制药用水存储及分配系统设计方案
1.基本理论基础
2005年版《中国药典》制药用水分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水四类，规定饮用水按 GB5749-85 要求，纯化水、注射用水、灭菌注射用
水理化指标按 pH 值、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属、细菌、霉菌和酵母菌总数、细菌内毒素等
进行检测。
而μsP30 版美国药典将制药用水分为饮用水、纯化水、灭菌纯化水、注射用水、灭菌注射用水、抑菌剂注射用水、灭菌灌注用水、灭菌吸入用水，血液透析用水，特殊制药用途水等。
在美国药典中涉及的理化指标（包括 pH 值、氯化物、硫酸盐、钙盐、氨、二氧化碳、重金属、易氧化物、总固体物九项）改为控制电导率为 1.3 μs/cm （25℃），总有机碳（TOC）不超过 500 微克 / 升两项指标。其中电导率指标包含了 pH 值、氯化物、硫酸盐、钙盐、氨及二氧化碳的综合要求； TOC 代替了易氧化物的检测，有利于控制微生物指标。
纯化水和注射用水不同之处主要在于对微生物和内毒素含量要求上（纯化水：内毒素无要求，微生物≤ 100 CFU/ml；注射用水：内毒素≤ 0.25 EU/ ml，微生物≤ 10 CFU/ml）。
通常水系统中的微生物多为葛兰氏阴性菌和嗜热菌，内毒素则是由它们死亡后释放出的，故控制水系统中的微生物含量水平是满足药典要求的主要途径。对于葛兰氏阴性菌和嗜热菌，10~55℃是适宜它们生长的环境温度，但在高于65℃情况下会抑制它们的
生长繁殖 , 故注射用水系统运行温度通常要高于 65℃。但若系统温度过高，如高于85℃，会增加红绣现象、气蚀、输送泵腔内沸腾等风险，故 GMP 通常要求注射用水系统的运行温度为 65~85℃。除温度因素外，由于 99% 的微生物是以生物膜的形式附着在设备内壁生长，生物膜是微生物相互粘结并附着在材料表面形成的黏性物质。而高剪切力是分离生物膜的有效办法，故卫生级结构设计的系统（合适的表面处理，无死角，无缝隙）再辅以能形成湍流的流体的流动，可以有效地避免生物膜的形成。除上述因素外，相比疏水
性材料表面（如不锈钢，玻璃等），微生物更易附着在亲水性非极性材料（如 PTFE, 塑料等）表面，故制药用水系统应尽量减少垫圈、软管等塑性材料的使用。
2.GMP 法规规定
中国 GMP（2009 专家修订稿）第一百零四条至第一百一十条对制药用水系统提出了具体要求，其中第一百零九条提出“纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染”，这是
对纯化水、注射用水的制备、储存和分配系统提出的原则性要求。“如注射用水的可采用70℃以上保温循环”为提出具体办法，目的是保证该系统“能防止微生物的滋生和污染”。
为什么要提出注射用水必须 70℃以上保温循环，其目的就是为控制管道系统内微生物的滋生停留，减少微生物膜生长的可能性等，此外，“循环”应该以体现水流速状态的参数控制，如果只讲管道内部水的流动，尚不足以强调构成控制微生物污染的必要条件，只有当雷诺准数（Re）≥ 10000 时，才能得到稳定的湍流；制药工艺管道内满足微生物控制的流速推荐采用≥1.5 m/s，才能够有效地造成不利于微生物生长的水流环境条件。
制药用水储罐内的液体流动不易形成湍流，不能有效防止微生物的滋生。对此，可以从如何防止微生物的滋生和污染的角度来分析，注射用水储罐是否看作该系统“循环”的一部分，还是应该看作“保温”存放的环节 ? 根据巴氏消毒法原理， 80℃的巴氏消毒可以杀灭大部分细菌和病原体，只有孢子和一些极端嗜热菌能存活。因此，储罐中注射用水的温度采用 80℃ 以上保温，可以看作一个巴氏消毒的自净系统，故也能防止微生物滋生。根据欧盟和 WHO 的GMP 指南性文件，提倡注射用水的保温循环采用 70℃以上，并且注射用水的存放不要超过 24 h；但最近有些欧盟专家提出注射用水的保温循环采用80℃ 以上。对于原GMP“4℃以下存放”提法 , 应理解为有储存时间和储存条件的限制，低温环境只能延缓微生物生长繁殖速度，储存时间一般不应超过 12 h，对于
4~65℃之间的注射用水，储存时间会更短，在注射用水储存与分配系统中，此温区的水不宜长期存在，故不推荐注射用水采用 4℃冷循环，此外在降温换热器中会存在 4~65℃温区，会有微生物滋生。由于 GMP 的要求是持续进步和提高，有些 GMP 条款不能从字面上理解，应从本质上分析问题和解决问题。
3.质量控制和设计原则
制药用水的质量构成主要有：化学成分含量，主要由纯化水制备阶段决定；微生物含量，涵盖从设计，运行到监测的整个过程。
水系统微生物污染的来源主要有：原料水、外源性污染、内源性污染。制药用水储存及分配系统所涉及的主要是控制外源性污染和内源性污染。
外源性污染主要指来自于水系统外部的原因对系统造成的污染，例如：系统未与外界空气隔绝；管道的连接泄漏；贮罐上的呼吸口未使用过滤器或呼吸过滤器有泄漏；倒流污染，如出水口污染后发生倒流；维护和维修后，未清理干净的污染源。内源性污染是指水系统的各设备单元本身造成的微生物污染，例如：设备对微生物的吸附并形成生物膜，如：过滤器膜、活性炭、离子交换树脂等；设备、管道、阀门内表面的微生物附着。
因此，合理的制药用水系统设计策略涵盖以下几个方面：系统的温度控制是否合理；变温水点的设置是否最少；特殊情况下的低温温区是否有可靠的清洗灭菌和抑制细菌生长措施；最适宜微生物生长条件持续时间是否最小化；能否避免生物膜的形成；制药用水是否流经合乎卫生要求的内表面；流程上的凹槽、缝隙和死角是否最小化；流向设计是否合理；流程表面是否有足够的湍流，形成可靠的高剪切力，阻碍生物膜的形成；流程的内表面是否避免塑性材料并由安全的材料组成；水系统是否与外界环境进行有效的隔离；暴露于环境中的水点及时间是否最少；水系统与外界环境及介质的压力设置是否能避免因泄漏造成的生物污染；是否以最少的投资及运行成本来实现一个高质量和稳定的制药用水系统。
4.制药用水系统设计要求
制药用水储存及分配系统所涉及的主要组成部分主要有：贮罐、贮罐附件、输送泵、换热器、输送循环管路、使用点、监控和控制系统。各主要组成部分设计要求分述如下：
4.1贮罐
制药用水系统中，常温纯化水的储存和热注射用水的储存具有相似的要求和微生物控制标准，贮罐设计的理念极其相似。制药用水贮罐容量的大小：首先应能满足分配管路的灌注用水；再满足各种工艺用水条件下的存水量；再保证贮罐内水位始终不低于泵所需的吸入高度；同时也应储备足够的水量，以保证制水设备进行维修和在出现紧急情况时，仍能维持一定时间的正常生产( 这取决于工艺生产及企业对停水所能接受的程度 )。
对于纯化水贮罐，由于通常为常温储存，根据“在有利于微生物生长的条件下，水停留的时间越短越好”的原则，应该确定一个最小贮水量。对于注射用
水贮罐，虽然始终处于热状态 (80℃保温储存 ) ，但相对于管路系统（70℃湍
流循环 ) 风险更大，也应尽可能做到最小储存水量。为满足停留时间的贮水量还与管路系统的循环流量有关，管路循环流量大，相应停留时间就短。通常可用 V = Qt 的经验公式来确定贮罐容积的大小，其中Q 为连续生产时，一天中每小时的最大平均用水量 (m3/ h) ，t 为每天最大连续出水的持续时间 (h)；当收集参
数有困难时，也可根据每天工艺用水量的百分数 ( 经验值 ) 来确定，例如对每天
工艺用水量不大的场合，其容积可取用水量的 50~100 %；对用水量较大的场合，则可取 25~30%。
