附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法
一、基本原则
药品获准上市后，溶出度或释放度检查是药品生产和质量控制的一项重要内容，对保证批间产品质量一致性有重要作用。当药品处方、生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后，溶出度或释放度检查是比较变更前后产品相似性或差异程度的重要方法和研究工作的重要内容。对于口服固体制剂微小的处方、工艺、产地等方面变更，一般通过溶出度和释放度比较研究已可以证明变更前后产品质量的一致性。
溶出度或释放度检查方法需符合药典有关规定。由于溶出/释放比较研究可能需采用与原上市注册时不一致的方法，此时应注意进行相应的方法学验证，注意研究这些方法对区分药品质量及体内行为的分辨能力。
二、药物溶出比较研究基本方法
口服固体制剂给药后体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解、溶出及药物在胃肠道的通透性等方面，基于这一过程中药物溶解、溶出的重要性，体外药物溶出行为与体内药物吸收在某些情况下是相关的。药物的水溶解性、药物对肠壁的通透性是溶出比较研究中需要注意的问题，不同特性的药物研究工作侧重点不尽相同。
药物水溶解性、通透性本文附注有相应说明，具体界定及研究工作可参照相关技术指导原则进行。
如果无法判定药物是属于高通透性，还是低通透性的，建议根据
药物的水溶解性，分别参照下述1.2项或1.3项进行变更前后溶出行为比较研究。
1、实验方法
1.1、原料药属于高溶解性，高通透性的
一般认为餐后胃平均保留（排空）T50%是15~20分钟。因此，当此类药物在0.1N盐酸中15分钟溶出85%以上时，一般认为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率，这种情况下，只要处方中不含显著影响药物吸收的辅料，药品一般不会有生物利用度方面的问题。反之，如果药物溶出比胃排空速率慢，则需要在多种介质中对药物溶出行为进行考察。
此类药物溶出比较试验介质建议首先选择900mL0.1N HCl，可采用药典收载的转蓝法（转速100rpm），也可选择药典收载的桨法（转速50rpm）。如果15分钟内药物溶出85%以上，则不需要再比较其他pH条件下或介质中药物溶出情况。
如果15分钟内药物溶出未达到85%，则需要按下述1.2或1.3对变更前后溶出行为进行比较。
1.2、原料药属于高溶解性，低通透性的
此类药物由于通透性低而溶解性好，体内吸收的主要限速步骤是药物的渗透过程，而不是药物的溶出过程。因此，一般不需要在不同pH条件下考察产品变更前后溶出情况。溶出比较研究可选择质量标准中规定的检查方法进行，如标准中未收载溶出度检查方法，可选择产品申请上市注册时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方法。
一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定，除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶出曲线。除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%[参考文献6]。
各批样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。
1.3、原料药属于低溶解性、高通透性的（盐酸埃克替尼）
由于此类药物通透性高，药物的溶出过程可能成为体内吸收的限速步骤，因此，建议考察不同pH条件下变更前后药物溶出情况，可选择水、0.1N盐酸及pH 4.5~7.5缓冲液三种介质进行比较。对于胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液进行。如无特殊情况，溶出比较研究一般不使用含有机溶剂的介质（如乙醇-水体系）进行。如有充分的依据，介质中可加适量的表面活性剂。如果原料药或处方中辅料属于pH非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用2种缓冲体系进行。
一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定，除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶出曲线。除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%[参考文献6]。
各批样品测试应采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。
2、比较方法
变更前后溶出曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。
溶出曲线比较通常选择非模型依赖方法，如可通过计算相似因子f2比较变更前后溶出行为的相似性，当f2数值在50~100范围认为两条溶出曲线是相似的。
f2=50〃log{[1+（1/n）∑=n t1（R t-T t）2]-0.5100}
上述公式中n为时间点（n≥3），R t是变更前制剂药物溶出平均百分数，T t是变更后制剂药物溶出平均百分数。采用相似因子比较法需满足以下条件：
●取样时间点除0时外，至少有3个
●每个处方样品至少采用12个剂量单位
●计算时药物溶出达到85%以上的时间点只能选取一个
●从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10%
●保证药物溶出90%以上或达到溶出平台
如果药物在15min内溶出达到85%以上，可以认为两批产品溶出行为是相似的，不需要通过统计学方法对数据分析判定。
溶出曲线比较也可采用模型依赖法，即一些用于描述药物溶出曲线的数学模型，如线性模型、Weibull模型等。如果可以提供充分的依据和数据分析，这些证明溶出行为相似性的统计学方法也是可以接受的。统计学比较一般先根据变更前的代表性批次的溶出曲线，选择最合适的模型，建议采用不超过三个参数的模型（例如线性、二次方、
对数、概率和Weibull模型），再对模型的参数进行统计学比较，基于对已批准的标准批次的测试单位（例如胶囊或片）的匹配模型的参数变化设臵相似区间，以测试批次和参比批次间的模型参数计算MSD，估计在两个批次间真实差别的90%可信区间，比较可信区间和相似区间的限度。如果可信区间是在相似区间的范围内，则认为测试批次与参比批次有相似的溶出曲线。
三、药物释放研究比较基本方法
1、实验方法
1.1、缓释/控释制剂
缓释/控释制剂处方、工艺、产地等变更可能对产品质量产生显著影响，需注意对变更前后不同pH条件下药物释放情况进行全面考察和了解。除质量标准中规定的释放度检查方法外，释放行为比较研究建议另外选择至少三种介质进行，如水、0.1N盐酸、pH4.5及pH 6.8的缓冲液。在有充分依据的情况下，释放介质中可加适量的表面活性剂。
一般每批样品至少采用12个剂量单位进行测定，除0时外，建议在开始检查后1、2、4小时（4h后每间隔2小时）取样直到药物释放80%以上或达到平台[参考文献4]，计算各时间点药物释放百分比，绘制每批样品药物释放曲线。各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于15%[参考文献4]。
