17日 (深圳) ●课|程|对|象：生产总监、经理、生产计划相关人员、车间主任、物料主管、及相关人员。 ●课|程|简|介: 生产计划和物料控制部门是一个企业“心脏”,统筹营运资金、物流、信息等动脉,其制度和流程决定公司盈利成败.),这个部门(PMC)掌握企业生产及物料运作的总调度和命脉.直接涉及影响生产部、生产工程部、采购、货仓、品控部、开发与设计部、设备工程、人力资源及财务成本预算控制等。生产及物料控制部门和相关管理层必须充分了解：物料计划、请购、物料调度、物料的控制(收、发、退、借、备料等)、生产计划与生产进度控制，并谙熟运用这门管理技朮来解决问题。 ●课|程|大|纲: 第一室：销售计划/生产计划/物料计划协调接口管理 1．销售计划/生产计划角色和定位---订单总导演／总指挥 2．销售计划/生产计划/物料计划先进组织架构 ◆东莞诺基亚公司销售计划/生产计划/物料计划组织架构 3．生产计划/物料控制五大职能----欠料分析跟进／备料功能/呆料预防--处理 4．生产计划与销售业务链接流程 ◆准时生产计划VS市场业务部VS客户“三赢”规则 ◆中兴通讯销售计划/生产计划/物料计划接口职能图/资源图实例分析 ◆美的滚动周计划负荷分析和三天生产计划不能变职能图 ◆控制扦单、急单、补单/加单五种措施--某公司 ◆通过市场调查/信息反馈提高订单预测准确率三大做法 5．销售预测与主生产计划（MPS）与月/周生产计划/物料计划（MRP）链接流程--ordermanagemen ◆销售预测/生产计划变化反馈和预测库存控制协调-- 销售预测微调制度化降低预测库存成本原理分析 ◆销售计划流程――销售预测流程／销售计划流程／备货计划流程／生产计划流程 6．制造业生产计划控制三种模式―― 预期滚动计划系统／推进式生产控制系统／拉动式生产控制系统 ◆世界五百强企业.施耐德电气Schneider新产品推进式生产控制系统 7．同一产品不同物流策略决定不同五大计划（销售/生产/物料/采购计/库存计划） ◆华为计划管理手册分析第二室：销售计划/生产计划控制流程---ordermanagement-（包括项目计划） 1．销售预测计划/主生产计划（MPS）与月/周生产计划控制流程七途径-- 讲师/学员点评某公司现场诊断

药品审评中心册申请电子提交工作手册

药品审评中心注册申请电子提交工作手册（2010年4月）一、什么是电子提交？电子提交：注册申请人的注册申请被受理后和技术审评过程中，及时通过CDE网站提交与该申请相关的部分申报资料电子版文件，如质量标准、药品使用说明书、包装标签、工艺资料和药学、药理毒理和临床试验综述等资料（WORD 文档）的过程。二、为什么要进行电子提交？经过您以电子文件方式提交的申报信息资料，可以使您申报品种的信息快捷、准确的为技术审评所用，缩短审评时间，减少药品研发周期。三、哪些申报资料项目需要进行电子提交？ 1、申请生产的品种（中药、化药、生物制品），需进行电子提交的资料内容为：（1）质量标准（生物制品为制造和检定规程）（2）药品使用说明书（3）包装标签（4）工艺资料（5）起草/修订说明（6）立题目的与依据（7）对主要研究结果的总结与评价（8）药学研究资料综述（9）药理毒理研究资料综述（10）临床试验研究资料综述 2、申请临床研究的品种（中药、化药、生物制品），需进行电子提交的资料内容为：（1）立题目的与依据（2）对主要研究结果的总结与评价（3）药学研究资料综述（4）药理毒理研究资料综述

（5）临床试验研究资料综述对于补充申请：可根据申请的实际情况提供上述相关文件，如：相关补充申请的背景文件，修改质量标准或药品使用说明书的补充申请需提交质量标准或药品使用说明书的电子文件。对于补充资料：若涉及质量标准、药品使用说明书、包装标签和工艺资料等变更的注册申请，在补充资料提交药审中心后需同时将上述资料进行电子提交。关于临床试验数据库和人体药代动力学图谱的电子提交：请按照《关于提交临床试验统计数据库和人体药代动力学全部图谱的通知》（2009年2月16日）的要求进行提交。四、何时进行电子提交？请您务必在注册申请被注册管理部门受理后10 - 15天，登陆我中心CDE网站，在“进度查询”栏目确认我中心是否已接收到您的申请。在我中心正式接收注册申请后，注册申请人通过CDE网站“电子提交”栏目进行相关资料的电子提交，或在审评过程中根据中心审评团队的要求进行相关资料的电子提交。五、如何进行电子提交？第一步：请您在浏览器地址栏中输入中心网址.cn 进入中心主页（见图1），点击页面右侧的【电子提交】栏目进入我中心“电子提交系统”用户登录界面。（图1）第二步：电子提交系统界面（如图2所示），请您在界面对话框内输入用户名和输入口令进入到电子提交界面进行电子提交相关工作。如初次登陆，则请先按照提示要求完成用户注册，成功注册三个工作日后请用注册的用户名和密码再次登陆进行电子提交。为确保您电子提交工作的顺利进行，请填写真实的信息。（图2）第三步：登陆后，进入提交操作界面，请在【操作】栏模块中选择如图3中所示图标，并点击进入，开始进行文件的操作。“文档提交”界面目前共有“电子提交”和“电子修订”两个入口，根据《关于取消现行审评程序中提请申请人修定质量标准、说明书事宜的公告》相关工作要求，2010年5月1日之后将取消“电子修订”入口，统一通过“电子提交”通道提交电子文档。（图3）