在制药用水系统中广泛采用的贮罐可分为立式贮罐与卧式贮罐两种类型，应优
先选用立式贮罐：比较容易满足输送泵对水位的要求；罐内水流速较快有利于阻止
生物膜形成；回水喷淋效果也较好。若受条件限制必须选用卧式贮罐，则注意罐顶喷淋装置设计及回水流量压力控制以确保罐顶淋洗效果。由于热注射用水输送泵在贮罐液位较低时极易发生气蚀 (通常吸入段液柱高差应>1.2m)，而注射用水贮罐高度受厂房及蒸馏水机高度限制，不可能太高，故设计贮罐时应注意使罐内液位在水泵运行状态下应始终高于警戒线，或采用增大贮罐和输送泵位差（在生产后期还可省水）。
按照贮罐能否进行在线灭菌来分，又可将贮罐分为受压贮罐（压力容器）和常压贮罐（非压力容器）。当制药用水系统拟采用纯蒸汽灭菌或过热水灭菌作在线灭菌时，必须使用耐压的贮罐，在此情况下，贮罐应安装安全阀。工艺用水系统中采用多个贮罐并联以获得所需的贮水容量情况下，贮罐与贮罐之间连接管道必须进行精心设计，注意避免贮罐之间连接管道上可能出现的死水管或盲管。应特别注意采取预防措施，确保有足够的水流流过所有的供水点和回水管道，对注射用水还应满足>80℃储存要求。进贮罐的分配管路应能单独排水及灭菌。
制药用水贮罐采用 316L 不锈钢材料制造，贮罐的内部表面应使用机械抛光或机械抛光加电抛光，贮罐的内表面光洁度达到Ra=0.6 μm(25 Ra)的标准，罐体外部的表面也应抛光处理。为满足产品的特殊需要，贮罐可以设置高纯氮充氮保护功能，充氮量可自动调节，氮气不断充入，使贮罐内部始终略为保持正压。当用水量大时，充氮量加大；用水量小时，充氮减少。注射用水贮罐若为>80℃热储存方式，则罐体可设置矿棉抽真空保温方式，保温层的外壳为 304 不锈钢保护层。纯化水贮罐若采用巴氏消毒方式，也应设置保温层。
4.2贮罐附件
常见的工艺用水贮罐附件有人孔，呼吸过滤器，喷淋球，安全阀，温度传感器接头，高低液位传感器接头，压力传感器接头，进水管，进气管等，罐顶件安装时接头应尽可能短，靠近清洗球，并减少盲区，使内表面易于被充分淋洗，减少死角。
贮罐进水管的管径按照制水系统供水的最大流量计算。在纯化水或注射用水入贮罐的进水管道上应安装适当的阀门，以便必要时隔离进水管路，并设置放尽阀。进水管部分应当作为蒸馏水机的附件，纳入蒸馏水机的管理程序，不合格注射用水排放与灭菌程序等与蒸馏水机一起考虑（进水管也可根据需要从罐底管路进）。出水管的安装应当考虑到必要时将贮罐内的水全部排空的要求，因此，设置在贮罐的底部。罐底出水管的管径按照输送泵进水要求计算，出水管路少设
弯头，减少泵吸入管路损失，罐底出水口上可加设锥形档板以扩大采水面，防止涡流。制药用水贮罐目前玻璃管水位计由于存在污染不能使用，另一类为电信
号水位控制装置，纯化水罐可用液位开关、电容式液位计、隔膜压力式、称重式、
雷达液位计等，注射用水罐多采用隔膜压力式、称重式等，传感器的选型应考
虑是否符合卫生要求和对贮罐内极端温度压力的耐受情况。为确保系统安全运行，罐内还可加设高低液位报警开关或与输送泵联锁的流量开关。
制药用水分配过程中，为避免因贮罐内部水位变化而造成的水体污染。在贮罐的顶部需安装孔径为0.22μm的除菌级疏水性过滤器 (PTFE 或PVDF)。筒体为316L 不锈钢，内壁抛光精度为0.63μm，具有卫生级接口；呼吸过滤器呼气通量要考虑最大的泵流量或蒸汽消毒后迅速冷凝时的最大气流速度(无正压保护系统时)；对臭氧灭菌系统要抗臭氧，对纯蒸汽灭菌系统要耐高温；注射用水贮罐为了避免呼吸过滤器的疏水性滤膜被二次蒸汽凝结水堵塞，及贮罐顶部通气区域存在低温点而造成水系统污染，应选用带电加热或蒸汽加热的呼吸过滤器；贮罐的氮
气保护系统注入时也应有升温措施。呼吸过滤器需定期拆卸、清洗、灭菌、烘干，进行完整性测试，再装于罐上进行SIP，故过滤器的出气口应装有切断阀，便于SIP；呼吸过滤器安装的位置应考虑可以方便的拆换，故注射用水贮罐应设置人员登高设施。
特殊要求的制药用水系统应在贮罐上接入保护气体，保护气体作用：能维持制药用水储存及分配系统正压，防止外部回流污染，另外满足某些特殊工艺用水要求，如：低含氧量，低二氧化碳溶解量等。通常使用受压气体 ( 无油压缩空气或氮气) 用来保持正压。使用无油压缩空气的好处：①低安装成本；②低操作成本；③无窒息危险；④改善氧化层。使用氮气的好处：①对抗氧性产品有好处；
②抑制了好氧性细菌的滋生；③有效控制了电导率和pH( 无CO2 溶解产生碳酸根 )。
贮罐顶部需设置喷淋装置，喷淋装置的选型及安装位置的确定与罐顶设计应结合考虑，以确保贮罐顶部及罐顶件所有的内表面随时处于湿润更新状态，并维持罐体内的温度>80℃，用以控制水系统中的微生物。回水的压力与流量应确保喷淋装置能有效的工作：静止喷淋装置工作压力通常为0.1~0.3 MPa，回水流速>1.5 m/s；旋转喷射装置的正常操作压力约0.3~1.3 MPa，清洗流量要求更小，也有通过外置电气或空气驱动器驱动形式。通常考虑经济因素，制药用水贮罐采用上半球开孔的固定喷淋球，以在回水较小流量压力情况下，确保对罐顶的充分淋洗，管壁则通过流体的重力自流淋洗，但此流量应符合相关规范（如：ASME-BPE2005）要求；喷淋装置需定期拆下检查，故喷淋装置的设计要考虑易于拆装；喷淋装置与管道的连接方式有螺纹、快开夹头、销钉等，推荐的连接方式是后两种。
4.3输送泵
制药用水输送泵为316L 不锈钢制造( 浸水部分)，电抛光并钝化处理。Ra=0.8 μm 通常已可满足便于清洁的要求；就卫生和清洁而言，泵应该设计成易拆卸的结构形式，采用易清洁的开式叶轮；泵及进出水管具有卫生级结构，能CIP 及SIP，并能耐受较高的工作压力(~10 bar)；能在含蒸汽的湍流热水下稳定的工作（WFI）；泵的着最大流量能满足高峰用水量加回水流量要求；宜采用变频泵，通过改变泵的转速，使回水流速恒定在>1.5 m/s；泵的出水口采用45°角，使泵内结构上部空间无容积式气隙，减少气蚀发生；由于是热状态下的注射用水输送，故应充分重视泵的性能曲线和吸水压头关系，避免产生汽蚀，影响泵的正常运转；注射用水输送泵的密封宜采用加注射用水润滑冲洗的双端面密封方式，纯化水输送泵的密封采用加纯化水润滑冲洗的双端面密封方式，硬质碳化硅单机械密封用于纯化水输送泵也能接受；在泵体的底部应装有将泵壳的余水排尽的排水阀；不能采用备用泵设计，避免死水段带来的生物污染；注意可供选择的单级单吸离心泵最大流量范围 <125 m3，扬程范围 <4 bar，考虑到回水喷淋需约1.5 bar 工作压力（依喷淋球参数不同），每个供水循环管道阻力损失应有所控制，避免回水压力过低。
4.4换热器
考虑到安全性及卫生级结构，用于制药用水系统的换热器结构型式有：双管端板管壳式换热器(U 型或直通)，双壁板板式换热器（选型时注意是否有低速区或无流速区，选择湍流充分的），卫生级套管式换热器，及贮水罐带夹套等。
换热器的换热面积可根据极端热量需求，即按最大泵流量从65℃升至85℃所需热量来计算。双管端板式管壳式换热器与双壁板式换热器都具有相类似的设计原理，均以双层换热板代替单层换热板，当双板之间穿孔，出现介质泄漏时，介质只能泄漏到板与板之间，再从板与板之间流到外面，可确保冷热介质无法混淆。若为其它类型的换热器，则应安装仪表，连续监测压差，保证洁净流这一侧总是正压，避免管壁渗漏污染。
换热器的设计应考虑易清洁性 (CIP) 和排尽性，内表面达到 Ra =1.0 μm 的标准；换热器接口为卫生型接头；管壳式换热器的设计应注意根据所需的换热面积与循环干管的管径选择换热列管的根数与长度，注意的是：管程的单程截面积不要超过循环干管的截面积，使管程内的流体流速不低于循环干管，同时为了确保充分湍流，即Re > 10000，须仔细设计列管管径及流速等参数，列管过长时应加装膨胀节，或可设计为“ U”型换热器。此外，由于管壳式换热器的入口段由于存在一个流体分配的放大区域，应通过优化入口部分设计造成充分湍流，避免生物膜的形成。