各批样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。
1.2、肠溶制剂
肠溶制剂处方、工艺、产地等变更后，需注意对变更前后人工胃液及人工肠液中药物释放情况进行全面考察。除质量标准中规定的释放度检查方法外，建议采用标准中规定的释放度检查仪器，依次考察在0.1N盐酸中（2小时）及pH4.5~7.5缓冲液中药物释放情况，除质量标准中释放度检查规定的转速外，需考察其他两种转速条件下药物释放情况。例如，如果标准中释放度检查采用转篮法，则转速可选择50、100、150rpm进行考察；如标准中释放度检查采用桨法，转速可选择50、75、100rpm。
一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定。取样时间除0时及在0.1N盐酸中考察2小时外，可在缓冲液中15、30、45、60、120分钟取样，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物释放80%以上或达到平台[参考文献4]，计算各时间点药物释放百分比，绘制每批样品药物释放曲线。各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于15%[参考文献4]。
各批样品测试应采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。
2、比较方法
变更前后释放曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。
释放曲线比较通常选择非模型依赖方法，如通过计算相似因子f2的方法比较变更前后释放行为的相似性，当f2数值在50~100范围，则认为两条释放曲线是相似的。
f2=50〃log{[1+（1/n）∑=n t1（R t-T t）2]-0.5100}
上述公式中n为时间点，R t是变更前制剂药物释放平均百分数，
T t是变更后制剂药物释放平均百分数。采用相似因子比较法需注意满足以下条件：
●取样时间点根据剂型特点及产品特点合理设臵（详见正文）
●每个处方样品至少采用12个剂量单位
●从第2个时间点至最后1个时间点释放结果的变异系数应小于10%，且各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于15%
●保证药物释放80%以上或达到释放平台
释放曲线比较也可选择模型依赖法。如果可以提供充分的依据和数据分析，这些证明释放行为相似性的统计学方法也是可以接受的。
【附注】
1、药物的水溶解性
主要反映药物在生理pH条件下的溶解性情况。研究工作一般在37〒1℃条件下，pH1~7.5的水性介质中进行测定，绘制被测药物的pH—溶解度曲线。可根据药物的离子化特性选择pH测定点，例如，当药物的pka为3~5时，药物的溶解度建议在pH=pk a, pH=pk a+1, pH=pk a-1, pH=1和pH=7.5处测定。药典收载的缓冲溶液可用于药物溶解度的研究。
药物水溶解性可根据pH1~7.5范围溶解药物单次最大给药剂量的介质的体积来决定。在pH1~7.5范围，如果单次最大给药剂量的药物可溶于不多于250 ml的介质中，则该药物认为是高溶解性的。
2、药物的通透性（Permeability）
药物通透性分类以测定药物透过人体肠壁膜量为直接依据，而药物在人体吸收程度（指药物吸收比例，而不是系统生物利用度）只是间接依据。
药物通透性的测定可采用人体实验方法或其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法。人体实验方法包括质量平衡法、绝对生物利用度法和小肠灌流法等。多数药物研究结果显示质量平衡法测定结果变异程度大，一般应优先考虑采用其它方法。以静脉注射给药为对照，测定口服原料药给药的绝对生物利用度某些情况下可以间接反映药物吸收情况，如无法证明药物在胃肠道内是否稳定的情况下，药物吸收程度达到90%以上时，该药物被认为是高通透性的。其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法也可作为判定药物通透性的依据，如使用适宜的动物模型进行体内或在体灌肠研究，使用人或动物肠组织样本进行体外通透性实验，体外表皮单层细胞培养通透性实验。上述实验可参照相关技术指导原则进行。考虑药物在透过胃肠壁膜前可能会有部分降解，为证明药物从胃肠道消除是由于药物透过胃肠壁膜而不是发生降解，研究中需注意考察药物在胃肠道中的稳定性。多数情况下，一种实验方法已经可以说明药物的通透性（如90%以上的药物可在尿中回收）。当一种方法不能确定药物的通透性时，可用两种不同的方法。此外，药物的化学结构或某种理化性质（如分配系数等）也可为药物通透性提供有用的信息。
对于前体药物，其通透性取决于前体药物向活性药物转化的机制和部位。如果前药在透过肠壁膜后转化为活性药物，则需测定前药的
通透性；反之，如果前药在胃肠道内已就转化为活性药物，则应测定药物的通透性。
溶出度知识总结 溶出度（Dissolution rate）也称溶出速率，是指在规定的溶剂和条件下，药物从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和程度。测定固体制剂溶出度的过程称为溶出度试验（Dissolution test），它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。药物溶出度检查是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段，可以在一定程度上反映主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等的差异；在产品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性；也是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度的一种有效标准，能有效区分同一种药物生物利用度的差异，因此是药品质量控制必检项目之一。 一般认为，难溶性（一般指在水中微溶或不溶）药物，因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定的药物以及治疗量与中毒量相接近的药物（包括易溶性药物），其口服固体制剂质量标准中必须设定溶出度检查项。另外固体制剂的处方筛选及生产工艺流程制订过程中，也需对所开发剂型的溶出度做全面考察。一个可行的溶出度试验法应是在不同时间、地点对同一制剂的溶出度测定或不同的操作者之间的测定都必须达到试验结果具有良好的重现性。为了达到以上目的，必须对溶出度测定试验进行全面充分的研究。 生物药剂学（BCS）分类（美国FDA ）： 第1类：高溶解度一高渗透性 第2类：低溶解度一高渗透性 第3类：高溶解度一低渗透性 第4类：低溶解度一低渗透性 高溶解度：单个制剂能在250mL，pH值1.0～8.0介质中溶解——相当于中国药典的“微溶” 高渗透性：绝对生物利用度≥90% 上述分类可以作为设定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性的依据。BSC提示，对于高溶解度、高渗透性（1类）药物及某些情况下的高溶解度、低渗透性（3类）药物，其溶出度在0.1NHCL 中15min时为85%即可保证药物的生物利用度不受溶出的限制，即制剂的行为