国家食品药品监督管理总局药品审评中心审评员管理暂行办法(试行)

国家食品药品监督管理总局药品审评中心审评员管理暂行办法（试行）第一章总则第一条为推进药品审评审批制度改革，深化国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称“中心”）人事制度改革，规范药品审评人员管理，保障审评员的合法权益，根据《事业单位人事管理条例》、《人事部关于在事业单位试行人员聘用制度意见》以及药品医疗器械审评审批制度改革工作意见等法规政策，结合药品审评工作实际，制定本办法。第二条本办法所称审评员，是指在规定的岗位范围内，按照聘用合同管理，从事药品审评工作的专业技术人员，包括事业编制内和事业编制外审评员。第三条中心按照“招得到、用得好、留得住、退得出”的原则，建立科学、规范、有效的审评员管理制度。第二章岗位设置第四条根据审评工作需要，科学合理设臵审评岗位，坚持按需设岗、精简高效、按岗聘用、分级管理。第五条根据药品审评职责任务和岗位任职条件，分级设臵审评岗位。

审评岗位包括：首席审评员、高级审评员、主审审评员、审评员。其中主审审评员岗位分为6档，审评员岗位分为4档。药品审评实行首席审评员负责制，首席审评员对技术审评工作进行总把关，经中心授权签发技术审评意见。第六条根据审评任务数量、审评任务结构、产业发展趋势等因素合理确定并调整各审评相关学科、各专业审评岗位职数和比例。第七条各级审评岗位的主要职责如下：（一）首席审评员：负责药品安全、有效、质量可控方面的技术把关，并根据中心授权签发技术审评意见；制定并实施药品审评专业技术领域的学科建设规划，负责跟踪把握国内外本专业领域学科发展前沿趋势，构建药品审评专业技术领域的科学化审评体系；牵头开展药品审评规范、指导原则体系、审评共性问题的研究，组织审评团队解决疑难品种和评审疑难问题；指导和培养其他审评人员开展工作。（二）高级审评员：负责建立或完善药品审评专业技术领域的科学化审评体系；负责组织开展本专业领域相关技术标准和指导原则的起草工作；负责对本专业领域的疑难问题提出处理意见；指导和培养主审审评员和审评员开展工作。（三）主审审评员：承担专业审评或综合审评的主审任务；承担相关技术标准和指导原则的起草工作；指导和培养审评员开展工作。

如何做好生产计划与物料控制

第一讲物料控制管理概述生产计划与物料控制重要性对于一个现代化的公司来说，生产计划与物料控制非常重要。科学的管理理论认为，在生产计划与物料控制层面上，所有的PMC人员（即生产计划与物料控制人员）都是生产部门的上司。在一个建立了现代化管理制度的企业中，生产计划与物料控制应该是一个统筹部门；生产计划与物料控制层面的工作是所有生产进程的前提，如果生产计划与物料控制层面的工作进行得不够顺利，那么所有的生产流程都会受到延误。因此，现代企业要充分重视生产计划与物料控制工作的重要性，公司的组织架构、岗位职责、制度和流程都要围绕生产计划与物料控制来制定。物料管理部门的统筹作用具体体现在两个方面：其一，在产品研发过程中，物料管理部门要与研发部门相协调，同步参与研发过程。物料部门参与了研发过程，就会更明白产品的指标标准范例，更有利于采购工作；其二，物料部门可以督促研发部门的进度以便符合其排期要求。物料部门的统筹作用还体现在工程更改的时候，如果出现了工程更改的情况，物料部门有必要与研发部门沟通，譬如是否可以把呆料改作它料。物料管理范围和意义 1.物料管理的范围物料管理包括三方面的内容：物料计划及物料控制、采购和仓储。传统管理理论认为，企业的生产计划同物料控制工作与采购工作存在巨大差别，因此应该由不同部门进行管理。但在实际工作中，企业管理人员会经常发现，生产计划与物料控制工作往往同采购工作存在冲突，采购部门的工作往往令生产计划与物料控制部门无法满意。要解决这个问题，需要对企业的组织架构进行调整。采购部门的工作一般分为两个部分：寻找供应商议价以及跟进采购工作。按照生产计划与物料控制理论，跟进采购单等采购工作应该从采购部门剥离出来，划入生产计划与物料控制部门管理。这样进行调整之后，就能够较好地解决物料控制工作与采购工作之间的冲突。传统企业组织架构的依据是部门的功能，而现代企业组织机构的依据是企业的生产流程。 2.物料管理的意义物料控制的首要意义在于降低企业的物料成本，确保企业获得比较丰厚的利润。在市场经济条件下，一个生产新产品的企业刚开始可能获取很高的利润，但随着竞争对手的增多，

