金属药物
xxx*
(兰州城市学院化学与环境科学学院兰州730070)
摘要：金属药物的研究和发展对人类治疗各种疾病有重要的意义。金属药物对抗肿瘤抗癌和消炎等都有作用，研究细胞毒性金属抗肿瘤药物与蛋白质的相互作用，以及这种相互作用对药物的细胞摄人、转运、代谢和生物利用度的影响，对金属抗癌药物的结构设计和优化，提高药物的抗癌活性，降低毒剐作用具有重要意义。铂类和非铂类药物对抗肿瘤抗癌有积极的作用。
关键词：金属药物；金属抗癌药剂；金属抗肿瘤药剂；金属配合物；金属抗药剂
近10年用予诊段和治疗的几种重要的金属药物，主要介绍7MRI造影剂、金属酶模拟剂、金属抗炎剂、NO调节剂及抗肿瘤药物等，最后对金属药物的发展前景作了展望。金属及其化合物在医药学中的应用已有5000年的历史。在现代医学和化学疗法的发展初期，也有薪的金属药物被推出。不过，这些药物的应用都比较简单，基本上是利用金属离子杀伤微生物、寄生虫以至于癌细胞等的毒性。随着合成有枫药物和抗生素的出现以及现代药理/毒理学的发展，使金属药物的使用陷入活性/毒性的矛盾之中。因此，从20世纪中期开始，金属药物乃至予整个无视药物的使用都处于低谷。
1. 金属抗药剂的研究
1.1 银抗感染
银及其化合物用于医学抗菌已有很长时间，比如婴儿出生后立即向其眼睛滴注1％的AgN03溶液在很多国家普遍用于新生儿结膜炎的预防。Ag的磺胺嘧啶化合物10作为一种抗菌剂已应用于临床，并作为一种冰冷剂用于严重烧伤时引起的细菌感染。银杀菌的主要原理在于高氧化态银的还原势极高，使其周围空间产生可以灭菌的强氧化性原子氧，Ag+则强烈地吸引细菌体中蛋白酶上的巯基(一SH)，迅速与其结合在一起，使蛋白酶丧失活性，导致细菌死亡[1]。
1.2 锑抗寄生虫
锑化合物用于医学有几百年的历史。N一甲基葡萄糖胺锑酸酯和葡萄糖酸锑钠对由细胞内寄生虫所引起的利什曼原虫有很强的杀伤作用，这些药物中的糖类可把Sb(V)传递给巨噬细胞，在反应部位或附近生成毒性更强的Sb(Ⅲ)，从而将寄生虫杀死。但此类药物毒性很大,可引起心肌炎和肾炎。
1.3 铋抗溃疡
铋化合物用于治疗胃肠疾病已有200多年，这类药物主要包括铋的碳酸氢盐、硝酸盐、水杨酸盐和胶体次构橼酸盐。次水杨酸铋(BBS)临床用于治疗腹泻和消化不良，胶体枸橼酸铋(CBS)被广泛用作胃溃疡和十二指肠溃疡。枸橼酸铋雷尼替丁(RBC，11)是一种新药。由Glaxo公司开发并予1995年首先在英国上市，1996年获得美国FDA的批准，1999年国产RBC在中国独家上市。目前RBC在世界20多个国家使用，被这些国家批准治疗消化性溃疡和豳门螺杆菌(Hp)，具有{霉裁胃酸分泌、粘膜保护、根除Hp、抑制胃蛋白酶活性以及与抗菌药的协同作用[2]。
作者简介：xxx（1991-）, 男, 甘肃武威人, 现为兰州城市学院化学与环境科学学院化学xxx班学生
2. 金属抗癌荆
抗癌药物——顺铂在临床上的成功开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域。在近40年的金属抗癌剂的研究热潮中，国内外科学家发现很多金属化合物具有抗癌活性，其中一些具有活性高，毒性低的特点，下面着重介绍已进入临床和正在进行临床实验的抗癌金属药物。
2.1 铂类
顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)、奈达铂(Nedaplatin)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、舒铂(Sunpla)和乐铂(Lobaplatin)是目前已进入临床的6种铂类抗癌药物。据最新统计，在癌症的临床联合化疗方案中，约有85％的方案以顺铂和卡铂为主药或有它们参与，其他的药物正在被医生和患者所认识，将逐步成为治疗癌症的重要药物。JM216(25)；是第1个进入临床的口服Pt(Ⅳ)药物，可治疗前列腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌。目前在加拿大进行子宫颈癌的二期临床，在欧洲和美国进行卵巢癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌的Ⅲ期临床[3]。
有空间位阻的甲啶铂ZD0473(26)于1997年进入临床试验，对异种移植的人体卵巢癌细胞具有抵抗活性。目前正开始它与阿霉素联合对接受紫杉醇和铂类药物治疗无效的卵巢癌的Ⅲ期临床试验。环铂(Cycloplatin，27)是由俄罗斯Kurharow普通和无机化学研究所开发，已进入I期临床试验临床研究表明可延长患白血病与肝瘢细胞动物的寿命。
三核铂化合物(BBR3464，28)由Novuspharnla公司开发，与顺铂耐药细胞系无交叉耐药，将手2002年末申请上市用于非小细胞肺癌的二线治疗，于2003年申请用予胃癌的一线治疗。现已进入非小细胞肺癌、霉癌、卵巢癌的二期临床试验。-
环己二胺类化合物L-NDDP是第1个进入临床实验的亲脂性铂同系物。在小鼠白血病试验中与顺铂无交叉耐药，已进入临床实验。日本Sumitomo公司合成的亲脂性新化学体，顺式-二(十四烷酸根)-(1R，2R．环己二胺)合铀(SM-11355)的脂体靶向给药体系也获准进入
Ⅱ期临床试验。铂配合物抗癌活性主要是因为它和DNA作用，产生链内交联，从而抑制癌细胞DNA复制，最终导致癌细胞死亡。
2．2铂类和钌类抗癌药物与转铁蛋白的相互作用研究
人血清转铁蛋白(HTf)是由一条多肽链折叠而成含2个铁离子结合部位的转运蛋白，它通过与细胞表面转铁蛋白受体的特异性结合，将铁离子转运至细胞内。在生理条件下，血清转铁蛋白只有部分(约30％)被铁离子占据，因此转铁蛋白还能与进入血清的其他金属离子结合并将其转运，如铂、钌金属抗癌药物等。通常肿瘤细胞的表面会过表达Tf受体，转铁蛋白通过与抗癌药物的结合可以提高药物运输的靶向特异性[4]。因此，研究金属抗癌药物与转铁蛋白相互作用，有助于加深对金属抗癌药物在人体内转运和摄人过程的认识。
Dyson小组利用LC—ESI—O-TOF MS研究了顺铂与Tf的相互作用，发现顺铂与Tf
的Thr457氨基酸残基配位。Thr457位于转铁蛋白的C裂片，是铁离子的结合位点之一。紫外和分子模拟的结果表明，顺铂、铁离子在与Tf的结合位点上存在竞争，并且顺铂与转铁蛋白C裂片的Thr457残基配位后，在空间上阻碍铁离子在该位点的结合。而Sheldrick等利用2D-LC-ESI—MS/MS同样研究顺铂与转铁蛋白的相互作用，发现顺铂除与Thr457残基结合外，还与Met256、E265、Y314、E385残基结合。不同研究小组得到有差异的结果可能是由于顺铂与转铁蛋白反应条件的不同而造成，如反应时间、温度、pH值等，也有可能是由分离方法所引起。二维液相能更好的分离和富集铂化肽段，从而提高质谱的检测限，获得更多的结合位点信息。大量实验表明，钌抗癌药物的毒性比铂类抗癌药物低，且更易被肿瘤组织吸收，主要的原因被认为是钌可以模拟铁离子与血浆中的转铁蛋白结合，从而使得药物更容易进入癌细胞内。因此研究钌基有机金属抗癌药物和转铁蛋白的结合作用同样具有非常重要的意义。。两种有机金属钌抗肿瘤化合物的配位反应。结果发现，两种钌基配合物均可共价(配位)结合在His26I(His268)、His292、Tyr593和His625残基上。研究同时发现，P—cymene配合物还可与His554和Tyr578氨基酸结合，biphenyl配合物则可能与Asp375氨基酸残基发生相互作用。从中可以看出，钌金属抗癌药物与顺铂在转铁蛋白上的结合位点存在较大差异，钌抗癌药物与组氨酸残基配位能力强，与铁离子在结合位点上不存在竞争关系，这也可能是钌抗癌药物具有较低毒副作用的原因之一[4]。
2.3 镓Ga盐
镓Ga盐也显示出抗癌活性，在镓的化合物中以硝酸镓的活性最好。目前，硝酸镓已经通过了Ⅱ期临床试验，对淋巴腺癌和膀胱癌有很好的活性，对骨和软组织肉瘤也有一定的疗效，但对黑色素瘤、转移性结肠直肠癌、头颈肿癌、前列腺癌、肾癌、卵巢癌和乳腺癌没有观察裂特殊的活性。三(8-羟基喹啉)镓有很强的抗癌性能，该纯合物虽口服使用比氯化镓的生物有效特性好，但毒副作用也比较高。研究表明镓(Ⅲ)盐抗癌作用的主导祝理是在较宽的系统范围内镓盐具有充当化学上不能复位的铁(Ⅲ)的类似物的特性[5]。
