第六章队列研究
一、教学大纲要求
掌握队列研究的基本原理和方法；队列研究的类型；累计发病率、发病密度、标化死亡比、相对危险度、归因危险限度、人群归因危险度的含义和计算方法。
熟悉选择队列研究方法的指征；确定研究队列的基本要求和注意事项；决定样本大小的条件和方法；资料的分析方法；人时的概念。
了解队列研究的基本步骤；队列研究的常见偏倚及其克服方法，特别是失访偏倚及错分偏倚；队列研究的优缺点。
二、学大纲精要
（一）队列研究的基本原理和方法
1．队列研究（cohort study）也是流行病学分析性研究方法的基本方法之一。队列研究的基本原理是，按照研究开始时人群是否暴露于某因素，将人群分为暴露组和非暴露组，然后随访两组一定的时间，观察并收集两组所研究疾病的发生情况，计算和比较暴露组和菲暴露组的发病率（或死亡率）。如果暴露组所研究疾病的发病率明显地高于非暴露组该病的发病率，则认为该暴露因素与疾病的发生有关系。队列研究有时也称为随访研究（follow-up study）或发病率研究（incidence study）。
2．队列研究的主要特点之一是：研究开始时暴露已经发生，而且研究者知道每个研究对象的暴露情况。
3．队列研究是发病率研究，所关心的是某病在人群中发生的概率（累计发病率）和发生速度（发病率）。因此在研究开始时研究对象不应当患有所研究的疾病。在队列研究开始之前，常进行一次横断面研究。
4．队列研究的人群一方面开始时不患有所研究的疾病，同时要求每个研究对象在随访过程中均有可能成为所研究疾病的病人。
5．队列研究资料可直接用来计算疾病的发病率，累计发病率和归因危险度。如果知道人群中暴露的比例，也可计算人群归因危险度。归因危险度和人群归因危险度反映了疾病预防中的意义。
6．队列研究可以计算相对危险度RR，RR的本质是比（rate ratio）或危险比（risk ratio），是暴露组发病率或死亡率与非暴露组发病率或死亡率之比。RR的大小反映的是病因学联系的大小。
7．队列研究是从因到果的研究，能比较明确地提出暴露与疾病的时间关系。
8．队列研究尤其适用于暴露率低的危险因素的研究。
9．失访偏倚是队列研究中最重要的偏倚，应注意克服。
（二）三类队列研究
1．回顾性队列研究开始研究所关心的暴露和疾病均已发生，研究者不需要等待疾病或死亡的发生，而是根据已有的资料来确定暴露组和非暴露组，以及各成员的死亡和疾病情况。回顾性队列研究完全取决于是否存在完整的暴露与疾病资料。同时，该类研究无法对可能的混杂因素进行有效的控制。
2．前瞻性队列研究最适宜做因果关系的推论，但观察时间长，耗资大，失访等问题值得注意。
3．双向性队列研究最适宜于评价对人体健康同时具有短期效应和长期作用的暴露因素。
（三）暴露问题
1．暴露的概念定义：暴露的概念定义越准确越好，可以保证匀质的暴露组。暴露的概念定义就是保证把真正暴露和无关暴露区分开来，把暴露本身与暴露的结果区分开来。暴露的概念定义要求考虑疾病的诱导期和潜伏期，即没有满足最短诱导期和潜伏期的病人，不能算做已经暴露到研究因素，即该病人与研究的暴露因素无关。从暴露的概念定义出发，随访不能从暴露到某因素的当天就开始。
暴露的概念定义需要考虑暴露的累计影响。常用的指标是暴露的期限。
2．暴露的工作定义用来回答哪些暴露的个体可以考虑为已经暴露而纳入暴露组。暴露的工作定义受到研究的特殊性和可行性等实际情况的影响。
（四）分析原则：
队列研究的结果可以用来计算疾病的发病率或死亡率。由于疾病的发病率和死亡率随年龄、性别、种族和时间等因素而变化，因此通常计算的是发病专率或死亡专率。比较暴露组与非暴露组研究疾病的发病率或死亡率。如果队列研究是用一般人群死亡率与暴露组做比较，通常得到的是标准化死亡比（SMR）。人时的计算及暴露与疾病关联强度的指标。
三、典型试题分析
（1）为确定一种新发明的避孕药是否增加了中风的危险，进行了一项队列研究。选取生育年龄的一个随机样本，发现9920名妇女适于作为研究对象，其中1000名定期使用该种避孕药，其他人不用。对整个样本人群随访10年，结果如下（表6-1）：
表6-1 避孕药与中风关系的队列研究
由上表资料能得出哪些结论？（找出最佳答案）