某些热交换器用于冷却使用点的水温，但不用冷注射用水时，大部分冷却水没有经过热交换器循环，在冷却水排水后，不使用热交换器时，会在管路中形成气孔（在冷却水一侧）。FDA 已经断定：管路中残留的少量水分与空气结合之后，会使冷却水一端的不锈钢管锈蚀。因此，建议热交换器不工作时，冷却水不得排出。设计带夹套注射用水贮罐形式时，注意由于要保证进罐水温>80℃，加上预留的管路热量损失，系统运行温度会在85℃以上，系统运行温度会高于带管路升温换热器系统。
4.5输送循环管路
制药行业的国际管道工业标准有： DIN11850， JIS-G3447(IDF)，JIS-
G3459SCH10S， SMS3008， BS-OD TUBING/BS4825/PART1，ASME
BPE2005， ISO2037 等，国内制药行业常选用的是 ISO2037 标准，管道阀门选用时应采用同一个标准，以避免焊接困难。管道的连接尽量采用自动轨道焊接方式，少用接头。管道阀门安装设计时应考虑可排尽性及坡度。制药用水系统管道的排水坡度一般取 1%。ASMEBPE 标准要求较短管坡度为 >2%，较长管道坡度
为 1%~0.5%。水平管路上的隔膜阀必须旋转一定角度安装才能保证没有积液；
配管系统中如有积水，还必须设置积水排泄点和阀门。但应注意，排水点数量必
须尽量少，减少倒灌风险。
管路常出现的问题是“死角”。死角的定义是：从使用的管道轴线量起，未
使用部分的长度与使用管道直径的比值。由于死角可能形成生物膜，应尽量减少，或采取特殊的消毒手段。通常卫生级管道系统遵循 6D 原则（《医药工业洁净厂
房设计规范》(GB50457-2008)），ASME BPE 标准则为 2D 原则。但是如果没有专用组件很多支管尺寸很难达到“ 2D” 原则，而且阀门的组装会花去很
多时间，减小了灵活性，如果可能对产品质量造成影响，任何死角都是不允许的，如果不会对产品质量造成影响，稍长也是可以的。零死角阀门也是一个解决方案。对于注射用水储存及分配系统，应尽量用一切手段去消除死角。管路系统设计时，注意流体流动的最佳流向，使死角处于流动方向上，减少“气袋”及“水坑”。
目录 1概述 2目的 3验证范围及依据 4验证组织与职责 5验证周期及验证进度安排6验证项目及方法 6.1纯化水系统安装确认 6.2纯化水系统运行确认6.3纯化水系统性能确认7验证结果与评价 8验证方案的培训 9验证记录
1 概述 我公司的纯化水系统由原水罐、原水泵 、石英砂过滤器、活性炭过滤器、树脂软化器、保安过滤器(5μm)、一级反渗透装置、离子交换床 、保安精密过滤器(0.22μm)、纯化水罐、臭氧发生器、微孔膜过滤器（0.22μm ）、纯化水输送泵、紫外灭菌器等设备组成。原水经原水罐、石英砂过虑器、活性炭过滤器、树脂软化器、一级反渗透装置、离子交换床、保安精密过滤器、进入纯水罐再经过微孔膜过滤器（0.22μm ）、紫外灯灭菌后供给车间。现对纯化水系统进行验证。 1.1 纯化水系统工艺流程 正反清洗水排放 正反清洗水排放
1.2 系统各部分功能
1.2.1 原水的预处理设备及功能 1.2.1.1 石英沙过滤器内充填精选的石英砂和锰砂，可过滤掉原水中的颗粒杂质和悬浮物及部分重金属离子（例如：铁等），控制进水浊度及淤泥污染。 1.2.1.2 活性炭过滤器内充填活性炭，除污及吸附有机物、余氯；还可去除臭味，降低色度以及残留的浊度等。 1.2.1.3 树脂软化器内充填阳树脂主要除钙镁离子，防止反渗透膜上结垢，尽可能的避免污堵；提高膜组的使用寿命。稳定膜组的工作性能。 1.2.2 纯化水制备装置及功能 1.2.2.1 5μm保安过滤器去除阳树脂等大于5μm以上的细微颗粒，保护反渗透膜不受阻塞； 1.2.2.2 一级反渗透系统对预处理后的水进行一级脱盐处理，降低水的含盐量、脱盐率能达到99%。 1.2.2.3 离子交换床：利用离子交换树脂的原理来去掉溶解於水中的无机离子。 1.2.2.3 0.22μm精密过滤器主要出去水中的阴阳树脂等杂质的细微颗粒。 1.2.2.4 微孔过滤器（0.22μm）防止纯化水残留有细微体积在0.2-1.0μm以上等污染水质。 1.2.2.5 紫外灭菌器杀死循环管道中可能残留的细菌。 1.3 主要设备技术参数：
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
制药用水系统的风险评估与质量控制
张功臣 2012-09-25
September 24-25 2012 Beijing
1
分类
? 制药用水系统是制药厂房设施的重要组成部分， 从风险评估角度，因其介质与药品直接接触，其
对药品的质量有着直接的影响，属于直接影响质 量的关键系统。
液态
制药用水系统需要调试和确认！
纯化水 高纯水
气态
纯蒸汽 无菌氮气 无菌压缩空气
注射用水
无菌氧气
无菌二氧化碳
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
系统的“质量”要求
一 满足药典与法规的“质量”要 求
二 满足生产与工艺的“质量”要 求
三 满足投资与运行的“质量”要 求
ISP3E-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
系统的“质量”要求
一 满足药典与法规的“质量”要 求
二 满足生产与工艺的“质量”要 求
三 满足投资与运行的“质量”要 求
ISP4E-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
系统的“质量”要求
一 满足药典与法规的“质量”要 求
? 药典与法规 的质量要求 是什么？
ISP5E-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
药典对于制药用水的规定
? 制药用水的分类：
?原料水--制药生产工艺过程中使用的水。
例如：饮用水；纯化水；高纯水；注射用水； 9 工程上的制药用水特指“原料水” 。
?产品水--按制药工艺生产的包装成品水。
例如：抑菌注射用水；灭菌吸入用水；灭菌注射 用水；灭菌冲洗用水；灭菌纯化水；
ISP6E-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
制药用水系统验证操作规程 1目的： 建立制药用水系统验证操作规程，确保制药用水系统验证符合相关要求且顺利实施。 2范围： 本规程适用于公司水系统验证。 3职责： 3.1质量管理部负责本规程的变更、培训。 3.2质量管理部、质量受权人、质量管理负责人负责承担文件的管 理和监督检查责任。 3.3水系统验证操作相关部门对本规程的实施负责。 4参考文献： 《药品生产质量管理规范》（2010年修订）； 5定义： 5.1制药用水：药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、 注射用水等。本文件特指纯化水。 5.2验证：按照GMP的原则，证明任何规程、工艺过程、设备、物 料、活动或系统确实能导致预期结果的一系列活动。 6规程 6.1用户需求URS 6.1.1URS是判断是否满足用户要求的标准，是设计和检测的基础。 6.1.2URS应包含以下类型的要求 6.1.2.1产品/工艺–法规 6.1.2.2商务需要–健康和安全