生物制品期末考试

第一章 1、生物制品学（biopreparatics）：指研究各类生物制品的来源、结构功能特点、应用、生产工艺、原理、存在问题与发展前景等诸多方面知识的一门学科。 2、生物制品（biological. product）：以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传统技术或现代生物技术制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断的药品。第二章一、生物制品原料的保存方法：（1）冷冻法：该方法适用于所有生物原料。（2）有机溶剂脱水法：常用的有机溶剂是丙酮。该法适用于原料少而价值高、有机溶剂对活性物质没有破坏作用的原料，如脑垂体等。（3）防腐剂保鲜：常用乙醇、苯酚、甘油等。该法适用于液体原料，如发酵液、提取液等。对于不同的生物还有不同的保存方法，例如对于动物细胞，有组织块保存法、组织悬液保存法、单层细胞保存法等。二、蛋白类制品的分离纯化方法：【1】根据蛋白质的分子大小、形状和密度差异进行分离纯化（1）过滤和超过滤技术：过滤、微过滤、超过滤（2）离心和超离心技术（3）凝胶过滤层析技术（4）透析【2】利用蛋白质的电性进行分离纯化（1）等电点沉淀（2）离子交换层析技术（3）电泳和等电聚焦电泳【3】利用蛋白质的亲水性和疏水性（即溶解度）进行分离（1）盐析技术（2）乙醇和聚乙二醇沉淀法（3）疏水层析法【4】利用蛋白质的化学性质分离纯化（1）辛酸沉淀法（2）利凡诺沉淀（3）固相化染料层析（4）螯合柱层析【5】利用蛋白质的生物学活性分离纯化：亲和层析法【6】利用蛋白质的多种结合能力，用羟基磷灰石层析进行分离纯化三、原料选择的注意事项：生物在不同的生长、发育期可合成不同的生化成分，所以生物的生长期对生理活性物质的含量影响很大。对于不同来源的原料，要注意选取其最佳生长时期。植物原料要注意它生长的季节性；微生物原料最好选取对数生长期，因为这时的微生物生长代谢能力最强；动物原料要选取适当的年龄和性别。四、选择原料时应遵循的原则：原料来源丰富，产地接近，成本低；原料新鲜，其有效成分含量高并易于获得；杂质含量尽可能少，对原料中的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法；起始原料应质量稳定、可以控制，原材料应由来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。第三章 ⒈GMP: 即药品生产质量管理规范，是用科学、合理、规范化的条件和方法来控制药品生产的全过程，将差错发生的可能性降到最低，从而保证生产出优质药品的一套管理制度。生物制品属于药品，其生产和质量管理也应遵循GMP要求。 ⒉生物制品的物理化学检定:生物制品中的某些有效成分和不利因素，需要通过物理化学和生物化学的方法检查出来，这是保证制品安全和有效的一个重要方面。㈠物理性状检定⑴外观①透明液制品:应为本色和无色透明液体，不得含有异物、白点、凝块、浑浊或摇不散的沉淀物②悬浊液制品:应为乳白色混悬液，不得有摇不散的菌块和其他异物。③冻干制品:应为淡黄色、白色疏松体，呈海绵状或结晶状，应无融化现象。⑵真空度:冻干制品进行真空封口，可进一步保证冻干制品的生物活性和稳定性。 ⑶溶解时间:取一定量冻干制品，按药典要求，加适量溶剂，检查溶解时间，其溶解时间应在规定时限内。㈡化学检定⑴蛋白质含量测定:①凯氏定氮法②酚试剂法③双缩脲法⑵防腐剂含量测定:①苯酚含量测定法②游离甲醛含量测定③汞类防腐剂含量测定④氯仿含量测定⑶纯度检查:很多生物制品的主要成分为蛋白质，因此常用电泳法进行纯度检查。①区带电泳②免疫电泳③凝胶层析⑷其他①水分含量测定②氢氧化铝与磷酸铝含量测定。③磷含量测定④O-乙酰基含量测定。 ⒊生物制品的安全检定:生物制品必须做好以下三方面的安全性检查:①菌毒种和主要原材料的检查②半成品（包括中间品）检查③成品检查。⒈一般安全性检查①异常毒性试验:是生物制品的非特异性毒性的通用安全试验，检查制品中是否污染有外源性毒性物质以及是否存在意外的不安全因素。除另有规定外，异常毒性实验包括小鼠试验和豚鼠试验。②无菌试验:生物制品不得含有杂菌，灭活疫苗不得含有活的本菌本毒，无菌检查全过程必须严格遵循无菌操作，防止微生物污染。③热原试验:生物制品厂制造过程中被某些细菌和其他物质所污染，可引起机体的致热反应，即热源反应。致热物质主要是指细菌性热原质即革兰阴性细菌内毒素。包括家兔试验法和鲎试验法。家兔试验法是将一定剂量的待检品，经静脉注入家兔体内，在规定的时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定待检品中所含热原的限度是否符合规定。鲎试验法是用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定。