3. POMs抗肿瘤药物研究
3.1 POMs有机衍生物
不同类型POMs与有机基团的结合方法有较大差别，同多钼酸盐可通过复分解或缩合反应，用有机基团取代多聚阴离子表面的O或Mo=O，而钨酸盐衍生物可通过自组装反应，与具有强给电子能力、含大π共轭的有机基团形成配位，构造新型功能性化合物。在多聚阴离子内部引入有机基团、或与氨基酸等小分子阳离子结合．可改变多聚阴离子表面氧原子的电荷密度，提高POMs与靶分子的结合活性，增强药物活性并降低毒性。含甘氨酸的磷钼酸盐(HGly)4[HPMol2040]·22H20对HeLa细胞的半数抑制浓度(Ic50)为11．4μg/mL，而H3PMo12O40对HeLa细胞的IC50为90μg/mL。说明结合甘氨酸后POMs的抗肿瘤活性提高[7]。
有机金属基团有利于POMs透过细胞膜进入肿瘤细胞内，增强POMs抗肿瘤活性[6]。抗
肿瘤化合物[Me4N]4H5(HOOCCH2CH2Ge)3(SbW9O33)21在给药剂量为52.20μg/mL时，S180细胞和HeLa细胞的抑制率分别为99.30％和98.8l％．在体内实验中给药剂量为25μg/mL 时。能使大鼠体内S180肿瘤重量减小51.9％。锡衍物[(R4Sn)3(PW9O34]7-[(R4Sn)P2W17O61]7-，[(R2Sn)3(PW9O34)2]9-，[(R2Sn)P2W17O6l]7-。(R l=CH3OCCH2CH2，R2=CH3OOCCH(CH3)CH2)中，含三取代基团的化合物对SSMC一7721细胞的抗肿瘤活性高于单取代化合物[7]。
3.2 Ru化合物
由于Ru与Pt在周期表中同属Ⅷ族，具有比较相似的化学性质，所以对钉化合物的抗肿瘤性质研究也比较活跃。大量的实验表明，钌化台物的毒性低且易被肿瘤组织吸收，所以，钌化合物是最有前途的抗肿瘤药物之一。1997年欧盟成立了专门的钌抗癌药物的研究和开发工作组(COSTD8)。DMSO类化合物[ImH]trans-Cl4(Me2S0)(Im)Ru(Ⅲ)](NAM]-A，Im=咪唑)在1999年作为抗转移药物进入I期临床试验阶段。目前，有抗肿瘤活性的钌化合物可以分为以下几个类别。
3.2.1 胺和亚胺类
1980年代后期开始，人们合成了(LH)[Cl4I2Ru]和(L2H)[Cl5LRu](L为含氮的杂环小分子)，其有良好的水溶性，而且随着Cl的数目的增加水溶性也随之提高。其中(LH)Cl4I2Ru]型化合物中，以L为咪唑和吲哚的时候，抗肿瘤活性最好。它们对P388淋巴细胞白血病有非常好的活性，对Stockholm腹水癌、Walker256癌的最佳T，c值也达到250，对皮下移植的Ehilch 腹水癌、S180腹水癌、B16黑肿瘤、38结肠腺癌、MAC15A癌也有明显的活性，对结肠直肠癌有特别的疗效，它们对新移植的人类巨细胞肝癌、肾脏癌肿、乳腺癌也有活性。值得注意的是．这类化合物在体外实验时并不表现出很好的抗肿瘤活性，但在体内试验时其活性却很明显，这暗示着其抗肿瘤机理与顺铂类化合物是不同的[9]。
3.2.2 多胺多羧酸类
这类钌的多胺多羧酸螯合配合物是一类新型的抗肿瘤化合物，多胺多羧酸类配体是六配位的，这类配合物具有很好的水溶性。1990年代初，G0nzalez．Vilchez课题组得到了第一个Ru-EDTA类化合物[Cl2(H2edta)Ru(Ⅳ)]，发现其中两个Cl原子与钌顺式配位，与顺铂相似，研究发现其具有突出的抗肿瘤活性。随后，[Cl2(cdta)Ru(Ⅳ)](H4cdta环己二胺四乙酸)
及cis-[Cl2(pdta)Ru(Ⅲ)]Ⅲ1(H4pdta：1，2一丙二胺四乙酸)也被合成且证明它们也有明显的抗肿瘤活性。特别是cis-[Cl2(pdta)Ru(Ⅲ)]，除了对P388淋巴细胞白血病有突出的效果外，对Ehilch腹水癌、L1210鼠白血病、移植人乳腺癌等都有很好的活性。这类化合物有很好的水溶性，性质比较稳定，在试验过程中没有出现神经毒性、肝肾毒性及骨髓抑制等常见的毒副作用，这无疑是此类化合物的一个非常大的优势，其开发前景相当诱人.
3.3 Ge化合物
自1971年日本学者浅井一彦等发现β-羧乙基锗倍半氧化物(Ge-132)具有抗癌活性，有机锗化合物抗癌药物的研究得到了空前的发展。在已知的具有生物活性的几类有机锗化合物中，有机锗的倍半氧化物、螺锗及其衍生物的活性最好，且毒性低，有望应用于临床。研究发现，Ge-132具有广谱抗癌活性，它能抑制腹水肿瘤的生长和扩散，治疗自鼠的腹水肝癌、乳腺癌、子宫癌等。国内外对不同类型人类肿瘤进行了有机锗的I期和Ⅱ期临床研究，证实Ge-132在人体内的吸收和分布方式与大鼠相同[8]。有研究人员将有机锗倍半氧化物或倍半硫化物与具有良好药效的分子相连接，以期得到活性更好的抗肿瘤药物。1994年Jia0将α氨基酸部分引入到倍半氧锗化合物中，合成出的化合物对小白鼠S180细胞的最大抑制率为78％，LD50为l765mg/kg，而5-氟尿嘧啶的最大抑制率只有65％。另一类具有较高抗肿瘤活性的锗化合物是螺锗(spimgemaiumSG，8)，全称为8，8-二烷基-2-氮杂一8一锗杂螺癸烷。早在1974年，Rice等-通过8步反应合成出具有抗癌活性的螺环锗化合物，并研究了其二盐酸盐的生物活性，发现LD50值为75mg/kg，它能使淋巴瘤细胞萎缩、退化，使细胞核碎裂。
该螺锗具有广谱的抗癌活性，可以抑制DNA、RNA的合成和增强机体免疫力。但随后的研究表明，螺锗虽然具有很好的抗癌活性，但它对肺部组织、肝脏组织、肾脏组织、中枢神经系统、淋巴组织和造血系统都有一定毒性。目前，螺锗已经通过了Ⅱ期临床试验，其I期和Ⅱ期临床试验表明螺锗对恶性淋巴瘤、卵巢癌、大肠癌、子宫颈癌、前列腺癌及黑色素瘤疗效较佳，但对一些特定的人类的癌肿和淋巴癌细胞的抑制能力不强。
3.4 Sn化合物
有机锡(Ⅳ)化合物抗肿瘤活性的研究可以追溯到1929年。自从1980年Ctown报道了一些二烃基锡衍生物具有抗癌活性以来，这一领域的研究引起了人们的极大兴趣。1984年合成出了与顺铂结构相类似的二烃基二卤代锡配合物，实验表明，该类配合物对P388小鼠细胞白血病具有明显的抑制作用。其中二溴类配合物比二氯或二碘配合物具有更高的活性，烃基为二乙基和二苯基的锡衍生物通常活性较高。
Gielen在有机锡抗癌药的研制方面做了很多工作，并取得了一定的成果。1989年Gielen 制备了在结构上类似于卡铂的有机锡化合物。测试表明，该类配合物虽然对L1210白血病无活性，但对乳腺癌和结肠癌却有很好的抑制活性。在这类化合物的基础上，Giele又合成出了一系列结构类似的具有很好抗癌活性的有机锡羧酸衍生物，其中以二丁基锡的抗癌活性最好，它对MFC-7乳腺癌和WiDr结肠癌有非常好的疗效，对26结肠癌的治疗效果与顺铂相仿。人们利用有机药物活性基团和二烃基锡反应，合成了一系列具有较高抗癌活性的有机锡衍生物。如Gielen利用维生素B6和红霉素合成的二丁基锡衍生物对P388、P815、P1210三种白血病都具有较好的抑制作用[9]。
光化学疗法又称动力学疗法（PDT），是治疗癌症的一种新技术。它利用光诱导光敏药物生产活性物质杀伤癌细胞.PDT临床应用已有二十多年，主要用于治疗皮肤癌、支气管肺癌、膀胱癌、头顶部癌等．现常用的光敏药物为血卟啉，血卟啉是多种卟啉组成的混合物，各种成分的比例不恒定，故质量难以控制．为了克服这种困难，除进一步对血卟啉制剂进研究外，寻找其他光敏药物也受到各国的重视．酞菁钌是英国Thson Matthey公司开发的一第二代PDT光敏药物，正处于临床前研究阶段，引起世界医药界的关注。