的需求 6.1.2.4用户需求应定义需要，不是如何满足要求，应独立于 设计 6.1.2.5应是完整的、清晰的、精炼的以便于理解。 6.1.2.6应是唯一的，不与其他要求混在一起 6.1.2.7应使用非模糊和非主观的词语（如，足够） 6.1.2.8应在调试和确认中可通过检查、分析是“可检测的” 或“可客观核查的”和“可追溯的” 6.1.2.9应确定关键工艺参数,操作工艺参数 6.1.2.10应有记录并监测关键参数，必须是切实可行的 6.1.3批准的用户需求作为设计、采购、调试和确认的基础，作 为系统追溯矩阵的基础用户需求说明；可以作为检测的可 接收标准。 6.2设计确认（DQ） 6.2.1设计确认要符合相关法规要求 6.2.2设计确认：是连续确认活动的一项风险转移活动；要求对 所有的直接影响和间接影响系统进行检查设计是否满足要 求需要的文件必须包括： 6.2.2.1检查文件清单 6.2.2.2核查设计文件保证需求被满足、参与人员的清单，可 追溯性的审核 6.2.2.3问题和纠正措施的清单 6.2.2.4说明设计适合性的结论 6.2.3设计确认的范围包括但不限于以下方面： 6.2.3.1确认必需的公用工程可用且有效。
制药纯化水系统的工艺流程及标准说明 药品生产企业的工艺用水主要是指制剂生产中洗瓶、配料等工序以及原料药生产的精制、洗涤等工序所用的水。水的名称应避免和水的制造过程有关，如去离子水、除盐水、蒸馏水这样的名称，即水的制造过程与其名称脱钩，而是从化学和微生物的角度根据质量指标对水进行分类(如中国药典规定纯化水可以用三种不同方法制得，将来可能还会有更好得方法)。 注射用水一般用纯化水通过蒸馏法(还有反渗透法和超滤法)制得，化学纯度高达 99.999% ，无热原。因纯蒸汽的制备过程与用蒸馏水制备注射用水的过程相同，可使用同一台多效蒸馏水机或单独的纯蒸汽发生器，故将纯蒸汽放在注射用水一起讨论。 二级反渗透是以采用一级反渗透的产水作为原水，进行第二次反渗透的净化，产水导电率≤3μs/cm。在饮用纯净水方面已广泛应用。反渗透技术常应用于预除盐处理，能够使离子交换树脂的负荷减轻90%以上，树脂的再生剂用量也减少90%。因此，不仅节约运行费用，而且还利于环境保护。反渗透独特水处理技术是其他净水方法如蒸馏、电渗析、离子交换等无法达到的 制药纯化水系统工艺流程 原水→原水增压泵→多介质过滤器→活性碳过滤器→软水器→精密过滤器→第一级反渗透→PH调节装置→中间水箱→第二级反渗透→纯化水箱→输送泵→紫外线杀菌器→微孔过滤器→用水点(推荐工艺)。 原水→原水增压泵→多介质过滤器→活性碳过滤器→软水器→精密过滤器→第一级反渗透→中间水箱→中间水泵→离子交换设备→纯化水箱→输送泵→紫外线杀菌器→微孔过滤器→用水点(传统工艺)。
原水→原水增压泵→多介质过滤器→活性碳过滤器→软水器→精密过滤器→第一级反渗透→中间水箱→中间水泵→EDI设备→纯化水箱→输送泵→紫外线杀菌器→微孔过滤器→用水点(最新工艺)。 制药纯化水的标准： 药品生产用水要求参考纯化水标准，参考纯化水检测方法 1、医药业无菌、无热源纯化水制取。 2、物医药用水。 3、医疗血液透析用水。 4、饮用纯净水、饮料用水的制取。
制药用水系统验证 制药用水系统的验证，是为了证实整个工艺用水系统能够按照设计的目的进行生产和可靠操作的过程。验证工作需要从设计时期就开始，通过监按建筑、使用过程，收集和组织相关的文件资料，最终形成完善的验证文件。 通常，工艺用水系统的验证程序分为三个方面，即确认系统中采纳的所有关键的硬件和软件安装是否符合原定的要求(IQ)；确认工艺用水系统中使用的设备或系统的操作是否能够满足原定的要求(OQ)；确认工艺用水系统采纳的工艺是否能够按照原定的要求正常的运转(PQ)。 1 验证的预备 在针对一个指定的工艺用水系统，进行验证往常应该做好验证前的预备工作，包括下述使用文件所规定的有关内容。 使用文件是由建筑工艺用水系统的工程公司、设备制造厂、使用者共同制作的。要求这些文件必须以合适的形式组织起来，更便于同意药政治理部门(SDA、FDA等)的检查和批准。系统的使用测试和文件将满足多种资格要求。使用文件包括以下六个方面。 (1)文件清单
①系统内设备，包括设备出厂标签号、生产厂商、样品序号和设备尺寸大小； ②PC／PLC／DOS／WINDOWS输入，输出和警告； ③阀门，包括标签号、位置、类型、尺寸； ④关镀的和非关键的设施，包括标签号、位置、类型、作用／目的、范围和测定日期； ⑤管道，包括节段号、类型、尺寸和完成情况； ⑥滤膜，包括标签号、位置、品种、尺寸、制造用的材料、生产商、型号和孔径大小； ⑦工艺过程和配套公用工程，包括系统名、提供压力、温度和所需电力； ⑧采购、安装合同中所需的原材料； ⑨零部件清单； ⑩标准操作程序(适用于系统设备的操作、维护、测定，运行治理)。 (2)工厂测试程序 ①设备测试程序，测定程序和数据表； ②压力测试，PLC／PC测试； ③安全检查，制动设备的操作测试步骤。
制药纯化水系统验证相关知识 2011/4/20/9:56来源：上海意迪尔 【慧聪制药工业网】 第一章纯化水系统的验证 一、纯化水系统的安装确认 （一）纯化水系统安装确认所需文件 ①由质量部门或技术部门认可的流程图、系统描述及设计参数； ②水处理设备及管路安装调试记录； ③仪器仪表的鉴定记录； ④设备操作手册及标准操作、维修规程。 （二）纯化水系统安装确认的主要内容 纯化水系统的安装确认主要是根据生产要求，检查水处理设备和管道系统的安装是否合格，检查仪表的校准以及操作、维修规程的编写。 1.纯化水制备装置的安装确认 纯化水制备装置的安装确认是指机器设备安装后，对照设计图纸及供应商的技术资料，检查安装是否符合设计及规范。纯化水处理装置主要有机械过滤器、活性炭过滤器、水泵、(蒸馏水机)等，检查的项目有电气、连接管道、蒸汽、仪表、供水、过滤器等的安装、连接情况。 2.管道分配系统的安装确认 （1）管道及阀门的材料 管道选用不锈钢（304、316L等型号）。不锈钢材料的特点是：①钝化后呈化学惰性；②易于消毒；③工作温度范围广。 （2）管道的连接和试压 如前所述，纯水输送管道应采用热熔式氩弧焊焊接，要求内壁光滑，应检查焊接质量。一般采用自动氩弧热熔式焊机，根据设备手册先确定焊接控制参数，如电流大小、频率等，然后再按照此焊接参数几个接头，如符合要求，以后在安装时可控制在这些焊接参数内，可保证焊缝平整光滑。焊接结束后再用去离子水进行试压，实验压力为工作压力的1.5倍，无渗漏为合格。 （3）管道的清洗、钝化、消毒