⒉杀菌灭活和脱毒情况的检查①活毒检查:主要是检查灭活疫苗解毒是否完善。②解毒试验主要用于检查类毒素等需要脱毒的制品。③残余毒力实验:用于活疫苗的检查。⒊外源性污染检查①野毒检查:组织培养疫苗有可能通过培养带病毒的细胞带入有害的潜在病毒，因此需要进行野毒检查。②支原体检查:病毒类疫苗的病毒收获液、原液采用培养法检查支原体，必要时可采用指示细胞法筛选培养基。③乙肝表面抗原、丙肝抗体和艾滋抗体的检查:乙肝表面抗原检测方法是放免和酶联免疫法。检测丙肝抗体和艾滋抗体可用酶联免疫法.④残余细胞DNA检查:用分子杂交技术的方法检测来源于宿主细胞的残余DNA含量，以确保制品的安全性。⒋过敏性物质检查:以异种蛋白为原料制成的某些生物制品，需要检查其中过敏原的去除是否达到允许限度。①过敏性试验②牛血清蛋白含量测定③血型物质的检测:通常待检测的血型物质有抗A抗B血凝素和类A血型物质。第七章 1疫苗的基本成分其基本成分包括抗原，佐剂，防腐剂，稳定剂，灭火剂及其他相关成分。这些基本要素从不同角度确保了疫苗能够有效刺激机体，产生针对病原微生物的特异性免疫反应，同时确保疫苗在制备和保存过程中稳定存在。 ①抗原在机体内能够刺激免疫系统发生免疫应答，并能够诱导机体产生可与其发生特异反应的抗体或效应细胞的物质称为抗原。抗原是疫苗最主要的有效活性成分，他决定了疫苗的特异免疫原性。免疫原性和反应原性是抗原的两个基本特性，免疫原性（immunogenicity）是指抗原进入机体后引起的免疫细胞间的一系列免疫反应。抗原的反应原性（reactivity）是指抗原与抗体或效应t细胞发生特异反应的特性。构成抗原的基本条件:异物性，一定的理化特性，特异性。 ②佐剂能增强抗原的特异性免疫应答，这种加强可表现为增强抗体的体液免疫应答和细胞免疫应答，或两者兼有。 ③防腐剂为了保证疫苗在保存过程中不受微生物污染而添加的一种适量的防腐剂。 ④稳定剂有效抗原表位是疫苗的作用基础，而某些抗原表位对环境中的温度，光等因素非常敏感，极易发生变性而导致疫苗的免疫原性降低。为保证作为抗原的病毒和其他微生物存活，并保持免疫原性，需加入适量的稳定剂或保护剂。 ⑤灭火剂及其他相关成分灭火器主要用于疫苗生产过程中对活体微生物的杀灭 2疫苗的基本性质 ⑴免疫原性指疫苗接种进入机体后引起机体产生免疫应答的强度和持续时间。影响免疫原性强弱的因素包括①抗原的强弱，大小和稳定性，2抗原的理化性质。 ⑵安全性疫苗的安全性，包括接种后的全身和局部反应，接种引起免疫应答的安全程度，人群接种后引起的疫苗株散播情况。 ⑶稳定性疫苗，必须具有一定稳定性e保证经过一定时间的储存和冷链运输后仍能保持期有效的生物活性。 3疫苗的种类（112页表格） 4计划免疫与联合免疫概念 ①计划免疫（Planned immunization）是根据特指的某些传染病疫情检测和人群免疫状况分析，按照规定的免疫程序，有计划的利用免疫制剂进行人群预防接种，以提高人群免疫水平达到控制以致最终消灭相应传染病的目的。 ②联合免疫（Combined immunization）就是采用多种具有免疫原性的抗原联合制成多联和多价疫苗，注射这种疫苗可预防多种传染病或相同疾病的不同亚型，也可将多种疫苗同时进行免疫接种，以达到预防多种传染病的目的。 5免疫佐剂（adjuvant）:凡能非特异的通过物理和化学的方式与抗原结合而增强其特异免疫性的物质称为免疫佐剂。 6目前人和兽用免疫佐剂的主要类型。 ①铝佐剂抗原中加入适量的佐剂，可以将抗原完全吸附接种后，佐剂将抗原缓慢释放，起到抗原仓库的作用，从而延长抗原与巨噬细胞或其他抗原呈细胞的接触，是抗体的产生量剧增。氢氧化铝的功能主要是刺激机体的体液免疫反应，产生高效价的IgG和爱IgE抗体，激活Th2细胞，但他不能刺激Th1细胞，也不能加强细胞毒t淋巴细胞的活性，因此对许多疫苗不适用，尤其是对以细胞免疫为主的疫苗。 ②矿物油乳剂这类佐剂在提高抗体的幅度和免疫持久性方面，远高于佐剂。可是副反应严重，注射后多引起无菌化脓，且含有的矿物油，会长期留于植物中不能代谢，而且容易引起过敏反应，因此不予允许用于人。 ③植物油佐剂这种佐剂是由高纯度花生油做乳化剂，与液体疫苗制成的乳剂。由于植物油可被人体缓慢吸收，副反应小于矿物油佐剂，因此可用于人。。第八章 1.基因工程疫苗分类包括哪几种？答：（1）基因工程亚单位疫苗（2）基因工程载体疫苗：①以细菌为载体的基因工程疫苗。②以病毒为载体的基因工程疫苗。（3）核酸疫苗（4）基因缺失活疫苗（5）蛋白工程疫苗（6）转基因植物疫苗第九章 1.灭活疫苗（inactivated vaccine）：灭活疫苗又称死疫苗，是指利用加热或甲醛解毒等理化方法将人工大量培养的完整的病原微生物杀死，使其丧失感染性和毒性但仍保持免疫原性，并结合相应的佐剂而制成的疫苗。