生物学研究表明，酞菁钌体外对标准人肿瘤细胞株Hela细胞毒性很小，即使浓度大于10—5M也不显示毒性，但用650nm的光照射时，则产生对Hela细胞强大的杀灭作用，其IC50=1.2*10-6M．在小鼠的RTF-1肿瘤模型上，腹腔给予20mg/kg培的酞菁钌，在无光照射时，对肿瘤不产生作用，然而当采用150J/cm2的650nm的激光照射时，则可以彻底破坏肿瘤，观察不到肿瘤的再生长．目前酞菁钌的研究结果优于血卟啉，是一种具有开发前景的第二代PDT光敏药．目前受到人们的重视的还有金属茂类络合物，有机褚络合物及镓盐也可用于抗癌．机理进一步在研究之中．特别是金属茂类络合物的研究正进入了一个新的领域．但是在众多的抗肿瘤药物中顺式铂络合物是最重要的．所有这些配合物都是中性的，以能穿越生物体内的膜，同时它们都至少含有两个相邻的可反应的配位体，通过机理分析它们的抗癌活性是由于能阻止癌细胞的DM合成[10] 。
4. 结束语
金属离子与人的生命活动密不可分，而金属药物叉越来越广泛地应用予人类疾病的诊断和治疗。随着分子生物学和生物化学等方面知识的发展，设计金属药物时。了解金属离子与
细胞膜、蛋自质、酶和DNA的作用，从分子和细胞水平上探索金属离子抗病毒以及抗癌视理，对研究金属离子在生命体系中的作用至关重要。现在临床使用的抗癌药物为细胞毒性药物，它们的最大缺点是对癌细胞无选择性，在杀死癌细胞的同时，也杀伤体内繁殖旺盛的细胞或某些特定类型的正常细胞，所以常出现毒副作用．现在寻找一种即抗病毒，又不破坏正常的细胞的药物是许多药物学和化学家的目标。
较之常用的铂类抗癌药物，非铂类金属抗癌药的优点有：非铂类金属能改变氧化态，能选择多样的配体；非铂类金属抗癌化合物分子的结构多种多样且在水中的溶解性较好，有的还能进行光疗法。总之，非铂类金属化台物作为抗癌药物，虽然有的已经进入临床，但还都处于试验阶段，而且大多数化合物的抗肿瘤机理还没有搞清楚。因此，深入研究其抗肿瘤机理，才能设计和合成出高效低毒的新型抗肿瘤药物。以POMs为母体合成结构新颖的功能性化合物．已成为POMs化学的研究热点。近年来POMs抗肿瘤研究取得较大进展，多种POMs衍生物表现出优异的活性，POMs还与多种生物分子存在相互作用．而POMs的多种生物学效应表明其抗肿瘤作用可能存在多种影响因素，所以为准确反映POMs的药物作用机制．需要考虑到各种生物学效应的影响。
参考文献
[1] 褰晓华, 王飞绷, 黄溶, 张君金. 金属药物研究新进展[J]. 化学试剂, 2008, 30(2),
99-104.
[2] 董欣红, 胡伏莲,. 枸橼酸铋雷尼替丁的临床应用进展[J]. 中国新药杂志. 2002, 11(6)：
432-436.
[3] 刘伟平, 张永俐, 孙加林．铂类抗癜药物展望[J]．贵金属, 2005.26(1)：47-52．
[4] 胡文兵, 汪福意. 质谱在金属抗癌药物与蛋白质相互作用研究中的应用[J].质谱学报.
2010,31(6):355-357.
[5] 王飞利, 常艳玲, 安丽荣. 非铂类金属抗癌化合物的研究进展[J]．化学研究与应用.
2003, 15(5)：612-616.
[6] 刘景福, 王晓红, 孙振刚．有机和有机金属多酸化合物生物活性研究[J]．应用学,2001，
18(5)：357—359．
[7] 甘强, 刘霞,冯长根. 多金属氧酸盐抗肿瘤研究[J]. 科技导报. 2011, 29(31): 75-77.
[8] 唐任寰, 胡少文. 微量元素与健康研究[J]. 应用化学.1997, 14(2)：51-52 .
[9] 徐刚, 崔玉波, 崔凯,苟少华. 非铂类金属抗肿瘤药物的研究进展[J]. 化学进展200
6, 18(1): 108-111.
[10] 姜小平. 铂族金属离子生化作用机理[J]. 青海大学学报.2004, 4. 60-62.
中国药典2015药物分析期末部分复习辅导 一、选择题： 1 ?药物中的杂质限量是指（ B ）。 A药物中所含杂质的最小容许量B药物中所含杂质的最大容许量 C 药物中所含杂质的最佳容许量 D 药物的杂质含量 2 ?药物中的重金属是指（A ）。 A在规定条件下与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质 B影响药物安全性和稳定性的金属离子 C原子量大的金属离子 D Pb2+ 3 ?古蔡氏检砷法测砷时，砷化氢气体与下列哪种物质作用生成砷斑（ B ）。 A 氯化汞 B 溴化汞 C 碘化汞 D 硫化汞 4?检查某药品杂质限量时，称取供试品W（g），量取标准溶液V（ml），其浓度为 C（g/ml），则该药的杂质限量（％）是（C ）。 VW CW VC W A 100% B 100% C 100% D 100% C V W CV 5?用古蔡氏法测定砷盐限量，对照管中加入标准砷溶液为（ B ）0 A 1ml B 2ml C依限量大小决定D依样品取量及限量计算决定 6. 砷盐检查法中，在检砷装置导气管中塞入醋酸铅棉花的作用是（ C ）o A吸收砷化氢B吸收溴化氢C吸收硫化氢D吸收氯化氢 6. 中国药典规定的一般杂质检查中不包括的项目（ C ）o A 硫酸盐检查B氯化物检查C溶出度检查D重金属检查 7. 重金属检查中，加入硫代乙酰胺时溶液控制最佳的pH值是（B ）o A 1.5 B 3.5 C7.5D11.5 8.硫喷妥钠与铜盐的鉴别反应为（C)0
A紫色B蓝色C绿色D黄色9.巴比妥类药物不具有的特性为：( A ) A弱碱性B弱酸性
C与重金属离子的反应D具有紫外吸收特征 10?下列哪种方法可以用来鉴别司可巴比妥（D ）。 A与三氯化铁反应，生成紫色化合物 B与亚硝酸钠-硫酸反应，生成桔黄色产物 C与铜盐反应，生成绿色沉淀 D与溴试液反应，使溴试液褪色 11 ?双相滴定法可适用于的药物为（ D ）0 A阿司匹林B对乙酰氨基酚 C水杨酸D苯甲酸钠 12. 两步滴定法测定阿司匹林片的含量时，每1ml氢氧化钠溶液（0.1mol/L）相当于阿司匹林（分子量180.16）的量是（A ） A 18.02mg B180.2mg C 90.08mg D 45.04mg E 450.0mg 13. 下列那种芳酸或芳胺类药物，不能用三氯化铁反应鉴别（ B ）A水杨酸B苯甲酸钠 C 对氨基水杨酸钠 D丙磺舒E贝诺酯 14. 盐酸普鲁卡因常用鉴别反应有（A ） A重氮化-偶合反应B氧化反应 C磺化反应D碘化反应 15. 不可采用亚硝酸钠滴定法测定的药物是（D ） A Ar-NH2 B Ar-NO2 C Ar-NHCOR D Ar-NHR 16. 亚硝酸钠滴定法测定时，一般均加入溴化钾，其目的是：（C ） A 使终点变色明显 B 使氨基游离 C增加NO+的浓度D增强药物碱性 17. 亚硝酸钠滴定指示终点的方法有若干，我国药典采用的方法为（ B ）
金属抗癌药物的应用与发展 摘要：癌症是二十世纪以来人类健康的主要杀手，而生物无机化学领域研究的金属抗癌药物已在癌症治疗中发挥了巨大作用，并且显示出了良好的发展前 景。本文对当前的一些铂类及非铂类金属抗癌药物的研究状况作一综述，并且就降低铂类药物的毒性和抗药性提出了新的设计策略。 关键词：金属抗癌药物铂类药物非铂类药物设计策略 生物无机化学的研究与医药学的关系十分密切。研究发现，许多金属配合物如铂、锡和铜等金属元素的配合物具有潜在抗癌活性，并且不同配合物对不同形式的癌症的作用具有一定的选择性。因此，通过对其作用机理和构效关系的研究，设计合成高效、低毒的金属抗癌药物，可为临床上化疗法治疗癌症开辟一条新的途径。 金属药物有许多其它药物无法比拟的独特性质，以顺铂为代表的铂类抗癌药物在癌症临床化疗中发挥了巨大作用。 1 铂类抗癌药物的应用研究 自美国密执安州立大学教授B Rosenberg和V Camp发现顺铂具有抗癌活性以来，铂族金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可缺少的药物。1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价（疗效、市场等）位居榜前，列第二位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配位的化疗方案占据化疗方案的70-80%。 1.1 第一代铂族抗癌药物——顺铂（Cisplatin） 顺铂（Cisplatin）是顺式—二氯二氨合铂（Ⅱ）的简称，分子式是cis—Pt[（NH3）C12]，相对分子质量为300。其结构式为：