不锈钢管道的处理（清洗、钝化、消毒）可大致分为纯化水循环预冲洗→碱液循环清洗→纯化水冲洗→钝化→纯化水再次冲洗→排放→纯蒸汽消毒等几个步骤。 ①纯化水循环预冲洗：用一个贮液罐和一台水泵，与需钝化的管道连成一个循环通路，在贮液罐中注入足够的常温去离子水，用水泵加以循环，15min后打开排水阀，边循环边排放，最好能装一只流量计。 ②碱液循环清洗：准备NaOH化学纯试剂，加入热水（温度不低于70℃）配置成1%（体积浓度）的碱液，用泵进行循环，时间不少于30min，然后排放。 ③冲洗：将纯化水加入，启动水泵，打开排水阀排放，直到各出口点水的电阻率与罐中水的电阻率一致，排放时间至少30min。 ④钝化：a.用纯化水及化学纯的硝酸配制8%的酸液，在49～52℃温度下循环60min后排放。b.或用3%氢氟酸（体积分数）、20%硝酸（体积分数）、77%纯化水配制溶液，溶液温度在25～35℃，循环处理10～20min。然后排放。 ⑤初始冲洗：用常温纯化水冲洗，时间不少于5min。 ⑥最后冲洗：再次冲洗，直到进、出口纯化水的电阻率一致。 ⑦纯蒸汽消毒：将清洁蒸汽通入整个不锈钢管道系统，每个使用点至少冲洗15min。 上述清洗、钝化、消毒过程及其参数应加以记录。 （4）完整性试验 贮水罐上安装的各种通气过滤器必须做完整性试验。 （三）仪器仪表的校准 纯水处理装置上所有的仪器仪表必须定期校验或认可，使误差控制在允许的范围内。纯水处理常用的仪表有：电阻（导）仪、时间控制器、流量计、温度控制仪/记录仪、压力表以及分析水质用的各种仪器。需要强调的是紫外灯（UV）等应引起格外的重视，紫外灯校准的参数是：波长、光强度以及显示使用时间的时钟。 （四）操作手册 列出纯化水系统所有设备操作手册和日常操作、维修单。 二、纯化水系统的运行确定 纯化水系统的运行确认是为证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进的实际运行试验，所有的水处理设备均应开动，运行主要的工作如下。 （一）系统操作参数的检测 ①检查纯水处理各个设备的运行情况。逐个检查所有的设备，如机械过滤器、活性炭过滤器、软水器、RO主机、蒸馏水机运行是否正常，检查电压电流、大炉蒸汽、供水压力。
制药用纯化水水系统GMP验证资料 制药用水系统的验证，是为了证实整个工艺用水系统能够按照设计的目的进行生产和可靠操作的过程。验证工作需要从设计阶段就开始，通过监按建造、使用过程，收集和组织相关的文件资料，最终形成完善的验证文件。 通常，工艺用水系统的验证程序分为三个方面，即确认系统中采用的所有关键的硬件和软件安装是否符合原定的要求(IQ)；确认工艺用水系统中使用的设备或系统的操作是否能够满足原定的要求(OQ)；确认工艺用水系统采用的工艺是否能够按照原定的要求正常的运转(PQ)。 1 验证的准备 在针对一个指定的工艺用水系统，进行验证以前应该做好验证前的准备工作，包括下述使用文件所规定的有关内容。 使用文件是由建造工艺用水系统的工程公司、设备制造厂、使用者共同制作的。要求这些文件必须以合适的形式组织起来，更便于接受药政管理部门(SDA、FDA等)的检查和批准。系统的使用测试和文件将满足多种资格要求。使用文件包括以下六个方面。 (1)文件清单 ①系统内设备，包括设备出厂标签号、生产厂商、样品序号和设备尺寸大小； ②PC／PLC／DOS／WINDOWS输入，输出和警告； ③阀门，包括标签号、位置、类型、尺寸； ④关镀的和非关键的设施，包括标签号、位置、类型、作用／目的、范围和测定日期； ⑤管道，包括节段号、类型、尺寸和完成情况； ⑥滤膜，包括标签号、位置、品种、尺寸、制造用的材料、生产商、型号和孔径大小； ⑦工艺过程和配套公用工程，包括系统名、提供压力、温度和所需电力； ⑧采购、安装合同中所需的原材料； ⑨零部件清单； ⑩标准操作程序(适用于系统设备的操作、维护、测定，运行管理)。 (2)工厂测试程序 ①设备测试程序，测定程序和数据表； ②压力测试，PLC／PC测试； ③安全检查，制动设备的操作测试步骤。 (3)焊接文件 ①焊接管道材料的质量保证书，材料成分报告书； ②焊工证书确认，焊接质量的检查记录； ③焊接设备合格证书，焊接口抽样检查的百分比； ④焊接记录，焊接检查百分比； ⑤焊接程序，焊接检查证书和仓储。 (4)测定文件 测试仪器作为使用和验证的一部分必须进行测定校正。为了区分关键的和不关键的仪器，必须有一个仪器清单。关键测试仪器是那些为了能被药政管理部门接受，直接作用或管理水的质量和纯度的仪器。 关键仪器要在实地操作确认(OQ)前通过可迫溯的方法进行测定。非关键的测试仪器通常也要在OQ前测定。仪器的使用者决定非关键仪器维护的范围。 (5)标难操作规程(SOPs) 为组织验证文件提供一个操作的基本过程，SOPs应该尽早地起草。工艺用水系统的SOPs
制药用纯化水系统水过G M P认证资料要求 公司标准化编码 [QQX96QT-XQQB89Q8-NQQJ6Q8-MQM9N]
制药用纯化水水系统GMP验证资料 制药用水系统的验证，是为了证实整个工艺用水系统能够按照设计的目的进行生产和可靠操作的过程。验证工作需要从设计阶段就开始，通过监按建造、使用过程，收集和组织相关的文件资料，最终形成完善的验证文件。 通常，工艺用水系统的验证程序分为三个方面，即确认系统中采用的所有关键的硬件和软件安装是否符合原定的要求(IQ)；确认工艺用水系统中使用的设备或系统的操作是否能够满足原定的要求(OQ)；确认工艺用水系统采用的工艺是否能够按照原定的要求正常的运转(PQ)。 1 验证的准备 在针对一个指定的工艺用水系统，进行验证以前应该做好验证前的准备工作，包括下述使用文件所规定的有关内容。 使用文件是由建造工艺用水系统的工程公司、设备制造厂、使用者共同制作的。要求这些文件必须以合适的形式组织起来，更便于接受药政管理部门(SDA、FDA等)的检查和批准。系统的使用测试和文件将满足多种资格要求。使用文件包括以下六个方面。 (1)文件清单 ①系统内设备，包括设备出厂标签号、生产厂商、样品序号和设备尺寸大小； ②PC／PLC／DOS／WINDOWS输入，输出和警告； ③阀门，包括标签号、位置、类型、尺寸； ④关镀的和非关键的设施，包括标签号、位置、类型、作用／目的、范围和测定日期； ⑤管道，包括节段号、类型、尺寸和完成情况； ⑥滤膜，包括标签号、位置、品种、尺寸、制造用的材料、生产商、型号和孔径大小； ⑦工艺过程和配套公用工程，包括系统名、提供压力、温度和所需电力； ⑧采购、安装合同中所需的原材料； ⑨零部件清单； ⑩标准操作程序(适用于系统设备的操作、维护、测定，运行管理)。 (2)工厂测试程序 ①设备测试程序，测定程序和数据表； ②压力测试，PLC／PC测试； ③安全检查，制动设备的操作测试步骤。 (3)焊接文件 ①焊接管道材料的质量保证书，材料成分报告书； ②焊工证书确认，焊接质量的检查记录； ③焊接设备合格证书，焊接口抽样检查的百分比； ④焊接记录，焊接检查百分比； ⑤焊接程序，焊接检查证书和仓储。 (4)测定文件 测试仪器作为使用和验证的一部分必须进行测定校正。为了区分关键的和不关键的仪器，必须有一个仪器清单。关键测试仪器是那些为了能被药政管理部门接受，直接作用或管理水的质量和纯度的仪器。
制药用水系统设备的特殊要求 制药用水系统内选用的设备，其基本特性与非制药用水系统设备的性能并无多大的区别。例如，纯化水用除盐设备的基本作用与其他行业的基本相同。制药用水系统只是在对微生物的控制上，有其特殊的要求，而系统中采用的水处理设备均围绕控制系统内微生物的要求作相应的处理。 1、对纯化水系统设备的特殊要求 对于纯化水系统来说，水处理流程中的微生物控制始终贯穿于整个处理过程。例如，系统中如果采用活性炭过滤装置或软化器，则因为活性炭的吸附作用而拦截在过滤器上流侧的有机物会不断地增多，如果没有相应的除菌措施周期性地对活性炭过滤器进行消毒处理，降低活性炭过滤器上流侧的生物负荷，则经过一段时间的使用后，尽管活性炭过滤器本身的功能（降低余氯量和去除有机物）并没有减小，但由于其上流侧的有机物的堆集，会使活性炭过滤器使用后水中微生物的指标超过处理前的进水指标。又如，纯化水的成品贮罐和配水管路要有定期进行微生物消毒的措施。因此，应该根据工艺用纯化水系统内部所采用的水处理设备的功能和特点，围绕控制和减少微生物的污染作文章。同时还应该根据所选用的消毒方法，恰当地选择设备的制造材料。例如，如果是采用热处理的方法（巴斯德消毒或蒸汽灭菌），则活性炭过滤器或软化器的制造材料应采用耐温的材料，比如不锈钢；而当采用化学消毒剂（臭氧或双氧水）时，则设备的制造材料可以不考虑耐温问题，转而考虑设备耐腐蚀的寿命问题，比如采用玻璃
