药物溶出释放比较研究基本方法
一、基本原则
药品获准上市后，溶出度或释放度检查是药品生产和质量控制的一项重要内容，对保证批间产品质量一致性有重要作用。当药品处方、生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后，溶出度或释放度检查是比较变更前后产品相似性或差异程度的重要方法和研究工作的重要内容。对于口服固体制剂微小的处方、工艺、产地等方面变更，一般通过溶出度和释放度比较研究已可以证明变更前后产品质量的一致性。
溶出度或释放度检查方法需符合药典有关规定。由于溶出/释放比较研究可能需采用与原上市注册时不一致的方法，此时应注意进行相应的方法学验证，注意研究这些方法对区分药品质量及体内行为的分辨能力。
二、药物溶出比较研究基本方法
口服固体制剂给药后体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解、溶出及药物在胃肠道的通透性等方面，基于这一过程中药物溶解、溶出的重要性，体外药物溶出行为与体内药物吸收在某些情况下是相关的。药物的水溶解性、药物对肠壁的通透性是溶出比较研究中需要注意的问题，不同特性的药物研究工作侧重点不尽相同。
药物水溶解性、通透性本文附注有相应说明，具体界定及研究工作可参照相关技术指导原则进行。
如果无法判定药物是属于高通透性，还是低通透性的，建议根据药物的水溶解性，分别参照下述1.2项或1.3项进行变更前后溶出行为比较研究。
1、实验方法
1.1、原料药属于高溶解性，高通透性的
一般认为餐后胃平均保留（排空）T50%是15~20分钟。因此，当此类药物在0.1N盐酸中15分钟溶出85%以上时，一般认为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率，这种情况下，只要处方中不含显著影响药物吸收的辅料，药品一般不会有生物利用度方面的问题。反之，如果药物溶出比胃排空速率慢，则需要在多种介质中对药物溶出行为进行考察。
此类药物溶出比较试验介质建议首先选择900mL0.1N HCl，可采用药典收载的转蓝法（转速100rpm），也可选择药典收载的桨法（转速50rpm）。如果15分钟内药物溶出85%以上，则不需要再比较其他pH条件下或介质中药物溶出情况。
如果15分钟内药物溶出未达到85%，则需要按下述1.2或1.3对变更前后溶出行为进行比较。
1.2、原料药属于高溶解性，低通透性的
此类药物由于通透性低而溶解性好，体内吸收的主要限速步骤是药物的渗透过程，而不是药物的溶出过程。因此，
一般不需要在不同pH条件下考察产品变更前后溶出情况。溶出比较研究可选择质量标准中规定的检查方法进行，如标准中未收载溶出度检查方法，可选择产品申请上市注册时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方法。
一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定，除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶出曲线。除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%[参考文献6]。
各批样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。
1.3、原料药属于低溶解性、高通透性的
由于此类药物通透性高，药物的溶出过程可能成为体内吸收的限速步骤，因此，建议考察不同pH条件下变更前后药物溶出情况，可选择水、0.1N盐酸及pH 4.5~7.5缓冲液三种介质进行比较。对于胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液进行。如无特殊情况，溶出比较研究一般不使用含有机溶剂的介质（如乙醇-水体系）进行。如有充分的依据，介质中可加适量的表面活性剂。如果原料药或处方中辅料属于pH非敏感型的，溶出曲线比较可仅采
用2种缓冲体系进行。
一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定，除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min ，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶出曲线。除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%[参考文献6]。
各批样品测试应采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。
2、比较方法
变更前后溶出曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。 溶出曲线比较通常选择非模型依赖方法，如可通过计算相似因子f 2比较变更前后溶出行为的相似性，当f 2数值在50~100范围认为两条溶出曲线是相似的。
f 2=50log{[1+（1/n ）∑=n t 1（R t -T t ）2]-0.5100}
上述公式中n 为时间点（n ≥3），R t 是变更前制剂药物溶出平均百分数，T t 是变更后制剂药物溶出平均百分数。采用相似因子比较法需满足以下条件：
●取样时间点除0时外，至少有3个
●每个处方样品至少采用12个剂量单位
●计算时药物溶出达到85%以上的时间点只能选取一个
●从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10%
●保证药物溶出90%以上或达到溶出平台
如果药物在15min内溶出达到85%以上，可以认为两批产品溶出行为是相似的，不需要通过统计学方法对数据分析判定。
溶出曲线比较也可采用模型依赖法，即一些用于描述药物溶出曲线的数学模型，如线性模型、Weibull模型等。如果可以提供充分的依据和数据分析，这些证明溶出行为相似性的统计学方法也是可以接受的。统计学比较一般先根据变更前的代表性批次的溶出曲线，选择最合适的模型，建议采用不超过三个参数的模型（例如线性、二次方、对数、概率和Weibull模型），再对模型的参数进行统计学比较，基于对已批准的标准批次的测试单位（例如胶囊或片）的匹配模型的参数变化设置相似区间，以测试批次和参比批次间的模型参数计算MSD，估计在两个批次间真实差别的90%可信区间，比较可信区间和相似区间的限度。如果可信区间是在相似区间的范围内，则认为测试批次与参比批次有相似的溶出曲线。
三、药物释放研究比较基本方法
1、实验方法
1.1、缓释/控释制剂
缓释/控释制剂处方、工艺、产地等变更可能对产品质量产生显著影响，需注意对变更前后不同pH条件下药物释放情况进行全面考察和了解。除质量标准中规定的释放度检查方法外，释放行为比较研究建议另外选择至少三种介质进行，如水、0.1N盐酸、pH4.5及pH 6.8的缓冲液。在有充分依据的情况下，释放介质中可加适量的表面活性剂。
