铂类金属抗癌药物的研究进展
前言
自1967年美国密执安州立大学教授 Rosenberg B .和Camp V 发现顺铂具有抗癌活性 以来，铂类
金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展。 顺铂和卡铂已成为癌症化疗 不可缺少的药物。1995年WHO 寸上百种治癌药物进行排名， 顺铂的综合评价（疗效，市场等） 位居榜前， 列第 2 位。另据统
计， 在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化 疗方案的 70％— 80％。 顺铂和卡铂所获得的成就，极大地鼓舞了各国学者去研究更好、
更有效的新药。 在过去的 25年里有几千个新的铂族化合物进入筛选， 其中的 28个化合物进 入临床研究，有 4 个化合物已获得批准进入市场，还有 2—3 个化合物将获得生产批文。展 现了铂族抗癌药物良好的应用前景。
铂类抗癌药物的市场销售额几十年来增长迅速。 1996 年顺铂和卡铂已进入全世界销售 额领先的十大
抗肿瘤药物之中，分别列第 8 应和第 5 位。 1999 年卡铂又进入全球最畅销的 前 150 个非处方药行列中，列第 66 位。其市场潜力巨大，同时展现了铂族抗癌药物良好的 应用前景。
铂类抗癌物质的发现过程
事情发生在 1965年。 一天， 在美国密执根大学的实验室里， 卢森堡博士和同事一起正在 做一个关
于电场对细菌影响的实验。他们选用大肠义氏杆菌 （Eshefichia Co1i ） 作为研究对 象。首先把它们放入一种“ C'介质的培养液中 （此培养液由NHCI2g / L , NaHPWg /L , KHP@3g /L , NaCl3g /L’MgCbO . 01g /L , Na^SOO . 026g /L 组成，鼓入压缩空气，然后在 培养室中放入两个半圆柱形的惰性金属铂电极，电极接上演串可以 改变的交流电源。
实验开始了。当频率为1000周/秒的交流电加在电极两端，通 发生了怪事： 在显微镜下观察到培养液中的大肠杆菌疯狂地伸长， 然为正常细菌的 300倍，然而细菌的个数却没有增加。用生物学的语言来描述，就是茵体并
没有发生分裂， 它们的繁殖被抑制了， 但细菌的生长却没有被阻止。 这意味着茵体产生了病 态。
这个意外的发现， 大大激起了研究者们的兴趣。 是什么因素促使菌体
变形生长呢？在以 往的细菌培养研究中， 也曾观察到一些物理因素， 例如紫外辐射， 度的改变， 都会影响菌体的生长。他们分别研究了这些影响因素， 未得到类似的结果。 会不会是电场对细菌的生长施加了影响呢？然而， 不鼓
入空气，仅仅通入氯气和氦气，电场也不能显示其威风，即需要氧化性气氛。
这里，使 人们意识到并非物理因素， 而是化学因素， 并且是由氧气参与的电化学过程， 使菌体产生异 常生长。显然， 产生了氧化性的电解产物。用 KI- 淀粉试剂检验电解后的培养液，呈现淀粉 碘分子络合物的典型蓝色， 这也证实了这种电解产物的存在， 而通电前的培养液却不能使该 试剂变色。
那么，这种抗菌性的氧化产物是什么呢？他们企图从电解液中捡定出诸如 S 2042-等可
能的氧化性分子或离子，但都末检出。反过来，他们向培养液中加入 氮的氧化物等，试图
激起大肠杆菌的异常生长，但是奇迹并没有发生。
事情就这样不了了之了吗 ?不!人们知道大自然的真面目总是深藏在一层层面纱后面的。化学化工学院 化学系
021131097 魏永懿
50周／秒 -100000 周／秒 2安培的电流两小时后，
茵体成丝状。 它的长度竟 培养液渗透压温度或者酸 一个个实验都做了， 但并 实验结果表明， 如果 ClO 、H 202，、 CIO -、H 202和
疑自山穷水尽的境地， 往往绕过一重山后， 又展现了辖然开朗的境界。 事物的发展也正是如 此。卢森堡及同事们干脆把“ C'培养液中的各种化学组分单个或几个组合在一起分别进行 电解，发现由含有 C1-和NH4+离子组成的电解液可以产生活性物质，但仍检测不到 氧化物的存在。这时，有人想到会不会是所谓惰性的铂电极参加了电解氧化反应。 件下，铂对于酸、减和氧化还原反应表现一定的惰性，但从络合物化学观点来看， 后的铂离子(Pt 2+和 Pt 4+)却又是极强的络合物形成体。在上述电解条件下电解 CIO 与氮 在通常条 电解氧化 2小时，金属铂 测 实际上，在电解后的培养液中， 在氧气和适当的配位体参与下生成了氯铂酸或氮铂酸铵。 得氮铂酸的浓度为8ppm>同样，如果在培养液中加入 10 Ppm 氮铂酸铵，无需进行电解，既能 促使大肠杆菌丝状生长。至此，真相终于大白， 物活性铂络合物的存在，现在它终于被揭去了。以后又发现，培养液在电解后放置 和离子电泳研究表明，这是由 铂化学的 “惰性”的假面具，掩盖了具有生 2 — 3天，则变得具有更大的生物活性。用光谱 于发生了下述光化学反应的缘故： 二氯二氨合铂 (NH 4)2PtCI 6-->cis-(NH 4)2P tCI 4及其光化学反应的最终产物-顺式 cis-(NH 4)2PtCl 4才是真正的主要生物活性物质。 顺铂络合物抑制细胞分裂的特性，很自然地使人们联想到它们能否抑制癌细胞的分 裂，从而使无法控制的癌体停止发展呢？卢森堡旋即用 cis-[Pt(NH 3)2Cl 2],cis-[Pt(En)CI 2) 和cis-[Pt(En) Cl 4](其中En 代表乙二胺)三个铂络合物对植入老鼠体内的实体瘤 Sarcoma180(S180)和白血瘤Leukamia L1210 作动物实验，结果十分令人鼓舞， 老鼠体内的 肿瘤受到抑制，在六个月后，有的老鼠肿瘤已消失。随后一系列的动物和临床实验表明，它 们对许多种肿瘤有抑制作用，呈现广谱的抗癌活性。就这样，当络合物抗癌药物这扇大门刚 露出一丝缝阳光时， 在人们坚持不懈的努力下， 终于顶开了这扇大门， 无机络合物开始进入
抗配药物的行列，并且成为佼佼者。 抗癌机理 顺式构型铂配合物的抗癌机理 顺式铂类金属药物是一类新型的抗癌药， 其抗癌作用机制 与传统的有机药不同。我国著名的生物无机化学家王夔院士曾提出金属 -细胞相互作用的多 靶模型，为后来更多的实验事实所支持。我校的郭子建研究了 ZDO47这一代表性第三代顺式 铂类抗癌药物的结构特征及其与 DNA 勺特异性空间识别作用；发现了一系列抗癌以及对转移 性癌细胞有抑制作用的金属配合物， 并对其作用机理进行了大量的研究。 目前已初步确定铂 类抗癌药物的抗癌机制可分为四个步骤：跨膜运转，水合离解，靶向迁移，作用于 DNA 每 一个步骤均对其最终的抗癌起着重要的作用。 具体分述如下： 这四个步骤可由下图来表示:
血 rqPtQV ）吗 円（n ）1/DNA 生物儿应 DNA It 制受E 1跨膜运转 铂类抗癌药物进人体
内后， 的透过是采用浓差扩散的方式。 首先碰到细胞膜的障碍。 扩散速度正比于浓度差, 定。一般来说，脂溶性好，分子体积小的药物容易穿过细胞膜。
细胞膜具有脂质双层结构，而药物 而扩散能力则由药物的化学特性决 铂族抗癌
药物均含有氨或胺，
整个分子为电中性， 有一定的脂溶性， 同时分子体积比有机药物小， 所以容易跨膜运转进入 细胞。 2 水合解离
顺铂类抗癌药进入细胞后， 由于细胞内的氯离子浓度低， 它很快就发生水合解离， 生成 带正电荷的
水合配离子，其化学反应为： cis-[Pt(NH 3)2CI 2]十
HO---cis-[Pt(NH
3) 2(H 20) 2] 2+十 2CI -而四价铂在细胞内很不稳定，会被细胞内的抗氧化剂还 原成二价，再发生类似水合解离反应。
3 定向迁移 首先DNA 是细胞的遗传物质，位于细胞核，带有负电荷。当顺铂水合解离形成 [Pt(NH 3) 2(H 20) 2]2+
后，受DNA 勺静电吸引力，定向快速往细胞核迁移，到达靶目标。
4 与DNA 勺加合
cis —[[Pt(NH 3)2(H 20)2]2+的化学性质活泼，水合分子很容易被其他配合体取代。当它到 达DNA 键
时，DNA ?的碱基嘌呤(N7)取代配位水，形成 cis — [Pt(NH 3) 2] / DNA 加合物。加合 作用改变了 DNA 正常复制模板的功能，引起DNA 复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。铂族抗 癌药与其它抗癌药一样，影响DNA 合成的作用是非特异性的。但肿瘤细胞比正常细胞增殖快， 合成DNA 迅速，并且DNA 受损后的修复功能不完善，因此肿瘤细胞对抗癌药的细胞毒作用更 为敏感，显示出药物的抗癌作用。