第二章药物溶液形成理论 习题部分 一、概念与名词解释 1．介电常数： 2．助溶剂： 3．增溶剂： 二、判断题(正确的填A，错误的填B) 1．药物的介电常数和溶剂的介电常数越接近，药物在该溶剂中溶解性越好。( ) 2．正辛醇的溶解度参数与生物膜脂质接近，因此常用作模拟生物膜测定分配 系数。( ) 3．通常所测定的溶解度是药物的特性溶解度。( ) 6．将维生素K3制备成维生素K3，亚硫酸氢钠的目的是改变维生素K3的药理作用。( ) 7．在多数情况下，药物的溶解度和溶解速度的顺序为无水物<水合物<有机化物。( ) 8．粒子大小对药物溶解度的影响的规律是：药物粒子越小，药物的溶解度越大。( ) 9．温度升高，药物的溶解度增大。( ) 10．许多盐酸盐类药物在生理盐水中溶解度减小的原因是由于同离子效应。( ) 11．苯巴比妥在20％乙醇中的溶解度为／100ml，在40％乙醇中的溶解度为 ／100ml,在90％乙醇中溶解度达最大值，这种现象称为潜溶。( ) 12．碘溶解时加入碘化钾的目的是增溶。( ) 13．灰黄霉素溶解时加人胆酸钠的目的是增溶。( ) 14．药物溶液的pH值的调节主要考虑机体的耐受性、药物的稳定性及药物的溶解 度。( ) 15．药物的pK a越大，碱性越强。( ) 16．同一药物的多晶型中，亚稳定型比稳定型的溶出速率与溶解度均大。( ) 17．药物溶解度参数与生物膜的溶解度参数越接近，越易吸收，吸收也越快。( ) 18．药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间的作用力则药物溶解度小。( ) 19．介电常数大的药物其极性小，介电常数小的药物极性大。( ) 20．对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大。( ) 三、填空题 1．药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力时药物在该溶剂中的 溶解度，反之，则。 2．药物分子形成分子内氢键，则在极性溶剂中的溶解度；而在非极性溶剂中的溶解度。 3．当药物的△H S>0，溶解度随温度升高而，当药物的△H S<0，溶解度随温度升高而。 4．增溶剂对难溶性药物的主要作用有；；。 5．用聚山梨酯80对维生素A棕榈酸酯进行增溶时，正确的加入方法是。 6．药物的溶出过程包括两个连续的阶段，可分为
药物分析及答案 HEN system office room 【HEN16H-HENS2AHENS8Q8-HENH1688】
药物分析模拟题一、A型题（最佳选择题）每题的备选答案中只有一个最佳答案。 B1. 从何时起我国药典分为两部 A. 1953 B. 1963 C. 1985 D .1990 E. 2005 E2. 药物纯度合格是指 A. 含量符合药典的规定 B. 符合分析纯的规定 C. 绝对不存在杂质 D. 对病人无害 E. 不超过该药物杂质限量的规定 D3. 苯甲酸钠的含量测定，中国药典（2005年版）采用双相滴定法，其所用的溶剂体系为： A. 水－乙醇 B. 水－冰醋酸 C. 水－氯仿 D. 水－乙醚 E. 水－丙酮C4. 各国药典对甾体激素类药物的含量测定主要采用HPLC法，主要原因是 A. 它们没有紫外吸收，不能采用紫外分光光度法 B. 不能用滴定法进行分析 C. 由于“其它甾体”的存在，色谱法可消除它们的干扰 D. 色谱法比较简单，精密度好 E. 色谱法准确度优于滴定分析法 D5. 关于中国药典，最正确的说法是 A. 一部药物分析的书 B. 收载所有药物的法典 C. 一部药物词典 D. 我国制定的药品标准的法典 E. 我国中草药的法典 B6. 分析方法准确度的表示应用 A. 相对标准偏差 B. 回收率 C. 回归方程 D. 纯精度 E. 限度 B7. 药物片剂含量的表示方法
A. 主药的% B. 相当于标示量的% C. 相当于重量的% D. g/100ml E. g/100g C8. 凡检查溶出度的制剂不再检查： A. 澄明度 B. 重（装）量差异 C. 崩解时限 D. 主药含量 E. 含量均匀度 B9. 下列那种芳酸或芳胺类药物，不能直接用三氯化铁反应鉴别 A. 水杨酸 B. 苯甲酸钠 C. 对氨基水杨酸钠 D. 对乙酰氨基酚 E. 贝诺酯 C10. 采用碘量法测定维生素C注射剂时，滴定前加入丙酮是为了 A. 保持维生素C的稳定 B. 增加维生素C的溶解度 C. 消除亚硫酸氢钠的干扰 D. 有助于指示终点 E. 提取出维生素C后再测定 A11. 色谱法用于定量的参数是 A. 峰面积 B. 保留时间 C. 保留体积 D. 峰宽 E. 死时间 C12. 酰胺类药物可用下列哪一反应进行鉴别 A. F e Cl 3 反应 B. 水解后.F e Cl 3 反应 C. 重氮-化偶合反应 D. 重氮 化反应 E. 水解后重氮-化偶合反应 E13. Kober反应比色法可用于哪个药物的含量测定 A. 氢化可的松乳膏 B. 甲基睾丸素片 C. 雌二醇片 D. 黄体酮注射液 E. 炔诺酮片 C14. 异烟肼中检查的特殊杂质是 A. 水杨醛 B. 肾上腺素酮 C. 游离肼 D.苯甲酸 E.苯酚 C15. 下列哪种方法是中国药典中收载的砷盐检查方法 A. 摩尔法 B. 碘量法 C. 白田道夫法 D. Ag-DDC E. 契列夫法 B16. 可用亚硝酸钠溶液滴定的药物为： A. 维生素E B. 普鲁卡因 C. 水杨酸 D. 尼可刹米 E. 奋乃静
附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 一、基本原则 药品获准上市后，溶出度或释放度检查是药品生产和质量控制的一项重要内容，对保证批间产品质量一致性有重要作用。当药品处方、生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后，溶出度或释放度检查是比较变更前后产品相似性或差异程度的重要方法和研究工作的重要内容。对于口服固体制剂微小的处方、工艺、产地等方面变更，一般通过溶出度和释放度比较研究已可以证明变更前后产品质量的一致性。 溶出度或释放度检查方法需符合药典有关规定。由于溶出/释放比较研究可能需采用与原上市注册时不一致的方法，此时应注意进行相应的方法学验证，注意研究这些方法对区分药品质量及体内行为的分辨能力。 二、药物溶出比较研究基本方法 口服固体制剂给药后体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解、溶出及药物在胃肠道的通透性等方面，基于这一过程中药物溶解、溶出的重要性，体外药物溶出行为与体内药物吸收在某些情况下是相关的。药物的水溶解性、药物对肠壁的通透性是溶出比较研究中需要注意的问题，不同特性的药物研究工作侧重点不尽相同。 药物水溶解性、通透性本文附注有相应说明，具体界定及研究工作可参照相关技术指导原则进行。 如果无法判定药物是属于高通透性，还是低通透性的，建议根据
