乳腺癌中PS2基因与雌激素及孕激素受体
中华肿瘤杂志 1998年第3期第0卷专题综论
作者：阚秀薛卫成
单位：100044 北京医科大学人民医院病理科
乳腺癌激素疗法,最早于1896年由Beatson报道。1967年Jensen发现雌激素受体(Estrogen receptor，ER),其后又发现孕激素受体(Progesterone receptor，PR)，从而将人类乳腺癌分成两大类,即激素依赖性和非激素依赖性。前者预后好,内分泌治疗客观有效率达50%～70%;而后者则预后较差,内分泌治疗有效率为6%左右。
近年又发现所谓乳腺的雌激素调节系统(Estrogen-Regulated system),或称雌激素诱发蛋白。包括PS2、PR、HSP-27、24K蛋白及Cathepsin d等。目前最令人感兴趣的是PS2蛋白。作为乳腺癌抗雌激素治疗预测指标,PS2可能优于ER、PR,同时它也可能成为一个具有潜在意义的判断预后的指标。PS2的研究近10年已取得了不小进展。现仅就乳腺癌中PS2的特性、与ER和PR的关系，以及临床应用的潜在性价值做一综合介绍。
一、PS2基因简介
PS2基因又称为BCEI(Breast cancer Estrogen Induced)基因，同类基因还有PNR2、Md2等。PS2基因是在1982年Masiakowski从激素依赖性乳腺癌MCF-7细胞株中提取出来的。PS2位于第21q染色体,分子量为6660，有3个外显子(125，135和212个碱基对),两个内含子(3.1Kb内含子A和0.77Kb内含子B)，两个转录启动子。PS2蛋白由84个氨基酸组成,这一富于半胱氨酸的蛋白可以形成3个双磷酸键,其结构与生长因子(GF-I)样的胰岛素相似,和猪胰腺分离出来的解痉(Spasmolytic)多肽相似。后者对乳腺癌MCF-7细胞株有促生长作用。
关于PS2的生物学功能及作用尚不十分清楚。由于PS2是从MCF-7细胞株提取出来的,目前认为对乳腺癌具有一定的特异性,在乳腺良恶性病变中均有表达。在乳腺癌细胞内,只有在雌激素控制下才能被转录,因此为雌激素诱发蛋白。也正因为如此，通常ER阳性乳腺癌细胞,PS2也呈现高水平表达。有报道在胃粘膜上皮细胞内也能转录,但在其他组织则不能产生。最近又有报道在甲状腺、胃、结肠、膀胱等部位的良恶性肿瘤都有表达。但这些肿瘤与乳腺癌不同,此时PS2的转录不依赖于雌激素,与雌激素无关。
PS2是一个很稳定的蛋白,组织经福尔马林固定,石蜡包埋、制片和存放,均不受影响。一般免疫组化方法检测操作简便，经济，结果可靠,为回顾性研究和临床应用提供了方便条件。
二、几种检测方法比较
作为乳腺癌的一个重要临床指标,检测方法十分重要。目前,PS2的多克隆抗血清及单克隆抗体均已制备成功,各种检测方法均可应用。研究者多用放免法检测PS2蛋白或mRNA。近年采用免疫组化法检测PS2及ER、PR,均已获得良好效果。Detre(1994)研究350例乳腺癌,采用放免法与免疫组化法检测PS2蛋白,两种方法对比，二者符合率达到非常满意的程度(显著性检验P=0.0001)。结果认为，免疫组化法与PS2放免法二者相关性极好,可以互相代替使用。
免疫组化法的优越性在于简便易行,对送检小标本能够进行检测,特别是对于已存档的石蜡包埋标本也适用。这就为回顾性研究和手术时未留下新鲜材料的患者提供了检测该指标的可能性。PS2免疫组化染色,阳性信号表达在细胞浆内,以核周更为密集。研究者多以10%以上细胞表达定为阳性标准。
三、PS2阳性表达与ER、PR的相关性
PS2在乳腺癌中表达的阳性率各家报道不一。Thampson(1993)统计PS2阳性表达在43%～58%之间。
已经明确,PS2受雌激素的调节和控制在雌激素诱发和控制下才能转录，产生PS2蛋白,PS2依赖于ER的存在。PS2 mRNA表达的增加说明雌激素刺激的反应,同时伴有雌激素及其受体复合物在核内的增高。PS2表达不受雄激素及肾上腺皮质激素的影响。PS2可以接受EGF和cAMP的诱发,但其机制是间接的,也需加上
雌激素的初转录作用。
由此可见,PS2基因的存在与ER、PR存在着密切相关关系,这一结论已为多数研究者所证实。即ER(+)、PR(+)的乳腺癌,总的看来PS2也呈阳性表达;而ER(-)、PR(-)者，则PS2很少呈阳性表达。Goin(1993)研究446例原发乳腺癌,观察PS2与ER、PR 关系,结果见表1。可以看出，PS2(+)者，ER(-)PR(-)仅12例(不足3%);PS2(-)者，ER(+)PR(+)80例(约18%)。可知PS2与性激素受体呈明显的正相关关系。
表1 PS2与ER、PR相关性
激素受体PS2(-)PS2(+)合计ER(-)PR(-)671279ER(-)PR(+)172441ER(+)PR(-)343872ER(+)PR (+)80174254合计198248446 此外Rio(1987)也证明，67%ER(+)乳癌中PS2表达阳性,而真正ER(-)PS2(+)只占4%。Schwartz(1991)研究72例乳腺癌,PS2(+)患者83%ER(+)。不少病例ER(+)、PS2(+)，而PR(-),说明PR与PS2是不同的表达,两者无明显关系，但经常ER与PR是重叠的。因而PR与PS2也有一定相关性。很少患者ER(-)、PR(-)而PS2(+);没有ER(-)、PS2(-)而PR(+)的病例。
多数学者均认为，PS2与ER表达的正相关性,在绝经前的妇女(50岁以下)表现更为明显,而绝经后妇女则缺乏此相关性。Detre(1994)认为50岁以前妇女有100%相关性。这可能是由于绝经前雌激素水平较高,而绝经后PS2受雌激素刺激已大大减弱
之故。
矛盾现象是,既然PS2和PR都是受雌激素诱发机制调节的,为何少数病例ER(-)、PR(-)，而PS2却呈阳性表达呢?似不容易解释。有人推测可能是由于：(1)在这些细胞内ERDNA未能翻译成ER功能蛋白的mRNA;(2)或者是因为PS2 mRNA的表达是由于其他无关因素刺激的结果。总之对PS2的生物学性能尚不十分明确。
四、PS2是乳腺癌选用内分泌治疗的一项重要指标
80年代后，多数学者采用ER、PR的检测结果，作为是否采用内分泌治疗的指标。但实践证明,30%～50%ER(+)乳癌患者对抗雌激素治疗不能达到预期的效果,而少数ER(-)患者却能收到一定疗效。对这一矛盾现象的解释，其一是癌细胞的异质性，免疫组化已经证明,ER(+)细胞并非均一分布,每一例患者都存在着ER(+)和ER(-)两种克隆细胞;其二是ER蛋白可能有缺陷,尽管能与特异性的激素结合,但后继作用不能完成,以致激素不能发挥作用,此时ER调节功能不健全。