* 近年来人们开始注意到，虽然 DNA!顺铂的关键靶位，但不是唯一的。王夔等用实验
证实了细胞膜是细胞外金属配合物进攻的前沿，膜结合分子是首先受到攻击的靶分子。尽 管目前还不能分辨顺铂与 DNAX 外靶位作用对于抗碗活性以及耐药性各方面的贡献如何，但 已证明，顺铂在抑制癌细胞分裂与阻止癌细胞 DN/合成中不是单一关系。
人们一直认为反式构型铂配合物无抗癌活性．但是，近来研究发现，一些反式构型的铂 配合物显示了良好的抗癌活性。当
cis —[PtCI 2(NH 3)2]中的NH 被其他配位体如吡啶，奎宁， 亚胺基醚、RNH 等代替时，抗癌活性发生了戏剧性的变化，有些配合物的抗癌活性甚至超过 了顺铂。
众所同知，顺式构型铂类配合物的抗癌机制一般认为是配合物中的金属铂与癌细胞的
DNA 中含氮碱基作用，形成加合物而阻止了 DNA 勺复制。从目前研究的结果来看，
反式构型铂 类配合物有抗癌活性的原因也与配合物与 DNA 勺作用有关。但是，Beusiche M V .等认为反
式铂配合物的抗癌机理与顺铂是不同的，对抗顺铂细胞胞毒性的持久度及用 立分析支持这种观点。 影响胞毒性和细胞内抗顺铂的原因包括摄取变化、 肽和金属硫酮的活
性和 DNA 修复率变化。
铂类抗癌药物
1 顺铂 顺铂名为顺式一二氨二氯合铂 (H) ，又称顺氯氨铂，最早于 年分离得到
其顺反异构体。到 1967年，美国密执安州立大学教授 Rosenberg 等人发现，其
顺 式异构体有抗癌作用，而反式异构体无此作用。 1969年， 顺铂开始应用于临床。
顺铂的 特点主要有： (1) 抗癌作用显著，抗癌活性强。 (2) 毒副作用主要是肾毒性和恶心、呕吐，毒 性谱与其它药物有所不同， 因此易与其它抗癌药物配伍， 包括与其它铂类抗癌药物配伍。 (3) 与其它抗癌药物较少产生交叉耐药， 有利于临床联合用药。 顺铂从应用之初发展到现在， 经历了 3次大的波折。 第1次是在 1974年，当时顺铂的疗效已被肯定， 但由于其严重的肾毒性， 使得临床研究一度中止。 1976年，纽约的两家研究机构指出， 通过水化或使用利尿剂可以大 大地缓解顺铂的肾毒性。这一成果将顺铂的临床研究向前推进了一大步。第 2次是在一段时 间内， 顺铂的应用被局限于阜九癌、 卵巢癌等少数几个癌种之中。 1976年开始的顺铂与其它
NCI 比较程序独
内源硫醇如谷胱苷 1844年制得， 1898
药物(5 —氮尿嘧啶等)联合治疗中、晚期肿瘤的研究发现，顺铂与其它抗癌药物有很好的协同作用，不但提高了对已有肿瘤的反应率，而且扩大了抗癌诺，由此巩固了顺铂在临床治疗中的地位。第3次是顺铂投入市场后，碰到的最大问题是应用后引起的恶心、呕吐。为此，许多患者拒绝应用顺铂，其临床应用在20世纪80年代初期一度出现徘徊。而后出现的昂丹司琼可减轻顺铂引起的恶心、呕吐，且不会(或者很少) 由于其应用而引起一些不良反应。最近又有报道用昂丹司琼控制急性或迟延性顺铂诱发的呕吐，结果多数患者在第一个疗程内即可达到100％的效果。因此，昂丹司琼的出现使顺铂在癌症化疗中的地位更加巩固。
目前，在美国和加拿大，顺铂在食道癌、非小细胞肺癌等18种癌症中被推荐为首选药物。另外，
顺铂在其它许多癌症治疗中还被作为次选药物。在我国的多种癌症治疗中，顺铂也都被作为首选。最近，有关顺铂联合其它药物治疗癌症的研究方面又有新的进展，人们发现，顺铂与紫杉醇联用治疗晚期非小细胞肺癌和晚期小细胞肺癌的反应率可达40％-50 ％或60％以上；另外，采用顺铂加5—氟尿咳暖治疗晚期胃癌，总反应率达30％-50 ％。可见，顺铂的
抗癌谱及应用范围正在不断扩大，许多临床新方案也正在研究之中。
顺铂在国外于1968年开始生产，1978 年在美国投入市场。上市后，顺铂的销售额很快就超过当时美国抗癌药销售额占首位的阿霉素。1982年，顺铂在美国的销售额为0．75亿美元。1996，年，仅美国施贵宝公司生产的顺铂销售额就达到1．6亿美元。目前，顺铂全球销售额
达2．5亿美元。
现在，顺铂已被列入中国、美国、英国等许多国家的药典，世界上有数十家企业生产。我国于1973年研制成功顺铂，1976年投产，产地有广东、山东、辽宁等。目前，全国有原料药生产批文的企业8家，主要生产厂家为山东齐鲁制药厂、辽宁锦州九泰公司、上海华联公司等，其中山东齐鲁制药厂产量最大，约占全国总产量的2／3左右。我国顺铂的原料药产量不大，20世纪70年代年产量仅为几公斤，80年代增长到十几公斤，20世纪末达到30公斤左右，2001年产量为45公斤。
由于顺铂应用时间较长，临床对其各方面情况了解较详细，其对肿瘤的疗效比较稳定，价格低廉，故在我国已成为抗肿瘤的一线治疗药物，临床常规用量较大。近几年，其市场用量一直呈快速上升的态势。据中国医学科学院肿瘤医院统计，1998年，该院国产顺铂的用药金额
为15 . 84万元，1999年增加到30. 07万元，增长了近I倍；1998年，进口顺铂的用药金额为19．7l 万元，1999年增加到36．29万元，上升了84％。据成都市医药公司对成都市抗肿瘤药物市场的调查统计，2000年，成都市场顺铂的用量比1999年上升了71％。
现在，我国市场上的顺铂既有国产品，也有进口品，剂型主要为粉针剂和注射剂。为提高顺
铂的疗效，降低毒副作用，国内外专家还研究开发了多种新剂型，如速溶干粉剂、混悬液、栓剂、植入剂、脂质体、白蛋白微球和聚乳酸微球等。顺铂也已被列为《国家基本医疗保险药品目录》中抗肿瘤药物的乙类品种。虽然顺铂有诸多毒副作用，但由于其疗效比较确切，价格相对低廉，预计今后市场销售额仍将稳步增长。
2卡铂卡铂名为I ,1 一环丁二羧酸二氨合铂(n),是由美国施贵宝公司、英国癌症研究
所以及Johnson Matthey 公司于20世纪80年代合作开发的第二代铂族抗癌药物。卡铂的
特点主要有：(1) 化学稳定性好, 溶解度比顺铂高16倍。(2) 毒副作用低于顺铂,主要毒副作用是骨髓抑制,通过自身骨髓移植和应用克隆刺激因子可防止。(3) 作用机制与顺铂相同,
可以替代顺铂用于某些癌症的治疗。(4) 与非铂类抗癌药物无交叉耐药,故可与多种抗癌药物联合应用。
西方国家n期临床试验表明，对应用顺铂有效的肿瘤，应用卡铂同样有效。并且由于非血液系统方面的毒性低, 卡铂在西方国家更易被患者接受。卡铂可作为非小细胞肺癌、细胞瘤等5种癌症的首选治
肝胚疗药物(联合用药) ,还可作为膀胀癌、子宫颈癌等8种癌症的次选治疗药物。另外,我国在应用卡
铂治疗食道癌、头颈部癌和胃癌方面也有许多成功的经验。
近几年来，世界各国对卡铂的临床研究日益增多，许多含卡铂的化疗方案正在出现。特别是卡铂与紫杉醇联用在治疗晚期头颈部癌、小细胞肺癌等方面的作用令人关注。
卡铂最早于1986年在美国上市，后又在欧洲、日本等地相继上市。由于其副作用小，疗效与顺铂相仿，
因而其在西方发达国家迅速得到认可，销售额不断增长。10多年来，卡铂的销售额每年都以2位数的增长率递增，很快就超过了顺铂。目前，卡铂在世界十大抗肿瘤药物中列第5位。1996年，美国施贵宝公司的卡铂销售额达到3. 71亿美元，比1995年增长了87 .8 %; 1997年销售额达到4．37亿美元，比1996年又增长了17．2％。如今，其年销售额已超过6亿美元，成为抗肿瘤药物中的“重磅炸弹”。
我国于1990年成功开发卡铂。目前，全国有药品批准文号的原料药厂有6家，主要生产
厂家为山东齐鲁制药厂、上海华联公司等。原料药年产量20世纪90年代韧达到50公斤左右，2001年为32公斤。此外，还有大量进口卡铂制剂产品进入我国市场。现在，卡铂已名列我国十大城市医院用药领先的20个抗肿瘤药物之中。中国医学科学院肿瘤医院1998年应用国产卡铂32．36万元，1999年上升到34．02万元31998年应用进口卡铂28．26万元，1999年增至79．44 万元，增加近2倍，2I 。在《国家基本医疗保险药品目录》中，卡铂被列为抗肿瘤药物的甲类品种，预计今后其市场还有很大的发展空间。