药物的水溶解性，分别参照下述1.2项或1.3项进行变更前后溶出行为比较研究。 1、实验方法 1.1、原料药属于高溶解性，高通透性的 一般认为餐后胃平均保留（排空）T50%是15~20分钟。因此，当此类药物在0.1N盐酸中15分钟溶出85%以上时，一般认为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率，这种情况下，只要处方中不含显著影响药物吸收的辅料，药品一般不会有生物利用度方面的问题。反之，如果药物溶出比胃排空速率慢，则需要在多种介质中对药物溶出行为进行考察。 此类药物溶出比较试验介质建议首先选择900mL0.1N HCl，可采用药典收载的转蓝法（转速100rpm），也可选择药典收载的桨法（转速50rpm）。如果15分钟内药物溶出85%以上，则不需要再比较其他pH条件下或介质中药物溶出情况。 如果15分钟内药物溶出未达到85%，则需要按下述1.2或1.3对变更前后溶出行为进行比较。 1.2、原料药属于高溶解性，低通透性的 此类药物由于通透性低而溶解性好，体内吸收的主要限速步骤是药物的渗透过程，而不是药物的溶出过程。因此，一般不需要在不同pH条件下考察产品变更前后溶出情况。溶出比较研究可选择质量标准中规定的检查方法进行，如标准中未收载溶出度检查方法，可选择产品申请上市注册时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方法。
药物脉冲释放系统研究进展 [摘要] 脉冲制剂是指药物在一定的时滞后，药物迅速、完全的释放出来，从而有效地预防和治疗疾病。根据时辰药理学的研究，人体内的血压、血糖等存在昼夜节律性，相应的一些疾病的发作也有一定的昼夜节律性。根据此特点，可把一些药物，研制成脉冲制剂，提前服药，经过一段时滞以后，在疾病发作前释药，从而有效预防和控制疾病的发生。现将笔者对此方面的研究进展做一综述。 [关键词] 脉冲时滞时辰药理学 人体内部存在着有规律可循的周期性运动，即“生物节律性”。同时，发病的过程、人体对致病原的反应也是有节律性的。例如：人体血压在9:00～11:00和16：00～18：00最高；人体在凌晨4:00左右对胰岛素最敏感。过敏性鼻炎、心绞痛、偏头痛、消化性溃疡等疾病均呈现近似昼夜波动[1]。可根据时辰药理学的知识来研究如何实现脉冲给药，这样可减少用药的盲目性，避免或减少不良反应的发生，从而使临床用药更为科学、合理。 《中国药典》（2010年版）将脉冲制剂归属于迟释制剂的范畴。国外文献中多采用Pulsed Drug Delivery System(PDDS)的名称形容脉冲释药系统，亦有采用Time clock system、Time-controlled explosion system、Pulsed release system等来称谓脉冲释药系统。 1.脉冲释药系统的特点 一是它可按照病人治疗的需要做到定时定量释药；二是它可预防疾病发生，减少药物的不良反应；三是因为用量减少，可降低病人产生耐药性的几率；四是因为给药次数减少，可增加病人的顺应性；五是口服的脉冲制剂一般在结肠或小肠释放，可避免发生肝脏首过效应。 2.脉冲释药系统的释药机理 一种是服用后并不立即释药，而是在病人发病时爆破式完全释药，通常称之为定时脉冲释药系统（定时爆破系统）。另一种是脉冲-缓释制剂，所用到缓释材料和包衣材料常会对其释药速率产生直接影响。 某些脉冲制剂不需要外界化学触发因素，就可使药物按照预定的步骤自动、有序地进行。按照自身触发机制，分为体系降解形成的脉冲释药、膨胀压形成的脉冲释药、体系降解和膨胀压共同形成的脉冲释药系统这三种[2]。尤其是体系降解和膨胀压双重作用形成的脉冲释药，可供选择的核心材料多，制剂本身可控性强，可满足各种治疗需要[3]。 几种常用的脉冲释药系统有：
药物分析专业英语词汇表 A absorbance 吸收度absorbance ratio 吸收度比值absorption 吸收absorption curve 吸收曲线absorption coefficient 吸收系数accurate value 准确值Acid—dye colormcty 酸性染料比色法acidimcty 酸量法acidity 酸度activity 活度adjusted retention time 调整保留时间absorbent 吸收剂absorption吸附alkalinity 碱度alumina 氧化铝，矾土ambient temperature 室温ammonium thiocyanate 硫氰酸铵analytical quality control 分析质量控制anhydrous substance 干燥品 antioxidant 抗氧剂application of sample 点样area normalization method 面积归一法arsenic砷arsenic sport 砷斑assay 含量测定assay tolerance 含量限度attenuation 衰减acid burette 酸式滴定管alkali burette 碱式滴定管a mortar 研钵 B back extraction 反萃取band absorption 谱带吸收batch 批batch number 批号Benttendorlf method 白田道夫法between day precision 日间密度精biotransformation 生物转化blank test 空白试验boiling range 沸程British Pharmacopeia 英国药典bromate titration 溴酸盐滴定法bromine method 溴量法bromothymol blue 溴麝香酚蓝bulk drug 原料药by—product 副产物breaker 烧杯burette glass bead nozzle 滴定管brown acid burette 棕色酸式滴定管 C calibration curve 校正曲线calomel electrode 甘汞电极calorimetry 量热分析capacity factor 容量因子capillary gas chromatography 毛细管气相色谱法 carrier gas 载气characteristics description 性状chelate compound 螯合物chemical equivalent 化学当量Chinese pharmacopeia 中国药典Chinese material medicine 中成药Chinese material midical preparation 中药制剂
溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。释放度系指口服药物从缓释制剂、控释制剂，肠溶制剂及透皮贴剂等在规定溶剂中释放的速度和程度。溶出度一般是针对普通制剂而言，看药物在一定的时间内是否能够释放出来。一般测一个点。释放度主要针对特殊制剂（包括缓控释制剂），测试时最少测三个点，第一个点看药物有没有突释，第二个点是药物释放一半左右的点，主要考察药物释放的特征，第三个点则是考察药物释放是否完全。难溶药物检查溶出度，易溶药物检查崩解时限，检查溶出度的药物就不需要再检查崩解时限。 1. 对于确定的药物，如何选择“崩解时限”与“溶出度”在上篇指导原则中介绍了固体口服制剂是否建立溶出度的判断方法：①如果制剂设计为修饰释放，则需建立释放度的标准（包括缓释、控释、胃溶和肠溶等）②如果制剂没有设计为修饰释放，则做如下考察： 考察一次剂量的原料药在37±0.5℃，pH1.2-6.8范围内, 在不多于250ml水中是否完全溶解。如果不溶解，则建立单时间点的溶出度检查标准，如果溶解，则继续考察③以上考察的意义在于原料药的溶解性是综合剂量和胃容量来考虑的, 即验证一次服用量的原料药在胃中（250ml）是否完全溶解。这使一些溶解性能并不好、但剂量小, 在250ml中可以完全溶解的药品可选择做崩解时限而不做溶出度检查。③该制剂在15分钟内，在pH1.2、4.0、6.8条件下能否达到80%以上的溶出量。如果达不到80%的溶出量，则建立单时间点的溶出度检查标准；如果能达到80%的溶出量，则继续考察④③