近年对肿瘤的ER调节基因研究取得一定进展。研究发现许多基因受雌激素调节和控制。这类基因包括PS2、PNR2、Md2、BCE-1,其中对PS2研究最多。大量研究材料表明,PS2蛋白表达可以显示功能性雌激素调节系统,能更好地指导临床选用抗雌激素治疗,特别是对进行性乳癌,有人认为作为内分泌治疗效果预测的指标,PR优于ER,而PS2更优于ER、PR。许多医院已将PS2、
ER、PR检测综合应用,可得到3个指标积累的效果。如果ER、PR、PS2均为阴性，用Tamoxifen(三苯氧胺)治疗,则很少收到效果。
Schwartz(1991)观察72例进行性乳癌。结果PS2(+)患者抗雌激素治疗有效率达76%,ER(+)有效率为54%,PR(+)者45%(表2)。统计结果表明，PS2的表达与否,对抗雌激素治疗的反应差别非常明显。
表2 PS2、ER、PR表达对抗雌激素治疗的反应
检测肿瘤进行病情稳定部分或完全有效合计Fisher 检验例数(%)例数(%)例数(%)PS2(-)32(63)5(10) 14(27)51P=0.007PS2(+)5(24)4(24)11(52)21小计67ER(-)16(67)1(4)7(29)24P＞0.1ER(+)20(46)6(14) 17(40)43小计67PR(-)14(52)4(15) 9(33)27P＞0.1PR(+)6(55)0(0)5(45)11小计38 总之，选用内分泌治疗还是选用化疗，目前检测PS2、ER 和PR已成为决定性手段,PS2优于ER、PR,三者结合可达到满意的效果。
五、PS2与乳腺癌的预后
尽管PS2的功能到目前为止尚不明确,但已知PS2肯定是由激素依赖细胞分泌的,可以通过自分泌和旁分泌起作用。按照激素依赖的观点,PS2的表达应当可以反映肿瘤的分化,因而作为一项决定预后的指标是有根据的。
决定肿瘤患者预后，需由多种因素综合考虑。目前许多分子
生物学因子的作用越来越引起人们注意。在乳腺癌,激素有关的几种因素起着特别重要的作用,如ER、PR、PS2等。许多研究都强调PS2是一个新的非常有用的乳腺癌预后因子。单独依据PS2的表达状况，可将ER(+)患者分成高危险组和低危险组。经多因素回归分析,认为可以作为判断乳腺癌预后的可靠的、可重复的一个独立指标。Foekens(1990)研究205例乳腺癌,结果认为，5年无瘤生存率及总生存率在PS2(+)和(-)患者两组明显不同。PS2(-)者存活时间及肿瘤复发时间较PS2(+)者明显为短(P＜0.0001)。PS2(-)比PS2(+)的复发率及死亡率高出2.5～5.0倍。PS2(-)ER(-)患者的死亡率是PS2(+)患者的10倍。对ER(-)PS2(+)患者因例数太少无法统计。Horiguchi(1996)研究210例乳癌也得出类似结果，认为PS2(+)表达与总存活率明显相关。但该作者用多元回归统计分析,认为PS2不显示独立意义。
PS2检测对有无淋巴结转移者的意义尤为重要。已经知道No(无淋巴结转移)的乳腺癌患者，通常采取单纯手术治疗而不加系统辅助治疗。在这种情况下,约20%～30%的患者会复发。因此，如何测知哪些病例属于危险组将是十分重要的。Foekens指出PS2检测将给以很大帮助。PS2阳性与阴性两组差在N0患者复发率相差31%,死亡率相差13%。该作者建议再加上其他现代检测指标(如核分级、DNA倍体、EGFR、Cathepsin d等)，基本可以确定N0组患者属于危险组或非危险组。对前组患者除手术治疗外,还应采用进一步系统的辅助治疗。
PS2检测对淋巴结阳性(N+)患者也同样可分成危险组和非危险组,两组预后差别非常明显。PS2(+)与PS(-)两组的复发率差33%,死亡率差54%。乳腺癌ER(-)、PR(-)、PS2(-)的患者预后极差,治疗失败率为83%,5年存活率仅为41%。
六、小结
1.PS2基因是一种雌激素诱发的,受雌激素调控的相关基因,是激素依赖性基因。1982年从MCF-7细胞株提出,与生长因子相似。该基因稳定,免疫组化法检测与mRNA放免法等具有良好的符合率。免疫组化检测可以代替其他方法。
2.PS2在乳腺癌表达的阳性率在43%～58%之间。PS2与ER 存在着显著的正相关关系。PS2(+)ER(+)病例大约占83%,很少ER(-)和PR(-)，而PS2(+)(约4%)。这一相关关系在绝经前妇女表现尤为突出。
3.在预测抗雌激素治疗效果时,PS2可以作为一个有用的重要指标。可以补充ER、PR的不足,甚而有作者认为PS2优于ER、PR。三者结合肯定会提高对临床的指导作用。
4.PS2作为一项判断预后的指标具有独立意义。PS2阳性表达,通常其复发率及死亡率都较低,预后较好。特别是对于N0患者，尤其是ER(+)、PR(+)N0者，确定是否具有复发危险性,手术后是否需要系统治疗,具有重要指导意义。PS2(-)、ER(-)、PR(-)的乳腺癌预后极差。(收稿：1997-09-17 修回：1997-11-06)
护理学基础知识：雌激素与孕激素的关系 雌激素与孕激素的关系是妇科常见的考点，在事业单位的考试中，其经常出现在考题中，掌握好雌激素与孕激素的协同作用和拮抗作用，能够帮助我们快速准确地做题。 首先我们一起看一道题目： 1.【单选题】在以下各项中，哪项是雌激素和孕激素协同作用的是： A.子宫收缩 B.乳房发育 C.输卵管蠕动 D.子宫颈黏液的变化 1.【答案】B。解析：孕激素与雌激素有协同和拮抗两方面的生理作用。其中协同作用表现在对乳房的作用上。孕激素与雌激素协同作用，使乳腺腺泡增生发育。 可以看出，这一类考题都是以直接提问的形式出现的，属于一种区分归纳型题，所以只要知道雌激素和孕激素作用的区分，就可以选出正确答案。 女性体内的雌激素和孕激素主要由卵巢合成、分泌。同时，卵巢还能分泌少量的雄激素。一般认为，排卵前的雌激素主要由卵泡内膜分泌，排卵后的雌激素和孕激素主要由黄体细胞分泌，其分泌的功能随着卵巢功能周期性变化而波动。卵巢主要合成雌二醇和雌酮两种雌激素。 雌激素的主要生理作用有： 1)促使子宫内膜发育，肌肉变厚，血运增加，并使子宫收缩力增强，增加子宫平滑肌对催产素的敏感性。 2)使子宫内膜增生。 3)使子宫颈口松弛，宫颈粘液分泌增加，质变稀薄，易拉成丝状。 4)促进输卵管发育，加强输卵管节律性收缩的振幅。 5)使阴道上皮细胞增生和角化，阴唇发育丰满。 6)使乳腺管增生，乳头、乳晕着色。 7)促进其他第二性征的发育。