减毒活疫苗（attenuated live vaccine）:又称弱毒疫苗，是指将微生物的自然强毒株通过物理、化学和生物学方法，连续传代。使其对原宿主丧失致病力，或只引起亚临床感染，但仍保持良好的免疫原性、遗传特性，用这样的菌毒株制备的疫苗即为减毒活疫苗 2.常用灭活细菌疫苗：霍乱疫苗，伤寒疫苗，百日咳疫苗。常用减毒活疫苗：炭疽疫苗，结核疫苗，鼠疫疫苗，卡介苗。 3.细菌性监督和疫苗生产工艺流程图。菌种〔→传代检定（培养特性、独立试验、安全实试验、免疫力试验）〕→生产培养（37~39℃培养一定时间）（克氏瓶固体培养或发酵罐液体培养）→收菌→合并→原液检定（细菌试验、浓度测定）→半成品配制（稀释、加冻干保护剂）〔→检定（纯菌试验、浓度测定）〕→分装及冻干→成品检定（鉴别试验、物理检查、水分、无菌试验、活菌计数、热稳定性试验、效力实验） 4外毒素exotoxin：细菌在生产过程中所产生的毒素，可从菌体扩散和或自溶后释放到菌体外。是细菌的代谢产物，为一种蛋白质，所以又称细菌蛋白质毒素，可用于制造类毒素。内毒素endotoxin：菌体细胞壁的结构成分，细菌在生活状态时不能释放出来，只有在细菌死亡之后，通过菌体自溶或人工方法使细菌崩解后才能释放至外界环境中，它是由脂质、多糖及蛋白质形成的复合体，所以内毒素已逐渐被脂多糖一词所代替。第十章 1、HIV的复制:当H I V接触宿主细胞时，gp120与靶细胞的CD4分子结合，暴露出gp41，在gp41的参与下发生病毒膜与宿主细胞膜的融合，HIV的反转录酶随病毒RNA进入宿主细胞内，HIVRNA在反转录酶作用下利用宿主细胞的核苷酸反转录成一单链DNA，以此单链DNA为模版，在DNA聚合酶的作用下，复制另一条DNA链，从而形成双股的cDNA，cDNA可以进行转录，形成病毒RNA，并进一步形成病毒颗粒，由宿主细胞释放再去感染其他细胞，这样的病毒成为活动性病毒。活动性病毒的生成过程即是病毒复制的过程。 2、AIDS的现状：目前研究AIDs疫苗还具有困难，HIV的病毒颗粒结构已经相对较了解，与此相比，疫苗的研究，却很缓慢，主要原因在于该病毒本身的生物学特点。虽然研究HIV疫苗困难重重，然而近年来大量的研究结果表明，研制有效的HIV疫苗是有可能的。艾滋疫苗的现状，表现为新型疫苗和传统疫苗两大分枝，新型疫苗以基因工程疫苗为主，同时还包括合成多肽疫苗。基因工程疫苗根据表达形式及克隆载体可分为亚单位疫苗，病毒样颗粒，活载体疫苗及核酸疫苗等。 3新型的乙肝疫苗的研究方法：乙型肝炎DNA疫苗主要是将HBsAg的基因重组到质粒上构建成的，它在小动物的实验中显示了理想的免疫保护效果，如小鼠肌肉注射表达HBsAg的质粒后，迅速产生强烈而持续的体液和细胞免疫反应，但在大动物中却不能诱导出显著的免疫应答，这是DNA疫苗技术在当前所面临的共同的重要问题。利用含CpG基序的寡聚核苷酸与HIV的DNA疫苗同时免疫大猩猩，可以明显增强HBVDNA疫苗诱导体液和细胞免疫反应的免疫原性。另外，将相关的细胞因子基因插入到HBV的DNA疫苗载体中，也可是DNA疫苗的免疫反应提高数十倍。第十一章输血的原则。答：1.鉴定血型。要保证供血者与受血者的ABO血型相合，因为ABO血型系统不相容的输血常会引起严重的反应。2.抗体检查和鉴定。要检测受血者血清中是否存在血型不规则抗体，如抗C、抗E、抗s等抗体；若检查结果为阳性，只要时间允许，在交叉配血前，应该对其进行特异性免疫球蛋白类别分析。3.交叉配血试验。把供血者的红细胞与受血者的血清进行配合试验，称为主侧实验；把受血者的红细胞与供血者的血清作配合试验，称为次侧实验。交叉配血试验应在37摄氏度下进行，以保证可能发生的凝集反应得以充分显示。4.成分输血。成分输血就是把人血中的各种有效成分，如红细胞、粒细胞、血小板和血浆等分别制备成高纯度或高浓度的制品，根据患者的需要输注相应的成分。成分输血具有提高疗效、减少不良反应和节约血源等优点。第十二章一.血液制品的种类，用途。 1.白蛋白类制剂：①维持调节血液渗透压；②运输和解毒作用；③营养供给。（治疗休克、低蛋白血症、脑水肿、胸腹水） 2.免疫球蛋白制剂：免疫球蛋白制剂有三类，①正常人免疫球蛋白、②特异性免疫球蛋白（预防或治疗相应传染病感染症）、③静脉注射免疫球蛋白（预防和治疗感染症，免疫缺陷性疾病），主要作用是给受着补充免疫抗体以增强机体的体液免疫的，其功效取决于所含抗体的种类及生物效价。 3.凝血因子制剂：①凝血因子Ⅷ制剂（用于治疗血友病的出血症状，凝血因子Ⅷ缺乏症），②凝血因子Ⅸ制剂（用于治疗乙型血友病的出血症状）③纤维蛋白原制剂（主要用于先天性纤原缺乏症及继发性纤源缺失的治疗，如胎盘早期剥离引起的大出血等）。二、低温乙醇沉淀法的原理及影响沉淀的因素。原理：在介电常数大的溶液中蛋白质的溶解度大，在介电常数小的溶液中蛋白质的溶解度就小。乙醇能显著地降低蛋白质水溶液的介电常数，从而使蛋白质从溶液中沉淀析出。