A．使用该药确实增加了中风的危险，因为使用该药的人中有1%发生中风，而未使用该药的人中有0.1%(10/8920)发生中风。
B．使用该药并未增加中风危险，因为中风病例中有50%（10/20）使用了该药，50%未使用该药。
C．使用该药并未增加中风危险，因为虽然使用该药的人中1%确实发生了中风，但使用该药的人中尚有99%（990/1000）并未发生中风。
D．使用该药确实增加了中风危险。下述事实表明了这种危险的程度；中风病例中50%（10/20）使用该药，而未中风病例中10%（990/9900）使用该药。
E．以上答案均不正确。
答案：[A]
【评析】
本题考试要点：队列研究的基本原理
我们所要比较的是药物使用者和未使用者间的发病率。而药物使用者和未使用者中两个率
分别为10/1000和10/8920。所以正确的答案应当是A。而B仅仅涉及中风患者（即只是分子部分资料），所以不正确。C也不正确，因为必须比较药物使用者发生中风的频率，而非未发生中风者的频率（990/1000）。D关于危险的结论是正确的，但为支持这一结论而进行的比较在队列研究中是不对的。
（2）一次队列研究的结果，城市和农村男性脑卒中发病率资料如下（表6-2，表6-3）：
该研究实施周密，诊断标准经仔细标化，样本有充分代表性，很少失访，差异有统计学意义。请根据该资料判断下述结论：
A．该样本中，农村男性发病率较高表明尚存在与农村环境条件有关的增加危险的因素。B．该样本中，因为每个年龄组内城市发病率均高于农村，所以还存在着与城市生活条件有关的增加危险的有关因素（除年龄因素外）。
C．这些资料不能进行城市与农村之间率的比较，因为城市的危险人口几乎是农村的2倍。
D．该研究在抽取样本时，分配年龄方面犯有错误。因为尽管总率显示农村男性较高，但按年龄组分别统计时，城市中各年龄组的率度比农村的高。
E．以上答案均不正确。
答案：[B]
【评析】
本题考试要点：队列研究的分析思路。
A是不正确的，每个年龄别的发病率农村均低于城市，所以不同年龄分布可以解释农村男性总的发病率较高。C也是不正确的，因为是对率进行比较。D也是不正确的，因为不存在偏倚。只有B是正确答案，因为每个年龄组的发病率都是城市高于农村，所以除了年龄因素外，城市还应有其它增加危险的因素。
四、习题
（一）单项选择题
(1) 队列研究中调查对象应选择
A．在有该病者中，选择有、无某种暴露因素的两个组
B．在有该病者中，选择有某种暴露因素的为一组，在无该病者中选择无某种暴露因素的为另一组
C．在无该病者中选择有某种暴露因素的为一组，在有该病者中选择无某种暴露因素的为另一组
D．在无该病者中，选择有、无某种暴露因素两组
E．任选有无暴露的两个组
（2）在队列研究中
A．不能计算相对危险度B．不能计算特异危险度C．只能计算比值比来估计相对危险度
D．既可计算相对危险度，又可计算特异危险度E．以上都不是
（3）队列研究的最大优点在于
A．对较多的人群进行较长时间的随访
B．发生选择偏倚的可能性比病例对照研究少
C．较直接地确定病因与疾病的因果关系
D．对混杂因素的作用易于控制
E．研究结果常能代表全人群
（4）相对危险度是
A．暴露组发病率或死亡率与非暴露组发病率或死亡率之比
B．暴露组发病率或死亡率与非暴露组发病率或死亡率之差
C．病例组有某因素的比例与对照组无某因素的比例之比
D．病例组有某因素的比例与对照组无某因素的比例之差
E．以上都不是
（5）以人年为单位计算的率为
A．发病率B．发病密度C．病死率D．现患率E．死亡率
（6）进行某种疾病的队列研究最初选择的队列是
A．患该病病人B．不患该病的人C．具有病因因素的人D．不具有病因因素的人E．具有该病家族史的人
（7）评价某致病因素对人群危害程度使用
A．RR B．AR C．PAR D．AR% E．死亡比例
（8）用人年为单位计算发病率可信的一个前提是
A．样本含量必须足够大B．追踪观察的时间必须足够长C．相对危险度必须足够大D．观察期相对危险度变异小E．暴露因素在人群中比例高
(9) 下述哪项不是前瞻性调查的特点
A．可直接计算发病率B．多数情况下要计算人年发病（死亡）率C．多用于罕见疾病
D．每次调查能同时研究几种疾病
E．因素可分为几个等级，以便计算剂量反应关系