一般每批样品至少采用12个剂量单位进行测定，除0时外，建议在开始检查后1、2、4小时（4h后每间隔2小时）取样直到药物释放80%以上或达到平台[参考文献4]，计算各时间点药物释放百分比，绘制每批样品药物释放曲线。各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于15%[参考文献4]。
各批样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。
1.2、肠溶制剂
肠溶制剂处方、工艺、产地等变更后，需注意对变更前后人工胃液及人工肠液中药物释放情况进行全面考察。除质量标准中规定的释放度检查方法外，建议采用标准中规定的释放度检查仪器，依次考察在0.1N盐酸中（2小时）及pH4.5~7.5缓冲液中药物释放情况，除质量标准中释放度检查规定的转速外，需考察其他两种转速条件下药物释放情况。例如，如果标准中释放度检查采用转篮法，则转速可选
择50、100、150rpm 进行考察；如标准中释放度检查采用桨法，转速可选择50、75、100rpm 。
一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定。取样时间除0时及在0.1N 盐酸中考察2小时外，可在缓冲液中15、30、45、60、120分钟取样，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物释放80%以上或达到平台 [参考文献4]，计算各时间点药物释放百分比，绘制每批样品药物释放曲线。各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于15%[参考文献4]。
各批样品测试应采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。
2、比较方法
变更前后释放曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。 释放曲线比较通常选择非模型依赖方法，如通过计算相似因子f 2的方法比较变更前后释放行为的相似性，当f 2数值在50~100范围，则认为两条释放曲线是相似的。
f 2=50log{[1+（1/n ）∑=n t 1（R t -T t ）2]-0.5100}
上述公式中n 为时间点，R t 是变更前制剂药物释放平均百分数，T t 是变更后制剂药物释放平均百分数。采用相似因子比较法需注意满足以下条件：
●取样时间点根据剂型特点及产品特点合理设置（详见正文）
●每个处方样品至少采用12个剂量单位
●从第2个时间点至最后1个时间点释放结果的变异系数应小于10%，且各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于15%
●保证药物释放80%以上或达到释放平台
释放曲线比较也可选择模型依赖法。如果可以提供充分的依据和数据分析，这些证明释放行为相似性的统计学方法也是可以接受的。
【附注】
1、药物的水溶解性
主要反映药物在生理pH条件下的溶解性情况。研究工作一般在37±1℃条件下，pH1~7.5的水性介质中进行测定，绘制被测药物的pH—溶解度曲线。可根据药物的离子化特性选择pH测定点，例如，当药物的pka为3~5时，药物的溶解度建议在pH=pk a, pH=pk a+1, pH=pk a-1, pH=1和pH=7.5处测定。药典收载的缓冲溶液可用于药物溶解度的研究。
药物水溶解性可根据pH1~7.5范围溶解药物单次最大给药剂量的介质的体积来决定。在pH1~7.5范围，如果单次最大给药剂量的药物可溶于不多于250 ml的介质中，则该药物认为是高溶解性的。
2、药物的通透性（Permeability）
药物通透性分类以测定药物透过人体肠壁膜量为直接
依据，而药物在人体吸收程度（指药物吸收比例，而不是系统生物利用度）只是间接依据。
药物通透性的测定可采用人体实验方法或其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法。人体实验方法包括质量平衡法、绝对生物利用度法和小肠灌流法等。多数药物研究结果显示质量平衡法测定结果变异程度大，一般应优先考虑采用其它方法。以静脉注射给药为对照，测定口服原料药给药的绝对生物利用度某些情况下可以间接反映药物吸收情况，如无法证明药物在胃肠道内是否稳定的情况下，药物吸收程度达到90%以上时，该药物被认为是高通透性的。其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法也可作为判定药物通透性的依据，如使用适宜的动物模型进行体内或在体灌肠研究，使用人或动物肠组织样本进行体外通透性实验，体外表皮单层细胞培养通透性实验。上述实验可参照相关技术指导原则进行。考虑药物在透过胃肠壁膜前可能会有部分降解，为证明药物从胃肠道消除是由于药物透过胃肠壁膜而不是发生降解，研究中需注意考察药物在胃肠道中的稳定性。多数情况下，一种实验方法已经可以说明药物的通透性（如90%以上的药物可在尿中回收）。当一种方法不能确定药物的通透性时，可用两种不同的方法。此外，药物的化学结构或某种理化性质（如分配系数等）也可为药物通透性提供有用的信息。
对于前体药物，其通透性取决于前体药物向活性药物转化的机制和部位。如果前药在透过肠壁膜后转化为活性药物，则需测定前药的通透性；反之，如果前药在胃肠道内已就转化为活性药物，则应测定药物的通透性。
关于体外溶出中手动溶出仪和 自动溶出仪对比分析 经过长得半年体外溶出试验，分析出手动溶出仪和自动溶出仪之间区别，证明自动溶出仪在体外溶出和处方工艺等方面优势。 我们以苯磺酸氨氯地平片的溶出曲线为研究对象，大连辉瑞和美国辉瑞及自制片对比溶出曲线，和手动溶出曲线的对比。 试验主要仪器：天大天发溶出仪（手动、自动）、安捷伦液相1260等。 溶出曲线测定方法： 苯磺酸氨氯地平片溶出曲线测定方法根据药物溶出曲线测定和相似性比较技术指导原则，主要参考日本橙皮书苯磺酸氨氯地平片溶出实验方法及液相色谱条件。 取本品12片，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录X C 第二法），分别以四种溶剂900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5、10、15、30、45、60、90、120、180、240、300、360分钟时，取溶出液10ml，补溶出介质，精密量取5ml，置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，0.45μm 滤膜过滤，弃去初滤液5ml，续滤液作为供试品溶液。另精密称苯磺酸氨氯地平对照品19mg，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，再精密量取5ml，置10ml 量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。另精密量取上述两种溶液各25μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算每片溶出量（结果乘以0.721，将苯磺酸氨氯地平换算成氨氯地平）。 色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.7%（v/v）三乙胺溶液（用磷酸调pH值至3.0）-甲醇-乙腈（50:30:20）为流动相，检测波长为238nm，柱温为35℃，调整流速使苯磺酸氨氯地平峰保留时间约为7.0分钟，理论板数按苯磺酸氨氯地平峰计算不低于3000，拖尾因子应不大于2.0。 四种溶出介质的配制方法：①水：实验用水（测PH值）。② pH 1.2盐酸溶液：取盐酸7.65ml，加水稀释至1000ml，摇匀，即得。③ pH 4.0磷酸盐缓冲液：取醋酸钠1.22g，与2mol/L醋酸溶液（取120.0g（114ml）冰醋酸用