3 奥沙利铂奥沙利铂名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，是继顺铂和卡铂之后开发的第2 代铂类抗癌药物。奥沙利铂为一个稳定的、水溶性的铂类烷化剂，是已上市的第一个环己烷二氨基络铂类化合物，也是第一个显现对结肠癌有效的络铂类烷化剂，同时还是一个在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物。它对耐顺铂的肿瘤细胞亦有作用。
实验研究表明，奥沙利铂对大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株，包括对顺铂和卡铂耐药的肿瘤细胞株均有显著的抑制作用。它与绝大多数抗癌
药物，包括氟尿咳暖类药物、拓扑异构酶抑制剂、微管抑制剂等，都有较好的叠加或协同作用。奥沙利铂单药应用对于对5—氟尿咳暖耐药的晚期大肠癌的一线治疗有效率为20%，与5—氟尿咳暖和甲酰四氢叶酸钙组成联合用药方案，有效率高达32%一58%。另外，奥沙利
铂对胃肠道、肝、肾和骨髓的毒性较顺铂及卡铂明显减轻，耐受性良好。因此，国际临床肿瘤学专家普遍认为，奥沙利铂可能是治疗大肠癌最有希望的和不可多得的一种新药。奥沙利
铂对非小细胞肺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤及头颈部肿瘤等也有较好的疗效。
奥沙利铂由瑞士Debiopharm公司研究开发，法国Sanofi公司生产销售，1996年10月在法国率先上市，随后在欧洲、南美等地上市。我国于1999年批准进口奥沙利铂注射剂，并在全国15 家医院进行了临床试验，效果良好。但进口奥沙利铂价格昂贵，刚开始时一支注射剂要数干元人民币。2000年，南京制药厂、江苏恒瑞医药股份公司等企业成功开发出国产奥沙利铂，并获新药证书。国产药疗效与进口药相当，但价格仅为进口药的1／4左右。国产药上市
后，市场份额迅速扩大，也迫使进口药降低了售价。近年来，奥沙利铂市场长势强劲 c 2002年1季度，该药首次进入我国销售额领先的前100位药品行列，排在第58位。
2002年8月，美国FDA又批准奥沙利铂进入直肠癌联合治疗方案。由于奥沙利铂在治疗
中、晚期结（直）肠癌中有很好的效果，而结（直）肠癌为死亡率最高的癌种之一，所以今后奥沙利铂的市场前景十分广阔。
4奈达铂奈达铂名为顺式一乙醇酸一二氨合铂（n ），是日本盐野义制药公司开发的铂
类抗肿瘤药物，1995年在日本获准上市，用于治疗头颈部肿瘤、小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀肮癌、宰九癌、子宫颈癌等。奈达铂对头颈部肿瘤的有效率超过40%，优于顺铂;
对肺癌疗效与顺铂相当; 对食道癌的有效率超过50%，高出顺铂约20%; 对子宫颈癌的有效率超过40%。
奈达铂的毒性诺与顺铂不同，其剂量限制性毒性为骨髓抑制所致的血小板减少，其骨髓抑制的发生率为80%，血液学毒性较顺铂高，肾毒性和胃肠道副反应较顺铂有所降低。我国已于2000年研制成功奈达铂15。
5 乐铂乐铂名为1 ，2一双胺甲基环丁烷铂(H) 乳酸盐，是由德国爱斯达制药有限公司开发研制的又一个第3代铂类抗肿瘤药物。研究表明，该药的抗肿瘤效果与顺铂和卡铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药。我国于1998年批准进口乐铂。
山东等地医院采用进口乐铂进行鳞癌和腺癌的临床试验，取得了较好的效果。
6 其它正在开发的铂类抗癌药物目前，还有多个铂类抗癌药物进入临床研究阶段。如环铂，
铂(H) ; SKI2053R,全称为(甲基、异丙基、二甲胺、二烷)丙二酸
全称为丙二酸( 氨环戊胺) 合合铂(H) ; L—NDDP全称为顺式一双一新癸酸一反式一R, R—
1, 2—环己二胺合铂(H) ; TRK-710,全称为。一乙酰一广甲基四酸盐(1，2—环己二胺)合铂(H) ；JM216,全称为顺式一二氯一反式一乙酸(氨环己胺)合铂(1V)等。JM216也是第一个进入临床试验的口服铂(1V)药物。此外，在数十个
进入临床研究阶段的铂类抗癌药物中,因疗效欠佳或毒副作用大而被淘汰的药物有近20个, 包括顺铂类化合物环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂、乙二胺丙二酸铂等，卡铂类化合物恩络铂、僧尼铂、NK-121等，环己二胺类化合物环硫铂、DACC等，4价铂类化合物奥玛铂等。
目前，全世界的科学家们仍在继续寻找综合评价优于顺铂和卡铂的新一代铂类抗肿瘤药物，同时还在进一步完善顺铂和卡铂的联合用药方案，以更好地服务于临床。
展望
目前临床使用的抗癌药物为细胞毒性药物，所以常常出现毒副作用。提高抗癌药物疗效，降低副作用的最有效手段是靶向给药，该工作虽然取得一定的进展，但难度很大，单克隆抗体或多糖导向药物的研究有可能为肿瘤的治疗开辟新途径。其次，研究具有口服活性的药物
也是药物发展的一个重要方向，这种药物能减轻患者的痛苦，方便临床应用，适用于门诊治疗。顺铂和卡铂口服给药均无抗癌效果，但研究表明：JM216不但具有口服抗癌活性，而且
疗效与顺铂相当，与顺铂不产生交叉耐药性，是一种具有开发应用前景的第三代铂类抗癌药。该药现在在美国和英国已进入二期临床研究，估计很快会批难上市。我国将该药的研究和开发列为国家“九五”攻关项目进行实施。
中草药中有很多具有解毒和抗癌作用的成分，把中草药中有效成分与铂结合寻找新药是
具有我国特色的一种策略。目前斑密的有效成分斑密素用于治疗肝癌已取得很大的成功，目前我国学者大都集中于斑蝥酸铂(n)配合物的研究，先后合成了一系列以斑蝥酸为配体的铂类药物。这类配合物的水溶性好，毒性低，抗癌作用强，很可能成为我国一类创新的抗癌药。多核铂抗癌药(BBR3464)是一种全新结构的药物，它的设计摆脱了原有的构效关系框架。可以说是铂类抗癌药研究的重大发展。现有的研究表明，它与DN发生多点键合，键合能力强，
对DNA模型结构破坏更加严重。因此其抗癌活性明显高于顺铂，同时与顺铂无交叉耐药性，是一个具有重大开发前景的新药，目前正在进行I 期临床研究。
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31(10) ：
457．
多肽类抗肿瘤药物研究进展 【摘要】目前，恶性肿瘤已严重威胁人类的健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段不仅选择性低，毒副作用大，且易产生耐药性。而多肽具有良好的靶向性，且分子量小、来源广泛，具有低毒性、易于穿透肿瘤细胞且不产生耐药性的优点。抗肿瘤活性肽可特异性结合并作用于肿瘤组织，与肿瘤生长转移相关的信号转导分子相互作用，从而抑制肿瘤生长或促进肿瘤细胞发生凋亡。本文将从抗肿瘤多肽药物的来源、作用机制及发展现状进行概述。【关键词】多肽来源抗肿瘤作用机制 恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。 抗肿瘤多肽的来源 天然来源的抗肿瘤活性肽 天然活性多肽是存在于动物、植物和微生物等生物体内的一类生物活性肽，可经过特殊提取分离工艺直接得到。近年来，对某些多肽经修饰加工后发现其具有显著的抗肿瘤作用，它们可针对肿瘤细胞发生、发展的不同环节，特异性杀伤、抑制肿瘤细胞，显示出极好的应用前景。 1.1微生物源抗肿瘤多肽 微生物源抗肿瘤多肽主要是指广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，它们是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类微生物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进展。 细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽S、多黏菌素E和乳链菌肽(Nisin) 4种类型抗菌肽，能特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如[1]，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如表面活性素(surfactin)，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗细菌活性。