（10）队列研究最大的优点是：
A．对较多的人进行较长期的随访B．发生偏倚的机会少C．较直接地验证病因与疾病的因果关系
D．较易控制混杂因子E．研究的结果常能代表全人群
（二）多项选择题
（11）队列研究的缺点
A. 包括资料靠回忆提供，可能存在偏倚
B. 观察时间长，费用高
C. 暴露人年计算工作量较为繁重
D. 不适用多因素疾病研究
E. 准备工作繁重，设计要求高
（12）下表为对职业男性工人进行的一次队列研究结果：
根据这些结果，可以认为：
A．如果人们都不吸烟，则所挽救的不患肺癌的工人多于不患冠心病的工人。B．如果人们都不吸烟，则所挽救的不患冠心病的工人多于不患肺癌的工人。C．重度吸烟对肺癌带来的相对危险比冠心病高。
D．重度吸烟对冠心病带来的相对危险比肺癌高。
E．所给数据难以区分重度吸烟与肺癌和冠心病的关系的大小。
（13）队列研究的缺点包括：
A．资料靠回忆提供，可能存在偏倚。
B．观察时间长，费用高。
C．暴露人年计算工作量较为繁重。
D．不适用于多因素疾病研究。
E．准备工作复杂，设计要求高。
（三）名词解释
(14) 相对危险度RR（relative risk）
(15) 前瞻性队列研究（prospective study）
(16) 累计发病率CI（cumulative incidence）
（17）标化死亡比SMR（standard mortality ratio）
（18）归因危险度百分比AR%（attributable risk percent）
（四）论述题
(19) 在一项比较糖尿病患者死亡和整个人群预期死亡的研究中，糖尿病患者心肌梗死死亡数为1107，而人群预期死亡数为531。请计算SMR，并予以描述。
(20) 两项关于冠心病的队列研究，一个是美国麻省的Framingham，另一个是在Puerto Rico进行的。两地采用的方法相同，诊断的标准相同，研究期间人口变动很小且几乎相等，而冠心病没有能完全治愈的方法。研究的部分结果如下：
根据该资料，对于该年龄组男性冠心病死亡率可以做出如下哪种推论：A．Framingham比Puerto Rico高
B．Puerto Rico比Framingham高
C．Framingham与Puerto Rico同样高
（21）失访偏倚是队列研究难以避免的一种偏倚，特别是较大型及较长时间的研究。为了将失访偏倚的影响减到最低，应当采取哪些措施？
（22）某医师认为成年早期摄入大量的糖可能导致成年男性易于疲劳和性功能减退。该医师决定检验该假设。他询问30岁健康男性的糖摄入量，然后将研究对象分为糖摄入量多和摄入量少两组。10年后，他在一个月的时间里访视了糖摄入量多的一组人，询问他们的精力、体力和性功能。随后一个月，他又对糖摄入量少的一组人进行了同样的调查。他发现糖摄入量多的人中阳痿和疲乏劳累的相对频率较高。请你分析一下该队列研究有何不足之处。
五、答题要点
（一）单项选择题
（1）D （2）D （3）C （4）A （5）B
（6）B （7）C （8）D （9）C （10）C
（二）多项选择题
（11）BCDE （12）BC （13）BCDE
（三）名词解释
（14）相对危险度是暴露组与非暴露组发病率或死亡率之比。
（15）前瞻性队列研究指一般意义上的前瞻性研究，即从研究开始纵向地随访观察研究队
第六章病例对照研究 [教学要求] 了解：病例对照研究样本的计算；实施过程中的注意事项。 熟悉：病例对照研究方法的定义、特点、种类与用途；研究对象选择的方式与特点；匹配的目的、实施方法与应注意的问题；影响样本大小的主要因素；主要偏倚及其控制；病例对照研究的优缺点。 掌握：资料的统计分析方法。 [重点难点] 第一节、病例对照研究概述 一、定义 病例对照研究是指以现在患有某病的病人为一组（称为病例组），以未患该病但其它条件与病人雷同的人为另一组（称为对照组），通过询问、体检化验或复查病史，搜集既往各种可疑致病因素的暴露史，测量并比较两组对各种因素的暴露比例，经统计学检验若判为有意义，则可认为因素与疾病间存在着统计学关联，在估计各种偏倚对研究结果的影响之后，再借助病因推断技术，推断出危险因素，从而达到探索和检验病因假说的目的。 二、特点 1.属于观察性研究方法。