目录 1．仪器概述 (1) 2．性能指标 (3) 3．安装步骤 (4) 3.1开箱验收 (4) 3.2安置主机 (4) 3.3安装水浴箱 (4) 3.4安装溶出杯 (4) 3.5安装转杆 (6) 3.6安装打印机 (8) 3.7仪器试运行 (8) 4．使用方法 (9) 4.1操作界面 (9) 4.2基本试验 (9) 4.3程控参数 (11) 4.4程控试验 (12) 4.5定时关机 (14) 4.6自动预热 (15) 4.7仪器设置 (16) 5．溶出试验 (18) 5.1试验开始 (18) 5.2取样方法 (18) 5.3试验结束 (19) 5.4定时功能设置 (20) 5.5小杯法试验 (20) 5.6断电保护 (20) 6．维护保养 (21) 6.1注意事项 (21) 6.2故障处理 (21)
1．仪器概述 药物溶出试验仪（简称溶出仪）是专门用于检测口服固体制剂（如片剂、胶囊、颗粒剂等）溶出度的药物试验仪器。它能模拟人体的胃肠环境及消化运动过程，是一种控制药物制剂质量的体外试验装置，广泛应用于药物的研究、生产与检验。 RC806D溶出试验仪是按照中国药典和美国药典以及溶出仪物理性能验证的要求而设计的新型药物溶出试验仪。该仪器采用四柱支撑结构形式，双排八杯八杆，机头电动升降，其设计造型合理紧凑，美观大方，机械性能稳固；它还采用了多项新材料、新器件和新技术，其功能更强大、操作更简便、性能更稳定可靠。其主要特点有： ●可装配8个185mm高度新溶出杯、8个搅拌桨或转篮。 ●机头电动升降，自动化程度高。 ●转杆与溶出杯自动对中心定位，无须人工调整。 ●搅拌桨、篮杆和转篮及溶出杯架板均为优质不锈钢材料制造，耐腐蚀性能好。 ●水浴箱与循环管路的连接采用快速接嘴及专用排水口，便于水浴箱拆卸清洗。 ●配有最新设计的双层密封杯盖，可有效地防止溶出介质蒸发。 ●采用新型温度传感器温漂小，可靠性高，循环水浴升温快且稳定性好。 ●采用新型驱动电机转速高、噪音小，转杆最高稳定转速可达250转/分钟。 ●采用新型液晶显示屏，中文或英文菜单式显示，人机界面友好，使用更简便。 ●机头升降、转杆转动、启动计时各自用按键独立操作，符合药典要求。 ●“程控试验”功能可执行10组预置的取样程序，适于常规重复性试验。 ●“基本试验”功能可在试验过程中随时改变试验参数，便于研究性试验。 ●“定时关机”功能可在无人值守情况下自动终止溶出试验运行。 ●“自动预热”功能可在无人值守情况下定时开始预热水浴，节省人力和时间。 ●液晶屏显示的恒温水浴温度值若产生偏差，用户可自行校准。 ●仪器有内置时钟，液晶屏显示的日期、时间如有偏差，用户可自行校正。 ●用户预置的程序及试验参数自动存储于机内，下次开机无需重复设置。 ●具有断电保护功能：试验中若临时断电不超过5分钟，试验仍能继续运行。 ●仪器具有超低温报警（＜3℃）、超高温报警（＞47℃）及二次过热保护功能。 ●可选用小杯法配件在本仪器上进行中国药典溶出度测定法第三法试验。 ●可选配微型打印机打印试验过程中的时间、温度和转速等实时试验数据。 RC806D溶出试验仪主要由下部的机座、水浴箱、杯架板、溶出杯和上部的机头、
溶出度知识总结 溶出度（Dissolution rate）也称溶出速率，是指在规定的溶剂和条件下，药物从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和程度。测定固体制剂溶出度的过程称为溶出度试验（Dissolution test），它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。药物溶出度检查是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段，可以在一定程度上反映主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等的差异；在产品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性；也是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度的一种有效标准，能有效区分同一种药物生物利用度的差异，因此是药品质量控制必检项目之一。 一般认为，难溶性（一般指在水中微溶或不溶）药物，因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定的药物以及治疗量与中毒量相接近的药物（包括易溶性药物），其口服固体制剂质量标准中必须设定溶出度检查项。另外固体制剂的处方筛选及生产工艺流程制订过程中，也需对所开发剂型的溶出度做全面考察。一个可行的溶出度试验法应是在不同时间、地点对同一制剂的溶出度测定或不同的操作者之间的测定都必须达到试验结果具有良好的重现性。为了达到以上目的，必须对溶出度测定试验进行全面充分的研究。 生物药剂学（BCS）分类（美国FDA ）： 第1类：高溶解度一高渗透性 第2类：低溶解度一高渗透性 第3类：高溶解度一低渗透性 第4类：低溶解度一低渗透性 高溶解度：单个制剂能在250mL，pH值1.0～8.0介质中溶解——相当于中国药典的“微溶” 高渗透性：绝对生物利用度≥90% 上述分类可以作为设定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性的依据。BSC提示，对于高溶解度、高渗透性（1类）药物及某些情况下的高溶解度、低渗透性（3类）药物，其溶出度在0.1NHCL 中15min时为85%即可保证药物的生物利用度不受溶出的限制，即制剂的行为