步考察的意义为在考察原料的溶解性能后, 还要考察在该处方和工艺条件下制成的固体口服制剂是否在胃中达到80%以上的溶出量，否则, 溶解性能好的原料, 由于处方工艺影响了制剂溶出, 依然要做溶出度检查。④崩解时限与溶出度之间有否相关性。没有的话，则建立单时间点的溶出度检查标准；有的话就建立崩解时限检查标准。在原料和制剂都达到判断程序的正结果后, 还要考虑制剂的崩解时
溶出度系指药物从片剂、胶囊剂和颗粒剂等固体制剂在规定的条件下溶出的速率和程度。它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法，是评价和控制药品制剂质量的一个重要指标，对评估制剂的批次质量、优化处方及制备工艺、保证处方工艺等变更前后产品质量的一致性有重要作用。同时，虽然制剂生物利用度的高低最终是依据临床效果来判定的，但多数情况下也与制剂体外溶出行为有关。 通过对试验仪器、溶出介质、转速等的研究建立有效的溶出度试验条件，是固体制剂质量控制研究的重要内容。，本文介绍如何研究和建立一个有效的溶出度检查方法。 1. 原料药和制剂的相关理化性质 在建立溶出度检查方法前，需首先了解原料药和制剂的相关理化性质。 对于原料药，有两方面需要了解，一是药物在不同pH条件下的溶解度，或在不同介质中的溶解度，二是药物在溶液状态下的药物的稳定性。由于溶出度检查方法要求药物在选择的介质中可以满足漏槽条件的要求，因此，了解不同pH条件下的溶解度对介质的选择有重要意义。需要注意的是，当通过调节介质组成(如表面活性剂、pH、缓冲液等)以达到漏槽条件时，需注意评估表面活性剂、pH、缓冲液对药物溶解性和稳定性的影响。 药物pH—溶解度曲线的测定应在(37±1)℃下进行，测定pH值1.0—7.5的水性介质中药物的溶解度。pH值测定个数需依据药物的离子化特性来决定，例如，当药物的pka为3—5时，药物的溶解度应在pH=pka，pH=pka+1，pH=pka-1，pH=1和pH=7．5处测定，pH测定个数应可以满足准确绘制pH一溶解度曲线的需要。每个pH处溶解度数值至少重复测定三次，并根据实验结果的偏差情况适当增加测定次数。 对于制剂，可能影响溶出的重要因素有制剂包衣、硬度、脆碎度、崩解时限、处方中增溶剂情况和其他辅料的影响。辅料有时会影响药物的吸收速度与程度，如大剂量表面活性剂(如聚山梨酯80)通常会增加药物的溶解度和加速药物的溶出。 2. 溶出度方法的选择 中国药典附录中收载的方法有篮法(一法)、桨法(二法)和小杯法（三法）。篮法常用于胶囊，也可用于片剂；桨法常用于片剂，也可用于胶囊。对于小规格制剂的溶出度检查，可考虑选用小杯法，介质体积可选择200ml。对于片剂或胶囊溶出过程中篮筛网易被堵塞的，溶出度检查建议改为桨法。 在桨法检查过程中，如片剂或胶囊漂浮于液面，可使用沉降篮(Sinker)，以帮助制剂定位于中心位置。对于黏附于容器壁的薄膜包衣片和软胶囊，也可以使用沉降篮或改用篮法。 3. 转速的选择 对于普通制剂，篮法转速一般选择50～100 r/min，桨法转速一般选择50～75 r/min。对于干混悬剂，通常选择25～50 r/min。 如果通过对其他转速条件下和上述常规转速条件下溶出度数据比较或其他试验的支持，证明改变转速是必须的，也可以选择其他转速。例如，在美国药典中篮法转速也有选择150 r/min 的；如采用桨法，50 r/min 转速，发现制剂存在结块、堆积现象，可以将转速提高为75 r/min 以减少堆积，再经过充分研究的基础上，选择100 r/min 也是可以的。但是，转速低于25 r/min 和超出150 r/min 通常是不被接受的，因为转速在25 r/min 以下导致水动力学行为不一致，而转速在150 r/min 以上一般不采用。 4. 溶出介质的选择 部分是根据药物溶解度和制剂规格确定的，以保证符合漏槽条件(定义为至少3倍于药物饱和浓度体积的介质体积)。 通常情况下，为得到可靠的溶出度数据，可以考虑加人表面活性剂，但一般不鼓励使用水一有机溶剂的溶出体系。如果可以证明单用水性介质无法得到体内外相关，而使用水一有机溶剂的溶出体系可以达到体内外相关，也可以使用这类介质。 溶出介质国内一般推荐首选水。但实际上： (1)不同来源的水质量不同，其pH是在一定范围变化的；(2)选择水为溶出介质时，原料药和辅料可能引起其pH发生变化：(3)水表面张力可能随处方中辅料发生变化。由于水廉价、易得，对于药物溶出速率与pH无关的制剂，水是适合的介质。同时，如果国家药品标准或药典标准中已选择水为检查介质，一般
药物溶出释放比较研究基本方法 一、基本原则 药品获准上市后，溶出度或释放度检查是药品生产和质量控制的一项重要内容，对保证批间产品质量一致性有重要作用。当药品处方、生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后，溶出度或释放度检查是比较变更前后产品相似性或差异程度的重要方法和研究工作的重要内容。对于口服固体制剂微小的处方、工艺、产地等方面变更，一般通过溶出度和释放度比较研究已可以证明变更前后产品质量的一致性。 溶出度或释放度检查方法需符合药典有关规定。由于溶出/释放比较研究可能需采用与原上市注册时不一致的方法，此时应注意进行相应的方法学验证，注意研究这些方法对区分药品质量及体内行为的分辨能力。 二、药物溶出比较研究基本方法 口服固体制剂给药后体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解、溶出及药物在胃肠道的通透性等方面，基于这一过程中药物溶解、溶出的重要性，体外药物溶出行为与体内药物吸收在某些情况下是相关的。药物的水溶解性、药物对肠壁的通透性是溶出比较研究中需要注意的问题，不同特性的药物研究工作侧重点不尽相同。 药物水溶解性、通透性本文附注有相应说明，具体界定及研究工作可参照相关技术指导原则进行。
如果无法判定药物是属于高通透性，还是低通透性的，建议根据药物的水溶解性，分别参照下述1.2项或1.3项进行变更前后溶出行为比较研究。 1、实验方法 1.1、原料药属于高溶解性，高通透性的 一般认为餐后胃平均保留（排空）T50%是15~20分钟。因此，当此类药物在0.1N盐酸中15分钟溶出85%以上时，一般认为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率，这种情况下，只要处方中不含显著影响药物吸收的辅料，药品一般不会有生物利用度方面的问题。反之，如果药物溶出比胃排空速率慢，则需要在多种介质中对药物溶出行为进行考察。 此类药物溶出比较试验介质建议首先选择900mL0.1N HCl，可采用药典收载的转蓝法（转速100rpm），也可选择药典收载的桨法（转速50rpm）。如果15分钟内药物溶出85%以上，则不需要再比较其他pH条件下或介质中药物溶出情况。 如果15分钟内药物溶出未达到85%，则需要按下述1.2或1.3对变更前后溶出行为进行比较。 1.2、原料药属于高溶解性，低通透性的 此类药物由于通透性低而溶解性好，体内吸收的主要限速步骤是药物的渗透过程，而不是药物的溶出过程。因此，