顺铂作为一种广谱抗癌药物，在临床上已广泛使用。它在l9世纪末就被合成出来，60年代Rosenberg和Van Camp发现它具有抗癌活性，于1978年首先在美国批准临床使用，并迅速成为治疗癌症的佼佼者（现在临床采用的联合化疗方案中，70—80％以顺铂为主或有顺铂参与配位，是治疗癌症的首选药物之一）[1]。顺铂致力于治疗的癌症有卵巢癌、肺癌、宫颈癌、鼻咽癌、前列腺癌、恶性骨肿瘤、淋巴肉瘤等等。顺铂是第一个无机抗癌药物，它不但对癌症的治疗带来了一次革命，而且带动了一门新学科——生物无机化学的形成和发展。 但早期由于顺铂具有肾毒性、胃肠道反应、水溶性差、耳毒性以及交叉抗药等缺陷，使其应用受到限制。直到1976年通过水化或使用利尿剂的方法缓解其肾毒性以及通过服用5—HT，受体拮抗剂ondansetron来减轻恶心呕吐的症状，才使顺铂应用逐渐广泛起来。 各国研究人员先后合成2000多种铂类配合物并进行筛选，研究发现：当配体被较大的有机基团取代时，顺式和反式铂的配合物都具有抗肿瘤活性。也就是在设计反式铂类抗癌配合物时，利用一些空间位阻较大的基团来减少动力学活性。 1.2 第二代铂族抗癌药物——卡铂（Carboplatin）和奈达铂（Nedaplatin） 卡铂是1，1—环丁二羧酸二氨合铂（Ⅱ）的简称，是美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及Johnson Matthey公司合作开发的第二代铂族抗癌药物。分子式是Pt（NH3）2CBDCA。其结构式为： 卡铂与紫杉酵联用在治疗晚期头颈部癌、小细胞肺癌等方面的应用很有价值。卡铂具有：（1）化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍；（2）毒副作用低于
一、名词解释 1. 主应力：只有正应力没有切应力的平面为主平面，其面上的应力为主应力。 2. 主切应力：切应力最大的平面为主切平面，其上的切应力为主主切应力。 3. 对数应变 答：变形后的尺寸与变形前尺寸之比取对数 4. 滑移线 答：最大切应力的方向轨迹。 5. 八面体应力：与主平面成等倾面上的应力 6. 金属的塑性：在外力作用下使金属材料发生塑性变形而不破坏其完整性的能力。 7. 等效应力：又称应力强度，表示一点应力状态中应力偏张量的综合大小。 8. 何谓冷变形、热变形和温变形：答度以下，通常是指室温的变形。热变形：在再结晶温度以上的变形。 温变形，高于室温的变形。 9. 何谓最小阻力定律：答，物体质点将向着阻力最小的方向移动，即做最少的功，走最短的路。 10.金属的再结晶 答：冷变形金属加热到一定的温度后，在原来变形的金属中会重新形成新的无畸变的等轴晶，直至完全取代金属的冷变形组织的过程。 11. π平面 答：是指通过坐标原点并垂于等倾线的平面。 12.塑性失稳 答：在塑性加工中，当材料所受的载荷达到某一临界后，即使载荷下降，塑性变形还会继续，这种想象称为塑性失稳。 13.理想刚塑性材料：在研究塑性变形时，既不考虑弹性变形，又不考虑变形过程中的加工硬化的材料。P139 14.应力偏张量：应力偏张量就是应力张量减去静水压力，即：σij ′ =σ－δij σm 二、填空题 1. 冷塑性变形的主要机理:滑移和孪生 2. 金属塑性变形的特点：不同时性、相互协调性和不均匀性。 3. 由于塑性变形而使晶粒具有择优取向的组织称为：变形织构 。 4. 随着变形程度的增加,金属的强度 硬度增加,而塑性韧性降低,这种现象称为：加工硬化。 5. 超塑性的特点:大延伸率、低流动应力、无缩颈、易成形、无加工硬化 。 6. 细晶超塑性变形力学特征方程式中的m 为:应变速率敏感性指数。 7. 塑性是指金属在外力作用下,能稳定地发生永久变形而不破坏其完整性的能力 。 8. 塑性指标是常用的两个塑性指标是：伸长率和断面收缩率。 9. 影响金属塑性的因素主要有：化学成分、组织状态、变形温度、应变速率、应力状态(变形力学条)。 10. 晶粒度对于塑性的影响为：晶粒越细小，金属的塑性越好。 11. 应力状态对于塑性的影响可描述为：(静水压力越大)主应力状态下压应力个数越多，数值越大时,金属的塑性越好。 12. 通过试验方法绘制的塑性——温度曲线,称为：塑性图 。 13. 用对数应变表示的体积不变条件为: 0x y z εεε++=。 14. 平面变形时,没有变形方向(设为z 向)的正应力为： 21311=()=()=22 z x y m σσσσσσσ=++。 15. 纯切应力状态下，两个主应力数值上相等,符号相反 。
2.4.8 重金属 下述方法需要使用硫代乙酰胺试剂。作为另一种选择，硫化钠溶液（0.1ml）也常常适用。由于各论中所述测试是使用硫代乙酰胺试剂研发出来的，如需用硫化钠溶液替代，需要包括方法A、方法B和方法H监测溶液，由测试规定的待测物的量进行配制，其已经加入了制备对照溶液规定量的铅标准溶液。监测溶液至少要与对照溶液一样深，否则测试是无效的。 方法A 供试溶液：12ml待测物水溶液。 对照溶液（标准）：10ml规定的标准铅溶液（1ppm or 2ppm Pb）和2ml的待测液混合。 空白溶液：10ml的水和2ml的测试溶液混合。 向每种溶液中，加入2ml pH为3.5的缓冲溶液。混合后加1.2ml的硫代乙酰胺试液，立即混合。2分钟后目测。 系统适用性：相较于空白溶液，对照溶液呈浅棕色 结果：供试溶液的棕色不深于对照溶液。 若结果难以判断，进行膜过滤（孔径0.45μm）。使用中等强度且恒定的压力缓慢且均匀地过滤。比较不同溶液在过滤器上产生的斑点。 方法B 供试溶液：用含最少量水的溶剂（例如含15％水的二氧杂环乙烷或含15％水的丙酮）溶解成12ml待测液。 对照溶液（标准）：10ml规定的铅标准溶液（1ppm or 2ppm Pb），加入2ml的待测液。用待测物所用溶剂稀释100ppm Pb的铅标准溶液至1或2ppm Pb。 空白溶液：10ml待测物所用溶剂和2ml的待测溶液混合。 向每种溶液中，加入2ml pH为3.5的缓冲溶液。混合后加1.2ml的硫代乙酰胺试液，立即混合。2分钟后目测。 系统适用性：相较于空白溶液，对照溶液呈浅棕色结果：供试溶液的棕色不深于对照溶液。 若结果难以判断，进行膜过滤（孔径0.45μm）。使用中等强度且恒定的压力缓慢且均匀地过滤。比较不同溶液在过滤器上产生的斑点。 方法C 供试溶液：规定量（不超过2g）的待测物质置于坩埚内，加4ml 250g/l硫酸镁的稀硫酸溶液。玻璃棒搅拌混和，小心加热。若混合物仍为液体，则在水浴中蒸发使其干燥。连续加热灼烧，灼烧温度不超过800℃，直到获得白色或灰白色的残渣。取出，冷却后加数滴稀硫酸润湿残渣。再次蒸发、灼烧并冷却。灼烧的总时间不能超过2小时。制取2份残渣，分别加入5ml稀盐酸，0.1ml的酚酞试液，然后滴加氨水，直到出现粉红色。冷却，滴加冰醋酸至颜色消失，再多加0.5ml冰醋酸。如有需要进行过滤，并冲洗过滤器。加水稀释至20ml。 对照溶液（标准）：按供试溶液的制备方法，用规定量的铅标准溶液（10ppm Pb）代替待测物质。取10ml的该溶液，加2ml待测液。 监测溶液：按供试溶液的制备方法，向待测物质中加入配制对照溶液规定量的铅标准溶液（10ppm Pb）。取10ml的该溶液，加2ml待测液。 空白溶液：10ml的水和2ml待测液混合。 向12ml每种溶液中，加入2ml pH为3.5的缓冲溶液。混合后加1.2ml的硫代乙酰胺试液，立即混合。2分钟后目测。 系统适用性： -相较于空白溶液，对照溶液呈浅棕色， -监测溶液至少要同对照溶液颜色深度相同。 结果：供试溶液的棕色不深于对照溶液。 若结果难以判断，进行膜过滤（孔径0.45μm）。使用中等强度且恒定的压力缓慢且均匀地过滤。比较不同溶液在过滤器上产生的斑点。 方法D 供试溶液：在坩埚内，充分的混合规定量的待测物质和0.5克的氧化镁，灼烧退去暗红色，直至出现同质的白色或灰白色物质。如果灼烧30分钟后仍有颜色，