8)雌激素对卵泡的发育是必需的，从始基卵泡发育到成熟卵泡，起一定的作用，有助于卵巢积储胆固醇。 9)通过对丘脑下部的正负反馈调节，控制脑垂体促性腺激素的分泌。 10)对新陈代谢有一定作用，促进钠与水的潴留，在脂肪代谢方面，总胆固醇有下降趋势，β-脂蛋白减少，胆固醇与磷脂比例下降，有利于防止冠状动脉硬化症。 11)对骨骺能促进骨中钙的沉积，青春期在雌激素影响下可使骨骼闭合。绝经期后由于雌激素缺乏而发生骨质疏松。 孕酮是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素，在排卵前孕酮的产生每天为2～3mg，主要来自肾上腺。排卵后，上升为每天20～30mg，绝大部分由卵巢内黄体分泌。 孕激素的主要作用有： 1)使子宫肌肉松弛，活动能力降低，对外界刺激的反应能力低落，降低妊娠子宫对催产素的敏感性，有利于孕卵在子宫腔内生长发育。 2)使增生期子宫内膜转化为分泌期内膜，为受精卵着床作好准备。 3)使子宫颈口闭合，粘液减少，变稠，拉丝度降低。 4)抑制输卵管肌肉节律性收缩的振幅。 5)使阴道上皮细胞脱落加快。 6)在雌激素影响的基础上，促进乳腺腺泡的发育。 7)通过对丘脑下部的负反馈作用，影响脑垂体促性腺激素的分泌。 8)孕激素能通过中枢神经系统起到升温作用，正常妇女在排卵后基础体温可升高0.3℃～0.5℃，这种基础体温的改变，可以作为排卵的重要指标，也即排卵前基础体温低，排卵后由于孕激素作用基础体温升高。 9)孕激素在新陈代谢方面能促进水与钠的排泄。 从以上的功能可以看出，雌激素的作用主要是促使女性生殖器和乳房的发育，而孕激素则是在雌激素作用的基础上，进一步促进它们的发育，为妊娠准备条件，两者之间有协同作用;另一方面，从子宫的收缩，输卵管的蠕动，子宫颈粘液的变化，阴道上皮细胞角化和脱落，以及钠和水的排泄等方面来看，雌激素与孕激素又有拮抗作用。
雌激素的作用机制概述 摘要】经典的雌激素(E2)作用机制是通过雌激素受体ER结合到靶基因启动子区 的雌激素反应元件上来发挥配体依赖的转录调节作用。但许多实验已证明E2也 可以通过特异的膜受体(mER)信号通路发挥调控作用，激活膜受体后能激活许多 蛋白激酶最终影响下游转录因子的活性。另外，膜受体介导的信号通路也可以通 过磷酸化核受体（nER）和其辅因子来调节经典的雌激素受体的核效应。 【关键词】雌激素雌激素核受体雌激素膜受体基因调控 【中图分类号】R335 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）09-0341-02 1 引言 雌激素是生物体内许多生物学过程如生长、发育和复制的关键调节剂，在男 性和女性体内都包括许多雌激素的靶器官如生殖道、乳房组织、骨骼、心血管和 中枢神经系统。雌激素的生物学作用主要是通过雌激素受体ERα和雌激素受体 ERβ来调节的，它们分别由不同的基因编码，属于配体诱导的转录因子，是核受 体家族成员之一。ERα和ERβ的组织分布和结合配体的特征明显不同，主要是由 于雌激素的组织选择性作用。配体结合引起受体构象改变从而促进受体形成二聚 体并结合到靶基因启动子区的雌激素效应元件（ERE）上来发挥受体的核转录活性。雌激素受体也可以不需要结合DNA来调节基因的表达，可与其他启动子结合蛋白相互作用或阻止其他转录因子招募到启动子上[1-3]。 雌激素还可以与膜受体结合诱导快速的细胞内反应，现已证明了雌激素可调 节许多细胞内磷酸化级联途径来发挥非核效应，这些效应包括激活腺甘酸环化酶（AC），MAPK，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）或增加胞内钙离子浓度等。快速的 信号级联通路最终能影响下游许多转录因子的磷酸化状态。此外，雌激素激活的 信号途径也能影响核受体依赖的转录活性[4,5]。近年来，已有许多实验证明了核 受体非核效应的分子机制，但仍需解决的问题还有很多，如发挥具体非核效应的 受体的性质，在调节细胞信号途径过程中整合激素作用的分子机制及甾体类激素 快速非核效应的生理学作用等。 2 雌激素的核效应 雌激素的核效应是通过核受体家族成员的雌激素受体ERα和ERβ介导的，经 典的ERs效应是作为核受体发挥其核效应：ER结合E2后使ER从抑制性复合体中 释放并形成同源二聚体转入到核中，通过结合到雌激素反应元件（ERE）上并招 募多种辅因子来调节其他转录因子的表达。 胞内信号途径也能调节nER的作用。不同的激酶像PKA、MAPK及A-CDK2可 以磷酸化ERαN端的一些残基如104位、106为的丝氨酸残基，丝氨酸残基磷酸 化后可调节许多受体功能，如通过泛素-蛋白酶体途径下调nER的表达、nER的核 定位、nER的二聚化作用及转录活性等。除了直接作用于nER，这些信号途径还 可通过调节辅因子对nER发挥调节作用[6]。 3 膜受体介导的雌激素效应 雌激素（E2）除了发挥核效应外还可引起膜介导的快速反应。E2处理细胞能 快速引起许多蛋白激酶的激活并调节通过细胞膜的离子流。由于这些瞬时反应并 不会受到蛋白合成抑制剂的抑制，因此可确定mER的参与,并且，使用膜不通透 性雌激素如E2结合牛血清白蛋白（E2-BSA）能模拟E2膜信号转导途径引起的快 速反应。
4M iller JS,Kl ingsporn S,Lund J,et al.Bone M arrow Trans-plant,1994;14(4):555～562 5Poggi A,Sargiacomo M,Biass oni R,et al.Proc Natl Acad Sci USA,1993;90(10):4465～4469 6Robertson M J,M amley TJ,Donahue C,et al.J Immunol, 1993;150(5);1705～1714 7Nagashima S,M ailliard R,Kashii Y,et al.Blood,1998;91 (10):3850～3861 (收稿:1999-08-17 修回:1999-11-01) 雌激素受体基因突变的研究进展 浙江大学肿瘤研究所(杭州310009) 王晓稼综述 郑 树审校 摘要 在乳腺癌生物学特性研究和内分泌治疗中雌激素受体(ER)起重要的作用。已有足够的证据显示ER在mRNA水平可能发生突变或变异,这些ERm RN A突变[ER(m)m RN A]可能会影响乳腺癌的生物学行为。本文就ER变异体(v ariants)的产生机制、检测和应用作一综述。 关键词 雌激素受体 基因 突变 雌激素受体(ER)对乳腺癌生物学特性和临床内分泌治疗研究有着重要的意义。早在1985年Sluyser 和M ester曾提出存在基因表达水平ER突变或变异的可能性,这些ER变异体(variants)可以在没有E2的参与下诱导基因转录。至今,已有足够的证据显示ER 在mRNA水平的突变,因为有许多的ERmRN A突变[ER(m)mRNA]被报告,但尚没有确定相应有临床价值的变异或突变ER蛋白———ER(v)或ER(m),而且ERm RN A的突变在癌组织和正常组织中均可被发现[1,2]。因此,ER在基因水平突变对乳腺癌生物学行为的影响及其临床意义有待深入的研究。 一、正常ER的结构 ER蛋白全长为595个氨基酸,分子量为67kD。研究还发现ER至少有两种,即α受体和β受体。ER 蛋白分子从N-端到羧基端共分成6个功能区:A、B、C、D、E和F,它们分别或协同担任一定的功能。