除此之外，人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、真菌和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合。 1.2动物源抗肿瘤多肽 动物源多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。如，有些哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有Berge [2]等通过体内实验验证来源于牛科动物乳铁蛋白Lfcin B的9肽LTX-302 ( WKKWDipKKWK )的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞A20具有抗肿瘤活性，IC50为16 μmol·L￣1 。 多数研究表明，从天蚕中分离出的天蚕素Cecropins具有较强的抗肿瘤活性。Cecropin A和Cecropin B对膀胱癌细胞有选择性细胞毒作用，以剂量依赖的方式抑制膀胱癌细胞增殖，对所有膀胱癌细胞系的IC50为73.29~220.05 μmol·L￣1，它们的作用机制可能是破坏靶细胞膜导致不可逆的细胞溶解和细胞破坏[3]。 1.3植物源抗肿瘤多肽
金属抗癌药物的应用与发展 摘要：癌症是二十世纪以来人类健康的主要杀手，而生物无机化学领域研究的金属抗癌药物已在癌症治疗中发挥了巨大作用，并且显示出了良好的发展前 景。本文对当前的一些铂类及非铂类金属抗癌药物的研究状况作一综述，并且就降低铂类药物的毒性和抗药性提出了新的设计策略。 关键词：金属抗癌药物铂类药物非铂类药物设计策略 生物无机化学的研究与医药学的关系十分密切。研究发现，许多金属配合物如铂、锡和铜等金属元素的配合物具有潜在抗癌活性，并且不同配合物对不同形式的癌症的作用具有一定的选择性。因此，通过对其作用机理和构效关系的研究，设计合成高效、低毒的金属抗癌药物，可为临床上化疗法治疗癌症开辟一条新的途径。 金属药物有许多其它药物无法比拟的独特性质，以顺铂为代表的铂类抗癌药物在癌症临床化疗中发挥了巨大作用。 1 铂类抗癌药物的应用研究 自美国密执安州立大学教授B Rosenberg和V Camp发现顺铂具有抗癌活性以来，铂族金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可缺少的药物。1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价（疗效、市场等）位居榜前，列第二位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配位的化疗方案占据化疗方案的70-80%。 1.1 第一代铂族抗癌药物——顺铂（Cisplatin） 顺铂（Cisplatin）是顺式—二氯二氨合铂（Ⅱ）的简称，分子式是cis—Pt[（NH3）C12]，相对分子质量为300。其结构式为：
顺铂作为一种广谱抗癌药物，在临床上已广泛使用。它在l9世纪末就被合成出来，60年代Rosenberg和Van Camp发现它具有抗癌活性，于1978年首先在美国批准临床使用，并迅速成为治疗癌症的佼佼者（现在临床采用的联合化疗方案中，70—80％以顺铂为主或有顺铂参与配位，是治疗癌症的首选药物之一）[1]。顺铂致力于治疗的癌症有卵巢癌、肺癌、宫颈癌、鼻咽癌、前列腺癌、恶性骨肿瘤、淋巴肉瘤等等。顺铂是第一个无机抗癌药物，它不但对癌症的治疗带来了一次革命，而且带动了一门新学科——生物无机化学的形成和发展。 但早期由于顺铂具有肾毒性、胃肠道反应、水溶性差、耳毒性以及交叉抗药等缺陷，使其应用受到限制。直到1976年通过水化或使用利尿剂的方法缓解其肾毒性以及通过服用5—HT，受体拮抗剂ondansetron来减轻恶心呕吐的症状，才使顺铂应用逐渐广泛起来。 各国研究人员先后合成2000多种铂类配合物并进行筛选，研究发现：当配体被较大的有机基团取代时，顺式和反式铂的配合物都具有抗肿瘤活性。也就是在设计反式铂类抗癌配合物时，利用一些空间位阻较大的基团来减少动力学活性。 1.2 第二代铂族抗癌药物——卡铂（Carboplatin）和奈达铂（Nedaplatin） 卡铂是1，1—环丁二羧酸二氨合铂（Ⅱ）的简称，是美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及Johnson Matthey公司合作开发的第二代铂族抗癌药物。分子式是Pt（NH3）2CBDCA。其结构式为： 卡铂与紫杉酵联用在治疗晚期头颈部癌、小细胞肺癌等方面的应用很有价值。卡铂具有：（1）化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍；（2）毒副作用低于
新型铂类抗肿瘤药物发展概况 作者：韩学亮 201100260102 摘要 奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用,其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。此外,尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物,也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。该文对铂类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。 关键字 铂类抗肿瘤药物、卡铂、顺铂、奥沙利铂、作用机制 引言 铂族金属包括铂、铑、铱、锇、钌6个元素，它们具有许多独特和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用。铂配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联合用药方案中的重要组成部分。 铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg和Camp首次发现顺铂具有抗癌症活性。这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅的飞跃。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中的有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进入临床试验［1］。 自 20世纪 60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来 ,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。迄今为止 ,人们大约已合成了数千种铂类化合物 ,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅 30种左右 ,其中 20 多种因抗肿瘤活性弱或毒
【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。