抗肿瘤药物的作用机制 1．细胞生物学机制 几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。 2．生化作用机制 （1）影响核酸生物合成：①阻止叶酸辅酶形成；②阻止嘌呤类核苷酸形成；③阻止嘧啶类核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合；（2）破坏DNA结构和功能；（3）抑制转录过程阻止RNA 合成；（4）影响蛋白质合成与功能：影响纺锤丝形成；干扰核蛋白体功能；干扰氨基酸供应；（5）影响体内激素平衡。 烷化剂烷化剂可以进一步分为： 氮芥类：均有活跃的双氯乙基集团，比较重要的有氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）等。其中环磷酰胺为潜伏化药物需要活化才能起作用。目前临床广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤，对乳腺癌、肺癌等也有一定的疗效。 该药除具有骨髓抑制、脱发、消化道反应，还可以引起充血性膀胱炎，病人出现血尿，临床在使用此药时应鼓励病人多饮水，达到水化利尿，减少充血性膀胱炎的发生。还可以配合应用尿路保护剂美斯纳。 亚硝脲类：最早的结构是N-甲基亚硝脲（MNU）。以后，合成了加入氯乙集团的系列化合物，其中临床有效的有ACNU、BCNU、CCNU、甲基CCNU等，链氮霉素均曾进入临床，但目前已不用。其中ACNU、BCNU、CCNU、能通过血脑屏障，临床用于脑瘤及颅内转移瘤的治疗。主要不良反应是消化道反应及迟发性的骨髓抑制，应注意对血象`的观测，及时发现给予处理。 乙烯亚胺类：在研究氮芥作用的过程中，发现氮芥是以乙烯亚胺形式发挥烷化作用的，因此,合成了2，4，6-三乙烯亚胺三嗪化合物（TEM），并证明在临床具有抗肿瘤效应，但目前在临床应用的只有塞替派。此药用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌，不良反应主要为骨髓抑制，注意对血象定期监测。 甲烷磺酸酯类：为根据交叉键联系之复合成的系列化合物，目前临床常用的只有白消安（马利兰）。临床上主要用于慢性粒细胞白血病，主要不良反应是消化道反应及骨髓抑制，个别病人可引起纤维化为严重的不良反应。遇到这种情况应立即停药，更换其它药物。 其他：具有烷化作用的有达卡巴嗪（DTIC）、甲基苄肼（PCZ）六甲嘧胺（HHN）等。环氧化合物，由于严重不良反应目前已被淘汰。 抗代谢药物抗代谢类药物作用于核酸合成过程中不同的环节，按其作用可分为以下几类药物： 胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（5-FU）、呋喃氟尿嘧啶（FT-207）、二喃氟啶（双呋啶FD-1）、优氟泰（UFT）、氟铁龙（5-DFUR）。 抗肿瘤作用主要由于其代谢活化物氟尿嘧啶脱氧核苷酸干扰了脱氧尿嘧啶苷酸向脱氧胸腺嘧啶核苷酸转变，因而影响了DNA的合成，经过四十年的临床应用，成为临床上常用的抗肿瘤药物，成为治疗肺癌、乳腺癌、消化道癌症的基本药物。 不良反应比较迟缓，用药6-7天出现消化道粘膜损伤，例如：口腔溃疡、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等，一周以后引起骨髓抑制。而连续96小时以上粘腺炎则成为其主要毒性反应。临床上如长时间连续点滴此类药物应做好病人的口腔护理，教会病人自己学会口腔清洁的方法，预防严重的粘膜炎发生。
第五章 1. 巴比妥类药物具有的特性为： A. 弱碱性 B. 弱酸性 C. 易与重金属离子络合 D. 易水解 E. 具有紫外特征吸收 2. 硫喷妥钠与铜盐的鉴别反应生成物为: A. 紫色 B. 绿色 C. 蓝色 D. 黄色 E. 紫堇色 3．巴比妥类药物在吡啶溶液中与铜吡啶试液作用，生成配位化合物，显绿色的药物是: A. 苯巴比妥 B. 异戊巴比妥 C. 司可巴比妥 D. 巴比妥 E. 硫喷妥钠 4. 用于鉴别反应的药物: A. 硫喷妥钠 B. 苯巴比妥 C. A和B 均可 D. A和B 均不可 (1) 与碱溶液共沸产生氨气 (2) 在碱性溶液中与硝酸银试液反应生成白色沉淀 (3) 在碱性溶液中与Pb2+离子反应，加热后有黑色沉淀 (4) 与甲醛-硫酸反应生成玫瑰红色环 (5) 在酸性溶液中与三氯化铁反应显紫堇色 5. 巴比妥类药物的鉴别方法有: A. 与钡盐反应生成白色化合物 B. 与镁盐反应生成红色化合物 C. 与银盐反应生成白色沉淀 D. 与铜盐反应生成有色产物 E. 与氢氧化钠反应生成白色沉淀 6．中国药典（2000年版）中司可巴比妥钠鉴别及含量测定的方法为: A. 银镜反应进行鉴别 B．采用熔点测定法鉴别 C．溴量法测定含量 D. 可用二甲基甲酰胺为溶剂，甲醇钠的甲醇溶液为滴定剂进行非水滴定 E. 可用冰醋酸为溶剂，高氯酸的冰醋酸溶液为滴定剂进行非水滴定 7. 凡取代基中含有双键的巴比妥类药物，如司可巴比妥钠，中国药典（2005年版）采用的方法是: A. 酸量法 B. 碱量法 C. 银量法 D. 溴量法 E. 比色法 8. 于Na2CO3溶液中加AgNO3试液，开始生成白色沉淀经振摇即溶解，继续加AgNO3试液，生成的沉淀则不再溶解，该药物应是: A. 盐酸可待因 B. 咖啡因 C. 新霉素 D. 维生素C E. 异戊巴比妥 9. 与NaNO2～H2SO4反应生成橙黄至橙红色产物的药物是: A. 苯巴比妥 B. 司可巴比妥 C. 巴比妥 D. 硫喷妥钠 E. 硫酸奎宁 10. 中国药典（2000年版）采用AgNO3滴定液（0.1 mol/L）滴定法测定苯巴比妥的含量时，指示终点的方法应是: A. K2CrO4溶液 B. 荧光黄指示液 C. Fe(III)盐指示液 D. 电位法指示终点法 E. 永停滴定法 11. 银量法测定苯巴比妥钠含量时,若用自身指示法来判断终点,样品消耗标准溶液的摩尔比应为: A. 1:2 B. 2:1 C. 1:1 D. 1:4 E. 以上都不对 12. 非水溶液滴定法测定巴比妥类药物含量时，下面哪些条件可采用: A. 冰醋酸为溶剂 B. 二甲基甲酰胺为溶剂
新型铂类抗肿瘤药物发展概况 作者：韩学亮 201100260102 摘要 奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用,其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。此外,尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物,也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。该文对铂类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。 关键字 铂类抗肿瘤药物、卡铂、顺铂、奥沙利铂、作用机制 引言 铂族金属包括铂、铑、铱、锇、钌6个元素，它们具有许多独特和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用。铂配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联合用药方案中的重要组成部分。 铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg和Camp首次发现顺铂具有抗癌症活性。这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅的飞跃。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中的有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进入临床试验［1］。 自 20世纪 60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来 ,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。迄今为止 ,人们大约已合成了数千种铂类化合物 ,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅 30种左右 ,其中 20 多种因抗肿瘤活性弱或毒