氨基端(A/B区)主要为AF-1功能区,C区为DNA结合区,羧基端(E/F区)为AF-2功能区和配体结合区(LBD)[3,4]。由于已弄清ER的全长序列,目前临床上免疫组化法所用的ER抗体已经采用了基因重组人ER蛋白诱导的单克隆抗体,使得临床ER结果的假阳性率明显降低。但由于ER单抗的制备主要针对ER 蛋白氨基端或羧基端的某些区段,因此,无法有效地反映ER的变异情况。 二、ER基因水平变异的机制 (一)外显子丢失 主要是hnRN A剪接过程中发生外显子的缺失,使ERmRNA不同程度地缩短,在ER基因8个外显子中以2～7单一或联合缺失最常见,其联合丢失可发生在3/4、4/5、5/6和4/7等。在这些突变ERmRNA(M t ERmRNA)中以第5外显子缺失ER(ERΔ5或称ERdelta5)研究较多。由于第5外显子部分相当于ER 蛋白的配体结合区(激素结合区),在体外研究中发现ER(-)的BT-20细胞系和ER(+)的MCF-7细胞系中均可检测到ERdelta5mRN A,而且还首次分离到一种42kD的ER(m)蛋白。此外,有人认为在ER(-)/ Pg R(+)肿瘤细胞中ERΔ5mRNA表达量更高。ER ■5尽管缺少了激素结合区(HBD),但仍能在没有E2参与下和DNA结合并激活雌激素敏感基因的转录,诱导P gR等蛋白合成[5]。 (二)单个位点基因突变 1998年G arcia首先发现ER第257位核苷酸C※T突变,使B区第86位氨基酸由丙氨酸(Ala)变成缬氨酸(Val),并在66例ER(+)乳腺癌中检测到8例这种变异ERmRNA[1]。1997年Casta发现在人ER第167位(B区)丝氨酸(Ser)磷酸化后其转录活性降低70%,且被丙氨酸Ala取代后其与DNA结合的亲和力降低10倍[6]。1997年Henttu确定,ER羧基端(HBD)第366位赖氨酸在构成ERα-螺旋中起重要作用,当其被Ala替代后将降低A F-2的活性及ER和SRC-1的结合,但不影响RI P-140[7]。最近,Ekena在ER配体识别区(第515～535位氨基酸)中发现,第521位甘氨酸(Gly)、第524位组氨酸(His)、第525位亮氨酸(Leu)和第528位蛋氨酸(M et)发生改变将影响ER对 · 51 · 2000年2月 第27卷第1期
雌二醇的合成主要在颗粒中合成，孕酮主要由黄体产生。 雌激素的生理作用 促进雌性生殖器官的发育和维持女性第二特征，对代谢也有影响。 1．促进和保持第二性征 维持性器官的正常功能促进子宫内膜和肌层的代谢，使内膜增生加厚，阴道上皮增生，表层细胞发生角化， 增强子宫活动，提高子宫平滑肌对催产素的敏感性。 2．小剂量雌激素，有促进性腺激素释放，促进乳腺导管和腺泡生长发育的作用； 大剂量雌激素则有抑制促性腺激素作用、抑制催乳素作用、抑制排卵以及对抗雄激素的作用。 3．代谢促进水钠潴留、骨钙沉积、弱的同化代谢、提高血清TG和HDL和降低LDL水平、降低糖耐量等作用。 4．增加血凝度在应用较高含量的雌激素避孕药丸时有增加血栓发生的可能性，低含量雌激素避孕丸则不会发生。 雌激素用途 1．补充女性激素分泌不足 卵巢发育不全或功能低下,人工月经周期。 功能性子宫出血(雌激素分泌不足者） 2．绝经期综合征面颊红热、出汗、恶心、失眠、肥胖和情绪不安等。 适量补充雌激素，可反馈抑制GnRH、FSH和LH分泌，减轻症状。 3．避孕大剂量雌激素可抑制FSH分泌。 4．乳腺癌大剂量雌激素能抑制促性腺激素分泌，使内源性雌酮减少，用于绝经后5年以上晚期乳腺癌患者。 5．前列腺癌大剂量雌激素抑制促性腺激素分泌，拮抗雄激素的作用。 6．预防心血管疾病通过对脂蛋白代谢的影响和直接对血管的作用。绝经期后应用雌激素心血管疾病的发生可减少35％～50％。也有报告认为可增加血栓发生率。 7．其他 老年性骨质疏松、痤疮（粉刺）：增加骨骼钙沉积 可与雄激素合用白细胞降低症（放射线）升高白细胞 延缓阿尔茨海默病对老年人有学习记忆增强作用 孕激素的生理作用 主要做用于子宫内膜和子宫平滑肌，以适应受精卵的着床和妊娠，孕酮能抑制新颗粒的发育。1．生殖系统主要为助孕、安胎作用。 月经周期的后期，在雌激素使子宫内膜增生的基础上，孕激素则进一步使子宫内膜腺体生长与分支，内膜充血、增厚，由增殖期转变为分泌期，为受精卵着床和胚胎发育做好准备，有利于着床后胚泡继续发育。 经期，可使子宫内膜全部脱落，避免因脱落不全造成的出血。 妊娠期，能降低子宫肌对垂体后叶缩宫素的敏感性，抑制子宫活动，使胎儿安全生长。2．乳腺促进腺泡生长，为哺乳做准备。 3．神经内分泌
?综述? 雌激素受体基因多态性与子宫内膜异位症 李玉娟 谢静燕 【提要】 子宫内膜异位症的发病机制至今不明。目前认为是一种多因素、多基因疾病,是由多 个基因位点与环境因素相互作用引起的遗传疾病。随着分子生物学和基因组学的发展,寻找相关基因是目前的研究热点。许多相关基因已被发现,其中就包括雌激素受体基因,其多态性与子宫内膜异位症有关。 【中图分类号】 R711 【文献标识码】 A 【文章编号】 025323685(2009)0620714202 作者单位:210006 南京医科大学附属南京第一医院妇产科 子宫内膜异位症(EM )是育龄妇女的一种常见病和多发病,发病机制至今尚不明确。研究认为,EM 是一种雌激素依赖性疾病,雌激素在人体内是通过与雌激素受体(ER )相结合,进而调节一系列基因的表达,发挥其重要的生物学作用。而ER 受ER 基因编码控制,有多项研究显示,ER 的基因多态性与EM 有关。 一、ER 的结构与生物学功能 雌激素是一种类固醇激素,在人体内通过与其特异性受体ER 相结合,进行一系列基因的表达,发挥其重要的生物学作用。人ER 有两种亚型即ER α和ER β,且两者的生理作用各有侧重,Emmen 等[1]研究敲除了ER α基因(αER KO )和ER β基因(βER KO )的鼠,发现了ER α和ER β不同的生理作用,αER KO 鼠主要表现为不孕;而βER KO 鼠则表现为卵泡发育受影响。EM 是一种激素依赖性疾病,雌激素只有与内膜细胞上的相应受体ER 特异性结合,才能将雌激素信息传递至细胞内的特定部位,从而影响细胞的代谢过程或对基因表达进行调控[2]。研究发现,ER 基因具有遗传多态性,这可能直接影响到ER 的表达和功能,从而影响到个体内雌激素的最终生理效应,进而对多种疾病的发生、发展和预后产生影响。 二、ER 基因的多态性研究 11ER α基因多态性 K obayashi 等[3]对ER α基因进行PCR 扩增,得到包括内含子1在内的一段长113kb 的靶 DNA ,经Pvu Ⅱ和X ba Ⅰ消化,分别获得3种ER α基因型:PP 、Pp 、pp 和XX 、Xx 、xx ,这就是ER α基因常见的限制性内切酶Pvu Ⅱ和X ba Ⅰ识别的两种突变位点。其中X ba Ⅰ识别了-351A →G 点的突变,Pvu Ⅱ识别了-397T →C 点的突变[4]。