综合论坛 2014年4月（中） 394 口服制剂中药物的溶出及影响药物溶出度的因素 王萌 （天津中医药大学，天津 300193） 摘要：药物的溶出对药物在体内的吸收和利用有直接影响，口服制剂在体内吸收过程中，其吸收常数与溶出度有关，需要先溶解才能实现有效吸收，一般情况下，的药物的溶出与口服试剂的崩解速度和溶解速度成正比。但在实际操作中，还有其他因素对药物溶出及药物溶出度的测定方法选择上产生的影响，药剂的溶出度不符合要求时会对药效产生负面影响，本文主要对中药口服制荆中的溶出相关测定方法和影响药物溶出度的主要因素进行分析，并总结了目前药物溶出度测定方法的现状，明确了药物溶出度测定的重要意义。 关键词：口服制剂；溶出度；影响因素 引言：药物本身的理化性质是影响药物溶出的重要因素，因此对药物理化性质的分析，一般情况下，越难溶的药物的制剂越容易出现溶出度不合格问题，同时制剂的配方、工艺及一些新技术都会对药物溶出造成不同程度的的影响。目前，利用溶出度测定固体药物的溶出量或释放量在新药研究、制药生产和药物质量控制方面有着很广泛的应用，不仅提高了药物制剂水平，还能强化对药物质量控制，对药物制剂的发展有着积极的意义。 一、药物的溶出 1.溶出度的定义及溶出度测定法应用 药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在固定介质中溶出的速率和程度成为药物的溶出度。药物在体内的吸收和利用效率与药物的溶出有直接关系，因此对药物制剂的质量检测机生产工艺的评价一般通过溶出度的测定来实现。一般情况下，难溶或难吸收的药物、治疗性与危害性相当的药物、缓释期长的药物和应急性药物必须测定溶出度来保证药物效果的可靠性。 溶出度测定法的应用对剂型的研究和生产发展有极大的推动作用，不仅有效地控制了药剂的质量，而且在处方设计、给药剂量的计算以及新剂型的探索等方面也与溶出度的测定全面结合。目前，溶出度应用范围越来越广泛，不仅仅局限于片剂的应用，其他剂型也广泛应用，通过对药物溶出度的深入研究，发现溶出度问题不仅存在于难溶性药物中，因制剂配方和工艺不同，易溶性药物也会有溶出度的差异，影响药物的疗效。 2．药物溶出度的测定方法 中药制剂的成分相对复杂，含量控制的指标化合物也难以确定。根据近几年药物溶出度的研究情况来看，中药口服制剂溶出度的检测方法主要有HPLC 法和UV 法。 （1）在主药中有对照品的溶出度检测适合用HPLC 法，主要对样品中某种主要成分的含量进行测定，在溶出过程中通过对不同时间点的溶出量的测定从而得出与溶出速率相关的数据，这种方法要求有液相色谱仪，过程较为复杂。 （2）测定药品制剂溶出度最常用方法是UV 法，主要包括对照品对照测定法和样品最大吸收峰直接测定法，使用较为方便。 UV 对照品测定法是以特定药材的某一成分为检测指标，在溶出后特定时间内取样的吸收度值与同种样品相同的吸收含量相比较来完成溶出率的测定。 样品最大吸收峰直接测定法是直接对溶出介质中的溶液进行比对，对最大吸收峰进行直接测定，或与对照品对照，找到同一位置的最大吸收。这种方法需要对最大吸收的一致性进行合理控制。 3．溶出介质的选择 药物的溶出度也会受介质的ph、黏度和加入的表面活性剂等的影响。对于不同的药物要根据其性质、检测方法和结果选择合适的介质，一般的介质为缓冲液或稀盐酸液，也可加入表面活性剂；为了提高药物测定时的稳定性，可以对不同介质溶出度进行研究，选择较优的测定方法，更好地制订质控标准。 二、影响药物溶出度的因素 药物的辅料由于其生理惰性，一般很难与药物发生化学反应，但是辅料对药物溶出度的影响往往通过对药物或介质发生作用。主要表现为辅料吸附药物，改变粒子表面活性和介质的ph 或粘度等等。 1．亲、疏水性辅料的影响 人们往往通过将难溶性药物粉碎来增大其比表面积，来提高药物溶出度，但对于疏水性药物，仅增加药物的细度并不能增加其溶出度，如目前的片剂润滑剂与药物混合后，会相应的增加药物表面的疏水性，阻碍药物溶出的作用显著，从保证片剂的质量角度考虑，应尽量减少润滑剂用量，或开发更好的优质润滑剂。滑石粉和微分硅胶等助流剂，可以有效改善颗粒的流动性，无润滑和疏水作用，对药物溶出无不良影响。 2.表面活性剂的影响 目前国内对药物表面活性剂的研究处于火热状态，很多药物（如阿司匹林，磺胺类药物等片剂）都可选择合适的表面活性剂来改善其药物溶出度。表面活性剂可通过改善疏水性药物粒子表面的润湿性、保持片剂足够的比表面的作用来改善药物溶出，表面活性剂的加入可改善药物溶出时的各种不良因素。溶出介质是直接影响药物溶出的因素，在溶出介质中加入适量表面活性剂，不仅降低了介质的表面张力，还使胶团增溶，增大了药物的溶出速率。 在选择表面活性剂时，应根据药物的生理生化特性来确定表面活性剂的品种，不同药物的最适合表面活性剂不尽相同。 3．粘合剂的影响 药物溶出根据粘合剂的品种和数量的使用上也会受不同程度的影响，通常以淀粉浆为粘合剂，能满足一般药片的制作要求，通过近几年国内外的开发研究，羟丙基甲基 纤维素的出现对制剂质量的改善起到了更有效的作用，更好地改善了一些片剂的溶出度，但因其成膜性较强，容易与混合机与制粒机发生粘附，溶解较慢。这类纤维素衍生物容易在温度较高的时候发生胶凝作用形成凝胶，从而影响药物的溶出。 另外，药物溶出中采取的制片工艺可通过减小粒子的粒径，使药物在辅料中的分散度增加、对药物粒子的表面活性进行改善、转变药物晶型等方式来影响药物溶出，提高其溶解度。 三、中药口服制剂溶出度测定的发展 溶出度测定方法始终为国内专家学者们关注的焦点，通过对有关药物的溶出度研究，我国的药品检验标准得到完善，药品质量得到有效控制，这不仅提高了我国的固体药剂的制造质量，对药物的临床疗效也有着重要保证。 在今后的药物溶出度测定的发展中，药物溶出度的研究将趋向于对临床医学研究的加强，在生物利用度和等效性方面，方便更好地进行体外模拟实验和建立溶出度测定质量标准。 结语：我国是中药制剂大国，中药制剂在我国的应用和发展极为普遍，药物溶出度的测定可实现对制剂质量的有效控制，中药制剂溶出度试验与化学药品的溶出度试验不同，关键问题在于如何确定指标成分、如何选择适宜的分析方法。 溶出度测定的应用对新药的研究有着指导意义，不仅增加了控制药物质量的检查项目，从一定程度上还对固体制剂的质量进行一个客观评价，从而提高制剂的质量。国内溶出度的研究的发展和应用不断促进药物研制水平，强化了相关部门药品质量控制手段，于国于民都具有重要意义。在相关部门的努力下，我国中药制剂的发展必将更上一层楼。 参考文献： [1]阳长明，侯世祥；《药物溶出度研究进展》中成药，2000。 [2]樊德厚，赵合兴；《国内药物制剂溶出度试液品种介绍》［J］。 [3]王丽琴,《药物溶出度及其测定方法的进展》天津药学，2002。 作者简介： 王萌（1983—）女，汉，天津市人，天津中医药大学，助理研究员，博士，研究方向为中药制剂分析。