研究者不给研究对象以任何干预，而只是客观地收集对象的暴露情况。这是分析流行病学方法的共有特征。 2.设立对照。有专门设立的对照组，由未患所研究疾病的人组成，供与病例组比较之用。 3.观察方向由“果”及“因”。研究之始，是先有结果，即已知对象患某病或不患某病，再追溯其可能与疾病有关的原因。其调查方向是纵向的、回顾性的。 4.不能证实暴露与疾病的因果关系。本方法受到回顾性观察方法的限制，不能观察到由“因”到“果”的发展过程并证实其因果关系，故只能推测判断暴露与疾病是否有关联。 第二节、病例对照研究的实施 实施的主要内容和步骤首先是明确研究目的，根据研究目的作好调查研究的设计，其中主要是选择对象，确定调查的内容和方法，设计好调查表。然后是访问对象，填写调查表。随后对调查得来的资料进行统计分析，对结果作讨论，最后写出报告。 一、研究对象的选择 对象选择的基本原则是病例足以代表总体人群中该病的病人，对照足以代表产生病例的人群总体。 1、病例的选择 (1)病例内外部特征的限定：当明确了进行何种疾病的病例对照研究之后，所选择的病例必须是患同一种疾病的病人。而且患病部位、病理学类型、诊断标准都要有明确的规定，否则，病例中可能混入非病人或不同型别的病人，从而影响研究结果的真实性。 (2)病例类型：有三类病例可供选择，即新发病例、现患病例和死亡病例。 (3)病例的来源：一种是来源于某一或若干所医院及门诊部在一定时期内诊断的全部病例或随机样本。另一种来源是某一特定时间和地区，通过普查、疾病统计或医院汇总得到病例，然后选择所有的病例或其中的一个随机样本。 2、对照的选择 (1)对照选择的原则：对照的选择往往比病例更为困难和复杂。一方面要保证对照的代表性，即能代表产生病例的一般人群，另一方面还必须使对照与病例具有良好的可比性，即除研究因素外，可能影响发病的其他因素在病例组与对照组要尽量保持均衡。而且，对照应经过与
队列研究和病例对照研究中应用匹配之比较 队列研究中的匹配 在队列研究中，匹配也是控制混杂因素的一种方法。如果在设计时进行了匹配，就无需再分析时控制匹配因素。因为队列研究中匹配因素不再与暴露有关，均衡了暴露与非暴露组中混杂因素的分布，即在比较组之间均衡了除暴露因素之外的其他因素（包括混杂因素），保证了比较组间仅有待研究因素（暴露因素）的差异，这样就消除了混杂，提高了研究的真实性（准确性）。设计时匹配了，就无需在分析时分层分析了。 虽然从理论上讲，在队列研究中应用匹配可以控制混杂因素，但是由于失访的存在，往往得不偿失；并且匹配仅在最初入选的研究对象中防止了暴露与匹配间的联系，但在随访过程中，可能会非随机的发生一些事件，导致在实际观察的人群或人时中，二者仍可能产生关联；在加上队列研究中匹配的花费较大，使得匹配在队列研究中并不常用。 病例对照研究中的匹配 在病例对照研究中，若匹配因素确实是一个混杂因素，那么将引入一个极似混杂的选择偏倚，引入的偏倚可以通过分层分析加以控制，即病例对照研究中匹配本身未直接起到控制混杂的作用，控制混杂是靠分层分析实现的。也就是说，病例对照研究中匹配因素只能保证病例和对照组中混杂分布的均衡性，并不能保证其在暴露组和非暴露组中的均衡性，而在分层分析时，在每一层内基本上保证了匹配因素（混杂因素）在暴露组和非暴露组中分布的均衡（当然，绝对保证了其在病例和对照组中分布的均衡）。这样使得分层分析的效率提高，同时也提高了研究结果（OR）的精度。 在病例对照研究中，匹配强制的要求对照与病例相似，则使得对照并不是源人群的一个无偏样本，造成了一个极似混杂的选择偏倚。这样，匹配的最大不足就是提高了研究的内部真实性，却降低了研究的外部真实性。 2011.11.17上午整理