新型铂类抗肿瘤药物发展概况 作者：韩学亮201100260102 摘要 奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用,其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。此外,尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物,也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。该文对铂类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。 关键字 铂类抗肿瘤药物、卡铂、顺铂、奥沙利铂、作用机制 引言 铂族金属包括铂、铑、铱、锇、钌6个元素，它们具有许多独特和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用。铂配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联合用药方案中的重要组成部分。 铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg和Camp首次发现顺铂具有抗癌症活性。这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅的飞跃。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中的有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂
类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进入临床试验［1］。 自20世纪60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。迄今为止,人们大约已合成了数千种铂类化合物,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅30种左右,其中20 多种因抗肿瘤活性弱或毒性过强而被淘汰［2］。 1 铂类抗肿瘤药物发展历程 在过去的30余年里，人们对几千个新的铂类化合物进行了筛选，其中有几十个化合物进入了临床研究，目前已上市的铂类抗肿瘤药物有4个品种，其发展大致经历了3个阶段。 1.1 第1代铂类抗肿瘤药物 顺铂是顺二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称，缩写为DDP或CDDP(Ⅱ）。1979年首次在美国上市，是第一个上市的铂类抗肿瘤药物，目前已被收录入中、美、英等国的药典。顺铂对睾丸癌和卵巢癌的疗效明显，也可以用来治疗膀胱、颈部、头部、食管的肿瘤以及小细胞肺癌，还可与博来霉素、阿霉素及5-氟尿嘧啶配伍进行联合用药。顺铂抗癌谱广、作用强、活性高，易与其他抗肿瘤药配伍，因其交叉耐药性少而有利于联合用药，但其严重的毒副反应（包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性）及低溶解性、耐药性限制了临床的大剂量和长期使用。 1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价(疗效、市场等)名列前茅，列第2位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参与配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%～80%。顺铂仍是目前应用最广泛的药物之一，含铂类化疗方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。顺铂是头颈癌单药有效率最高的药物之一；顺铂加五氟尿嘧啶（5-FU）是头颈癌化疗的标准方案之一，联合紫杉醇、吉西他滨亦是非常有前景的头颈癌化疗方案。顺铂及卡铂一直是治疗睾丸癌（尤其是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治疗药物。顺铂与其他化疗药物联合是侵袭性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等的标准化疗方案。 早期的顺铂合成是以K2PtCl4为原料与氨水反应得到，但因重现性差且含有大量的杂质被放弃。目前顺铂合成(收率为80%)以K2PtCl4为起始原料，通过下面三个步骤来实现: (1)加入KI ,转化成K2 PtI4，与氨水反应，制备出相应cis-[Pt(II)I2(NH3)2]中间体。(2)中间体与AgNO3 (或Ag2SO4/Ag2O)反应，过滤分离AgI得到cis-[Pt(NH3)2(H2O)2 ]2 +母液。(3)母液与KCl反应,制得顺铂［3］。
铂类金属抗癌药物的研究进展 前言 自1967年美国密执安州立大学教授 Rosenberg B .和Camp V 发现顺铂具有抗癌活性 以来，铂类 金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展。 顺铂和卡铂已成为癌症化疗 不可缺少的药物。1995年WHO 寸上百种治癌药物进行排名， 顺铂的综合评价（疗效，市场等） 位居榜前， 列第 2 位。另据统 计， 在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化 疗方案的 70％— 80％。 顺铂和卡铂所获得的成就，极大地鼓舞了各国学者去研究更好、 更有效的新药。 在过去的 25年里有几千个新的铂族化合物进入筛选， 其中的 28个化合物进 入临床研究，有 4 个化合物已获得批准进入市场，还有 2—3 个化合物将获得生产批文。展 现了铂族抗癌药物良好的应用前景。 铂类抗癌药物的市场销售额几十年来增长迅速。 1996 年顺铂和卡铂已进入全世界销售 额领先的十大 抗肿瘤药物之中，分别列第 8 应和第 5 位。 1999 年卡铂又进入全球最畅销的 前 150 个非处方药行列中，列第 66 位。其市场潜力巨大，同时展现了铂族抗癌药物良好的 应用前景。 铂类抗癌物质的发现过程 事情发生在 1965年。 一天， 在美国密执根大学的实验室里， 卢森堡博士和同事一起正在 做一个关 于电场对细菌影响的实验。他们选用大肠义氏杆菌 （Eshefichia Co1i ） 作为研究对 象。首先把它们放入一种“ C'介质的培养液中 （此培养液由NHCI2g / L , NaHPWg /L , KHP@3g /L , NaCl3g /L’MgCbO . 01g /L , Na^SOO . 026g /L 组成，鼓入压缩空气，然后在 培养室中放入两个半圆柱形的惰性金属铂电极，电极接上演串可以 改变的交流电源。 实验开始了。当频率为1000周/秒的交流电加在电极两端，通 发生了怪事： 在显微镜下观察到培养液中的大肠杆菌疯狂地伸长， 然为正常细菌的 300倍，然而细菌的个数却没有增加。用生物学的语言来描述，就是茵体并 没有发生分裂， 它们的繁殖被抑制了， 但细菌的生长却没有被阻止。 这意味着茵体产生了病 态。 这个意外的发现， 大大激起了研究者们的兴趣。 是什么因素促使菌体 变形生长呢？在以 往的细菌培养研究中， 也曾观察到一些物理因素， 例如紫外辐射， 度的改变， 都会影响菌体的生长。他们分别研究了这些影响因素， 未得到类似的结果。 会不会是电场对细菌的生长施加了影响呢？然而， 不鼓 入空气，仅仅通入氯气和氦气，电场也不能显示其威风，即需要氧化性气氛。 这里，使 人们意识到并非物理因素， 而是化学因素， 并且是由氧气参与的电化学过程， 使菌体产生异 常生长。显然， 产生了氧化性的电解产物。用 KI- 淀粉试剂检验电解后的培养液，呈现淀粉 碘分子络合物的典型蓝色， 这也证实了这种电解产物的存在， 而通电前的培养液却不能使该 试剂变色。 那么，这种抗菌性的氧化产物是什么呢？他们企图从电解液中捡定出诸如 S 2042-等可 能的氧化性分子或离子，但都末检出。反过来，他们向培养液中加入 氮的氧化物等，试图 激起大肠杆菌的异常生长，但是奇迹并没有发生。 事情就这样不了了之了吗 ?不!人们知道大自然的真面目总是深藏在一层层面纱后面的。化学化工学院 化学系 021131097 魏永懿 50周／秒 -100000 周／秒 2安培的电流两小时后， 茵体成丝状。 它的长度竟 培养液渗透压温度或者酸 一个个实验都做了， 但并 实验结果表明， 如果 ClO 、H 202，、 CIO -、H 202和