附录一、药物溶出/ 释放比较研究基本方法 一、基本原则 药品获准上市后，溶出度或释放度检查是药品生产和质量控制的一项重要内容，对保证批间产品质量一致性有重要作用。当药品处方、生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后，溶出度或释放度检查是比较变更前后产品相似性或差异程度的重要方法和研究工作的重要内容。对于口服固体制剂微小的处方、工艺、产地等方面变更，一般通过溶出度和释放度比较研究已可以证明变更前后产品质量的一致性。 溶出度或释放度检查方法需符合药典有关规定。由于溶出/ 释放比较研究可能需采用与原上市注册时不一致的方法，此时应注意进行相应的方法学验证，注意研究这些方法对区分药品质量及体内行为的分辨能力。 二、药物溶出比较研究基本方法口服固体制剂给药后体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解、溶出及药物在胃肠道的通透性等方面，基于这一过程中药物溶解、溶出的重要性，体外药物溶出行为与体内药物吸收在某些情况下是相关的。药物的水溶解性、药物对肠壁的通透性是溶出比较研究中需要注意的问题，不同特性的药物研究工作侧重点不尽相同。 药物水溶解性、通透性本文附注有相应说明，具体界定及研究工 作可参照相关技术指导原则进行。 如果无法判定药物是属于高通透性，还是低通透性的，建议根据 药物的水溶解性，分别参照下述1.2 项或1.3 项进行变更前后溶出行为比较研究。 1、实验方法
1.1、原料药属于高溶解性，高通透性的 一般认为餐后胃平均保留（排空）T50%是15~20分钟。因此，当此类药物在0.1N 盐酸中15 分钟溶出85%以上时，一般认为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率，这种情况下，只要处方中不含显著影响药物吸收的辅料，药品一般不会有生物利用度方面的问题。反之，如果药物溶出比胃排空速率慢，则需要在多种介质中对药物溶出行为进行考察。 此类药物溶出比较试验介质建议首先选择900mL0.1N HC，l 可采用药典收载的转蓝法（转速100rpm）,也可选择药典收载的桨法（转速 50rpm）。如果15分钟内药物溶出85%以上，则不需要再比较其他pH条件下或介质中药物溶出情况。 如果15 分钟内药物溶出未达到85%，则需要按下述1.2 或1.3 对变更前后溶出行为进行比较。 1.2、原料药属于高溶解性，低通透性的此类药物由于通透性低而溶解性好，体内吸收的主要限速步骤是药物的渗透过程，而不是药物的溶出过程。因此，一般不需要在不同pH 条件下考察产品变更前后溶出情况。溶出比较研究可选择质量标准中规定的检查方法进行，如标准中未收载溶出度检查方法，可选择产品申请上市注册时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方法。 一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为 12 粒）进行测定，除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min,或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%
1.含量均匀度（contentuniformity）系指小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉末等制剂每片（个）含量偏离标示量的程度。凡检查此项不再检查装量差异。 1）含量均匀度检查所用方法为含量测定方法时检查结果判定除另有规定外，取供试品10片（个），按照各药品项下规定的方法，分别测定每片（个）以标示量为100的相对含量X，求其均值X和标准差S以及标示量预均值之差的绝对值A（A=100-X）；如A+1.80S≤15.0，则供试品的含量均匀度符合规定；若A+S>15.0，则不符合规定；若A+1.80S>15.0，且A+S<15.0，则应另取20片（个）进行复试，根据初试结果计算30片（个）的均值X、标准差S和标示量与均值之差的绝对值A；如A+1.45S≤15.0，则供试品的含量均匀度符合规定；若A+1.45S>15.0，则不符合规定。若该药品项下规定含量均匀度的限度为+_20%或其他百分数，应将上述各式判断式中的15.0改为20.0或其他相应值，但各判断式中的系数不变。 2）含量均匀度检查所有的方法与含量测定方法不同时，且未能从响应值（如吸收度）求出每片（个）含量时检查结果的判定，可取供试品10片（个）照该药品含量均匀度项下规定的方法，分别测定，得仪器测定法的响应值Y（可为吸收度、峰面积等），求其均值Y。另由含量测定法测得以标示量为100的含量XA，由XA除以响应值的均值Y，得比例系数K（K=XA/Y）。将上述诸响应值Y与K相乘，求得每片标示量为100的相对百分含量X（X=KY），同上法求得X 和S以及A，计算，判定结果，即得。 2.溶出度检查溶出度（dissolution）系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。检查此项不检查崩解时限。评介药物制剂质量的一个内在指标，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外试验法。溶解度小于0.1%~1%的药物，在体内一般均受溶解速度的影响。因而片剂的溶出度主要用于难溶性药物的测定。溶出度不一定与体内的生物利用度试验结果都有相关性，但控制处方和生产过程中的各种因素的变化是一种有效的方法，同时与药物在体内药效的真实情况有一定的相关性。 1）测定方法药典采用转蓝法和浆法，具体见药典附录ⅩC项下的规定。 2）测定条件（1）样品量：投入的药量一般不超过溶解度的10~20%；（2）溶剂：考虑两个因素；药物的性质和药物在胃肠道吸收的部位，部位不同，其pH值有显著差异。弱酸性药物在胃内吸收容易，如乙酰水杨酸片采用pH4.5醋酸盐缓冲液作溶剂；相反，弱减性药物选用人工肠液，如苯丙胺片、甲苯磺丁脲片；对溶解度甚小的如灰黄霉素片，则采用苯、氯苯和0.02%吐温80水溶液的两相溶剂。（3）温度：对溶解度和溶解速度有影响。37+-0.5℃（4）搅拌速度：转蓝法5.0~150rpm，取样时要注意在中间。（5）测定方法灵敏度要高。 3）影响因素（1）药物本身的粒子大小：愈小速度愈快，晶型，无定型比结晶型药物溶解度大。（2）制剂中的赋性剂会影响溶出度。（3）压片压力的影响：（4）贮存期的影响
溶出度与累积溶出度的总结 1.概况 溶出度也称溶出速率，是指在规定的溶剂和条件下，药物从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和程度。药物溶出度检查是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段，可以再一定的程度上反映主要的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等的差异，也是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度的一种有效标准。 2.溶出度与生物利用度的关系 生物利用的如果通过体内试验和临床研究去评价，费时、费钱、费精力。因此，只能借助于体外溶出度实验的方法来检验和控制产品的质量，现在的制剂水平尚达不到溶出试验结果与体内完全一致，而只能有一定得相关性，溶出度虽非必然与体内生物利用度相关，但多数情况下是相关的，溶出速率是限时因素，溶出试验被看作是介于生物等效性和药品质量控制二者之间的一项较有利的措施，它是以体外实验法代替动物试验的一种方法，溶出度与生物利用度密切相关，而溶出度的体外实验较生物利用度简单易行。 3.溶出度研究试验主要包括的内容 1)溶出介质的选择; 2)溶出介质体积的选择； 3)溶出方法的选择； 4)转速的选择； 5)溶出测定方法的验证； 6)溶出度均一性试验； 7)重现性试验等； 4.体外溶出度评价方法和统计分析方法 溶出度的评价方法常用有5种方法：对数曲线法、机率单位法、指数模式法、Weibull法、Gompertz法。 对实验数据的统计分析方法有6种方法：回归分析法、方差分析法、相似因子法、多变因子法、Splitpolt法、Chow′s 法。