1.仪器概述 药物溶出试验仪（简称溶出仪）是专门用于检测口服固体制剂（如片剂、胶囊、颗粒剂等）溶出度的药物试验仪器。它能模拟人体的胃肠环境及消化运动过程，是一种控制药物制剂的体外试验装置，广泛应用于药物的研究、生产与检验。 RC806溶出试验仪是按照中国药典和美国药典的要求而设计的新型药物溶出试验仪。该仪器采用四柱支撑结构形式，双排八杯八杆，机头电动升降，其设计造型合理紧凑，美观大方，机械性能稳固；它还采用了多项新材料、新器件和新技术，其功能更强大、操作更简便、性能更稳定可靠。其主要特点有： ●可装配8个185mm高度新溶出杯、8个搅拌桨或转篮。 ●机头电动升降，自动化程度高。 ●转杆与溶出杯自动对中心定位，无须人工调整。 ●搅拌桨、篮杆和转篮及学名出杯架板均为优质不锈钢材料制造，耐腐蚀 性能好。 ●水浴箱与循环管路的连接采用快速接嘴及专用排水口，便于水浴箱拆卸 清洗。 ●配有最新设计的双层密封杯盖，可有效地防止溶出介质蒸发。 ●采用新型温度传感器温漂小，可靠性高，循环水浴升温快且稳定性好。 ●采用新型驱动电机转速高、噪音小，转杆最高稳定转速可达250转/分 钟。 ●采用新型液晶显示屏，中文或英文菜单式显示，人机界面友好，使用更 简便。 ●机头升降、转杆转动、启动计时各自用按键独立操作，符合药典要求。 ●“程控试验”功能可执行10组预置的取样程序，适于常规重复性试验。 ●“基本试验”功能可在试验过程中随时改变试验参数，便于研究性试验。 ●“定时关机”功能可在无人值守的情况下自动终止溶出试验进行。 ●“自动预热”功能可在无人值守情况下定时开始预热水浴，节省人力 和时间。 ●液晶屏显示的恒温水浴温度值若产生偏差，用户可自行校准。 ●仪器有内置时钟，液晶屏显示的日期。时间如有偏差，用户可自行校正。 ●用户预置的程序及试验参数自动存储于，下次开机无需重复设置。 ●具有断电保护功能：试验中若临时断电不超过5分钟，试验仍能继续运 行。 ●仪器具有超低温报警（<3℃）、超高温报警（>47℃）及二次过热保护功 能。 ●可选用小杯法配件在本仪器上进行中国药典溶出度测定法第三法试验。 ●可选配微型打印机打印试验过程中的时间、温度和转速等实时试验数 据。 ●可选配微型打印机打印试验过程中的时间、温度和转速等实时试验数 据。 RC806溶出试验仪主要由下部的机座、水浴箱、杯架板、溶出杯和上部的机头、转杆等各部分组成。 2.性能指标 RC806溶出试验仪的技术指标和安全性能完全符合2010版《中华人民共和
药物溶出仪验证指导原则 一、概述 进一步推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。 在仿制药质量和疗效一致性评价研究工作中，为保证体外溶出试验数据的准确性和重现性，所使用的溶出仪应能够通过本指导原则的各项机械验证技术指标，还应按《中国药典》的要求采用溶出度标准片（如水杨酸片）对仪器进行性能验证试验，均需符合规定。 本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价体外溶出试验中，《中国药典》2015年版通则0931溶出度与释放度测定法第一法（篮法）和第二法（桨法）所用溶出仪的机械验证。 二、机械验证的测量工具 溶出仪的机械验证，应将待测部件置于正常溶出试验位置，由相关技术人员使用适宜的测量工具测量各项机械参数。 可采用单一测量工具（如倾角仪、同轴度测量工具、摆度表、深度表、转速计和温度计等），也可采用模块化集成测量工具。
不论哪种测量工具，均应在检定合格周期内使用，并能够进行量值溯源。 三、机械验证的周期 溶出仪在安装、移动或维修后都应对其进行机械验证。除另有规定外，通常每六个月对溶出仪进行一次机械验证。如果在试验过程中发现异常现象，应立即对溶出仪进行机械验证。若溶出仪不常使用，可适当延长验证周期，一般不超过12个月。 四、机械验证前的检查 溶出仪的仪器装置除应符合现版《中国药典》2015年版通则0931溶出度与释放度测定法第一法（篮法）和第二法（桨法）的要求，还应目视检查以下部件： （一）溶出杯。杯体光滑，无凹陷或凸起，无划痕、裂痕、残渣等缺陷。 （二）转篮。篮体无锈蚀，无网眼堵塞或网线伸出，无网眼或篮体变形等现象。 （三）篮（桨）轴。篮（桨）轴上无锈蚀现象，桨面涂层（Teflon 或其他涂层）光滑、无脱落。 五、机械验证的流程 使用适宜的测量设备，按以下步骤对溶出仪进行机械验证。 （一）溶出仪的水平度 在溶出杯的水平面板上从两个垂直方向上测量，倾斜度均不
附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 一、基本原则 药品获准上市后，溶出度或释放度检查是药品生产和质量控制的一项重要内容，对保证批间产品质量一致性有重要作用。当药品处方、生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后，溶出度或释放度检查是比较变更前后产品相似性或差异程度的重要方法和研究工作的重要内容。对于口服固体制剂微小的处方、工艺、产地等方面变更，一般通过溶出度和释放度比较研究已可以证明变更前后产品质量的一致性。 溶出度或释放度检查方法需符合药典有关规定。由于溶出/释放比较研究可能需采用与原上市注册时不一致的方法，此时应注意进行相应的方法学验证，注意研究这些方法对区分药品质量及体内行为的分辨能力。 二、药物溶出比较研究基本方法 口服固体制剂给药后体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解、溶出及药物在胃肠道的通透性等方面，基于这一过程中药物溶解、溶出的重要性，体外药物溶出行为与体内药物吸收在某些情况下是相关的。药物的水溶解性、药物对肠壁的通透性是溶出比较研究中需要注意的问题，不同特性的药物研究工作侧重点不尽相同。 药物水溶解性、通透性本文附注有相应说明，具体界定及研究工作可参照相关技术指导原则进行。 如果无法判定药物是属于高通透性，还是低通透性的，建议根据
药物的水溶解性，分别参照下述1.2项或1.3项进行变更前后溶出行为比较研究。 1、实验方法 1.1、原料药属于高溶解性，高通透性的 一般认为餐后胃平均保留（排空）T50%是15~20分钟。因此，当此类药物在0.1N盐酸中15分钟溶出85%以上时，一般认为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率，这种情况下，只要处方中不含显著影响药物吸收的辅料，药品一般不会有生物利用度方面的问题。反之，如果药物溶出比胃排空速率慢，则需要在多种介质中对药物溶出行为进行考察。 此类药物溶出比较试验介质建议首先选择900mL0.1N HCl，可采用药典收载的转蓝法（转速100rpm），也可选择药典收载的桨法（转速50rpm）。如果15分钟内药物溶出85%以上，则不需要再比较其他pH条件下或介质中药物溶出情况。 如果15分钟内药物溶出未达到85%，则需要按下述1.2或1.3对变更前后溶出行为进行比较。 1.2、原料药属于高溶解性，低通透性的 此类药物由于通透性低而溶解性好，体内吸收的主要限速步骤是药物的渗透过程，而不是药物的溶出过程。因此，一般不需要在不同pH条件下考察产品变更前后溶出情况。溶出比较研究可选择质量标准中规定的检查方法进行，如标准中未收载溶出度检查方法，可选择产品申请上市注册时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方法。
操作手册 SOTAX C613/C615收集器 仪器数据 ?序列号： ___________________ ?工作电压： ___________________ ?功耗： ___________________ ?运抵日期： ___________________ 技术数据 ?试管数量：比如13或29×7，每个15毫升，比如16×7，每个65毫升?功耗：25伏安 ?三通阀压缩空气：至少5Bar 规格 ? C613 宽，深，高：480，355，205mm 重量：大约13.5千克 ? C615 宽，深，高：780，325，480mm 重量：大约18.5千克