钢树脂内衬PE。 纯化水设备还应具备无不流动死水段的特性，全部设备都应该具有能够将系统内部余水放空的能力，系统外部的水也不会倒流回系统而产生污染。总之，纯化水处理设备和系统管道均应有防止污染和定期消毒处理、降低生物负荷或恢复至有生物负荷水平的能力。 2、对注射用水系统设备的特殊要求 与纯化水系统的要求类似，并且更为严格。注射用水系统尤其重视微生物指标的控制。注射用水系统中的主要设备为蒸馏水机、贮罐、卫生级输送水泵、阀门和输送管道。对于这些设备或零部件，注射用水系统的特殊要求与纯化水系统相比较近乎于苛刻。主要的原则是控制蒸馏水出水的质量，蒸馏水机能够对自身进行灭菌、以防止蒸馏水机的蒸馏水出水与冷却水可能产生的交叉污染，水泵的卫生管理，系统管道对微生物的滞留和滋生情况，系统用纯蒸汽灭菌等等。 3、对纯蒸汽系统设备的特殊要求 纯蒸汽设备首先应能生产出具有注射用水同样水质指标的纯蒸汽，纯蒸汽的压力在克服管道系统阻力的基础上，能够满足灭菌设备或对系统管道进行湿热灭菌的压力与温度要求。纯蒸汽设备和管道在不使用的时候，能够与大气隔离，不会受到空气中微生物的污染。纯蒸汽设备和蒸馏水机一样，蒸馏器的换热部分应能够防止冷却水泄漏对纯蒸汽产生的污染。
制药用水系统验证操作规程 1 目的：建立制药用水系统验证操作规程，确保制药用水系统验证符合相关要求且顺 利实施。 2 范围：本规程适用于公司水系统验证。 3 职责： 3.1质量管理部负责本规程的变更、培训。 3.2质量管理部、质量受权人、质量管理负责人负责承担文件的管理和监督检查 责任。 3.3水系统验证操作相关部门对本规程的实施负责。 4 参考文献：《药品生产质量管理规范》（2010年修订）； 5 定义： 5.1制药用水：药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水等。 本文件特指纯化水。 5.2验证：按照GMP 的原则，证明任何规程、工艺过程、设备、物料、活动或 系统确实能导致预期结果的一系列活动。 6 规程 6.1 用户需求URS 6.1.1URS是判断是否满足用户要求的标准，是设计和检测的基础。 6.1.2URS应包含以下类型的要求 6.121 产品/工艺-法规 6.1.2.2商务需要-健康和安全 6.1.2.3需要制定哪一条用户需求是产品/工艺或是法规相关的需求 6.1.2.4用户需求应定义需要，不是如何满足要求，应独立于设计 6.1.2.5应是完整的、清晰的、精炼的以便于理解。 6.1.2.6应是唯一的，不与其他要求混在一起 6.1.2.7应使用非模糊和非主观的词语（如，足够） 6.1.2.8应在调试和确认中可通过检查、分析是“可检测的”或“可 客观核查的”和“可追溯的” 6.1.2.9 应确定关键工艺参数, 操作工艺参数 6.1.2.10 应有记录并监测关键参数，必须是切实可行的
6.1.3批准的用户需求作为设计、采购、调试和确认的基础，作为系统追溯矩 阵的基础用户需求说明；可以作为检测的可接收标准。 6.2 设计确认（DQ） 6.2.1设计确认要符合相关法规要求 6.2.2设计确认：是连续确认活动的一项风险转移活动；要求对所有的直接影 响和间接影响系统进行检查设计是否满足要求需要的文件必须包括： 6.2.2.1 检查文件清单 6.2.2.2核查设计文件保证需求被满足、参与人员的清单，可追溯性 的审核 6.2.2.3 问题和纠正措施的清单 6.2.2.4 说明设计适合性的结论 6.2.3设计确认的范围包括但不限于以下方面： 6.2.3.1 确认必需的公用工程可用且有效。 6.2.3.2确认需要的所有支持性文件均为详细说明的，确认系统是可校准 的，确认系统是可维护的。 6.2.3.3 确认对操作人员的培训要求。 6.2.3.4确认系统运行起来对产品和操作人员无害，确认系统符合所有适 用的国家标准和指南。 6.2.3.5对于计算机系统的源代码评审，必须考虑其整个生命周期，确认 设计是否能实现客户需求说明的要求。 623.6 确认设计符合GMP勺要求；在使用软件时，软件是否符合验证计划和优秀自动化制造规范（GAM）中的详述的生命周期模型勺要 求。 6.2.4 设计确认的前提条件 6.2.4.1用户需求已被批准；系统影响评估已完成；已完成的设计文 件，现场已有变更控制。 6.2.4.2负责准备、审核或批准设计确认文件的人员应是经过相应的培训 包括自控要求（如，功能特性说明）；关注关键设计方面， 可能时，保证确定的风险因素经过充分的评估并经过设计转 移与否；对于直接影响系统的设计审核可以作为设计确认并需要质 量人员批准。 6.2.5设计确认的核查内容：设计文件检查、用户需求核查，设计核查
制药用水技术方案 一、概述 水是药物生产中用量最大、使用最广的一种基本原料，用于生产过程及药物制剂的制备，制药用水是制药业的生命线。 随着科学技术的不断进步，有关制药用水的制备技术也发生了革命性的改变。在世界许多发达国家如美国，注射用水(Water for Injection WFI)必须由蒸馏工艺制备这一局限早已被突破，技术更先进、更节能、品质更稳定可靠的高纯水(Highly Purified Water HPW)及其制备工艺早在1975年已经得到正式确认(美国药典第19版:USP19)。现在，美国药典已经在其连续7个版本中明确确认了反渗透(RO)为基础的HPW工艺可以作为制取注射用水的法定工艺，并且，历经数十年的医药实践，HPW注射用水生产技术被证明是最先进、可靠的方法之一，以至于在美国的药物专利25条中，反渗透方法是最常用的注射用水生产工艺。由于HPW符合甚至超过WFI的各项理化参数指标，自2002年6月起正式被欧洲认可为第三水质级别。今天，以RO为基础的HPW已经为代表医药先进技术的世界主要发达国家所确认，成为医用纯化水的标准制备方法之一。 在与国际接轨过程中我国药典亦对医药用水的法定制备方法进行了重新定义。中国药典（2000年版）中所收载的制药用水，较以往有很大进步，因其使用的范围不同而分为纯化水、注射用水及灭菌注射用水，首次将过去的蒸馏水改为纯化水，并且对纯化水具体定义为“纯化水为采用蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水”，实际上放弃了对生产工艺“必须为蒸馏法”的限定，为相关企业采用国际上广为流行的反渗透HPW方法制备纯化水奠定了法理基础。更为重要的是，新的国家药典将注射用水定义为“纯化水经蒸馏所得的水”，从而使RO技术进入注射用水制备过程成为可能。2000年版国家药典在制约用水技术上朝国际先进领域迈进了一大步。 与传统的蒸馏法相比较，以反渗透法为基础的联合了最新电去离子(EDI)技术的新工艺具有明显的优越性和先进性。 1.高效节能。蒸馏法系历史最为悠久的医药用水制备工艺，主要有多级蒸馏、高压分级蒸馏和离心净化蒸馏几种工艺。所有蒸馏方法均在120°C高温状态下进行，所以可以得到完全无菌的水。因此，运行当中能源的消耗相当大；同时，因为温度较高，所有设备组成部分必须耐受高温冲击，设备的造价及维护费用高昂。HPW工艺采用非常成熟的反渗透技术，结合高效臭氧消毒方法，整个系统工作于常温、低压状态，设备投资省，运行维护费用低，可靠节能：膜处理法的运行成本仅为蒸馏方法的12-15%，非常经济，极具竞争力。
题目： 制药用水系统验证方案 编号：06TS070-01.00 实施日期: 起草人： 日期： 会签： 日期： 批准人： 日期： 颁发部门： 分发部门：