影响因素：①PH：当PH位于等电点时蛋白质的溶解度最小，所以最易沉淀。通常低温乙醇法在PH4.4~7.4进行分离。②温度：温度低蛋白质的溶解度低。溶液中加入乙醇，因乙醇的水合作用会产生放热现象，而温度升高可能造成蛋白质变性，所以在低温乙醇工艺中，整个过程均应控制在0~-8℃。温度降低可以使蛋白质溶解度降低。若温度控制不当，轻则会影响蛋白质的获得率，重则会引起蛋白质变性。③蛋白质浓度：在分离过程中，可将蛋白质溶液作适当稀释，以减少蛋白质之间的相互作用，避免多种蛋白质共同沉淀，但过分稀释易使蛋白质变性，同时增大分离的容量，也不可取，所以应选择适宜的浓度。该方法中蛋白质浓度适宜范围为0.2%~6.6%④离子强度：在低盐溶液中盐浓度的很小改变即可引起蛋白质溶解度的极大变化，盐类与蛋白质的互相影响，随离子强度而变化。该法中离子强度的变化范围在0.01~0.16。，⑤乙醇浓度：乙醇能降低蛋白质溶液的介电常数，随着乙醇浓度的增加，蛋白质溶液的介电常数逐渐降低，而其溶解度急剧下降，在低温乙醇工艺中，乙醇的浓度范围在0~40%。第十三章 1.人血液代用品的分类答：（1）全氟碳化合物。（2）血红蛋白类血液代用品。①天然血红蛋白②化学修饰血红蛋白③人工红细胞④基因重组血红蛋白（3）红细胞类血液代用品。①万能型红细胞②造血干细胞培养定型红细胞。第15章细胞因子分类及功能细胞因子（cytokine,CK）是人类和动物的各类细胞分泌的具有多样生物活性的因子。他们是一组可溶性的不均一的蛋白质分子，能调节细胞的生长与分化。 1干扰素（interferon，IFN）是最先被发现的细胞因子。IFN除具有抗病毒作用外，还有抗肿瘤，免疫调节，控制细胞增殖，引发发热等作用。 2集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）在进行造血细胞的体外研究中，发现一些细胞因子可刺激不同的造血干细胞在半固体培养基中形成细胞集落。根据作用的靶细胞不同，可将CSF分为以下几类①刺激白细胞的CSF②刺激红细胞的促红细胞生成素③刺激造血干细胞的干细胞因子④刺激胚胎干细胞的白血病抑制因子⑤刺激血小板的血小板生成素。这些细胞因子均有集落刺激，不同的CFS对不同发育阶段的造血干细胞和造血祖细胞起促增殖分化作用，是血细胞发生必不可少的刺激因子。 3白细胞介素（interleukin,IL）是由多种细胞分泌的一类具有免疫调节活性的细胞因子。这类物质主要有白细胞合成，且主要介导白细胞间的相互作用。用极小的量就可以起到重要的介导效应。 4肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）是一类能直接造成肿瘤细胞死亡的细胞因子。分为TNF-α和TNF-β。除有杀肿瘤作用外，TNF还可引起发热和炎症反应，大剂量的可引起恶液质，使患者表现出进行性消瘦。 5趋化因子（chemokine）是一组具有趋化作用的细胞因子，主要调节淋巴细胞和巨噬细胞的趋化性，激活巨噬细胞或单核细胞，促进定向造血干细胞的增殖，促进内皮细胞和一些转化细胞的机能，在机体炎症反应和抗感染及创伤愈合中发挥重要作用。6生长因子（growth factor，GF)。对机体不同细胞具有促生长作用的细胞因子称为生长因子。通过旁分泌、自分泌和内分泌等途径对靶细胞的增殖、运动、收缩、分化和组织改造起调控作用。包括①胰岛素样生长因子IGF：用于治疗糖尿病、胰岛素抵抗综合症、侏儒症及神经系统疾病等。②表皮生长因子EGF：可作为化妆品添加剂及用于面部整形手术，具有修复皮肤组织的功能③血小板衍生生长因子PDGF：是一种存在于血清中的结缔组织细胞有丝分裂促进剂。④成纤维细胞生长因子FGF：在创伤愈合和慢性炎症中，对新生儿血管的形成及肌纤维母细胞、上皮细胞、血管内皮细胞的分裂、移动具有刺激作用，对胚胎横纹肌的发育和肺的成熟也起调控作用。⑤神经生长因子NGF：能促进神经元的生长、发育、分化和成熟，维持神经元的存活。⑥转化生长因子TGF：可用于骨伤愈合，慢性创伤和抗肿瘤。⑦抑制素inhibin、⑧骨形态形成蛋白BMP等。第十九章 1、基因治疗（gene therapy）就是将外源基因导入目的细胞并有效表达，从而达到治疗疾病的目的。 2、基因治疗的方法（方式）：（1）基因置换gene replacement指用正常基因置换整个致病基因，使致病基因永久得到更正。这种以正常基因替换缺陷基因的方法是最理想的，它可以除去全部致病基因，使突变的基因在原位得到更正。（2）基因修正gene correction 是指将致病基因的突变碱基序列纠正，而正常部分予以保留。（3）基因修饰gene augmentation 是指将目的基因导入病变细胞或其他细胞，目的基因的表达产物特异的修饰缺陷细胞的功能或使原有的功能得到加强，但致病基因本身并未得到