名师整理精华知识点 名词解释 塑性成型：金属材料在一定的外力作用下，利用其塑性而使其成形并获得一定力学性能的加工方法 加工硬化：略 动态回复：在热塑性变形过程中发生的回复 动态再结晶：在热塑性变形过程中发生的结晶 超塑性变形：一定的化学成分、特定的显微组织及转变能力、特定的变形温度和变形速率等，则金属会表现出异乎寻常的高塑性状态 塑性：金属在外力作用下，能稳定地发生永久变形而不破坏其完整性的能力。 屈服准则（塑性条件）：在一定的变形条件下，只有当各应力分量之间符合一定关系时，指点才开始进入塑性状态，这种关系成为屈服准则。 塑性指标：为衡量金属材料塑性的好坏，需要有一种数量上的指标。 晶粒度：表示金属材料晶粒大小的程度，由单位面积所包含晶粒个数来衡量，或晶粒平均直径大小。填空 1、塑性成形的特点（或大题？） 1组织性能好（成形过程中，内部组织发生显著变化）2材料利用率高（金属成形是靠金属在塑性状态下的体积转移来实现的，不切削，废料少，流线合理）3尺寸精度高（可达到无切削或少切屑的要求）4生产效率高适于大批量生产 失稳——压缩失稳和拉伸失稳 按照成形特点分为1块料成形（一次加工、轧制、挤压、拉拔、二次加工、自由锻、模锻2板料成形多晶体塑性变形——晶内变形（滑移，孪生）和晶界变形 超塑性的种类——细晶超塑性、相变超塑性 冷塑性变形组织变化——1晶粒形状的变化2晶粒内产生亚结构3晶粒位向改变 固溶强化、柯氏气团、吕德斯带（当金属变形量恰好处在屈服延伸范围时，金属表面会出现粗超不平、变形不均匀的痕迹，称为吕德斯带） 金属的化学成分对钢的影响（C略、P冷脆、S热脆、N兰脆、H白点氢脆、O塑性下降热脆）；组织的影响——单相比多相塑性好、细晶比粗晶好、铸造组织由于有粗大的柱状晶粒和偏析、夹杂、气泡、疏松等缺陷、塑性降低。 摩擦分类——干摩擦、边界摩擦、流体摩擦 摩擦机理——表面凹凸学说、分子吸附学说、粘着理论 库伦摩擦条件T=up 常摩擦力条件 t=mK 塑性成形润滑——1、特种流体润滑法2、表面磷化-皂化处理3、表面镀软金属 常见缺陷——毛细裂纹、结疤、折叠、非金属夹杂、碳化物偏析、异金属杂物、白点、缩口残余 影响晶粒大小的主要因素——加热温度、变形程度、机械阻碍物 常用润滑剂——液体润滑剂、固体润滑剂（干性固体润滑剂、软化型固体润滑剂） 问答题 1、提高金属塑性的基本途径 1、提高材料成分和组织的均匀性 2、合理选择变形温度和应变速率 3、选择三向压缩性较强的变形方式 4、减小变形的不均匀性 2、塑性成形中的摩擦特点 1、伴随有变形金属的塑性流动 2、接触面上压强高 3、实际接触面积大 4、不断有新的摩擦面产生 5、常在高温下产生摩擦 3、塑性成形中对润滑剂的要求 1、应有良好的耐压性能 2、应有良好的耐热性能 3、应有冷却模具的作用 4、应无腐蚀作用 5、应无毒 6、应使用方便、清理方便 4、防止产生裂纹的原则措施 1、增加静水压力 2、选择和控制适合的变形温度和变形速度 3、采用中间退火，以便消除变形过程中产生的硬化、变形不均匀、残余应力等。 4、提高原材料的质量 5、细化晶粒的主要途径 1、在原材料冶炼时加入一些合金元素及最终采用铝、钛等作为脱氧剂 2、采用适当的变形程度和变形温度 3、采用锻后正火或退火等相变重结晶的方法 6、真实应力-应变的简化形式及其近似数学表达式1、幂指数硬化曲线Y=B?n 2、有初始屈服应力的刚塑性硬化曲线Y=σs+B1?m 3、有初始屈服应力的刚塑性硬化直线Y=σs+B2?4、无加工硬化的水平直线Y=σs 7、为什么晶粒越细小，强度和塑性韧性都增加？晶粒细化时，晶内空位数目与位错数目都减少，位错与空位、位错间的交互作用几率减小，位错易于运动，即塑性好。位错数目少，塞积位错数目少，使应力集中降低。晶粒细化使晶界总面积增加，致使裂纹扩展的阻力增加，推迟了裂纹的萌生，增加了断裂应变。晶粒细小，裂纹穿过晶界进入相邻晶粒并改变方向的频率增加，消耗的能量增加，韧性增加。另外晶界总面积增加可以降低晶界上的杂质浓度，减轻沿晶脆性断裂倾向。 8、变形温度对金属塑性的影响 总趋势：随着温度的升高，塑性增加，但是这种增加并非简单的线性上升；在加热过程的某些温度区间，往往由于相态或晶粒边界状态的变化而出现脆性区，使金属的塑性降低。在一般情况下，温度由绝对零度上升到熔点时，可能出现几个脆性区，包括低温的、中温的、和高温的脆性区。 9、动态回复、为什么说是热塑性变形的主要软化机制？ 动态回复是指在热塑性变形过程中发生的回复，2，动态回复，主要是通过位错的攀移，交滑移等，来实现的，对于铝镁合金、铁素体钢等，由于它们层错能高，变形时扩展位错宽度窄，集束容易，位错的攀移和交滑移容易进行，位错容易在滑移面间转动，而使异号位错相互抵消，结果使位错密度下降，畸变能降低，不足以达到动态再结晶所需的能量水平。因此这类金属在热塑性变形过程中，即使变形程度很大，变形温度远高于再结晶温度，也只会发生动态回复，而不发生动态再结晶。 10、什么是动态再结晶，其主要影响因素？（自己总结吧，课本太乱） 动态再结晶：在热塑性变形过程中发生的结晶。与金属的位错能高地有关，与晶界迁移的难易有关 ，金属越纯，发生动态再结晶的能力越强。
一、填空(每空1分 ,共10分) 1．在质量分析方法验证中，准确度的表示方法常用（回收率）表示。 2． %（g/ml ）表示（100ml溶剂中含有溶质若干克）。 3．硫酸盐的检查原理为(Ba2++SO42-→BaSO4↓)，所用的标准品为(标准硫酸钾溶液)。4．恒重指两次干燥或炽灼后的重量差异在（0.3mg）以下的重量。 5．色谱系统适用性试验方法中分离度应大于（1.5）。 6．中国药典规定称取“2g”系指称取重量可为(1.5-2.5)g。 7．盐酸普鲁卡因注射液检查的杂质为（对氨基苯甲酸）。 8． 。 9．巴比妥类药物与碱溶液共沸即水解产生的能使红色的石蕊试纸变蓝的气体是（氨气）。 二、单项选择题共50分 A 型题（每题1分，共30分），每题的备选答案中只有一个最佳答案。 1.中国药典（2005版）规定的“凉暗处”是指（ C ） A.放在阴暗处，温度不超过10℃ B.温度不超过20℃ C.避光，温度不超过20℃ D.放在室温避光处 E. 避光，温度不超过10℃ 2. 铁盐检查时，需加入过硫酸铵固体适量的目的在于（ D ） Ａ．消除干扰 B.加速Fe3＋和SCN－的反应速度 C.增加颜色深度 Ｄ．将低价态铁离子（Fe2＋）氧化为高价态铁离子Fe3＋同时防止硫氰酸铁在光线作用下，发生还原或分解反应而褪色。 Ｅ．将高价态铁离子（Fe3＋）还原为低价态铁离子（Fe2＋） 3．直接酸碱滴定法测定阿司匹林含量时，所用的“中性乙醇”溶剂是指（ C ） A．PH值为7.0的乙醇B．无水乙醇C．对酚酞指示液显中性乙醇D．乙醇E．符合中国药典（2005版）所规定的乙醇4．取对乙酰氨基酚2.0g，加水100ml，加热溶解后冷却，滤过，取滤液25ml按中国药典规定检查氯化物，结果与标准氯化钠溶液（每1ml中含Cl-0.01mg ）5.0 制成的对照液比较，不得更浓。氯化物的限量为( B ) A.0.1% B.0.01 % C.0.5% D. 0.1% E．0.001% 5. 取某一巴比妥类药物约50mg，置试管中，加甲醛试液（或甲醛溶液）1ml，加热煮沸， 放冷，沿管壁缓慢加硫酸0.5ml，使成两层，置水浴中加热，界面显玫瑰红色，该药物应为( D ) A．司可巴比妥 B．异戊巴比妥 C．硫喷妥钠 D．苯巴比妥 E．戊巴比妥6.三氯化铁试剂可用于芳酸类某些药物的区别：具三氯化铁反应的是( D ) A. 利多卡因 B. 普鲁卡因 C.苯佐卡因 D. 水杨酸 E．尼可刹米 7.JP是（ E ）的英文缩写 A.美国药典 B.英国药典 C.中国药典 D.欧洲药典E．日本药局方 8.苯甲酸钠的含量测定，中国药典（2005版）采用双相滴定法，其所用的溶剂是（ A ） A. 水－乙醚 B.水－冰醋酸 C. 水－氯仿 D. 水－乙醇E．水-甲醇 9.肾上腺素及其盐类药物中应检查的特殊杂质为 ( B ) A.游离水杨酸 B.酮体 C.对氨基酚 D.对氯乙酰苯胺E．游离肼 10. 古蔡法检查砷盐时，判断结果依据( B ) Ａ．砷斑的形成 B．形成砷斑颜色 C. 测砷化氢气体多少 Ｄ．