目录 1. 信息 (3) 1.1 阅读 (3) 1.2 操作手册中用到的一些符号 (3) 2. 开始 (3) 1.1 运输(标准附件) (3) 1.2 开箱检查 (3) 1.3 C631/C615基本信息 (3) 1.4 安全指导 (4) 3. 安装 (4) 1.5 温度 (4) 1.6 湿度 (4) 1.7 环境 (4) 1.8 光照 (4) 1.9 空间要求 (5) 1.10 振动 (5) 4. 产品描述 (5) 1.11 C613 (5) 1.12 C615 (5) 1.13 模块图(适用于C613和C615) (5) 1.14 管路连接图 (7) 1.15 电源供应和保险丝 (7) 1.16 线路图 (8) 5. 使用 (8) 1.17 如何使用 (9) 1.18 准备取样 (9)
1. 信息 1.1 阅读 开始运行设备之前务必先阅读操作手册。 在运行设备时务必注意手册中提示的可能发生的危险情况。保证操作手册能随时取阅，其中有安全调整并且优化测试仪器的重要信息。 1.2 操作手册中用到的一些符号 危险： 该符号提示很有可能造成人身伤害。 警告： 该符号提示如果不注意这些则有可能对仪器造成损害。 重要： 该符号提示有关操作的重要的信息，不注意这些则有可能产生错误。 2. 开始 1.1 运输(标准附件) ?覆膜(编号B300-0100) 此处未标明的其他附件在随主机一起运输的运输单上列出。 1.2 开箱检查 小心打开每个部件的包装并保证包装材料完好，以留作备用。检查货物在运输过程中是否有损坏。拆包后认真检查仪器内外是否有损坏。如有损坏立即向经销商或者Sotax或者代表处，并更换外壳。将仪器放置稳定的平台上。 1.3 C631/C615基本信息 SOTAX C613/C615可以使用不同的试管架。C615比C613长30厘米，主要用于特殊场合，比如使用流通池法发布新药试验需要使用较大的试管(65毫升)。标准试管架如下所示：
药物脉冲释放系统研究进展 [摘要] 脉冲制剂是指药物在一定的时滞后，药物迅速、完全的释放出来，从而有效地预防和治疗疾病。根据时辰药理学的研究，人体内的血压、血糖等存在昼夜节律性，相应的一些疾病的发作也有一定的昼夜节律性。根据此特点，可把一些药物，研制成脉冲制剂，提前服药，经过一段时滞以后，在疾病发作前释药，从而有效预防和控制疾病的发生。现将笔者对此方面的研究进展做一综述。 [关键词] 脉冲时滞时辰药理学 人体内部存在着有规律可循的周期性运动，即“生物节律性”。同时，发病的过程、人体对致病原的反应也是有节律性的。例如：人体血压在9:00～11:00和16：00～18：00最高；人体在凌晨4:00左右对胰岛素最敏感。过敏性鼻炎、心绞痛、偏头痛、消化性溃疡等疾病均呈现近似昼夜波动[1]。可根据时辰药理学的知识来研究如何实现脉冲给药，这样可减少用药的盲目性，避免或减少不良反应的发生，从而使临床用药更为科学、合理。 《中国药典》（2010年版）将脉冲制剂归属于迟释制剂的范畴。国外文献中多采用Pulsed Drug Delivery System(PDDS)的名称形容脉冲释药系统，亦有采用Time clock system、Time-controlled explosion system、Pulsed release system等来称谓脉冲释药系统。 1.脉冲释药系统的特点 一是它可按照病人治疗的需要做到定时定量释药；二是它可预防疾病发生，减少药物的不良反应；三是因为用量减少，可降低病人产生耐药性的几率；四是因为给药次数减少，可增加病人的顺应性；五是口服的脉冲制剂一般在结肠或小肠释放，可避免发生肝脏首过效应。 2.脉冲释药系统的释药机理 一种是服用后并不立即释药，而是在病人发病时爆破式完全释药，通常称之为定时脉冲释药系统（定时爆破系统）。另一种是脉冲-缓释制剂，所用到缓释材料和包衣材料常会对其释药速率产生直接影响。 某些脉冲制剂不需要外界化学触发因素，就可使药物按照预定的步骤自动、有序地进行。按照自身触发机制，分为体系降解形成的脉冲释药、膨胀压形成的脉冲释药、体系降解和膨胀压共同形成的脉冲释药系统这三种[2]。尤其是体系降解和膨胀压双重作用形成的脉冲释药，可供选择的核心材料多，制剂本身可控性强，可满足各种治疗需要[3]。 几种常用的脉冲释药系统有：
附件 药物溶出度仪机械验证指导原则 本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价研究工作中，口服固体制剂体外溶出试验所用溶出度仪的机械验证。 一、概述 本指导原则中的溶出度仪是指《中华人民共和国药典》（2015年版，以下简称《中国药典》）四部通则〈0931〉溶出度与释放度测定法中第一法和第二法的仪器装置。为保证体外溶出试验数据的准确性和重现性，所使用的溶出度仪应满足《中国药典》要求，同时还需满足本指导原则规定的各项技术要求。 二、验证前检查 目视检查以下部件： （一）溶出杯 杯体光滑，无凹陷或凸起，无划痕、裂痕、残渣等缺陷。 （二）篮 篮体无锈蚀，无网眼堵塞或网线伸出，无网眼或篮体变形等现象。 （三）篮（桨）轴 篮（桨）轴无锈蚀，桨面涂层（Teflon或其他涂层）光滑、
无脱落。(特氟隆涂层（Teflon Coating）特氟隆（Teflon）可是一个大名鼎鼎的商标名,碳氢树脂的总称) 三、测量工具 可采用单一测量工具（如倾角仪、百分表、转速表和温度计等），也可采用模块化的集成测量工具。各种测量工具均应符合相关的计量要求。 (倾角仪测量系统主要是用来测定固定或者转动的物体的倾斜度，物体斜转或转动时，传感器把检测到的角度转换为电信号，传输到控制、显示单元，最终提供一个倾斜的绝对值) （百分表的圆盘上印有100个等分刻度，每一分度值相当于量杆移动0.01mm,工作原理：是将被测尺寸引起的测杆微小直线移动，经过齿轮传动放大，变为指针在刻盘上的转动） 四、技术要求
对溶出度仪进行机械验证时，应将待测部件置于正常试验位置，按以下方法进行验证 （一）溶出度仪水平度（现在通过倾角仪来测定） 在溶出杯的水平面板上从两个垂直方向上测量?，两次测量的数值均不得超出0.5°。
溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。释放度系指口服药物从缓释制剂、控释制剂，肠溶制剂及透皮贴剂等在规定溶剂中释放的速度和程度。溶出度一般是针对普通制剂而言，看药物在一定的时间内是否能够释放出来。一般测一个点。释放度主要针对特殊制剂（包括缓控释制剂），测试时最少测三个点，第一个点看药物有没有突释，第二个点是药物释放一半左右的点，主要考察药物释放的特征，第三个点则是考察药物释放是否完全。难溶药物检查溶出度，易溶药物检查崩解时限，检查溶出度的药物就不需要再检查崩解时限。 1. 对于确定的药物，如何选择“崩解时限”与“溶出度”在上篇指导原则中介绍了固体口服制剂是否建立溶出度的判断方法：①如果制剂设计为修饰释放，则需建立释放度的标准（包括缓释、控释、胃溶和肠溶等）②如果制剂没有设计为修饰释放，则做如下考察： 考察一次剂量的原料药在37±0.5℃，pH1.2-6.8范围内, 在不多于250ml水中是否完全溶解。如果不溶解，则建立单时间点的溶出度检查标准，如果溶解，则继续考察③以上考察的意义在于原料药的溶解性是综合剂量和胃容量来考虑的, 即验证一次服用量的原料药在胃中（250ml）是否完全溶解。这使一些溶解性能并不好、但剂量小, 在250ml中可以完全溶解的药品可选择做崩解时限而不做溶出度检查。③该制剂在15分钟内，在pH1.2、4.0、6.8条件下能否达到80%以上的溶出量。如果达不到80%的溶出量，则建立单时间点的溶出度检查标准；如果能达到80%的溶出量，则继续考察④③