2011年药品审评中心CDE-审评人员完整名单及联系方式

药品审评中心审评人员公示名单20110131

关于国家食品药品监督管理局药品审评中心调整主要职责和内设机构的批复国食药监人函[2010]219号（一）业务管理部负责审评技术资料管理、审评任务分发调度及相关督查协调工作。承担相关审评报告综合以及审评文件管理，组织开展与新药审评相关的核查、验证工作；承担主动撤回申请和超过规定时限未按要求提交补充资料等品种的相关处理工作；负责与国家食品药品监督管理局相关部门协调技术审评工作；承担业务咨询及业务信息管理工作。负责中心文电、会务、档案等日常运转工作以及安全保密、印章管理、外部联络等工作。承担中心交办的其他工作。（二）中药民族药药学部负责中药、民族药及天然药物临床试验申请和注册申请的药学研究资料的技术审评工作，提出药学专业审评意见并形成药学专业审评报告。负责中药、民族药及天然药物7～8类临床试验申请、7～9类注册申请、各类注射剂注册申请、相关补充申请以及进口再注册申请的综合评价工作，形成技术审评报告，并提出明确结论意见及处理建议。承担中心交办的其他工作。（三）化药药学一部负责化学药物1～3类临床试验申请和注册申请、国际多中心临床试验申请的药学研究资料的技术审评工作，提出药学专业审评意见并形成药学专业审评报告。负责化学药物3类临床试验申请的综合评价工作，形成技术审评报告，并提出明确结论意见及处理建议。承担中心交办的其他工作。（四）化药药学二部负责化学药物4～5类临床试验申请、进口药注册申请、进口再注册申请、相关补充申请及其他申请的药学研究资料及生物等效性试验资料的技术审评工作，提出药学专业和相应生物等效性资料的审评意见并形成药学专业审评报告。负责化学药物4～5类临床试验申请以及5～6类注册申请、进口药临床试验申请、进口再注册申请、相关补充申请及其他申请的综合评价工作，形成技术审评报告，并提出明确结论意见及处理建议。承担中心交办的其他工作。（五）生物制品药学部负责生物制品临床试验申请、注册申请及相关补充申请的药学研究资料的技术审评工作，提出药学专业审评意见并形成药学专业审评报告。负责生物制品临床试验申请及注册申请、相关补充申请的综合评价工作，形成技术审评报告，并提出明确结论意见及处理建议。承担中心交办的其他工作。（六）药理毒理学部负责中药、民族药、天然药物、化学药物、生物制品临床试验申请、注册申请及相关补充申请的药理毒理学研究资料的技术审评工作，提出药理毒理学专业审评意见并形成药理毒理学专业审评报告。负责化学药物1～2类以及中药、民族药、天然药物1～5类临床试验申请、相关补充申请的综合评价工作，形成技术审评报告，并提出明确结论意见及处理建议。承担中心交办的其他工作。

国家药品监督管理局药品审评中心

国家药品监督管理局药品审评中心 2019年6月

目录一、前言 (1) 二、背景 (2) 三、抗肿瘤药物临床试验的常用终点 (3) 3.1 基于死亡事件的终点 (5) 3.2 基于肿瘤测量的终点 (5) 3.3 基于症状评估的终点 (8) 四、晚期非小细胞肺癌新药注册临床试验的设计及终点考虑 (8) 4.1 以肿瘤生物标志物富集人群的临床试验 (9) 4.2 不以肿瘤生物标志物富集人群的临床试验 (13) 五、晚期非小细胞肺癌新药注册临床试验主要终点获益考虑 (14) 5.1 总生存期 (14) 5.2 无进展生存期 (15) 5.3 客观缓解率 (15) 六、结语 (16)

一、前言肺癌的发病率和病死率居全球和中国恶性肿瘤之首[1]。2015年中国新发肿瘤患者392.9万例，死亡233.8万例，新发肺癌78.7万例，死亡63.1万例[2] 。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占肺癌总体的85%，大部分初诊时已为晚期。近年小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKI）、抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的应用已显著提高了患者生存。晚期NSCLC为抗肿瘤新药研发的热点领域，创新药物众多，临床证据链日趋复杂，涌现出了复杂的终点指标和研究设计——包括替代终点、中间临床终点和其它创新终点；并出现共同终点平行检验、复合终点序贯检验等复杂设计。现有指导原则尚不能涵盖。因此，本文旨在阐述当前晚期NSCLC临床试验终点的一般性设计与审评考虑，期望为抗肿瘤药物研发人员在晚期肺癌的临床试验设计和终点选择上提供参考，科学、高效地确定药物疗效，提高临床研发效率，使患者更早获益。本指导原则适用于支持晚期NSCLC适应症注册的临床试验设计及终点选择。本指导原则所涉及的抗肿瘤药物试验设计同样应遵循