常见铂类抗癌药物得特点、药理、应用及不良反应 ——材科jd1401班熊腾飞 摘要:无机抗癌药物得设计及研究仍就是当前一个前言课题,其中铂类抗癌药物已取得了较大发展。发现顺铂有抗癌活性以来,铂类金属抗癌药物得应用与研究得到了迅速得发展。今天,各类铂抗癌物已成为癌症化疗中不可缺少得药物。本文主要介绍了常见铂类抗癌药物得特点、药理、应用及不良反应。 1、顺铂 1965年,美国科学家B、Rosenborg意外发现惰性得铂电极能引起细菌得菌丝生长。在进一步得研究下,其研究小组发现第一个具有抗癌活性得金属 配合物——顺式二氯二铂,即顺铂(DDP,PDD,C l2(NH 3 ) 2 Pt)。 1、1顺铂得特点及药理 顺铂中铂得价态就是正二价,铂周围结合两个氯及两个氨分子,因此顺铂类似于双功能烷化剂。具体作用时,顺铂对乏氧细胞较为敏感,可扩散通过带电得细胞膜,先将所含之氯解离,然后与DNA上得核碱鸟嘌呤、腺嘌呤与胞嘧啶形成DNA 单链内两点得交叉联结,也可能形成双链间得交叉联结,从而破坏DNA得结构与功能,抑制癌细胞得DNA复制过程,但对RNA与蛋白质合成得抑制作用较弱,属于细胞周期非特异性药物。[1] 1、2顺铂得应用 DDP具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用、且无交叉耐药等特点,为当前联合化疗中最常用得药物之一。临床用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效。[2] 1、3顺铂得不良反应 虽然应用广泛,但顺铂具有较大细胞毒性,特别就是用量较大时对人体得影响十分明显。其不良反应主要就是以下几个方面:(1)消化道反应:主要就是严重得恶心、呕吐。患者需服用一周左右得强效止吐剂。(2)肾毒性:主要导致累积性及剂量相关性肾功不良,一般剂量每日超过90mg/m2即为肾毒性得危险因素。(3)
抗癌药物的研究发展历程 抗癌药物在国内外古籍中虽早有记载，但进行系统的科学研究一般认为是从20世纪40年代开始的［1］，美国耶鲁大学发现氮芥能治疗恶性淋巴瘤，增强了用药物治疗肿瘤的信心，逐步展开了抗癌药的实验模型和筛选方法来寻找新药的研究。50年代从合成化合物及植物、动物、微生物产物等方面进行大量筛选，找到了有抗癌活性的物质达数十种，60年代已累集了丰富的资料，研发出20多种有效的抗癌药物，对7～8种恶性肿瘤取得良好的治疗效果，并出现了癌细胞动力学、抗肿瘤药物药理学、肿瘤化学治疗学等新的分支学科。以后抗癌药物不断发展，在肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。我国抗癌药物的研究历程尚未有系统的论述，笔者从自身经历及接触的一些研究工作进行简要回顾，不可能做到全面，只选择性地整理史料，供作参考。 1 我国抗癌药物的发展历程 新中国诞生以前，我国抗癌药物的研究处于空白。解放后百废待兴，科研人才奇缺，对防治疾病的药物研究主要侧重于传染病和流行病，抗癌药物无人问津。1955年全国提出向科学进军，抗癌药的问题也开始引起国内医药学界的注意。1955年底在我国举办的一次国际性抗生素学术会议上［2］，有人建议要中国科学院上海药物研究所承担抗癌抗生素类的药物研究任务，那时笔者刚从前苏联留学归国不久，在药物所接受了此任务。1956年全国制定12年科学研究远景规划，抗癌药物研究被正式纳入国家科研规划之中，许多医药院校及科研机构相继参加到此项工作之中。 20世纪50年代末期是我国大跃进开始的年代，那时倡导解放思想，科学研究搞群众运动，抗癌药物的研究迅速升温。人们积极进行抗癌中草药的调查，广泛收集单方、验方、复方及传统的中草药，群众性的抗癌药物筛选活动蓬蓬勃勃，发现了不少苗子药。1966～1976年期间在全国逐渐掀起研究六类抗癌药物的热潮，即对喜树、斑蝥、三尖杉、农吉利、秋水仙及三棱莪术（亦称六匹马）的研究，取得了一定成绩。此时期的工作可算是我国抗癌药的早期研究阶段，经过十多年的实践，积累了不少知识和经验，为后来的工作奠定了基础。 20世纪70年代后期，在全国改革开放形势的推动下，国际交往增加，不少人有机会到国外去访问考察，进行合作研究，参加国际学术交流。了解到国际上的最新动向，学者
华西药学杂志 W C J P S 2008,23(3):364～366 蒙、抗原疫苗等[8] 。中国在从事口服胰岛素方面的研究己有些成果。全球己核准临床使用的近一万多种药物中,生物大分子药物不到 120种。作者实验室提出的“ATTE MPTS ”生物大分子药物 传送系统己证实可以将溶血栓的t -P A 酶类药物的功能限制于治疗心血管疾病,但不产生因药物而引起内出血的不良反应[9,10]。 212 生物大分子药物高效化需克服的困难 生物大分子药物的使用及高效化面临着数项困难。对作用物的靶向选择性低,导致严重的附带性不良反应;多种生物大分子药物(特别是蛋白质存在强免疫原性)可引发宿主免疫系统的过敏反应;大多数蛋白质或基因药物易被体内酶类所降解,需要频繁给药;生物大分子药物的形态学复杂,具有多晶型、多构象和多尺度,且不同尺度的晶体准晶的不同型态结构对药物的治疗效果及传送系统的实施有着极重要的影响;生物大分子的结构多依靠次级键维系,稳定性低,且易形成超分子组装的聚合体,可增加净化、分离与复制的困难。因此,从事生物大分子药物高效化的研究,除了致力于传送系统的设计与建立外,还需考虑其在传送系统制备过程中维持药物最佳结晶形态、最高结构稳定性和活性,以及在组织和器官上的分配特性。 3 展望 中国在蛋白质药物、纳米载体药物传送系统、创新口服剂型及透皮释药、抗体研究、药物结晶学和形态学以及给药系统的药代和药动研究的技术平台等方面均具有深厚的基础。基于此,期盼国家能将发展前沿性、创新性和具有自主知识产权的生物大分子药物高效化的尖端技术及传送系统的基础研究列入国家在药物方面的重点研究与突破的领域之一,使国内外专家对生物大分子药物高效化研究方向达成 共识,成功地组织一跨学科、跨专业的综合梯队,促进中国药剂的创新能力,大幅提升中国在国际药物市场的竞争力。参考文献: [1] 李婧.浅谈研究开发医药制剂的重要性[J ].中国药事, 2000,14(5):302-303. [2] 徐铮奎.畅销世界的十大医药制剂及今后几年新药开发动向 [J ].中国制药信息,2003,19(12):33-34. [3] L anger R ,Lund D ,Leong K,et a l .Controlled release ofm acromol 2 ecules :B i o l ogi cal studies[J ].J Cont r ol R eleas,1985,2:331-341. [4] 杜光,刘东.单克隆抗体治疗肿瘤的研究概况[J ].中国药 师,2007,10(6):547-649. [5] YR Duan ,WS Liu,ZR Zhang,et a l .A st udy on PELGE nanop arti 2 cl es as con tr o lleddrug deli very s yste m s for intravenous [J ].Key EngM at er,2005,288,163-166. [6] Xun Sun,You -Rong Duan,Zhi -R ong Zhang,et a l .PE L GE nanoparticles as ne w Carriers for the delivery of plas mid DNA [J ].Che m Phar m B ull,2005,53(6):599-603. [7] Hai -Tao SH I ,Tao GONG,Zhi -Rong Zhang,et al .A ds orp ti on and des orp ti on of insulin on Po r ous Hydroxya p atite M i cros p heres [J ].J Cera m ic Soci J apan,2005,1321(9):579-583. [8] Yang VC ,Park YJ ,S ong H ,et al .App licati on of t he ATTEMPTS for del i very of macr omolecular drugs [J ].J Con tr o ll R el eas e, 2004,101:35-45. [9] Yang VC,Park YJ,Nai k S,et a l .ATTEMPTS :A hepari n /p r o t a 2 m ine -bas ed triggered release syste m for the delivery of enzyme drugs without ass ociat ed side effects [J ].Adv Drug Delivery Rev,2003,55:251-265. [10] Yang VC ,Park YJ .B i oconjugates f o r effective d rug target i ng[J ]. Adv D rug Delivery Revi ews,2003,55:169-170. 