步考察的意义为在考察原料的溶解性能后, 还要考察在该处方和工艺条件下制成的固体口服制剂是否在胃中达到80%以上的溶出量，否则, 溶解性能好的原料, 由于处方工艺影响了制剂溶出, 依然要做溶出度检查。④崩解时限与溶出度之间有否相关性。没有的话，则建立单时间点的溶出度检查标准；有的话就建立崩解时限检查标准。在原料和制剂都达到判断程序的正结果后, 还要考虑制剂的崩解时
Symphony 7100 无水浴溶出系统可能是迄今为止最为先进的溶出仪产品，她将众多创新性的设计引入到了药物溶出仪器，它一经推出即技压群芳，举世瞩目！ 基于Distek 最早面世的专利无水浴加热技术, 第三代无水浴系统不仅有更快的溶媒加热速率，还能在系统上同时运行三种溶出度测试方法，每个溶出单元都是独立的模块化设计 。非水浴型药物溶出仪 SYMPHONY 7100?专利无水浴技术 免去了水浴加热组件的同时也省去了水浴系统相应的繁 杂维护工作，更可将室温下900mL 的溶媒在15分钟内快速加 热37℃。 ?转轴内置温度传感器 转轴内置式温度探头符合溶出试验的流体动力学要 求，也能对溶媒温度进行持续的实时监控。 ?同时运行多种测试方法 最多可同时运行三种不同的试验方法，节约了研发时 间，提高了工作效率 ?独立的模块化设计 可配置至多8个杯位，模块化的溶出单元设计，能 简单、灵活地对溶出单元进行扩展。 ?彩色触屏显示 直观的图形交互界面犹如平板电脑，只需简单的培训就 能上手。轻触彩色图标即能完成对溶出仪的各种操控。 ?转速实时监控 基于获得专利的D-Drive技术， symphony 7100 可以三种 速度升降转轴，也可以实时监控每个杯位的搅拌速度。 ?半圆形外形设计 symphony 7100新颖的半圆形外形设计更便于取样及更 换溶出杯。 https://www.doczj.com/doc/797984931.html,
888.2.DISTEK https://www.doczj.com/doc/797984931.html, ? info@https://www.doczj.com/doc/797984931.html, 121 North Center Drive North Brunswick, NJ 08902 SEG 12/19/14
溶出度系指药物从片剂、胶囊剂和颗粒剂等固体制剂在规定的条件下溶出的速率和程度。它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法，是评价和控制药品制剂质量的一个重要指标，对评估制剂的批次质量、优化处方及制备工艺、保证处方工艺等变更前后产品质量的一致性有重要作用。同时，虽然制剂生物利用度的高低最终是依据临床效果来判定的，但多数情况下也与制剂体外溶出行为有关。 通过对试验仪器、溶出介质、转速等的研究建立有效的溶出度试验条件，是固体制剂质量控制研究的重要内容。，本文介绍如何研究和建立一个有效的溶出度检查方法。 1. 原料药和制剂的相关理化性质 在建立溶出度检查方法前，需首先了解原料药和制剂的相关理化性质。 对于原料药，有两方面需要了解，一是药物在不同pH条件下的溶解度，或在不同介质中的溶解度，二是药物在溶液状态下的药物的稳定性。由于溶出度检查方法要求药物在选择的介质中可以满足漏槽条件的要求，因此，了解不同pH条件下的溶解度对介质的选择有重要意义。需要注意的是，当通过调节介质组成(如表面活性剂、pH、缓冲液等)以达到漏槽条件时，需注意评估表面活性剂、pH、缓冲液对药物溶解性和稳定性的影响。 药物pH—溶解度曲线的测定应在(37±1)℃下进行，测定pH值1.0—7.5的水性介质中药物的溶解度。pH值测定个数需依据药物的离子化特性来决定，例如，当药物的pka为3—5时，药物的溶解度应在pH=pka，pH=pka+1，pH=pka-1，pH=1和pH=7．5处测定，pH测定个数应可以满足准确绘制pH一溶解度曲线的需要。每个pH处溶解度数值至少重复测定三次，并根据实验结果的偏差情况适当增加测定次数。 对于制剂，可能影响溶出的重要因素有制剂包衣、硬度、脆碎度、崩解时限、处方中增溶剂情况和其他辅料的影响。辅料有时会影响药物的吸收速度与程度，如大剂量表面活性剂(如聚山梨酯80)通常会增加药物的溶解度和加速药物的溶出。 2. 溶出度方法的选择 中国药典附录中收载的方法有篮法(一法)、桨法(二法)和小杯法（三法）。篮法常用于胶囊，也可用于片剂；桨法常用于片剂，也可用于胶囊。对于小规格制剂的溶出度检查，可考虑选用小杯法，介质体积可选择200ml。对于片剂或胶囊溶出过程中篮筛网易被堵塞的，溶出度检查建议改为桨法。 在桨法检查过程中，如片剂或胶囊漂浮于液面，可使用沉降篮(Sinker)，以帮助制剂定位于中心位置。对于黏附于容器壁的薄膜包衣片和软胶囊，也可以使用沉降篮或改用篮法。 3. 转速的选择 对于普通制剂，篮法转速一般选择50～100 r/min，桨法转速一般选择50～75 r/min。对于干混悬剂，通常选择25～50 r/min。 如果通过对其他转速条件下和上述常规转速条件下溶出度数据比较或其他试验的支持，证明改变转速是必须的，也可以选择其他转速。例如，在美国药典中篮法转速也有选择150 r/min 的；如采用桨法，50 r/min 转速，发现制剂存在结块、堆积现象，可以将转速提高为75 r/min 以减少堆积，再经过充分研究的基础上，选择100 r/min 也是可以的。但是，转速低于25 r/min 和超出150 r/min 通常是不被接受的，因为转速在25 r/min 以下导致水动力学行为不一致，而转速在150 r/min 以上一般不采用。 4. 溶出介质的选择 部分是根据药物溶解度和制剂规格确定的，以保证符合漏槽条件(定义为至少3倍于药物饱和浓度体积的介质体积)。 通常情况下，为得到可靠的溶出度数据，可以考虑加人表面活性剂，但一般不鼓励使用水一有机溶剂的溶出体系。如果可以证明单用水性介质无法得到体内外相关，而使用水一有机溶剂的溶出体系可以达到体内外相关，也可以使用这类介质。 溶出介质国内一般推荐首选水。但实际上： (1)不同来源的水质量不同，其pH是在一定范围变化的；(2)选择水为溶出介质时，原料药和辅料可能引起其pH发生变化：(3)水表面张力可能随处方中辅料发生变化。由于水廉价、易得，对于药物溶出速率与pH无关的制剂，水是适合的介质。同时，如果国家药品标准或药典标准中已选择水为检查介质，一般