第四章队列研究 队列研究（cohort study）是分析流行病学（analytical epidemiology）研究中的重要方法之一，它通过直接观察危险因素暴露状况不同的人群的结局来探讨危险因素与所观察结局的关系。与之类似的名称还有前瞻性研究（prospective study）、发生率研究（incidence study）、随访研究（follow-up study）及纵向研究（longitudinal study）等。队列研究与病例对照研究相比，其检验病因假设的效能优于病例对照研究。因此，队列研究在流行病学病因研究中应用广泛。 第一节概述 一、概念 队列研究是将人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局频率的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究（observational study）方法。这里观察的结局主要是与暴露因子可能有关的结局。 暴露（exposure）是指研究对象接触过某种待研究的物质（如重金属）、具备某种待研究的特征（如年龄、性别及遗传等）或行为（如吸烟）。暴露在不同的研究中有不同的含意，暴露可以是有害的，也可以是有益的，但都是需要研究的。 队列（cohort）原意是指古罗马军团中的一个分队，流行病学家加以借用，表示一个特定的研究人群组。根据特定条件的不同，流行病学中的队列一般有两种情况：一是指特定时期内出生的一组人群，叫出生队列（birth cohort）；另一种是泛指具有某种共同暴露或特征的一组人群，一般即称之为队列或暴露队列（exposure cohort），如某个时期进入某工厂工作的一组人群。 根据人群进出队列的时间不同，队列又可分为两种：一种叫固定队列（人群）（fixed cohort），是指人群都在某一固定时间或一个短时期之内进入队列，之后对他们进行随访观察，直至观察期终止，成员没有因为结局事件以外的其他原因退出，也不再加入新的成员，即在观察期内保持队列的相对固定。另一种叫动态队列（人群）（dynamic cohort），即在某队列确定之后，原有的队列成员可以不断退出，新的观察对象可以随时加入。如图4-1所示，在所观察的队列人群中，其中A、C、D、E、F组成的队列称为固定队列，而由A、B、C、D、E、F、G、
Cohort study 队列研究 概述 设计原理 特点 目的 种类 选择指针 步骤 常见偏倚 优缺点 队列研究(cohort 定群或群组研究。 study)概述 观察性研究，观察研究对象客观存在的暴露，也称 将研究对象按暴露因素的有无或多少分组，前瞻性观 察疾病的结局，判断暴露因素与疾病结局是否有关联及关联强度。 队列研究不进行研究对象的随机分组，研究性质 )(方向)是前瞻性，从因果关系推断角度来说，是由“因”及“果”的研究。 队列研究主要用于检验、验证病因假设，较病例 对照研究能更直接、有力地检验因果关系假说。 但队列研究需要长期随访相当数量的研究对象，
因而耗费大量的人力和财力，随访期间因各种原因可 形成失访，使研究实施困难。失访率大，可降低研究 价值甚至失败。 基本概念 队列泛指共同接触某因素(如吸烟或从事医 院放射科工作等)或者具有某种共同特征( 如居住在 北京地区或血清胆固醇和血脂水平较高等) 的一组 人群。 简单地说，队列即具有共同暴露特征的人群。 ? 固定队列：人群都在某一个短时期内进入(1991)1991年进入) ，整个研究过程只对队列( 例如1991 该人群进行随访，不再加入新成员，直到观(2001)察期终止(2001(2001年止) 。 ? 动态人群：在某一时期确定队列后，在随访过程中，可以增加或减少新观察对象，直 到观察期终止。 队列研究的基本设计原理 设计模式 前瞻性 暴露组 研究 人群 非暴露组 未发病
图1 队列研究的一般模式图 未发病 发病 发病(死亡) 统 计 分 析 结 论 队列研究的特点 属于观察法研究对象的暴露非人为给予，而是客 观存在，有别于实验性研究。 设立对照组研究对象分为暴露组与非暴露组， 研究者观察两组疾病结局，与描述性研究区别。“”“”观察方向由“因”及“果”研究疾病与暴露的关系，是先有暴露，后纵向观察疾病结局，研究方向 是前瞻性的。 能确证疾病与暴露的因果关系队列研究可以观察到由“暴露疾病”的“因果”的发展过程，在 病因推断基础上，可以确证疾病与暴露的因果关联。队列研究的目的 检验病因假设 队列研究的主要目的是验证暴露因素对疾病结 局的影响，也可同时观察暴露因素对人群健康的多