收稿日期:2007-10 作者简介刘娱,女,从事医院临床工作。 抗肿瘤药物的研究进展及临床应用 刘 娱 (凉山州第一人民医院肿瘤科,四川西昌615000) 提要:综述抗肿瘤药物的研究进展及其应用关键词:肿瘤;药物;应用中图分类号:R979.1 文献标识码:B 文章编号:1006-0103(2008)03-0364-03 60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。文献[1] 统计了国内五省市肿瘤专科医院的 抗肿瘤药物中,植物类药、免疫调节剂、抗代谢类药分别居第 一、二、三位。 抗肿瘤药物的研发与临床应用 全球有组织的抗肿瘤药物研发始于世纪5年代中 期。1955年,美国国立肿瘤研究所(NCL )成立了全国肿瘤化疗服务中心,负责协调全国抗肿瘤药的研究工作;随后欧共体联合组成了欧洲肿瘤治疗协作组织(E OR T C );日本的抗肿瘤药研发始于1973年;而中国抗肿瘤药的研究于1958年就已启动。氟尿嘧啶、环磷酰胺的研制是世纪5～6年代抗肿瘤药研制的第一个里程碑(表)。细胞毒性类、激素类 :120020001
6 种铂类化疗药对比 一代：顺铂（DDP） 顺铂是多种实体瘤的一线用药，可作为放疗增敏剂；疗效可观，抗癌谱广（肺癌、卵巢癌、骨肉瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌及泌尿系肿瘤等）。 部分不良反应： 1.消化道反应：常见，如食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等，急性反应一般用药1～2小时后发生，可持续1周以上；用药时应给予强效止吐药。 2.肾毒性：也是剂量限制毒性，重复用药可加剧肾毒性；表现为用药后 1～2 周出现肾小管损伤、血尿、血尿素氮或肌酐升高等；每日＞90 mg/m2 需警惕，除了水化暂无与其他预防手段；DDP肾小管的损伤在一般剂量下多为可逆性的；但剂量过大或用药过频，可导致药物在体内的蓄积，使肾小管损伤为不可逆的，产生肾功能衰竭，甚至死亡。 3.神经毒性：与用药总量有关，表现为头晕、耳鸣、耳聋、不可逆的高频听力丧失，少数人表现为球后神经炎、感觉异常、味觉丧失。与氨基糖甙类抗生素、两性霉素B、头孢噻吩等合用，可产生致命性肾衰，并致耳聋。 4.骨髓抑制：较轻，主要表现为白细胞减少，血小板减少相对较轻；剂量≤100mg/m2 ，发生率10-20%，剂量≥120 mg/m2 则40％，亦与联合化疗中其它抗癌药出现重叠反应，白细胞＜ 3.5x109/L、血小板＜75x109/L 需谨慎。部分注意事项： 1.既往肾病史、中耳炎史者慎用； 2.若“WBC低于3500/mm3或PLT低于8万/mm3、用药后持续性严重呕吐、 早期肾毒性表现”时应停用； 3.密切监测血常规及肝肾功能； 4.避光。 二代：卡铂（CBP） 第二代铂类抗肿瘤药；广谱（细胞肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、头颈部鳞癌等，也可用于非小细胞肺癌、膀胱癌、子宫颈癌、胸膜间皮瘤、黑色素瘤、子宫内膜癌等）。 男性肌酐清除率 = [（140 - 年龄）×体重× 1.23]/ 血清肌酐 女性肌酐清除率 = 男性肌酐清除率× 0.85 卡铂剂量（mg）= 所设定的 AUC（mg/mL/min）×[肌酐清除率（mL/min）+25] 部分不良反应： 1.在体内存留时间比顺铂短，因而消化道毒性低于顺铂、肾毒性轻微且不常见、耳毒性和神经毒性罕见。 2.骨髓抑制比顺铂强，有剂量限制性；血小板减少严重，最低点出现在 2～ 3 周，恢复在治疗后第4周。 3.治疗前不需水化，但同时应用氨基糖甙类会增加肾毒性和耳毒性。 4.卡铂无明显肾毒性，但治疗前肾功能状况却能显著影响卡铂所致血小板减少的程度，治疗前肾小球滤过率（GFR）低下者血小板减少较普遍。 部分注意事项： 1.与顺铂有不完全交叉耐药，既往顺铂无效者，改用卡铂仍有可能取得疗效。
顺铂类药物的发展历程和现状 癌症是一种危害人类健康的严重疾病。随着大气环境和生态环境的恶化，癌症的发病率逐年上升。在过去的30年里，全世界癌症病例的平均年增长率为3%-5%。中国的癌症发病不断呈现年轻化，高发病率和高死亡率的趋势。以顺铂为代表的铂类抗癌药物是恶性肿瘤化疗的基石，也是肿瘤医学发展的基础之一。据统计，基于顺铂以及含顺铂和其它药物组合治疗的化疗方案占化疗方案绝大部分。本文回顾顺铂抗癌药物的历史，发展历程和现状以加深对顺铂类药物的理解及对恶性肿瘤化疗现状的认识。 一、癌症的起因 为什么人类会患癌症？无数的医学研究和临床试验揭开了疾病的面纱:人类细胞的电子被作为所有疾病的来源而抓住，活性氧(ROS)是一种缺乏电子的物质(不饱和电子物质)，它在进入人体后到处争夺电子。如果细胞蛋白质分子的电子被捕获，蛋白质就会发生分支。烷基化、扭曲分子的形成和致癌作用。扭曲的分子是致癌的，因为它缺少电子，并且需要捕获其邻居的电子。这样，恶性循环将形成大量异常蛋白质分子，这些异常蛋白质分子复制、基因突变。形成大量癌细胞，最终导致癌症。癌症是非常危险和不正常的。癌细胞的增殖和扩散非常快。现代医学往往无能为力。人类必须等待死亡才能见证癌症的传播吗？事实上没有。俗话说，一码归一码。临床试验证明，在获得负氧离子后，可以预防或抑制癌细胞，因为负离子具有过量的电子，可以提供大量的电子，从而阻断癌细胞的恶性循环。此外，负氧离子可以通过调节恶性肿瘤引起的酸碱失衡和氧化还原失衡，维持内环境稳定，促使正常细胞代谢，减轻和消除化疗的不良副作用。总之，负氧离子不仅能有效抑制癌细胞的转移，而且能从根本上预防癌症的发生，毫不留情地杀死癌症。 医学专家指出，癌症的原因有:人体是由各种致癌物和致癌因素造成的，如环境污染、化学污染(化学毒素)、电离辐射、自由基毒素、微生物(细菌、真菌、病毒等)。)及其代谢毒素、遗传特征、内分泌失调、免疫功能障碍等。正常体细
铂类金属抗癌药物的研究进展 化学化工学院化学系 021131097 魏永懿 前言 自1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg B．和Camp V．发现顺铂具有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展。顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可缺少的药物。1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价(疗效，市场等)位居榜前，列第2位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化疗方案的70％—80％。顺铂和卡铂所获得的成就，极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。在过去的25年里有几千个新的铂族化合物进入筛选，其中的28个化合物进入临床研究，有4个化合物已获得批准进入市场，还有2—3个化合物将获得生产批文。展现了铂族抗癌药物良好的应用前景。 铂类抗癌药物的市场销售额几十年来增长迅速。1996年顺铂和卡铂已进入全世界销售额领先的十大抗肿瘤药物之中，分别列第8应和第5位。1999年卡铂又进入全球最畅销的前150个非处方药行列中，列第66位。其市场潜力巨大，同时展现了铂族抗癌药物良好的应用前景。 铂类抗癌物质的发现过程 事情发生在1965年。一天，在美国密执根大学的实验室里，卢森堡博士和同事一起正在做一个关于电场对细菌影响的实验。他们选用大肠义氏杆菌(Eshefichia Co1i)作为研究对象。