实时溶出度测定法 实时溶出度测定即指直接在药物溶出液中实时、连续、定量地监测药物的溶出过程，从而得到完整的药物溶出度曲线，以评价药品的内在质量。与目前常用的单点溶出度测定相比，这种实时测定方法能更加全面准确地反映药物的溶出性能和内在质量，特别是能反映出产品之间的质量差异，对于考察药物体外释药情况，控制药品内在质量是一种更加有效的手段。 随着药物溶出度检查方法的发展，为满足溶出度检查的要求，对溶出度测定仪的设计要求也越来越高。尤其是80年代以来，随着计算机技术，传感器技术和其它高新技术的发展，溶出度检查技术有了更大的飞跃，药物溶出度检测仪器也向自动化方向发展，能够实现药物溶出过程的实时在线监测。 目前能进行原位、实时、自动化检测的溶出度检测仪器有美国Hanson公司的Fiber Optic Dissolution System、西德Pharma-Test 公司的IDS-1000 In-Situ Dissolution Test System和国产的FODT－601光纤药物溶出度实时测定仪。其中光纤原位药物溶出度试验改变了传统的溶出度测定方法，将药物溶出仪和光谱分析仪结为一体，探头浸入溶出杯中，光源发出的光通过光纤照射到探头，然后经探头反射，将液体的光谱信号通过光纤输入检测系统并由计算机对数据进行处理，实现药物溶出过程的原位、实时监测。下面主要介绍国产实时溶出度测定仪对药物溶出度的实时监测。 1、FODT－601仪器的应用特点 光纤药物溶出度实时监测试验是集光导纤维浸入式探头、光导纤维传输系统、CCD检测、计算机软件处理数据一体化的自动溶出度测定方法。FODT－601光纤药物溶出度实时测定仪的应用特点： （1）光纤传感原位在线检测、可变光程，勿需取样、过滤、稀释； （2）6通道CCD全光谱数据采集，可得到即时UV/VIS光谱； （3）触摸屏智能工作站，自动输出溶出曲线和回归方程。 2、FODT－601仪器检测原理 根据Lamber-Beer定律A＝ECL（A：吸光度，E：吸光系数，C：溶液浓度，L：光通过厚度），可知单色光通过吸光介质后，吸光度A与浓度或厚度之间是简单地正比关系。E称为吸光系数，在给定单色光、溶剂和温度等条件下，吸光系数是物质的特征常数，表明物质对某一特定波长的吸收能力。因此，只要选择一定
药物溶出释放比较研究基本方法 一、基本原则 药品获准上市后，溶出度或释放度检查是药品生产和质量控制的一项重要内容，对保证批间产品质量一致性有重要作用。当药品处方、生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后，溶出度或释放度检查是比较变更前后产品相似性或差异程度的重要方法和研究工作的重要内容。对于口服固体制剂微小的处方、工艺、产地等方面变更，一般通过溶出度和释放度比较研究已可以证明变更前后产品质量的一致性。 溶出度或释放度检查方法需符合药典有关规定。由于溶出/释放比较研究可能需采用与原上市注册时不一致的方法，此时应注意进行相应的方法学验证，注意研究这些方法对区分药品质量及体内行为的分辨能力。 二、药物溶出比较研究基本方法 口服固体制剂给药后体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解、溶出及药物在胃肠道的通透性等方面，基于这一过程中药物溶解、溶出的重要性，体外药物溶出行为与体内药物吸收在某些情况下是相关的。药物的水溶解性、药物对肠壁的通透性是溶出比较研究中需要注意的问题，不同特性的药物研究工作侧重点不尽相同。 药物水溶解性、通透性本文附注有相应说明，具体界定及研究工作可参照相关技术指导原则进行。
如果无法判定药物是属于高通透性，还是低通透性的，建议根据药物的水溶解性，分别参照下述1.2项或1.3项进行变更前后溶出行为比较研究。 1、实验方法 1.1、原料药属于高溶解性，高通透性的 一般认为餐后胃平均保留（排空）T50%是15~20分钟。因此，当此类药物在0.1N盐酸中15分钟溶出85%以上时，一般认为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率，这种情况下，只要处方中不含显著影响药物吸收的辅料，药品一般不会有生物利用度方面的问题。反之，如果药物溶出比胃排空速率慢，则需要在多种介质中对药物溶出行为进行考察。 此类药物溶出比较试验介质建议首先选择900mL0.1N HCl，可采用药典收载的转蓝法（转速100rpm），也可选择药典收载的桨法（转速50rpm）。如果15分钟内药物溶出85%以上，则不需要再比较其他pH条件下或介质中药物溶出情况。 如果15分钟内药物溶出未达到85%，则需要按下述1.2或1.3对变更前后溶出行为进行比较。 1.2、原料药属于高溶解性，低通透性的 此类药物由于通透性低而溶解性好，体内吸收的主要限速步骤是药物的渗透过程，而不是药物的溶出过程。因此，
综合论坛 2014年4月（中） 394 口服制剂中药物的溶出及影响药物溶出度的因素 王萌 （天津中医药大学，天津 300193） 摘要：药物的溶出对药物在体内的吸收和利用有直接影响，口服制剂在体内吸收过程中，其吸收常数与溶出度有关，需要先溶解才能实现有效吸收，一般情况下，的药物的溶出与口服试剂的崩解速度和溶解速度成正比。但在实际操作中，还有其他因素对药物溶出及药物溶出度的测定方法选择上产生的影响，药剂的溶出度不符合要求时会对药效产生负面影响，本文主要对中药口服制荆中的溶出相关测定方法和影响药物溶出度的主要因素进行分析，并总结了目前药物溶出度测定方法的现状，明确了药物溶出度测定的重要意义。 关键词：口服制剂；溶出度；影响因素 引言：药物本身的理化性质是影响药物溶出的重要因素，因此对药物理化性质的分析，一般情况下，越难溶的药物的制剂越容易出现溶出度不合格问题，同时制剂的配方、工艺及一些新技术都会对药物溶出造成不同程度的的影响。目前，利用溶出度测定固体药物的溶出量或释放量在新药研究、制药生产和药物质量控制方面有着很广泛的应用，不仅提高了药物制剂水平，还能强化对药物质量控制，对药物制剂的发展有着积极的意义。 一、药物的溶出 1.溶出度的定义及溶出度测定法应用 药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在固定介质中溶出的速率和程度成为药物的溶出度。药物在体内的吸收和利用效率与药物的溶出有直接关系，因此对药物制剂的质量检测机生产工艺的评价一般通过溶出度的测定来实现。一般情况下，难溶或难吸收的药物、治疗性与危害性相当的药物、缓释期长的药物和应急性药物必须测定溶出度来保证药物效果的可靠性。 溶出度测定法的应用对剂型的研究和生产发展有极大的推动作用，不仅有效地控制了药剂的质量，而且在处方设计、给药剂量的计算以及新剂型的探索等方面也与溶出度的测定全面结合。目前，溶出度应用范围越来越广泛，不仅仅局限于片剂的应用，其他剂型也广泛应用，通过对药物溶出度的深入研究，发现溶出度问题不仅存在于难溶性药物中，因制剂配方和工艺不同，易溶性药物也会有溶出度的差异，影响药物的疗效。 2．药物溶出度的测定方法 中药制剂的成分相对复杂，含量控制的指标化合物也难以确定。根据近几年药物溶出度的研究情况来看，中药口服制剂溶出度的检测方法主要有HPLC 法和UV 法。 （1）在主药中有对照品的溶出度检测适合用HPLC 法，主要对样品中某种主要成分的含量进行测定，在溶出过程中通过对不同时间点的溶出量的测定从而得出与溶出速率相关的数据，这种方法要求有液相色谱仪，过程较为复杂。 （2）测定药品制剂溶出度最常用方法是UV 法，主要包括对照品对照测定法和样品最大吸收峰直接测定法，使用较为方便。 UV 对照品测定法是以特定药材的某一成分为检测指标，在溶出后特定时间内取样的吸收度值与同种样品相同的吸收含量相比较来完成溶出率的测定。 