第七章社会医学研究方法 一、选择题 1．观察法的缺点或局限性在于它的（C ）： A 有效性 B 可靠性 C 说服力 D 时间弹性 2. 下列哪项不是定性研究的特点（A ） A 定性研究的结果可以用概率统计分析 B 定性研究需要较长时间与研究对象接触 C 定性研究注重的是事物发展的过程 D 定性研究结果一般不能外推 3.以下哪项不是定量研究的特点（C ） A 标准化程度较高 B 可检验性强 C 对研究问题的深层次探索性好 D 精确化较高4．社会医学不具备的特点是(C) A.广泛性 B.复杂性 C.实用性 D.时效性 5.按照（D）的方法划分，可以分为定性研究和定量研究 A.收集资料方式 B.按照复杂程度的不同 C.研究方向的不同 D.所获信息性质不同 6.(B)是调查某时点断面上的情况 A.病例对照研究 B.横断面调查研究 C.回顾性队列研究 D.队列研究 7.对于编制调查表，下列说法正确的是(A) A.使用通俗易懂的语言 B.为了编制的正确性,可以使用“大概”这个词 C.对所提的问题，研究设计者不予以提供 D.敏感问题放在最前面 8.信度指标通常用(B)来评价 A.效度 B.信度系数 C.测量工具 D.标准关联度 9.下列属于观察法的特点有(A) A.高时效性、高可靠性 B.高时效性、高可靠性、高费用 C．低时效性、高费用、低可靠性 D.时间弹性、说服力、有效性 10．敏感性问题的调查方法不包括(D) A.Slimmons技术单纯随机抽样 B. Slimmons技术整群抽样 C. Slimmons技术分层整群抽样 D. Slimmons定性研究实验分析 二、填空题 1.社会医学定性调查研究方法：专题组讨论、观察法、德尔菲法 2.观察法的特点：高有效性、高可靠性、时间弹性、低费用
随着国民经济发展，加速了城市化的进程，由于城市较多地消耗各种能源，不可避免地出现大气污染，从而成为城市环境的主要问题。其对居民健康的影响受到关注，各地环境卫生工作者对此开展了一些调查研究工作。陈秉衡教授近年来结合我国国情对上海市大气污染的健康影响运用国际上广泛认同的危险度评价方法进行了研究，为各地从事大气污染健康影响的读者提供借鉴，并在实践中不断丰富，以期使此类研究更加科学、更加规范、更加可行，从而促进城市建设与保护居民健康协调发展，共同为全面建设小康社会服务。城市大气污染健康危险度评价的方法 第一讲绪论 国内外大量研究和报道已证实城市大气污染对居民健康的不良影响。但是如何在一个城市范围内定量评价大气污染对居民健康的危害，并以此作为政府部门决策的依据，尚无成熟和规范的方法。20世纪50年代伦敦烟雾事件对严重大气污染事故与居民超死亡关系的定量认，和嗣后政府决策部门对大气污染采取的一系列控制措施，使伦敦大气质量获得明显改善，是一个良好的开端。以后，国内外又相继在这方面作了进一步的研究。本次系列讲座的目的拟介绍国际上近年通用的危险度评价方法，系统阐述城市大气污染健康危险度评价方法。健康危险度评价（health-based risk assessment），又称健康风险评价，是科学研究和政府决策之间的桥梁。美国国家科学委员会在20世纪80年代提出了科学研究-危险度评价-危险度管理之间的相互关系，并在1994年作了补充修改和肯定。这一框架已为国际学者和国际研究机构广泛接受。我们认为，大气污染的健康危险度评价应遵循这一框架的精神并加以具体化（图1）. 大量的流行病学资料证实，大气污染即使是低浓度的大气污染也和居民的超死亡数相关。世界卫生组织（WHO）估计，全球每年有80万人的死亡和460万寿命损失年（lost life years）与城市大气污染相关（WHO2002）。但是大气污染的这项健康负担在全球各地区的分布是不均匀的，这项负担主要落在亚洲发展中国家，他们承担了全球大气污染相关的死亡和寿命损失年60%。问题在于，由于目前亚洲发展中国家相关研究资料的欠缺和不足，对亚洲所作的估计在很大程度上采用了北美、西欧的研究结果及暴露/ 剂量-反应关系。而这些亚洲国家的大气污染类型、污染物特征及浓度，人口学资料和疾病谱，以及社会-经济因素等均与西方发达国家有所不同。世界银行出版的《蓝天碧水》（Blue skies Clean Waters）中曾以国外研究为基础，对我国与大气污染相关的超死亡数作了初步估计。这是一个重要的尝试和开端，但需要进一步从中国资料出发，作出更为准确和结合我国实情的判断，并为相关环境和能源决策提供重要依据。进行大气污染的健康危险度评价时，必须搜集和分析以下重