由于1号内含子中含有增强子、启动子等重要调节序列,因而在其中发生的点突变导致碱基置换将有可能影响到mRNA 的表达水平,从而影响转录的活性、基因产物的蛋白质合成和激素与受体的结合活力,最终影响到体内雌激素的最终生物学效应[5]。 21ER β基因的多态性 Sundarrajan 等[6]对ER β基因进行PCR 扩增,产物经Rsa Ⅰ和A l u Ⅰ消化,分别区分出3种基因型:RR 、Rr 、rr 和AA 、Aa 、aa 。其中Rsa Ⅰ识别ER β基因5号外显子配体结合区第1082号核苷酸发生的G →A 点突变,A l u Ⅰ识别了ER β基因8号外显子的3′非编码区第 1730号核苷酸发生的A →G 的点突变,这两种多态性与排 卵功能紊乱,特别是与原因不明的排卵缺陷有关联。 31ER 基因微卫星重复多态性 Y im 等[7]发现在ER α基因的上游约1kb 处存在着T 和A 的重复序列,即ER α基因(TA )n 重复多态性,并且(TA )n 重复多态影响韩国绝经后妇女应用雌激素替代治疗的效果。Hsieh 等[8]关于ER α(TA )n 重复多态与EM 关系的研究表明,重复14次者患病 风险增加,可作为预测EM 遗传易感性的标志。 三、ER 与EM 11ER 在EM 中的表达 EM 是一种激素依赖性疾病, 异位组织的激素受体表达状况直接影响EM 的发生、发展。异位组织表达的受体主要有ER 、孕激素受体(PR )、雄激素受体(AR )以及一些细胞因子的受体。由于EM 几乎只发生在生育年龄月经期的妇女,因此,Matsuzaki 等[9]认为雌激素可促进异位内膜组织的生长,他们也用R T 2PCR 及原位杂交方法证实,在位及异位内膜腺上皮和间质细胞均有ER α及ER βmRNA 表达,异位内膜中ER α与ER β的表达率均低于在位内膜。Kitawaki 等[10]研究发现异位内膜有ER 的表达,且不同种植部位的异位内膜ER 表达形式有差异,而ER 受ER 基因编码控制。因此,考虑ER 基因多态性与EM 的遗传易感性有关。故越来越多学者选择ER 基因作为候选基因,研究其基因多态性与EM 的关系。 21ER 在EM 发病的可能机制 分子遗传学的研究表 明,人群中的ER 基因有多处常可发生点突变,且这些突变位点位于的内含子包括增强子、启动子等重要调节序列。因而,在其中发生的点突变将有可能影响到ER 的表达与功能[5]。因此,人群中不同的ER 基因型有可能决定了不同个体间ER 的表达与功能上的差异,进而影响到体内雌激素的最终生物学效应。Matsuzaki 等[9]发现若长期使用GnR H 2α诱导低雌激素状态,可明显降低EM 内膜中ER α表达,对于在位和异位内膜,雌激素对它们的调节作用主要通过ER α
摘要 目的研究17-β-雌二醇对人胃癌细胞增殖周期的影响，探讨胃肠道肿瘤的内分泌治疗的可能性. 方法采用人胃癌SGC-7901细胞株，免疫组化染色证实其雌激素受体为阳性，在细胞培养期间，分别给予雌二醇10-7 mol/L及雌二醇加三苯氧胺1mcg/ml处理12h，流式细胞仪检测各期细胞数目的相对比例和增殖指数. 结果细胞增殖指数在雌二醇组、对照组和三苯氧胺处理组分别为0.5705，0.4787和0.4830. 当用雌二醇处理后其S期细胞数目明显增加. 结果显示雌二醇可刺激该细胞的生长，而三苯氧胺可抑制这种作用. 结论雌二醇对雌激素受体阳性的胃癌细胞有增殖营养效应，这种作用可为雌激素受体抑制剂三苯氧胺所阻断，可用来控制胃癌的生长. 关键词胃肿瘤; 雌二醇; 雌激素拮抗剂 谭端军, 王慧蓉, 汪鸿志, 刘成贵.雌激素及其受体抑制剂对胃癌细胞增殖的影响.新消化病学杂志，1996；4(2)：64-65 近年来有学者发现患同样肿瘤的患者，性别不同其预后也不同，乳腺癌等性激素靶器官肿瘤常在其发生前后或同时并发胃肠道肿瘤，并陆续有在胃肠道肿瘤中发现雌激素受体(estrogen receptor, ER)的报道，因此推测机体内性激素环境也同样影响了一些消化道肿瘤的自然发展历程[1，2]。然而，究竟体内性激素对于胃肠肿瘤通过何种机制，产生何种效应?尚无统一的看法。为此本实验以雌激素受体阳性的体外传代胃癌细胞系为模型，采用流式细胞仪分析雌激素及其受体抑制剂对胃癌细胞增殖动力周期的影响，从分子水平探讨雌激素对胃癌细胞的促分化作用，为临床消化道肿瘤的内分泌治疗提供依据。 1 材料和方法 1.1 实验分组Ⅰ组：空白对照组；Ⅱ组：加入17-β-雌二醇10-7mol/L(德国MERCH公司)；Ⅲ组：雌二醇10-7mol/L及三苯氧胺1mcg/L(上海十二制药厂)均为终浓度。每组各检测6个样本。 1.2 细胞培养雌二醇采用乙醇溶解(乙醇终浓度<0.1%)，然后用Hanks液稀释至工作浓度。小牛血清用活性碳10g/L，葡聚糖T70 1g/L，50℃搅拌30min以清除游离雌激素。人胃低分化腺癌SGC-7901细胞(免疫荧光染色法证实细胞株雌激素受体为阳性)采用RPMI-1640培养基加1%已清除游离雌激素的小牛灭活血清，青霉素100kU/L和链霉素10mg/L，然后分别向各培养瓶中加入受试物，于37℃，含5%二氧化碳温箱培养12h后收集细胞，数目在105以上，70%冷乙醇固定24h。实验过程中用光镜观察细胞形态学变化[2-5]。 1.3 细胞DNA染色及FCM测定上机前经400目铜网过筛，低速离心5min，弃乙醇，每个样品加RNase A25μg，震荡混匀，37℃搁置30min，以去除RNA，然后加入碘化丙啶
雌激素如何引起乳腺癌 文章目录*一、雌激素如何引起乳腺癌*二、雌激素过高的危害*三、雌激素高的症状 雌激素如何引起乳腺癌目前国内外尚无大样本的循证资料,证实激素替代疗法和子宫癌、乳腺癌的发生有明确的相关性,但美国曾有一项“观察绝经后妇女采用激素替代疗法”的研究,中途宣布停止,原因之一,就是乳腺癌发生的危险性超出预计数字;至少有一点是肯定的,激素替代疗法一定程度地刺激了乳房和子宫,使本已开始退化的腺体再次发育,乳腺增生或子宫内膜增厚 的发生率,确实是增加了。美国女性健康促进会在近17万美国女性志愿者中进行调查的结果显示,在同时服用雌激素和孕激素的妇女那里,乳腺癌发病率明显升高,外源性激素的进入,很容易导致体内激素分泌失衡,造成雌激素等多种激素水平的紊乱,如果 紊乱时间过长,乳腺导管上皮细胞在其刺激下由单纯性增生发展到异常增生,就会有癌变的可能。 雌激素过高的危害1、肥胖者脂肪过多,会增加雌激素的储存,或让雄激素更多地转化为雌激素,从而导致体内雌激素水平变高,作用时间延长。 2、雌激素参与月经周期的形成。卵泡期,雌激素水平升高,促使子宫内膜增厚。如果月经来潮前雌激素过高,会影响子宫内膜正常剥落,月经也不会来潮。