样品最大吸收峰直接测定法是直接对溶出介质中的溶液进行比对，对最大吸收峰进行直接测定，或与对照品对照，找到同一位置的最大吸收。这种方法需要对最大吸收的一致性进行合理控制。 3．溶出介质的选择 药物的溶出度也会受介质的ph、黏度和加入的表面活性剂等的影响。对于不同的药物要根据其性质、检测方法和结果选择合适的介质，一般的介质为缓冲液或稀盐酸液，也可加入表面活性剂；为了提高药物测定时的稳定性，可以对不同介质溶出度进行研究，选择较优的测定方法，更好地制订质控标准。 二、影响药物溶出度的因素 药物的辅料由于其生理惰性，一般很难与药物发生化学反应，但是辅料对药物溶出度的影响往往通过对药物或介质发生作用。主要表现为辅料吸附药物，改变粒子表面活性和介质的ph 或粘度等等。 1．亲、疏水性辅料的影响 人们往往通过将难溶性药物粉碎来增大其比表面积，来提高药物溶出度，但对于疏水性药物，仅增加药物的细度并不能增加其溶出度，如目前的片剂润滑剂与药物混合后，会相应的增加药物表面的疏水性，阻碍药物溶出的作用显著，从保证片剂的质量角度考虑，应尽量减少润滑剂用量，或开发更好的优质润滑剂。滑石粉和微分硅胶等助流剂，可以有效改善颗粒的流动性，无润滑和疏水作用，对药物溶出无不良影响。 2.表面活性剂的影响 目前国内对药物表面活性剂的研究处于火热状态，很多药物（如阿司匹林，磺胺类药物等片剂）都可选择合适的表面活性剂来改善其药物溶出度。表面活性剂可通过改善疏水性药物粒子表面的润湿性、保持片剂足够的比表面的作用来改善药物溶出，表面活性剂的加入可改善药物溶出时的各种不良因素。溶出介质是直接影响药物溶出的因素，在溶出介质中加入适量表面活性剂，不仅降低了介质的表面张力，还使胶团增溶，增大了药物的溶出速率。 在选择表面活性剂时，应根据药物的生理生化特性来确定表面活性剂的品种，不同药物的最适合表面活性剂不尽相同。 3．粘合剂的影响 药物溶出根据粘合剂的品种和数量的使用上也会受不同程度的影响，通常以淀粉浆为粘合剂，能满足一般药片的制作要求，通过近几年国内外的开发研究，羟丙基甲基 纤维素的出现对制剂质量的改善起到了更有效的作用，更好地改善了一些片剂的溶出度，但因其成膜性较强，容易与混合机与制粒机发生粘附，溶解较慢。这类纤维素衍生物容易在温度较高的时候发生胶凝作用形成凝胶，从而影响药物的溶出。 另外，药物溶出中采取的制片工艺可通过减小粒子的粒径，使药物在辅料中的分散度增加、对药物粒子的表面活性进行改善、转变药物晶型等方式来影响药物溶出，提高其溶解度。 三、中药口服制剂溶出度测定的发展 溶出度测定方法始终为国内专家学者们关注的焦点，通过对有关药物的溶出度研究，我国的药品检验标准得到完善，药品质量得到有效控制，这不仅提高了我国的固体药剂的制造质量，对药物的临床疗效也有着重要保证。 在今后的药物溶出度测定的发展中，药物溶出度的研究将趋向于对临床医学研究的加强，在生物利用度和等效性方面，方便更好地进行体外模拟实验和建立溶出度测定质量标准。 结语：我国是中药制剂大国，中药制剂在我国的应用和发展极为普遍，药物溶出度的测定可实现对制剂质量的有效控制，中药制剂溶出度试验与化学药品的溶出度试验不同，关键问题在于如何确定指标成分、如何选择适宜的分析方法。 溶出度测定的应用对新药的研究有着指导意义，不仅增加了控制药物质量的检查项目，从一定程度上还对固体制剂的质量进行一个客观评价，从而提高制剂的质量。国内溶出度的研究的发展和应用不断促进药物研制水平，强化了相关部门药品质量控制手段，于国于民都具有重要意义。在相关部门的努力下，我国中药制剂的发展必将更上一层楼。 参考文献： [1]阳长明，侯世祥；《药物溶出度研究进展》中成药，2000。 [2]樊德厚，赵合兴；《国内药物制剂溶出度试液品种介绍》［J］。 [3]王丽琴,《药物溶出度及其测定方法的进展》天津药学，2002。 作者简介： 王萌（1983—）女，汉，天津市人，天津中医药大学，助理研究员，博士，研究方向为中药制剂分析。
药物溶出仪验证指导原则 一、概述进一步推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于号）要求，制定本指导原则。44（国发〔2015〕改革药品医疗器械审评审批制度的意见》在仿制药质量和疗效一致性评价研究工作中，为保证体外溶出试验数据的准确性和重现性，所使用的溶出仪应能够通过本指导原则的各项机械验证技术指标，还应按《中国药典》的要求采用溶出度标准片（如水杨酸片）对仪器进行性能验证试验，均需符合规定。本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价体外溶出试验中，《中国药典》2015年版通则0931溶出度与释放度测定法第一法（篮法）和第二法（桨法）所用溶出仪的机械验证。二、机械验证的测量工具溶出仪的机械验证，应将待测部件置于正常溶出试验位置，由相关技术人员使用适宜的测量工具测量各项机械参数。可采用单一测量工具（如倾角仪、同轴度测量工具、摆度表、深度表、转速计和温度计等），也可采用模块化集成测量工具。不论哪种测量工具，均应在检定合格周期内使用，并能够进行量值溯源。三、机械验证的周期溶出仪在安装、移动或维修后都应对其进行机械验证。除另有规定外，通常每六个月对溶出仪进行一次机械验证。如果在试验过程中发现异常现象，应立即对溶出仪进行机械个月。验证。若溶出仪不常使用，可适当延长验证周期，一般不超过12四、机械验证前的检查溶出仪的仪器装置除应符合现版《中国药典》2015年版通则0931溶出度与释放度测定法第一法（篮法）和第二法（桨法）的要求，还应目视检查以下部件：（一）溶出杯。杯体光滑，无凹陷或凸起，无划痕、裂痕、残渣等缺陷。． （二）转篮。篮体无锈蚀，无网眼堵塞或网线伸出，无网眼或篮体变形等现象。（三）篮（桨）轴。篮（桨）轴上无锈蚀现象，桨面涂层（Teflon或其他涂层）光滑、无脱落。五、机械验证的流程使用适宜的测量设备，按以下步骤对溶出仪进行机械验证。（一）溶出仪的水平度0.5°。在溶出杯的水平面板上从两个垂直方向上测量，倾斜度均不得超过（二）篮（桨）轴垂直度紧贴篮（桨）轴测量垂直度，再沿篮（桨）轴旋转90°测量，每根篮（桨）轴两次测0.5°。量数值均不得超过（三）溶出杯的垂直度沿溶出杯内壁（避免触及溶出杯底部圆弧部分）测量垂直度，再沿内壁旋转90°测量， 1.0°。每个溶出杯两次测量数值均不得超过（四）溶出杯与篮（桨）轴的同轴度。60mm2mm，另一个测量点位于篮上方距篮上缘篮法：一个测量点位于篮上方距篮上缘桨法：一个测量点位于桨叶上方距桨叶上缘2mm，另一个测量点位于桨叶上方距桨叶。80mm上缘。在上述两个测量点，每个溶出杯轴心与篮（桨）轴轴心的偏差均不得超过1.0mm通过了垂直度与同轴度验证的篮轴、桨和溶出杯均应编号，在溶出杯上缘与固定装置相连的位置上做好标记。在进行溶出度试验时，应将各篮轴、桨和溶出杯放在原已通过验证的位置上，保持各溶出杯与固定装置的相对位置不变。为满足同轴度要求，在调整了溶出杯的位置后应重新验证其垂直度。． （五）篮（桨）轴的摆动在篮（桨叶）上方20mm处测量。篮（桨）轴以每分钟50转旋转时，连续测量15秒钟，。每根篮（桨）轴的摆动不得超过1.0mm（六）篮的摆动在篮下缘处测量。篮轴以每分钟50转旋转时，连续测量15秒钟，每个