辉瑞GCP培训讲义 目录 第一讲临床研究：概述 (2) 第二讲相关国际法规的发展历程 (6) 第三讲ICH GCP指导原则概述 (12) 第四讲机构审查委员会/伦理委员会 (15) 第五讲知情同意 (22) 第六讲药品开发的分期 (26) 第七讲临床试验设计 (36) 第八讲应用统计学的基本概念 (45)
第一讲临床研究：概述 Dr. Robert Rubin 大家好，我是Robert Rubin，很高兴主持GCP教育课程。首先，我们为什么这样做？这是一个机遇与挑战并存的问题。谈到临床研究中的机遇，我想公平的讲在医学的历史长河中我们面对的是前所未有的机遇。另一方面，我们也面临挑战，即，在世界范围内尚缺乏可以将基础科学研究成果转化为临床应用的有能力的临床研究者。我们希望找到解决的方法，使我们可以利用机遇，迎接挑战。加强对临床医生的再教育使他们能够成为临床研究者，就是这次教育课程的目的所在。 这个课程的目标有三：首先，是给临床研究者提供他们所需要的工具。第二，是建立研究者间的网络使他们能够相互联系，并与制药界和学术界联系起来。最后，我们希望该课程不仅为临床研究者，也为正在接受培训的医生和医学生的医学教育作出贡献。 我想告诉大家，你们通过互联网看到的这个课程，曾经被面授过。在过去两三年中，我们的授课教师曾在拉丁美洲举行讲座，在阿根廷、巴西、智利、哥斯达黎加、墨西哥和委内瑞拉，与临床研究者相互交流，讲授有关材料，并从他们那里得到反馈，进而对教材进行修改。我想再次指出，我们是站在前人的肩膀上，我们的这一课程尤为如此。 现在小结一下这一讲的内容，我们遇到了前所未有的机遇去进行重要的临床研究，但是还需要专门的培训以便利用这些机遇。我们希望这个教程能够为建立必须的资源和组织结构迈出第一步，从而为促进医疗的进步做出贡献。
第七章队列研究 第一节第一节??? 概述 一．定义及原理 (一) 定义 队列研究（cohort study）也称前瞻性研究（prospective study）、发病研究（incidence study）、随访研究（follow study）、纵向研究（longitudinal study）。 队列研究是选定暴露及未暴露于某因素的两种人群，追踪其各自的发病结局，比较两者发病结局的差异，从而判定暴露因子与发病有无因果联系的一种观察研究方法。 (二) 原理及结构模式 队列研究方法与病例对照研究方法是分析流行病学中的两种重要方法，它与病例对照研究一样，主要用于检验病因假设。使用这种方法可以直接观察到人群暴露于可疑病因因素后疾病的变化规律及其结局，通过比较暴露和非暴露人群发病率和死亡率的差别来确定危险因素与疾病的关系。 队列研究的结构模式见图1。 图7-1 队列研究的结构模式 从模式图中可以部分的体现出队列研究有以下几个基本特点： 1. 属于观察法暴露不是人为给予的，而是在研究开始前就已客观存在，这一点根本区别于实验研究。 2. 设立对照队列研究作为一种分析流行病学研究方法区别于描述流行病学的根本特点就是设立对照 组以利于比较。对照组的选择有多种方法。 3. 由“因”及“果”在研究过程中先确知其因（暴露因素），再纵向前瞻观察而究其果（发病或死亡）。这一点与实验研究方法一致。 4. 能确证暴露与疾病的因果联系由于队列研究能够得到确切数目人群中的发病人数（发病率），并通过比较暴露与非暴露人群发病率的差异而确定暴露对发病率的影响。 二．目的和用途 1．检验病因假设多数时候，队列研究用来研究一种暴露与一种疾病的关联，但它也可同时观察某种暴露因素对人群健康的多方面影响，检验多个假说。 2．描述疾病自然史队列研究可观察到疾病的自然史，即疾病从易感期、潜伏期、临床前期、临床期到结局的整个自然发展过程。 3．预防、治疗及预后研究有时在随访人群中研究对象可能受各种因素的影响而自行采取一种与暴露致病作用相反的措施，出现预防效果，这种现象称为“人群的自然实验”。此外，队列研究还可研究某种疾病的长期变动趋势，为制订新的预防规划、治疗方案或康复措施提供依据。 三．队列研究的种类 （一）（一）?? 三种基本的队列研究 根据怎样取得资料，队列研究可分为三种，三种方法的示意图见图2。