溴化汞试纸颜色 E.吸收度的大小 11. 取某药物0.2g，加0.4%氢氧化钠溶液15ml，振摇，滤过，滤液加三氯化铁试液2 滴，即生成赭色沉淀，该药物应为（ D ） Ａ．水杨酸 B.对氨基水杨酸钠 C.对乙酰氨基酚 D.苯甲酸 E.苯甲酸钠12. 亚硝酸钠法测定药物时，要求溶液成强酸性，一般加入盐酸，其加入量与芳胺药物 的量按摩尔比应为（ A ） A.2∶1 B.1∶2 C. 2.5～6∶1 D. 1∶3 E. 2∶4 13. 中国药典（2005版）中规定的一般杂质检查中不包括的项目是（ C ） A.硫酸盐检查 B.氯化物检查 C.含量均匀度检查 D.重金属检查E．铁盐检查 14.中国药典规定，精密标定的滴定液正确表示为（ D ） A．HCl滴定液（0.18mol/L） B. 0.1864M/L的HCl的滴定液 C. HCl滴定液（0.1864ML/L） D. HCl滴定液（0.1864mol/L） E．HCl滴定液（0.1864mol/ml） 15. 硫喷妥钠与铜盐的鉴别反应生成物为（ B ） A．紫色 B.绿色 C.蓝色 D.黄色 E.紫堇色 16.若需查找某试液的配制方法，应查中国药典中的（ C ） A．凡例 B.正文 C.附录 D.索引 E．前言 17. 中国药典（2005版）采用亚硝酸钠法测定含芳伯氨基药物时，指示滴定终点的方法选用( C ) A.电位滴定终点法 B.KI－淀粉指示液 C. 永停终点法 D.自身指示终点法 E.内指示剂法 18.中国药典（2005版）中的重金属检查法，如用硫代乙酰胺试液为显色剂，其最佳PH 值应为（ C ） A. 6.8 B. 4.5 C. 3.5 D. 5.5 E. 6.5 19. 中国药典规定“称定”时，系指（ D ） A．称取重量应准确至所取重量十万分之一B．称取重量应准确至所取重量的万分之一
常见铂类抗癌药物得特点、药理、应用及不良反应 ——材科jd1401班熊腾飞 摘要:无机抗癌药物得设计及研究仍就是当前一个前言课题,其中铂类抗癌药物已取得了较大发展。发现顺铂有抗癌活性以来,铂类金属抗癌药物得应用与研究得到了迅速得发展。今天,各类铂抗癌物已成为癌症化疗中不可缺少得药物。本文主要介绍了常见铂类抗癌药物得特点、药理、应用及不良反应。 1、顺铂 1965年,美国科学家B、Rosenborg意外发现惰性得铂电极能引起细菌得菌丝生长。在进一步得研究下,其研究小组发现第一个具有抗癌活性得金属 配合物——顺式二氯二铂,即顺铂(DDP,PDD,C l2(NH 3 ) 2 Pt)。 1、1顺铂得特点及药理 顺铂中铂得价态就是正二价,铂周围结合两个氯及两个氨分子,因此顺铂类似于双功能烷化剂。具体作用时,顺铂对乏氧细胞较为敏感,可扩散通过带电得细胞膜,先将所含之氯解离,然后与DNA上得核碱鸟嘌呤、腺嘌呤与胞嘧啶形成DNA 单链内两点得交叉联结,也可能形成双链间得交叉联结,从而破坏DNA得结构与功能,抑制癌细胞得DNA复制过程,但对RNA与蛋白质合成得抑制作用较弱,属于细胞周期非特异性药物。[1] 1、2顺铂得应用 DDP具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用、且无交叉耐药等特点,为当前联合化疗中最常用得药物之一。临床用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效。[2] 1、3顺铂得不良反应 虽然应用广泛,但顺铂具有较大细胞毒性,特别就是用量较大时对人体得影响十分明显。其不良反应主要就是以下几个方面:(1)消化道反应:主要就是严重得恶心、呕吐。患者需服用一周左右得强效止吐剂。(2)肾毒性:主要导致累积性及剂量相关性肾功不良,一般剂量每日超过90mg/m2即为肾毒性得危险因素。(3)
铂类金属抗癌药物的研究进展 前言 自1967年美国密执安州立大学教授 Rosenberg B .和Camp V 发现顺铂具有抗癌活性 以来，铂类 金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展。 顺铂和卡铂已成为癌症化疗 不可缺少的药物。1995年WHO 寸上百种治癌药物进行排名， 顺铂的综合评价（疗效，市场等） 位居榜前， 列第 2 位。另据统 计， 在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化 疗方案的 70％— 80％。 顺铂和卡铂所获得的成就，极大地鼓舞了各国学者去研究更好、 更有效的新药。 在过去的 25年里有几千个新的铂族化合物进入筛选， 其中的 28个化合物进 入临床研究，有 4 个化合物已获得批准进入市场，还有 2—3 个化合物将获得生产批文。展 现了铂族抗癌药物良好的应用前景。 铂类抗癌药物的市场销售额几十年来增长迅速。 1996 年顺铂和卡铂已进入全世界销售 额领先的十大 抗肿瘤药物之中，分别列第 8 应和第 5 位。 1999 年卡铂又进入全球最畅销的 前 150 个非处方药行列中，列第 66 位。其市场潜力巨大，同时展现了铂族抗癌药物良好的 应用前景。 铂类抗癌物质的发现过程 事情发生在 1965年。 一天， 在美国密执根大学的实验室里， 卢森堡博士和同事一起正在 做一个关 于电场对细菌影响的实验。他们选用大肠义氏杆菌 （Eshefichia Co1i ） 作为研究对 象。首先把它们放入一种“ C'介质的培养液中 （此培养液由NHCI2g / L , NaHPWg /L , KHP@3g /L , NaCl3g /L’MgCbO . 01g /L , Na^SOO . 026g /L 组成，鼓入压缩空气，然后在 培养室中放入两个半圆柱形的惰性金属铂电极，电极接上演串可以 改变的交流电源。 实验开始了。当频率为1000周/秒的交流电加在电极两端，通 发生了怪事： 在显微镜下观察到培养液中的大肠杆菌疯狂地伸长， 然为正常细菌的 300倍，然而细菌的个数却没有增加。用生物学的语言来描述，就是茵体并 没有发生分裂， 它们的繁殖被抑制了， 但细菌的生长却没有被阻止。 这意味着茵体产生了病 态。 这个意外的发现， 大大激起了研究者们的兴趣。 是什么因素促使菌体 变形生长呢？在以 往的细菌培养研究中， 也曾观察到一些物理因素， 例如紫外辐射， 度的改变， 都会影响菌体的生长。他们分别研究了这些影响因素， 未得到类似的结果。 会不会是电场对细菌的生长施加了影响呢？然而， 不鼓 入空气，仅仅通入氯气和氦气，电场也不能显示其威风，即需要氧化性气氛。 这里，使 人们意识到并非物理因素， 而是化学因素， 并且是由氧气参与的电化学过程， 使菌体产生异 常生长。显然， 产生了氧化性的电解产物。用 KI- 淀粉试剂检验电解后的培养液，呈现淀粉 碘分子络合物的典型蓝色， 这也证实了这种电解产物的存在， 而通电前的培养液却不能使该 试剂变色。 那么，这种抗菌性的氧化产物是什么呢？他们企图从电解液中捡定出诸如 S 2042-等可 能的氧化性分子或离子，但都末检出。反过来，他们向培养液中加入 氮的氧化物等，试图 激起大肠杆菌的异常生长，但是奇迹并没有发生。 事情就这样不了了之了吗 ?不!人们知道大自然的真面目总是深藏在一层层面纱后面的。化学化工学院 化学系 021131097 魏永懿 50周／秒 -100000 周／秒 2安培的电流两小时后， 茵体成丝状。 它的长度竟 培养液渗透压温度或者酸 一个个实验都做了， 但并 实验结果表明， 如果 ClO 、H 202，、 CIO -、H 202和
本科药学-药物分析在线练习一答案
(一) 单选题 1. 目前，《中华人民共和国药典》的最新版为( ) (A) 2000年版 (B) 2003年版 (C) 2005年版 (D) 2007年版 (E) 2009年版 参考答案： (C) 没有详解信息！ 2. 用古蔡氏法测定砷盐限量，对照管中加入标准砷溶液为( ) (A) 1ml (B) 2ml (C) 依限量大小决定 (D) 依样品取量及限量计算决定 参考答案： (B) 没有详解信息！ 3. 用氧瓶燃烧法破坏有机药物，燃烧瓶的塞底部熔封的是( ) (A) 铁丝 (B) 铜丝 (C) 银丝