5.累积溶出度 (一)假如,取样10ml测定溶出度，再补液10ml，而后补的溶介不含主药的， 所以下次测定的溶出度值不是真实的值，固在测定下一次的溶出量时，需要加上上次取样10ml的量。这就是累积溶出度与普通溶出度的区别。 (二)累积溶出量公式：下面介绍两种方法 ①累积溶出量=溶出的总物质量÷投入量×100% 溶出的总物质量={当前取样点介质浓度×介质体积+（之前取样点介质浓度×取样量）} 例：测定一药物（规格100mg/片）的溶出度，分别在5min、15min 、30min 、45min 、60min取样，每个取样点取样10ml，而后补液10ml（最后一次不用补液），转蓝法，溶介900ml，六片测定。 所以：第一点溶出度=所取样品测定的浓度（C 1 换算成mg/ml）×900ml÷100mg ×100%; 第二个点的累积溶出度={所取样品测定的浓度（C 2换算成mg/ml）×900ml+C 1 × 10ml}÷100mg×100%; 第三个点的累积溶出度={所取样品测定的浓度（C 3换算成mg/ml）×900ml+C 1 × 10ml+ C 2 ×10ml}÷100mg×100%; 第四个点的累积溶出度={所取样品测定的浓度（C 4换算成mg/ml）×900ml+C 1 × 10ml+ C 2×10ml+ C 3 ×10ml }÷100mg×100%; 第五个点的累积溶出度={所取样品测定的浓度（C 5换算成mg/ml）×900ml+C 1 × 10ml+ C 2×10ml+ C 3 ×10ml+ C 4 ×10ml }÷100mg×100%; ②Y n′=Y n +(Y1+Y2+Y3+Y(n-1))V2/V1 Y n 为第n次经校正后测定的相对百分溶出度，Y n ′为第n次实际测定的相对百分 溶出度，V 1为溶出介质总体积，V 2 为每次取样后所补充的体积数。 例：每次取样10ml,再补充10ml，溶出介质总体积1000ml，第5min、10min、15min、取样测定，测的溶出度分别为30%、50%、90%，则累积溶出为： 第5分钟累积溶出：30%；
药剂学名词解释 第一章绪论 1.药剂学（pharmaceutics）：是一门研究药物剂型和药物制剂的设计理论、处方工艺、生产技术、质量控制和合理利用等的综合性应用技术科学。 2.药物（drugs）：是指能够用于治疗、预防或诊断人类和动物疾病以及对机体的生理功能产生影响的物质。 3.剂型（dosage forms）：药物在临床应用之前，都必须制成适合于医疗预防应用，并具有与一定给药途径相对应的形式，此种形式称之为药物剂型。 4.制剂（preparations）：是指剂型确定以后的具体药物品种。 5.药品（medicinal products）：通常是指药物经一定的处方和工艺制备而成的制剂产品，是可供临床使用的商品。 6.药物递送系统（DDS）：是指将必要量的药物，在必要的时间内递送到必要的部位的技术。 7.药用辅料（excipients）：系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂。 8.药典（pharmacopoeia）：是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家药典委员会组织编纂、出版，并由政府颁布、执行，具有法律约束力。 第二章药物的物理化学相互作用 1.范德华力（Van der Waals force）：除共价键外，药物分子间还存一种较弱的相互作用力，为化学键键能的1/100-1/10，最早由荷兰物理学家范德华提出，因此称范德华力。 2.取向力：由于极性分子的取向产生的分子间的作用力称为取向力。 3.诱导力：在极性分子的永久偶极与非极性分子的诱导偶极之间产生静电作用，这种作用力称为诱导力。 4.色散力：瞬间偶极与瞬间诱导偶极的相互作用力称为色散力。 5.离子键：当阴阳离子接近到一定距离时，引力和斥力作用达到平衡，即形成稳定的化学键，称为离子键。 6.疏水相互作用：将疏水性物质与水混合振摇时，由于水分子间具有较强的氢键结合，疏水性物质被排挤而聚集。这种非极性分子在极性水中倾向于积聚的现象就是疏水相互作用。 第三章药物溶解与溶出及释放 1.溶解度（solubility）：系指在一定温度（气体在一定温度和压力下）下，在一定量的溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。 2.同离子效应（common-ion effect）：通常向难溶性盐类饱和溶液中加入含有相同离子的化合物时，其溶解度降低，这一现象称为同离子效应。 3.增溶作用（solubilization）：当表面活性剂的浓度达到和超过CMC后，在溶液中形成了胶束，从而可增加难溶性药物的溶解度并形成澄清的胶体溶液，这
附件1 普通口服固体制剂溶出度试验 技术指导原则 一、前言 本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容：（1）溶出度试验的一般要求；（2）根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法；（3）溶出曲线比较的统计学方法；（4）体内生物等效性试验豁免（即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验）的一般考虑。 本指导原则还针对药品的处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性提出了建议。附录对溶出度试验的方法学、仪器和操作条件进行了概述。 二、背景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，有下列作用： 1.评价药品批间质量的一致性； 2.指导新制剂的研发；
3.在药品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。 在药品批准过程中确定溶出度标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后药品质量的一致性。 对于新药申请，应提供关键临床试验和/或生物利用度试验用样品以及其他人体试验用样品的体外溶出度数据。对于仿制药申请，应在溶出曲线研究的基础上制定溶出度标准。无论是新药还是仿制药申请，均应根据可接受的临床试验用样品、生物利用度和/或生物等效性试验用样品的溶出度结果，制定溶出度标准。 三、生物药剂学分类系统 根据药物的溶解性和渗透性，推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）（Amidon 1995）： 1类：高溶解性–高渗透性药物 2类：低溶解性–高渗透性药物 3类：高溶解性–低渗透性药物 4类：低溶解性–低渗透性药物 上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）。在37±1℃下，测定最高剂量单位的药物在250mL pH值介于1.0和8.0之间的溶出介质中的浓度，当药物的最高剂量除以以上介质中的药物浓度小于或等于250mL时，可认为是高溶解性药物。一般情