目 录 1 概述 (3) 2 设备基本情况 (3) 3 验证目的 (4) 4 职责 (4) 4.1 验证委员会 (4) 4.2 保障部 (4) 4.3生产部 (4) 4.4质量部 (5) 5 验证内容 (5) 5.1 预确认 (5) 5.2安装确认 (5) 5.3运行确认 (7) 5.4制药用水系统性能确认 (8) 5.5拟定日常监测程序及验证周期 (10) 5.6验证结果评定与结论 (10) 6附件 (11) 6.1验证公共记录： (11) 6.2本方案验证专用记录: (11) 表1：制药用水系统性能、质量及适用性评价表 (12) 表2：制药用水系统安装条件检查表 (13) 表3：制药用水系统管路、阀门材质与加工质量检查记录 (14) 表4：制药用水系统管道焊接参数确定表 (15) 表5：制药用水系统焊接外观质量检查确认记录表 (16) 表6：制药用水系统过滤器完整性测试记录 (17) 表7：制药用水系统仪器仪表校正记录 (18) 表8：制药用水系统操作参数监测记录 (19) 表9：制药用水系统运行确认水质检测报告表 (20)
1 概述 制药用水系统主要包括纯化水、注射用水系统及纯蒸汽发生器系统。注射用水主要是通过纯化水蒸馏所得，并用于制剂的配制，容器的清洗等。制药用水验证就是证明水系统在已有或未来的操作情况下，其质量与预期一致。因为水系统无法人为的加入微生物或内毒素进行挑战试验，所以主要采用以下两种方法考察水系统的稳定性：一是定期检测卫生学指标；二是对水系统各部位取样分析，以确保整个制药用水系统始终达标运行。 2 设备基本情况 1） 纯化水制备机组基本信息 设备编号：1602--0730 设备名称：纯化水制备机组 型 号：2000C 生产厂家：芬兰 CHRIST 出厂日期：2005 供货厂家：奥星公司 启用日期：2005.7 使用部门：保障部 工作间：保障部制水间 管理员： 附：纯化水流程图和纯化水各取水点平面图。 2） 注射用水制备机组基本信息 设备编号：1602--0732 设备名称：注射用水制备机组 型 号：450-T-5 生产厂家：芬兰 STERIS 出厂日期：2004 供货厂家：奥星公司 启用日期：2005.7 使用部门：保障部 工作间：保障部制水间 管理员： 附：注射用水流程图和注射用水各取水点平面图。 2） 纯蒸汽发生器制备机组基本信息 设备编号：1602--0731 设备名称：纯蒸汽发生器制备机组 型 号：850-TS-7 生产厂家：芬兰 CHRIST 出厂日期：2005
制药用水系统的设计、测试和确认
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新建制药用水系统和设备的设计、测试和确认 摘要 讨论如何根据FDA 和欧盟GMP要求进行制药用水系统和设备的URS编制、设计、测试和确认的组织与实施，概括性说明URS，DQ，FAT，SAT，IQ，OQ，PQ各过程的关注事项。 编制一个完善的URS URS 一般由用户自行编写，也可能由设备或系统供应商编写，或者由第三方的咨询机构编写。之后由供需双方项目经理、质控人员、验证人员、生产人员、设备或系统维护人员、质保部门共同讨论审批。URS讨论审批的过程会是一个不断协商的过程，在这个过程中各学科的专业人员会参与其中并发挥主导作用。URS一经批准，对URS的任何变更均需质管部门的批准。 一般URS的内容的形成需要了解以下的几个方面： ●制药用水的知识； ●制药用水工艺过程的知识； ●法律法规对制药用水和制药用水设备或系统的要求； ●公司内部对制药用水和制药用水设备或系统的质量要求。 下面是一般制药用水设备或系统的URS的主要内容 ●项目的概况 ●认证的种类 ●对水质的要求和标准 ●生产能力及公用系统消耗 ●消毒方式 ●安全方面的要求 ●材料方面的要求 ●机械设备部分 ●管道部分 ●仪器仪表部分 ●控制部分及软件 ●加工制造及质量保证措施方面的要求 ●操作和维护 ●验收测试方面的要求
●培训的要求 ●确认和验证方面的确认 ●对技术支持文件 ●对项目具体实施过程中的特殊要求等 URS一般每个要求条款应该有唯一的编号，以利于后续的确认、测试的跟踪检查。 设计审核或DQ 根据URS，供应商将把URS转化为一些技术描述并展开详细设计，这些技术描述一般包括功能描述、设计描述，细化一些的描述还包括软件设计描述、硬件设 计描述等。详细设计的文件和图纸会更多。设计部分应能保证系统的表达充分准确。 对于制药用水系统，由于都属于定制系统，因此设计审核或称DQ应该是必有内容，当然欧盟GMP和中国的新版GMP对DQ都有明确要求。 制药用水系统DQ的主要检查内容和步骤有： ●检查文件的有效性 ●检查分配系统的循环能力 ●检查消毒方式 ●检查控制系统 ●检查设备的设计和选择 ●检查仪表 ●检查材料和表面粗糙度的要求 ●对DQ人员记录和资质鉴别 基本方法是收集设计文件和设计基准文件（主要是URS，GMP以及供需双方历次会谈纪要），然后按上述的检查内容逐项检查与设计基准文件的符合性。如出 现不符合，需要分析其产生的原因和风险水平，做出相应改进与否或者改进的方案。 对于不能确定的问题，需要召集相关专业人员研究决定。 当研究决定的改进都已经被批准并得到落实，则DQ通过，可以进入建造阶段。 DQ之后关于设计文件的任何变更都应经过需方的确认，尤其是需方质量管理部门 的批准。 测试和确认 为了实现一个优良的制药用水系统的建造，对项目进行有机的组织和策划是关键。
制药用水存储及分配系统设计方案 1.基本理论基础 2005年版《中国药典》制药用水分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水四类，规定饮用水按 GB5749-85 要求，纯化水、注射用水、灭菌注射用 水理化指标按 pH 值、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属、细菌、霉菌和酵母菌总数、细菌内毒素等 进行检测。 而μsP30 版美国药典将制药用水分为饮用水、纯化水、灭菌纯化水、注射用水、灭菌注射用水、抑菌剂注射用水、灭菌灌注用水、灭菌吸入用水，血液透析用水，特殊制药用途水等。 在美国药典中涉及的理化指标（包括 pH 值、氯化物、硫酸盐、钙盐、氨、二氧化碳、重金属、易氧化物、总固体物九项）改为控制电导率为 1.3 μs/cm （25℃），总有机碳（TOC）不超过 500 微克 / 升两项指标。其中电导率指标包含了 pH 值、氯化物、硫酸盐、钙盐、氨及二氧化碳的综合要求； TOC 代替了易氧化物的检测，有利于控制微生物指标。 纯化水和注射用水不同之处主要在于对微生物和内毒素含量要求上（纯化水：内毒素无要求，微生物≤ 100 CFU/ml；注射用水：内毒素≤ 0.25 EU/ ml，微生物≤ 10 CFU/ml）。
通常水系统中的微生物多为葛兰氏阴性菌和嗜热菌，内毒素则是由它们死亡后释放出的，故控制水系统中的微生物含量水平是满足药典要求的主要途径。对于葛兰氏阴性菌和嗜热菌，10~55℃是适宜它们生长的环境温度，但在高于65℃情况下会抑制它们的 生长繁殖 , 故注射用水系统运行温度通常要高于 65℃。但若系统温度过高，如高于85℃，会增加红绣现象、气蚀、输送泵腔内沸腾等风险，故 GMP 通常要求注射用水系统的运行温度为 65~85℃。除温度因素外，由于 99% 的微生物是以生物膜的形式附着在设备内壁生长，生物膜是微生物相互粘结并附着在材料表面形成的黏性物质。而高剪切力是分离生物膜的有效办法，故卫生级结构设计的系统（合适的表面处理，无死角，无缝隙）再辅以能形成湍流的流体的流动，可以有效地避免生物膜的形成。除上述因素外，相比疏水 性材料表面（如不锈钢，玻璃等），微生物更易附着在亲水性非极性材料（如 PTFE, 塑料等）表面，故制药用水系统应尽量减少垫圈、软管等塑性材料的使用。 2.GMP 法规规定 中国 GMP（2009 专家修订稿）第一百零四条至第一百一十条对制药用水系统提出了具体要求，其中第一百零九条提出“纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染”，这是 对纯化水、注射用水的制备、储存和分配系统提出的原则性要求。“如注射用水的可采用70℃以上保温循环”为提出具体办法，目的是保证该系统“能防止微生物的滋生和污染”。