首先把它们放入一种“C”介质的培养液中(此培养液由NH4Cl2g／L，NaH2P046g／L， KH2P043g／L，NaCl3g／L,MgCl20．01g／L，Na2SO40．026g／L组成，鼓入压缩空气，然后在培养室中放入两个半圆柱形的惰性金属铂电极，电极接上演串可以50周／秒-100000周／秒改变的交流电源。 实验开始了。当频率为1000周／秒的交流电加在电极两端，通2安培的电流两小时后，发生了怪事：在显微镜下观察到培养液中的大肠杆菌疯狂地伸长，茵体成丝状。它的长度竟然为正常细菌的300倍，然而细菌的个数却没有增加。用生物学的语言来描述，就是茵体并没有发生分裂，它们的繁殖被抑制了，但细菌的生长却没有被阻止。这意味着茵体产生了病态。 这个意外的发现，大大激起了研究者们的兴趣。是什么因素促使菌体变形生长呢？在以往的细菌培养研究中，也曾观察到一些物理因素，例如紫外辐射，培养液渗透压温度或者酸度的改变，都会影响菌体的生长。他们分别研究了这些影响因素，一个个实验都做了，但并未得到类似的结果。会不会是电场对细菌的生长施加了影响呢？然而，实验结果表明，如果不鼓入空气，仅仅通入氯气和氦气，电场也不能显示其威风，即需要氧化性气氛。这里，使人们意识到并非物理因素，而是化学因素，并且是由氧气参与的电化学过程，使菌体产生异常生长。显然，产生了氧化性的电解产物。用KI-淀粉试剂检验电解后的培养液，呈现淀粉-碘分子络合物的典型蓝色，这也证实了这种电解产物的存在，而通电前的培养液却不能使该试剂变色。 那么，这种抗菌性的氧化产物是什么呢？他们企图从电解液中捡定出诸如ClO-、H202，、S2042-等可能的氧化性分子或离子，但都末检出。反过来，他们向培养液中加入ClO-、H202和氮的氧化物等，试图激起大肠杆菌的异常生长，但是奇迹并没有发生。 事情就这样不了了之了吗?不!人们知道大自然的真面目总是深藏在一层层面纱后面的。
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期 JOURNAL OF T HE GRADUATES VOL129№4 2008 S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E) 2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘 要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。
铂类抗肿瘤药的简介 摘要：本文综述了铂类抗肿瘤药的分类、发展和各类铂类抗肿瘤药的简介、药理作用、临床应用及不良反应。 关键词：铂类、抗肿瘤药、分类、简介 癌症，是威胁人类健康的第二大杀手，全球每年有上百万人死于癌症。因此，加强抗肿瘤药物研究，降低癌症死亡率，是医药工作者亟待解决的难题。目前临床上治疗癌症主要以化疗为主，而铂类药物作为临床上不可或缺的一线化疗药物，在研究与临床应用中取得迅猛发展。铂类药物的抗癌活性是由美国学者于1965年发现的，之后第一代铂类药物顺铂、锡铂、顺氯氨铂，第二代铂类药物奈达铂、依铂、卡铂、卡波铂、碳铂，第三代铂类药物洛铂、奥沙利铂、诺贝铂、赛特铂等相继用于临床治疗（1）。 自从第一代铂类药物顺铂用于临床，铂类药物沿着两个较宽方向发展，一是改善顺铂的毒副作用；二是克服其在瘤体内的耐药性。自70年代开始，人们从数千种铂化合物中仅筛选出10余种进行了临床试验。至1986 年卡铂上市, 成为第二代铂类药物，目前顺铂与卡铂在世界范围内被接受。随着近几年对铂类药物的作用机理、构效关系、以及临床治疗的深入研究内外的深入研究, 发现以二氨基环己烷为载铂配体的一类铂配合物，不仅改善了顺铂及卡铂的毒副作用，而且扩大了它们的活性谱，对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或瘤株具有活性（2）。这种新型的铂类药物被称为第三代抗癌药，其代表药物有洛铂、奥沙利铂等。
1995年，世界卫生组织对世界上近百种抗癌药物进行评价，顺铂的疗效、市场等综合评价得分名列前茅，排在第2位。另据统计，在我国医院抗癌化疗治疗方案中，以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占所有化疗方案的70%~ 80%（3）。通过这些数据表明，铂类药物在化疗治疗中占有举足轻重的地位。下面本文就对一些临床上常用的各类铂类抗肿瘤药物做一下简单的介绍。 1.第一代铂类抗癌药 1.1．顺铂 顺铂的化学名为顺式二氨基二氯络铂，又名顺氯氨铂，英文缩写为DDP。1967年，美国密执安州立大学教授Rosenberg等人发现，其顺式异构体有抗癌作用，而反式异构体无此作用。1969年，顺铂开始应用于临床（4）。 在血液中氯离子浓度相对高(100mM )的环境中,顺铂以完整分子形态和血浆蛋白相结合。在胞内氯离子浓度相对较低(4~20mM)的环境中发生水化，其中的双氯配体全部或其中一个解离，这样顺铂才能和靶标DNA相结合。它作用于鸟嘌呤的N7位，部分通过共价键与腺嘌呤结合，当结合上第2个DNA键时形成一个闭合的环状复合物，扭转了DNA 分子构象，从而阻止复制和转录，最终致细胞凋亡。
6 种铂类化疗药的对比 一代顺铂，二代卡铂、奈达铂、环铂，三代奥沙利铂、洛铂，6 种铂类药物用法和注意事项对比，看这篇。 顺铂（DDP） 有人说：「顺铂是化疗药物中高效高毒的典范，地位位居化疗药物第一位。」 顺铂是多种实体瘤的一线用药，可作为放疗增敏剂。疗效可观，抗癌谱广。 EP 方案为治疗SCLC 或NSCLC 一线方案，IMP 方案或NVB 等方案为目前NSCLC 常用方案，以DDP 为主的联合化疗为晚期卵巢癌、骨肉瘤、神经母细胞瘤，DDP 与ADM、CTX 等联用对头颈部、宫颈、食管及泌尿系肿瘤等有效。 1. 用法和用量 （1）静脉用药 20～30 mg/m2，溶于200～500 mL NS，1 天1 次，3～5 天一个周期，可重复3～4 周期或30 mg/m2，每日1 次，连用3 天，重复3～4 周期，需适量水化利尿。 关于大剂量顺铂的施予可以看这篇：大剂量顺铂化疗的水化和注意事项。 （2）胸腹腔注射 1 次30～60 mg，7～10 天重复1 次。治疗过程中注意血钾、血镁变化，必要时需纠正低钾、低镁。 2. 不良反应 （1）最严重是肾毒性，表现为用药后1～2 周出现肾小管损伤、血尿、血肌酐升高。每日＞90 mg/m2需警惕，除了水化暂无与其他预防手段。 （2）严重的消化道反应：用药后1～2 小时可发生急性呕吐，持续1 周，需用强效止吐剂，如何止吐可以看这篇：手把手教你化疗药引起的呕吐如何止。 （3）耳毒性：与用药总量有关，表现为耳鸣、耳聋、不可逆的高频听力丧失。中耳炎患者禁用顺铂。与氨基糖甙类抗生素（链霉素、庆大霉素等）合用，可产生致命性肾衰，并致耳聋。 （4）骨髓抑制较轻：剂量≥120 mg/m2发生率可达40％，亦与联合化疗中其它抗癌药骨髓毒性重叠，白细胞＜3.5x109/L、血小板＜75x109/L 需谨慎。 卡铂（CBP） 第二代铂类抗肿瘤药。广谱，主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、头颈部鳞癌等，也可用于非小细胞肺癌、膀胱癌、子宫颈癌、胸膜间皮瘤、黑色素瘤、子宫内膜癌等。 与顺铂有不完全交叉耐药，既往用顺铂无效的患者，改用卡铂仍有可能取得疗效。 卡铂无明显肾毒性，但治疗前肾功能状况却能显著影响卡铂所致血小板减少的程度，治疗前肾小球滤过率（GFR）低下者血小板减少较普遍，因此研究者曾推荐按照GFR 调整卡铂剂量，争取最大疗效、避免不可耐受的毒性。 1. 按AUC 给药的计算方法 确定以下条件：性别、年龄（岁）、体重（Kg）、肌酐清除率（mL/min）、AUC。 AUC（mg/mL/min）取值：常取5～7，5 更常用。 肌酐清除率检测复杂，不常进行，可通过血清肌酐（μmol/L）来计算肌酐清除率，男女计算方法不同 男性肌酐清除率= 【（140 - 年龄）×体重× 1.23 】÷血清肌酐 女性肌酐清除率= 男性肌酐清除率× 0.85 将以上值代入下面的Calvert 公式 卡铂剂量（mg）= 所设定的AUC（mg/mL/min）×【肌酐清除率（mL/min）+25】