3、雌激素可刺激乳腺增生,水平过高易诱发乳腺癌。乳腺疾病大多是由雌激素水平过高、内分泌紊乱引起的。 4、子宫肌瘤是一种雌激素生长依赖性肿瘤,与性激素水平有关系。因此,子宫肌瘤易发生在卵巢功能旺盛的生育期女性身上。 5、雌激素和孕激素一起作用于子宫内膜,内膜上皮细胞周期性增生和脱落,继而形成月经。如果雌激素相对增多,子宫内膜异常增生,易诱发癌变。 6、雌激素能促进卵泡发育,若雌激素含量过高,影响卵泡正 常发育,可引起排卵障碍或不孕症。 雌激素高的症状雌激素高的症状还有乳房胀痛。乳房不适的话,身体各种功能也可能会受影响的。很多女性在月经期间,都会感觉乳房疼痛。这是由于雌激素升高,乳房饱满,充满液体而致。女性可以多补充omega-3脂肪酸,多吃水果蔬菜等可以解决症状。 雌激素高的症状有子宫肌瘤。子宫肌瘤属于纤维瘤。是子宫内的非癌组织及肌肉增生。虽然不算癌,可媒体引发其他症状。 有时候,子宫肌瘤也可能会癌变,所以应及时检查。雌激素过高症会促进子宫肌瘤生长。 最后的症状表现是疲劳。极度疲劳是雌激素高的表现。患者会感觉疲惫不堪,头痛,关节痛或肌肉痛,还可能会发烧等。长期 疲劳易发展为抑郁症,所以应寻求医生,采取治疗措施。
雌激素及雌激素类药物简介 雌激素（estrogen）又称雌性激素、女性激素，是一类主要的女性荷尔蒙。它会促进女性附性器官成熟及第二性征出现，并维持正常性欲及生殖功能的激素。分为两大类（均为类固醇激素），即雌性激素（又称动情激素）和孕激素。雌激素主要由卵巢的卵泡细胞等分泌（睾丸、胎盘和肾上腺，也可分泌雌激素），主要为雌二醇。在肝脏中灭活，转化为雌三醇和雌酮，并与葡萄糖醛酸结合后由尿排出。而妊娠期间，胎盘可分泌大量雌三醇。 雌激素是雌性脊椎动物的性激素，由卵巢分泌的发情激素具有促进第二性征出现的作用。哺乳动物还可使排卵后的滤胞变为黄体，并能分泌被称为第二雌激素的黄体激素，具有控制妊娠、哺乳的功能。 一、概念 雌激素是一类主要的女性荷尔蒙，包括雌酮、雌二醇等，主要由卵巢和胎盘产生，少量由肝，肾上腺皮质，乳房分泌，怀孕时，胎盘也可大量分泌，男性的睾丸也会分泌少量的雌激素。 女性儿童进入青春期后，卵巢开始分泌雌激素，以促进阴道、子宫、输卵管和卵巢本身的发育，同时子宫内膜增生而产生月经。雌激素可以使皮肤保持水分，促进皮肤新陈代谢及血液循环，使皮肤柔嫩、细致，还会使乳腺增生，产生乳房、乳晕，并将脂肪选择性的集中在乳房、腹部、大腿、臀部，以此让女性的身材优美且有曲线，产生并维持女性的第二性征。 二、分类 动物雌激素：动物体内提取的雌激素，人类的雌激素就属于动物雌激素。雌激素主要有雌二醇、雌三醇、雌酚等，是由卵巢分泌的雌激素。 植物雌激素：通过胃肠道复杂的多糖代谢转化成有雌激素活性的化合物。植物雌激素（phyto-oestrogens）主要有3类：异黄酮类（isoflavones）、木酚素类（lig-nans）和黄豆素类（coumestans），均含在植物及其种籽里。 （一）天然雌激素：为雌二醇（E2）、雌酮（E）及雌三醇（E3），由卵巢、胎盘及肾上腺皮质分泌。临床上多用雌二醇（E2），其作用强，吸收快，但效果短暂，脂化后可延长作用时间，雌三醇活性很弱。
女性体内的雌激素和孕激素主要由卵巢合成、分泌。同时，卵巢还能分泌少量的雄激素。一般认为，排卵前的雌激素主要由卵泡内膜分泌，排卵后的雌激素和孕激素主要由黄体细胞分泌，其分泌的功能随着卵巢功能周期性变化而波动。卵巢主要合成雌二醇和雌酮两种雌激素。 雌激素的主要生理作用有： 1）促使子宫内膜发育，肌肉变厚，血运增加，并使子宫收缩力增强，增加子宫平滑肌对催产素的敏感性。 2）使子宫内膜增生。 3）使子宫颈口松弛，宫颈粘液分泌增加，质变稀薄，易拉成丝状。 4）促进输卵管发育，加强输卵管节律性收缩的振幅。 5）使阴道上皮细胞增生和角化，阴唇发育丰满。 6）使乳腺管增生，乳头、乳晕着色。 7）促进其他第二性征的发育。 8）雌激素对卵泡的发育是必需的，从始基卵泡发育到成熟卵泡，起一定的作用，有助于卵巢积储胆固醇。 9）通过对丘脑下部的正负反馈调节，控制脑垂体促性腺激素的分泌。 10）对新陈代谢有一定作用，促进钠与水的潴留，在脂肪代谢方面，总胆固醇有下降趋势，β-脂蛋白减少，胆固醇与磷脂比例下降，有利于防止冠状动脉硬化症。 11）对骨骺能促进骨中钙的沉积，青春期在雌激素影响下可使骨骼闭合。绝经期后由于雌激素缺乏而发生骨质疏松。 孕酮是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素，在排卵前孕酮的产生每天为2～3mg，主要来自肾上腺。排卵后，上升为每天20～30mg，绝大部分由卵巢内黄体分泌。 孕激素的主要作用有： 1）使子宫肌肉松弛，活动能力降低，对外界刺激的反应能力低落，降低妊娠子宫对催产素的敏感性，有利于孕卵在子宫腔内生长发育。 2）使增生期子宫内膜转化为分泌期内膜，为受精卵着床作好准备。
3）使子宫颈口闭合，粘液减少，变稠，拉丝度降低。 4）抑制输卵管肌肉节律性收缩的振幅。 5）使阴道上皮细胞脱落加快。 6）在雌激素影响的基础上，促进乳腺腺泡的发育。 7）通过对丘脑下部的负反馈作用，影响脑垂体促性腺激素的分泌。 8）孕激素能通过中枢神经系统起到升温作用，正常妇女在排卵后基础体温可升高 0.3℃～0.5℃，这种基础体温的改变，可以作为排卵的重要指标，也即排卵前基础体温低，排卵后由于孕激素作用基础体温升高。 9）孕激素在新陈代谢方面能促进水与钠的排泄。 从以上的功能可以看出，雌激素的作用主要是促使女性生殖器和乳房的发育，而孕激素则是在雌激素作用的基础上，进一步促进它们的发育，为妊娠准备条件，两者之间有协同作用；另一方面，从子宫的收缩，输卵管的蠕动，子宫颈粘液的变化，阴道上皮细胞角化和脱落，以及钠和水的排泄等方面来看，雌激素与孕激素又有拮抗作用。 正常妇女卵巢激素(雌激素和孕激素)的分泌随着卵巢的周期变化而变化。 1）雌激素：在卵泡开始发育时，雌激素的分泌量很少，随着卵泡渐趋成熟，雌激素的分泌也逐渐增加，于排卵前形成一高峰，排卵后分泌稍减少，约在排卵后7～8天黄体成熟时，形成又一高峰，黄体萎缩时，雌激素水平急剧下降，在月经前达到最低水平。 2）孕激素：于排卵后孕激素的分泌量开始增加，在排卵后7～8天黄体成熟时，分泌量达高峰，以后逐渐下降，到月经来潮时恢复到排卵前的水平。