国际制药工程协会制药工程指南 国际制药工程协会制药工程指南 前言 多年来，制药行业经历了新设备投入成本的提高，成本的提高一部分是由符合规则的要求的不确定性。涉及到的某些重要的领域有验证，特别是和自动控制系统有关，还有对源设施的验证。由于没有统一和被广泛接受的对有些规则要求的解释，导致了FDA高人一等的作风。构建更多技术先进的设备的做法导致了成本的增加、更长的引导时间、有些情况下会导 致新产品推迟上市。 在1994年5月，制药行业的工程代表和国际制药工程协会以及食品和药品管理局展开了探讨。由于1994年11月的讨论，国际制药工程协会开始致力于9种设备的工程指南的制定。，就是现在所说的《制药工程基准指南》。首先是“化学制药指南”在1996年6月出版。接着是“固体口服剂形态指南，”在1998年2月出版，然后就是“灭菌生产设备指南，”在1999年2月出版。这是第四个出版的这种指南，包括了制药水系统。每个工程指南是都是国际制药工程协会独家制定和拥有的。FDA为这个和先前的指南提出了建议，他们的许多建议都被采纳。 化学制药指南、固体口服剂形态指南，灭菌指南和水系统指南是由国际制药工程协会的制药顾问委员会主办的。制药顾问委员会是由私营企业的高级制药工程行政人员和国际制药工程协会高级管理人员组成的。准备制定水系统指南的总体规划、领导和技术指导是由指导委员会提出的，他们中的大多数人是参与了化学制药指南的制定。工作队的每个人花去大量他们自己的时间在准备和制定阶段制作了水系统指南。 编辑申明： 本指南旨在帮助药品生产商使其新的和改装的设备的设计和构造符合食品和药品管理局的要求。国际制药工程协会不能保证也不会担保设备根据此指南构建就会被食品和药品管理局接受。 此文件为国际制药工程协会所有。未经国际制药工程协会书面授权，不得复制本文全部或任一部分。 导言 1.1背景 设计、构造和验证（试运转和确认）制药工业水系统是制造商、工程专业人员和设备供应商要重视的部分。这些系统需要达到现行药品生产质量管理规范，同时仍然要符合全部其它的政府规范、法律和规则。 由于解释规则要求和极度保守的设计方法使这些系统符合规则的成本是有很大的变数，此指南将对FDA规则提供一个实用的、一致的解释，同时仍然允许灵活和创新。 本指南由国际制药工程协会准备，同时听取了行业代表的反应意见和FDA的规则和建
制药用水系统的验证要点 中国药典将制药用水分为饮用水（Drinking Water）、纯化水（Purified Water, PW）和注射用水（Water for Injection,WFI），本文对制药用水系统验证要点进行了总结，以提供快速了解。 在进行水系统验证前，应进行风险评估，并根据风险评估的结果，决定验证活动的深度和广度。 将影响产品质量的关键风险因素作为制药用水系统验证活动的重点，通过适当增加测试频率、延长测试周期或增加测试的挑战性等方式来证实系统的安全性、有效性、可靠性。 设计确认 在施工之前，制药用水系统的设计文件（URS、FDS、DDS等）都应逐一进行检查已确保系统能够完全满足URS及GMP中的所有要求。 设计确认应该持续整个设计阶段，从概念设计到开始采购施工，应该是一个动态的过程。 安装确认 在安装确认中，一般把制药用水的制备系统和储存分配系统分开进行。 安装确认需要的文件 （1）由质量部门批准的安装确认方案； （2）竣工文件包：工艺流程图、管道仪表图、部件清单及参数手册、电路图、材质证书、焊接资料、压力测试清洗钝化记录等； （3）关键仪表的技术参数及校准记录； （4）安装确认中用到的仪表的校准报告； （5）系统操作维护手册； （6）系统调试记录，如FAT和SAT记录。 安装确认的测试项目 （1）竣工版的工艺流程图、管道仪表图或其他图纸的确认； （2）部件的确认； （3）仪器仪表的校准； （4）部件和管路材质和表面光洁度； （5）焊接及其他管路连接方法的文件； （6）管路压力测试、清洗钝化的确认； （7）系统坡度和死角的确认；
（8）公用工程的确认； （9）自控系统的确认。 运行确认 运行确认需要的文件 （1）由质量部门批准的运行确认方案； （2）供应商提供的功能设计说明、系统操作维护手册； （3）系统操作维护标准规程； （4）系统安装确认记录及偏差报告。 运行确认的测试项目 （1）系统标准操作规程的确认； （2）检测仪器的校准； （3）储罐呼吸器确认； （4）自控系统的确认； （5）制备系统单元操作的确认； （6）制备系统的正常运行； （7）储存分配系统的确认。 性能确认 制药用水系统的性能确认一般采用3阶段法，在性能确认过程中制备和储存分配系统不能出现故障和性能偏差： 第1阶段：连续取样2～4周，按照药典检测项目进行全检。目的是证明系统能够持续产生和分配符合要求的纯化水或者注射用水，同时为系统的操作、消毒、维护SOP的更新和批准提供支持。 第2阶段：连续取样2～4周，目的是证明系统在按照相应的SOP操作后能持续生产和分配符合要求的纯化水或者注射用水。对于熟知的系统设计，可适当减少取样次数和检测项目。 第3阶段：根据已批准的SOP对纯化水或者注射用水系统进行日常监控。测试从第1阶段开始持续1年，从而证明系统长期的可靠性能，以评估季节变化对水质的影响。
注射用水与纯化水的水质区不 如将美国药典中纯化水与注射用水的水质标准作一比较，就可看出二者的要紧区不。它们的理化指标相同，但注射用水对热原及微生物的要求高于纯化水。表1.1列出了美国药典中纯化水和注射用水热原和微生物的区不。 表1.1 美国药典中纯化水与注射用水热原和微生物的区 不 纯化水与注射用水二者的区不还在于制水工艺，纯化水的制备工艺能够有各种选择，但各国药典对注射用水的制备工艺均有限定条件，如美国药典明确规定注射用水的制备工艺只能是蒸馏及反渗透，中国药典则规定注射用水的生产工艺必须是蒸馏。这些是各国依照本国的实际情况用以保证注射用水质量的必要条件。
制药用水制备方法选定原则 制药用水系统除操纵化学指标及微粒污染外，必须有效地处理和操纵微生物及细菌内毒素的污染。纯化水系统可采纳反渗透，而注射用水系统则更多地使用蒸馏法，蒸馏水机往往是纯化水系统分配循环回路（用水回路）中的要紧用水点。 从制药用水源水的选择上，美国药典有较大的灵活性，按其规定，注射用水能够由饮用水经蒸馏或反渗透制得，并不要求企业必须用纯化水为源水来制备注射用水。因此美国的饮用水标准与中国的并不相同。专家们认为，美国药典的这种灵活性给予了“条款”广泛的适用性，从其对制药用水系统的论述看，它对水质的操纵绝不局限于以往的项目及指标上，而且延伸到了系统的设计、建筑、验证及运行监控等各个方面。 国内注射用水均采纳蒸馏法，这因此与国内反渗透器的质量现状有关。应当指出，不同的蒸馏水机对源水要求不同，不同型号的蒸馏水机，由于性能上的差异，它们能够分不以纯化水、去离子水、深度软水为源水，制备得到符合标准的注射用水。另一方面，以符合饮用水标准的水为源水来制备纯化水，或以符合标准的纯化水来制备注射用水，并不一定能保证出水达到规定的标准，这与所选用设备的性能相关。还应当指出，源水的水质必须