(D) 铂丝 (E) 其他均不对 参考答案： (D) 没有详解信息！ 4. 干燥失重主要检查药物中的（） (A) 硫酸灰分 (B) 灰分 (C) 易碳化物 (D) 水分及其他挥发性成分 (E) 结晶水 参考答案： (D) 没有详解信息！ 5. 根据药品质量标准规定，评价一个药品的质量采用( ) (A) 鉴别，检查，质量测定 (B) 生物利用度 (C) 物理性质 (D) 药理作用
参考答案： (A) 没有详解信息！ 6. 药物杂质限量检查的结果是1.0ppm，表示（） (A) 药物中杂质的重量是1.0μg (B) 在检查中用了1.0g供试品，检出了1.0μg (C) 在检查中用了2.0g供试品，检出了2.0μg (D) 在检查中用了3.0g供试品，检出了3.0μg (E) 药物所含杂质的重量是药物本身重量的百万分之一 参考答案： (E) 没有详解信息！ 7. 用TLC法检查特殊杂质，若无杂质的对照品时，应采用( ) (A) 内标法 (B) 外标法 (C) 峰面积归一化法 (D) 高低浓度对比法 (E) 杂质的对照品法
《金属塑性成形原理》 习题答案 一、填空题 1.衡量金属或合金的塑性变形能力的数量指标有伸长率和断面收缩率。 2.所谓金属的再结晶是指冷变形金属加热到更高的温度后，在原来变形的金属中会重新形成新的无畸变的等轴晶，直至完全取代金属的冷变形组织的过程。 3.金属热塑性变形机理主要有：晶内滑移、晶内孪生、晶界滑移和扩散蠕变等。 4.请将以下应力张量分解为应力球张量和应力偏张量 ＝＋ 5.对应变张量，请写出其八面体线变与八面体切应变的表达式。 ＝； ＝。 6.1864年法国工程师屈雷斯加（H.Tresca）根据库伦在土力学中研究成果，并从他自已所做的金属挤压试验，提出材料的屈服与最大切应力有关，如果采用数学的方式，屈雷斯加屈服条件可表述为 。
7.金属塑性成形过程中影响摩擦系数的因素有很多，归结起来主要有金属的种类和化学成分、工具的表面状态、接触面上的单位压力、变形温度、变形速度等几方面的因素。 8.变形体处于塑性平面应变状态时，在塑性流动平面上滑移线上任一点的切线方向即为该点的最大切应力方向。对于理想刚塑性材料处于平面应变状态下，塑性区内各点的应力状态不同其实质只是平均应力 不同，而各点处的最大切应力为材料常数。 9.在众多的静可容应力场和动可容速度场中，必然有一个应力场和与之对应的速度场，它们满足全部的静可容和动可容条件，此唯一的应力场和速度场，称之为真实应力场和真实速度场，由此导出的载荷，即为真实载荷，它是唯一的。 10.设平面三角形单元内部任意点的位移采用如下的线性多项式来表示： ，则单元内任一点外的应变可表示为＝。 11、金属塑性成形有如下特 点：、、、。 12、按照成形的特点，一般将塑性成形分为和两大类，按照成形时工件的温度还可以分为、和 三类。 13、金属的超塑性分为和两大类。 14、晶内变形的主要方式和单晶体一样分为和。其中变形是主要的，而变形是次要的，一般仅起调节作用。
1.传统抗肿瘤药物 抗恶性肿瘤药物按作用机制分类： 干扰核酸生物合成的药物 ?抗嘌呤药：即嘌呤核苷酸合成抑制剂，如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁等。 ?抗嘧啶药：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用，如：氟尿嘧啶。 ?抗叶酸药：为二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤。 ?核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲。 ?DNA多聚酶抑制剂，如阿糖胞苷。 破坏DNA结构和功能的药物，烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结；博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构。 嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。 影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等。 影响体内激素平衡的药物，如雌激素、孕激素和肾上腺皮质激素等。
2.新型抗肿瘤药物 传统抗肿瘤药物都是通过影响DNA 合成和细胞有丝分裂而发挥作用的，这些肿瘤药物的作用比较强，但缺乏选择性，毒副作用也比较大。人们希望能提高抗肿瘤药物的靶向性，高度选择地打击肿瘤细胞而不伤害正常组织。 随着生命科学学科的发展，有关肿瘤发生和发展的生物学机制逐渐被人们所认识，抗肿瘤药物的研究开始走向靶向合理药物设计的研究途径，产生了一些新的高选择性药物。 药物分类及作用机制： 靶向药物。从抗肿瘤药物靶向治疗的角度看，可将其分为三个层次： 第一层次：把药物定向地输入到肿瘤发生的部位，如临床上已采用的介入治疗，这是器官水平的靶向治疗，亦称为被动靶向治疗。 第二个层次：利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学上的特点，将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上，即细胞靶向，它带有主动定向的性质。 如利用瘤细胞抗原性质的差异，制备单克隆抗体与毒素、核素或抗癌物的偶联物，定向地积聚在肿瘤细胞上，进行杀伤，效果较好。 第三个层次：分子靶向，利用瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，包括基因、酶、信号传导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性，将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡。 血管抑制剂药物的发展。肿瘤生长必须有足够的血液供应，在癌发展和转移的过程中新的血管生长是必要的条件。新的血管生成涉及到多种环节，例如在血管内皮基底膜降解时金属蛋白酶活性增加。血管内皮细胞增殖、重建新生血管及形成新的基底膜时有许多生长调节因子参与，包括纤维生成因子(FGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血小板源性生长
药物分析模拟题1 、A 型题(最佳选择题)每题的备选答案中只有一个最佳答案。 E 1.我国现行的中国药典为 A. 1995 版 B.1990 版 B 2.中国药典的英文缩写为 A. BP B. CP C 3.相对标准差表示的应是 A. 准确度 B. 回收率 C 4.滴定液的浓度系指 A.%(g/g) B.%(ml/ml) C 5?用20ml 移液管量取的20ml 溶液,应记为 E 10.药品检验工作的基本程序 A.鉴别、检查、写出报告 B.鉴别、检查、含量测定、写出报告 C. 检查、含量测定、写出报告 D.取样、检查、 含量测定、写出报告 E.取样、鉴别、检查、含量测定、写出报告 C 11 .含锑药物的砷盐检查方法为 A.古蔡法 B.碘量法 C.白田道夫法 D.Ag-DDC E.契列夫法 E 12.药物中杂质的限量是指 C.1985 版 D.2000 版 E.2005 版 C. JP D. ChP E. USP C.精密度 D.纯精度 E.限度 C.mol/L D.g/100ml E.g/100g A.20ml B.20.0ml C.20.00ml D.20.000ml E.20± 1ml A 6.注射液含量测定结果的表示方法 A.主要的% B.相当于标示量的% C.相当于重量的% D.g/100ml E.g/100g E 7.恒重系指供试品连续两次干燥或炽灼后的重量差为 A.0.6mg B.0.5mg C.0.4mg D.0.3mg C 8.阿斯匹林中检查的特殊杂质是 A.水杨醛 B.砷盐 C.水杨酸 D.苯甲酸 E.0.2mg E.苯酚 E 9.以下哪种药物中检查对氨基苯甲酸 A.盐酸普鲁卡因 B. 盐酸普鲁卡因胺 C. 盐酸普鲁卡因片 D. 注射用盐酸普鲁卡因 E. 盐酸普鲁卡因注射液