药物生物技术 Pharmaceutical Biotechnology2015，22（2）：156 159 雌激素受体与肿瘤发生的研究进展 谢辛慈，吴佳，潘芬芬，姚岑萍，舒建洪，陈健，吕正兵* （浙江理工大学生命科学学院，浙江杭州310018） 摘要雌激素属于类固醇激素家族，与受体结合后调节靶基因的转录，在生物体内对维持正常的生命活动起重要作用。雌激素受体（Estrogen receptor，EＲ）是雌激素作用的靶位点，在相关信号通路中起主要作用，参与调节和维持生命体的基本活动。但雌激素受体表达异常对其靶器官肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等的发生有重大影响，还会影响雌激素非靶器官肿瘤的发生，如结肠癌、肺癌等。文章主要就经典的雌激素核受体EＲα和EＲβ与几种常见肿瘤的相关研究进展进行综述，为雌激素肿瘤防治及其靶向药物的开发提供理论依据。 关键词雌激素受体；EＲα；EＲβ；肿瘤；乳腺癌；结肠癌 中图分类号Q51；Ｒ73文献标志码A文章编号1005-8915（2015）02-0156-04 雌激素是一种作用广泛的类固醇类激素，不仅有重要的生理作用，还与某些肿瘤的发生与发展关系密切。雌激素受体（Estrogen receptor，EＲ）是核受体超家族的成员之一，能够调节生殖系统的生长与分化，参与机体多种生理病理过程的调控。雌激素受体分为经典的核受体和近年来发现的膜受体两大类。经典的核受体包括EＲα和EＲβ，位于细胞核内，通过调节特异性靶基因的转录而发挥调节效应。膜受体包括经典核受体的膜性成分以及属于G蛋白偶联受体家族的GPEＲ1（GPＲ30）、Gaq-EＲ和EＲ-X等［1］。 雌激素靶器官主要是乳腺、卵巢、子宫、前列腺、骨骼及血管系统等［2］，研究发现，雌激素受体不仅与乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等雌激素靶器官的肿瘤发生相关，其在肝癌、胃癌、肺癌和结直肠癌等雌激素非靶器官中也广泛表达，显示了雌激素受体与雌激素非靶器官肿瘤的发生与发展可能存在密切关系［2］。因此，通过对雌激素受体在肿瘤发生与发展过程中作用机制的深入研究，有助于开发其靶向药物和设计更有效的治疗方案，为肿瘤治疗提供更加科学合理的依据。本文主要就经典的雌激素核受体EＲα和EＲβ与常见的雌激素靶器官与非靶器官肿瘤的发生及其靶向药物的相关研究进展进行综述。 1雌激素受体的生物学特性 1.1雌激素受体的结构 EＲα最早于1965被Toft［3］等人发现，1986年由Green［4］等人完成了克隆，被誉为经典的雌激素受体；而EＲβ最早于1996年由瑞典专家Kuiper等人［5］在大鼠的前列腺细胞中发现，同年由Mosselman等人［6］完成了人EＲβ的克隆。 EＲα和EＲβ结构相似，N端到C端依次为A/B、C、D、E、F几个区域。其中包括2个转录激活区：A/B区和F区。A/B区存在非配体依赖性的转录活化区AF-1，该区EＲα与EＲβ仅有15%的同源性［7］；C区为DNA结合区，即DBD，包括2个锌指结构，能与靶基因中的雌激素反应元件（Estrogen response element，EＲE）结合。D区为铰链区，核受体通过弯曲、旋转来改变构象，使受体以最佳的构型与配体结合，具有核定位信号及稳定DBD的DNA结合的功能；E区为激素配体结合区域，即LBD，含有能够与各种不同配体结合的氨基酸序列，能与调节蛋白相互作用［8］。F区为配体依赖性的转录活化区AF-2，是转录激活和抗雌激素药物发挥作用的必需成分 。 图1EＲ的结构示意图 1.2雌激素核受体（nEＲ）介导的信号通路 1.2.1经典的EＲE模式无配体时，nEＲ与热休克蛋白Hsp90结合，形成寡聚体复合物，封闭受体DBD，使其处于非激活状态。雌二醇（E2）与EＲ结合后，引起EＲ构象变化，产生游离的Hsp90，nEＲ以同源或异源二聚体形式结合到靶基因EＲE上［7］，受体的两个活化功能域AF-1和AF-2募集不同的辅因子至靶基因的启动子区，进而改变基因的转录水平，促进或抑制相关基因或蛋白的表达，最终产生相 651 *收稿日期：2014-05-05修回日期：2014-12-01 基金项目：浙江省新苗人才计划项目（No．2013Ｒ406021）。 作者简介：谢辛慈（1993-），女，浙江杭州人，研究方向为生物制药。 *通讯作者：吕正兵（1969-），男，安徽人，教授，主要研究方向为生物制药。
雌激素、孕激素的区别 雌激素是一种女性激素，由卵巢和胎盘产生。孕激素主要是由黄体产生的，因此又被称为黄体酮，孕激素对于女性孕育有着十分重要的作用，那么雌激素、孕激素的区别有哪些？是不是相互影响呢？下面就为大家详细介绍下这两者的区别。想要了解这方面内容的朋友赶紧和我一起来看看吧。我们一起学习一下新的知识。 1.对生殖器官的作用雌激素与卵巢,输卵管,子宫以及阴道粘膜上靶细胞受体结合,引起细胞DNA,RNA和蛋白质合成增加,促进细胞分裂与生长,从而使上述这些靶器官生长发育,并维持 其正常功能.如在青春期前雌激素过少,则生殖器官不能正常发育；雌激素过多,则会出现早熟现象. （1）卵巢：雌激素除了通过反馈调节经下丘脑-垂全间接影响卵巢活动外,对卵巢也有直接作用.实验证明,卵巢组织培养时,雌激素可加速其生长, 雌激素可协同FSH促进卵泡发育.FSH在雌激素的协同下,诱发并增加卵泡上LH受体,从而使卵泡对LH的敏感性增加.可见,排卵前的雌激素高峰一方面通过正反馈诱导LH峰的出现；另一方面协同FSH使卵泡上的LH受体增加,有利于LH与期受体结合,并诱发排卵.因此,雌激素是卵泡发育成熟并抑卵不可缺少的调节因素. （2）输卵管：雌激素促进输卵管上皮细胞增生,分泌细胞,
纤毛细胞与平滑肌细胞活动增强促进输卵管运动,有利于精子与卵子的运行. 进肾小管对水和钠的重吸收,从而导致水,钠潴留. 2、孕激素孕激素主要作用于子宫内膜和子宫肌,适应孕卵着床和维持妊娠.由于孕酮受体含量受雌激素调节,因此孕酮 的绝大部分作用都必须在雌激素作用的基础上才能发挥. 1.子 宫孕酮促使在雌激素作用下增生的子宫内膜进一步增厚,并发 生分泌期的变化 ,有利于孕卵着床在子宫腔的生存和着床.着床后,孕酮促进子宫基质细胞转化为蜕膜细胞.蜕膜细胞体积较大,胞浆富含糖原颗粒,为胚泡提供丰富的营养物质.另外,孕酮能使一些实验动物的子宫肌细胞膜发生超极化,对刺激的阈值升高, 兴奋性降低,并使子宫肌对催产素的敏感性降低,防止子宫收缩,保持胚胎生长的环境,并可抑制母体的免疫排斥反应,因而不致 将孕体排出子宫. 孕酮使宫颈粘液减少而变稠,粘蛋白分子弯曲,交织成网,使精子难以通过. 2.乳腺在雌激素作用的基础上,孕激素主要促进乳腺腺泡发育,并在妊娠后为泌乳作用好准备. 3.产热作用女性基础体温在排卵前先出现短暂降低,而在排卵后 升高0.5℃左右,并在黄体期一直维持在此水平上,临床上常将这一基础体温的双相变化,作为判定排卵的标志之一.妇女在绝经 或卵巢摘除后,这种双相的体温变化消失,如果注射孕酮则可引