第三节常用生物制品的制备及检

第十二章免疫学应用第三节常用生物制品的制备及检验生物制品作为一类特殊的药品，其生产环节和质量检验必须按照严格的法规、程序和标准进行。只有这样，才能保证其对动物疾病防治和诊断的可靠性和准确性，以及对人畜和环境的安全性。生物制品种类繁多，生产中用量较大的有疫苗和免疫血清两大类。一、疫苗的制备及检验（一）菌种、毒种的一般要求菌种、毒种是国家的重要生物资源，世界各国都为此设置了专业性保藏机构。用于疫苗生产的菌种和毒种应该符合要求。 1．背景资料完整我国《兽医生物制品制造及检验规程》规定，经研究单位大量研究选出并用于生产的现有菌种、毒种，均由中国兽药监察所或中国兽药监察所委托分管单位负责供应，而且其分离地、分离纯化时间等背景资料必须记录完整。 2．生物学特性典型指形态、生化、培养、免疫学及血清学特性以及对动物的致病性和引起细胞病变等特征均应符合标准。同时，用于制苗的菌种和毒种的血清型必须清楚。 3．遗传性状稳定菌种、毒种在保存、传代和使用过程中，因受各种因素影响容易变异，因此，菌种和毒种遗传性状必须稳定。（二）菌种、毒种的鉴定与保存。 1．菌种、毒种的鉴定在疫苗生产之前，要鉴定所用菌（毒）种的毒力、免疫原性及稳定性，确定强毒菌（毒）种对本动物、实验动物或鸡胚的致死剂量，弱毒株的致死和不致死动物范围及接种的安全程度，通过强毒攻击免疫后动物，确定制造疫苗所用菌（毒）种的免疫原性；对制造弱毒活苗菌（毒）种需反复传代和接种易感动物，以检查其毒力是否异常增强。 2．菌种、毒种的保存为了保持稳定性，最好采用冷冻真空干燥法保存菌种和毒种。冻干的细菌、病毒分别保存于4℃和-20℃以下，液氮是长期保存菌种的理想介质。（三）灭活、灭活剂与佐剂 1．灭活与灭活剂疫苗生产中的灭活是指破坏微生物的生物学活性、繁殖能力和致病性，但尽可能保持其原有免疫原性的过程。灭活的方法有物理法和化学法两种。加热法是一种常见的物理灭活法，但疫苗生产上主要采用化学灭活法。用来进行灭活的试剂称为灭活剂，如甲醛、苯酚、结晶紫及烷化剂等。其中甲醛应用最为广泛。甲醛的灭活作用是其醛基能够破坏微生物蛋白质和核酸的基本结构，导致微生物死亡而失去感染力。一般需氧菌和厌氧菌所用甲醛的浓度分别为0.1%～0.2%和0.4%～0.5%，37～39℃处理24h以上，如气肿疽灭活苗常用0.5%甲醛37～38℃灭活72～96h；灭活病毒所用甲醛浓度为0.05%～0.4%（多数为0.1%～0.3%），而灭活类毒素多用0.3%～0.5%甲醛。

生产计划与物料控制

生产计划与物料控制（PMC）讲师：赵又德【课程背景】生产计划与物料控制是企业生产运作的核心，本培训项目根据制造业面临着销售预测不准、客户需求多变、产品寿命周期短、技术更新快、产销协调困难、生产计划执行不到位、物料控制难等问题，通过培训、案例分析和互动游戏，使学员了解国内外制造业生产计划与物料控制的最新理念和成功经验。【课程收益】 ◆掌握如何构建适应市场需求变化的、协调性强的PMC组织架构 ◆掌握物料全过程管理的最新管理模式，从根本上解决产销协调不良、控制不力及信息沟通不畅的问题 ◆掌握不断创新和探索新的管理模式，提升PMC对市场需求的快速反应 ◆掌握对生产运作和物流过程的控制力度及降低生产运作成本之能力 ◆掌握MRP运行机理及如何与生产计划、库存的有效配合【课程对象】制造业企业总经理、副总经理、PMC、采购、财务、仓储、资材及库存管理等部门经理（本课程尤其适合制造业企业全体干部集体参会、思考、研讨生产计划、物料控制、如何建立PMC组织架构、缩短生产周期等相关问题，召开会后会，效果极佳）。【课时】 1天【课程大纲】第一部分如何构建高效运行的生产计划与物流控制运作体系？ 1.目前制造企业生产与物料控制面临机遇与挑战１.１现代生产管理的发展趋势

１.２最有效的利用资源和经济效益最大化 2. PMC在生产运作管理中扮演的角色分析？ 2.1何为生产计划与物料控制（PMC）？ 2.2什么说ＰＭＣ是生产运作管理的总导演？【案例分析】：某企业因ＰＭＣ执行力欠缺导致生产瘫痪的教训【案例分析】：某公司生管组织及工作职能实例分析【案例分析】：某公司高效的销售计划/生产计划/物料计划组织架构实例分析第二部分如何处理订单并构建高效运行的产销链接运作体系？ 1.如何及时高效处理订单与搞好产销协调？【案例分析】：某公司订单评审的相关部门及职责、流程、评审表分析【实例分析】：某公司有效的产销链接方式分析【实例分析】：某香精公司的高效客户订单处理程序实例分析 2.如何对插单与紧急订单进行处理？ 3.１如何确定插单与紧急订单的类型【案例分析】：某公司决定接收订单的要素分析模型分析 3.2 插单与紧急订单难以处理原因分析【案例分析】：某公司各部门联合处理插单与紧急订单的有效措施（业务部、生产部、生产车间及班组等）【案例分析】：某厂正确处理紧急订单的措施分析第三部分物料需求计划（MRP）与生产计划的有效配合 1. 物料需求计划编制程序 1.1 常备性物料计划制定 1.2 专用性物料计划制定 2. 如何配合生产计划，有效实施物料需求计划（MRP）？ 2.1 生产计划的日程基准概念及构成分析【案例分析】：某公司日程基准表的计算

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