雌激素受体及其亚型在女性靶器官中的表达规律及临床意义 雌激素受体（简称ER）是女性靶器官中重要的功能介导分子，其受体亚型的水平表达失衡、受体亚型分布异常、受体亚型的基因多态性是引起女性靶器官病理改变的重要因素。本文通过查阅多篇国内外SCI因子较高的研究文献，从中得到ER及其亚型在女性正常靶器官及病理靶器官中可能的表达规律，并分析其临床意义，为疾病的内分泌治疗提供依据。 雌激素作为调节女性生殖内分泌系统一种最重要的分子，是通过与雌激素受体结合使之转化成一系列细胞内的化学反应，作用于靶细胞，最后表现为激素的生理效应，当这种复杂的神经内分泌网络结构受到破坏，就会导致一系列雌激素依赖性疾病的发生。雌激素受体，简称ER，属于核受体超家族的成员，是一种能与雌激素特异性结合的糖蛋白，包括α和β两种亚型。ER的两种亚型广泛分布在人体各个组织器官中，呈组织独特性，两者能单独表达或共存，其在两性生殖系统中都具有表达性能，但是一般来说，附睾、子宫内膜及平滑肌中ERα表达占优势，前列腺、睾丸、卵巢中则是ERβ。 根据当前研究表明，ERα及ERβ各自侧重的生理功能不一。对分别缺乏ERα或者ERβ的基因敲除鼠进行研究，表明了其生理作用。缺乏ERα的老鼠表现为乳腺、子宫缺陷，缺乏性行为及生育能力。而缺乏ERβ的老鼠主要是体型较小，产率较低，且老年雄鼠出现前列腺增生，且部分脑区神经元细胞数量减少。这主要是受雌性生殖组织细胞以及星型胶质细胞增殖分化的影响所致。研究表明，ERβ在抑制细胞的增殖、骨骼及卵泡发育等方面具有一定的作用。 随着分子生物学的发展，人们对雌激素受体结构和功能研究日益增多，发现雌激素依赖性疾病的发生不仅与体内雌激素水平异常有关，而且与其受体亚型的水平表达失衡、受体亚型分布异常、受体亚型的基因多态性存在一定关系。现将ER及其亚型在女性正常靶器官及病理靶器官中可能的表达规律综述如下。 1 ER与乳腺 ERα及ERβ在乳腺组织中均有表达，在乳腺发育过程中起着相当重要的作用。ERα在导管上皮和基质中均有表达，而在小叶上皮中无表达。李嗣杰等[1]应用免疫组织化学的方法，检测16例在加拿大拉瓦尔大学附属医院接受乳房缩小成形术患者的正常乳腺组织的ERα和ERβ阳性表达率及分布情况，结果示ERβ在乳腺上皮细胞中阳性百分数明显高于ERα的阳性百分数，两者比较差异有统计学意义（P＜0.05）。同时ERβ的阳性表达率明显高于ERα的阳性表达率，两者比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结果显示ERβ的广泛分布暗示着ERβ可能是乳腺组织中占优势的雌激素受体。 Mac[2]的研究显示ERα在人乳腺癌组织的表达明显高于癌旁正常组织；ERβ在人乳腺癌组织的表达明显低于癌旁正常组织；ERα/ERβ比值在人乳腺癌组织明显高于癌旁组织。ERα水平上调，促进TGFα表达，从而促进肿瘤发生；ERβ
多年来，雌激素受体（ER）被作为乳腺癌内分泌治疗和预后评估的一个重要指征。然而，异常的ER结构可能对于正确地评估ER状况显得尤为重要。因为虽然可以检测出异常结构ER 的存在，但实际上它缺乏其功能，从而导致假阳性结果。同样，一些不能通过生化及免疫组化检测出来而实际上具有生物学活性的ER的存在也会导致假阴性结果。因此，探讨ER的突变和变异状况具有重要意义。例如，不需要配体就能传送雌激素信号的受体蛋白存在可能就会导致对内分泌治疗的抵抗；此外，功能不良的ER的突变也可能导致乳腺癌的预后不良。 一、野生型雌激素受体结构和功能ER基因定位于q24和q27之间的第6对染色体的短臂上，由8个外显子组成。野生型ER蛋白的相对分子质量大约为 65 000，与雌二醇具有很高的亲和性［1］。ER属于配体激活的核转录因子的大家族，后者包括其他的类固醇激素受体、甲状腺激素受体、视黄酸受体、维生素D受体和大量尚未明确配体的所谓“孤立受体”。用A～F 6个字母分别代表这些受体序列排列中的6个区域。E 区主要组成了配体结合区，该区包括外显子4到8和装配配体结合的一个疏水区。DNA结合区包括二个锌指结构，使其能够与上游雌激素依赖基因启动区的特异性雌激素反应元件或单元（HRE）相协调［2，3］，外显子2和3编码该区域，具有激活功能的为AF1和AF2两个转录区。AF1包括A、B区的大部分，核受体含有两个转录激活功能（AF）区，分布位于受体C端的激素结合区（AF2）和N端区（AF1），AF2为激素依赖性，而AF1是激素非依赖的。AF2还是核受体与其他转录介导因子（共激活因子或共抑制因子等）相互作用的部位。甾体激素受体的每个AF均具有明显的细胞特异性特点，即使对于某一特定的靶基因而言，靶基因启动子的组成特性也能影响AF（特别是AF2）的转录活性。D区包括核的定位信号，即所谓的“桥接区”，它并不依赖于配体结合。当激素进入细胞后，与受体结合为复合物。激素-受体复合物活化需要一定的温度，至于激素与受体的结合在胞质还是在核内尚有争论。活化的复合物与DNA结合，这种结合具有选择性，与DNA 顺序有关。这一结合部分称为HRE.HRE可能由不连续的若干单元组成，其位置不论是在所调节基因转录起始单元的3＇-末端还是5＇-末端方向都有作用。根据这些表现，可以认为HRE 属于调节基因中的增强子。激素特异性在于细胞内的特异受体。由于激素－受体复合物与HRE 结合，引起DNA构象改变，活化了附近的启动子，从而促使转录。当受体活性化或转化后，其产物作用于染色质的特殊部位，并通过各种酶和激活的RNA聚合酶的活性促进核酸的迅速复制，转录特殊基因信息而合成特殊蛋白质。减弱染色体DNA－组蛋白的结合，激活基因而增强其模板活性，进而促进RNA转录和蛋白质的合成。ER与它的同源配体（主要为雌二醇）结合后引起一系列的受体激活步骤：包括受体与热休克结合蛋白的脱离，大量丝氨酸和酪氨酸残基以及二聚体的磷酸化。激活的受体复合物与HRE序列的回文结构相结合，随后通过ER的AF1和AF2区与其他的转录成分的蛋白－蛋白结构形成激活转录过程。缺乏配体结合区的重组缺失突变能够与 HRE 相结合而激活其转录，这表明了AF1的基本活性，不过此活性水平比激活的野生型受体要低得多。相比较而言，AF2需要配体的存在来获得转录活性，但其活性程度取决于结合配体的性质［4-6］。由于DNA－AF1结合引起兴奋作用，而三苯氧胺能拮抗雌激素对AF2的作用，三苯氧胺和类似化合物的混合兴奋活性可能部分是由于导致了ER 的二聚化作用［7］。有证据表明，不同的激活剂和辅阻遏剂可明显地影响诸如三苯氧胺的混合兴奋剂的反应水平［8，9］。这种复杂的雌激素信号分子途径表明ER的突变和变异在不同组织之间有很大不同，也较难预言。[!--empirenews.page--] 二、雌激素受体基因的突变这里的突变概念是指ER基因的DNA序列发生了变化，而变异是指在mRNA或蛋白水平上发生的异常改变，并不涉及DNA的编码异常。这样的受体除本身功能降低或丧失外，还有可能与正常受体竞争配体、DNA上的结合部位及转录因子等，从而使细胞对相应激素不产生反应。此外，由于三苯氧胺是借助于与雌激素竞争结合受体发挥作用，所以，也就导致这样的乳腺癌对三苯氧胺的治疗不敏感。实验发现完全性的功能性ER基因丢失会导致雌性鼠的乳头导管发育不全［10］。Mahfoudi等［11］发现在鼠的ER基因538和552位点之间发生的点