第七章队列研究 （一）单项选择题 （1）队列研究中调查对象应选择 A．在有该病者中，选择有、无某种暴露因素的两个组 B．在有该病者中，选择有某种暴露因素的为一组，在无该病者中选择无某种暴露因素有为另一组 C．在无该病者中选择有某种暴露因素的为一组，在有该病者中选择无某种暴露因素的为另一组 D．在无该病者中，选择有、无某种暴露因素两组 E．任选有无暴露的两个组 （2）队列研究的最大优点在于 A．对较多的人群进行较长时间的随访 B．发生选择偏倚可能性比病例对照研究少 C．较直接地确定病因与疾病的因果关系 D．对混杂因素的作用易于控制 E．研究结果常能代表全人群 （3）进行某种疾病的队列研究最初选择的队列是 A．患该病病人 B．不患该病的人 C．具有病因因素的人 D．不具有病因因素的人 E．具有该病家庭史的人 （4）相对危险度是 A．暴露组发病率或死亡率与非暴露组发病率或死亡率之比 B．暴露组发病率或死亡率与非暴露组发病率或死亡率之差 C．病例组有某因素的比例与对照组无某因素的比例之比 D．病例组有某因素的比例与对照组无某因素的比例之差 E．以上都不是 （5）以人年为单位计算的率为 A．发病率 B．发病密度 C．病死率
E．死亡率 （6）评价某致病因素对人群危害程度使用 A．RR B．AR C．PAR D．AR% E．死亡比例 （7）下述哪项不是前瞻性调查的特点 A．可直接计算发病率 B．多数情况下要计算人年发病（死亡）率 C．多用于罕见疾病 D．每次调查能同时研究几种疾病 E．因素可分为几个等级，以便计算剂量反应关系 （8）某研究，经10年长期追踪后，发现2000名乙型肝炎携带者中有70名发生肝细胞癌，而800名非携带者中，只有7名发生肝细胞癌。请问携带者中发生肝细胞癌的相对危险度是 A.44.4 B.40.0 C.10.0 D.4.0 E.8.0 （9）当某因素与某病的RR值为5.0，95%可信区间为1.8～7.9，下列说法哪项正确 A.暴露者患该病风险比不暴露者高5倍 B.暴露者患该病风险是不暴露者的5倍 C.暴露与否与患病风险关系不大 D.暴露者的患病风险是不暴露者的1/5倍 E.某因素与某病没有联系 （10）一项队列研究，计算RR值的95%可信区间为0.2～1.8，那么该因素可能为 A危险因素 B保护因素
徇证医学 第一讲： EBM（维基百科） 基于证据的临床医学实践基础医学 临床医学 预防医学 一定义：徇证医学是一种理念，它是指用当前所能获得的最好的证据进行科学决策的医学实践过程。它是一种思维模式，也是一种流程。因此也可称为“徇证医学实践过程”。二发展：第一阶段：如何检索文献，找到你所能用的东西 第二阶段：系统综述 MET分析 第三阶段：应用于公共卫生服务，应用于决策 实践 三EBM临床实践基础：医生、病人、最佳证据、医疗环境 古典现今能拿到 历史 医循证临床实践示意图疗 临床医生 最佳证据病人 临床循证实验 环疗效评价境 四认知误区：1、系统综述 2、MET分析 3、临床随机对照试验 五徇证医学实践类别：
证据分类与分级 一分类 （一）按研究设计方案分：1.按方法学分类观察法：研究者不能控制被研究对象 实验法：实验者、研究者可以控制被研究对象 2.按时间分类原始研究 二次研究 …… （二）按研究问题分 1.病因学研究 2.诊断性试验研究 3.治疗措施 4.预后研究 二分级 第三讲： 一检索（user）: 循证资源的5S模型 尖：证据系统 system——Map of Medicine 综合证据 summaries——Clinical Evidence 证据概要 synopsis——EBM Review 系统综述 synthesis——Cochrane Library 底：原始研究 studies——MEDLINE CNKI 二提出临床问题：→检索证据决策 Key PICO：P：population/participants I：intervention/exposure C：comparation/control O：outcome
第一，二讲流行病学病因 流行病学：流行病学是研究人群中疾病与健康状况的分布及其影响因素，以阐明流行和分布规律，探索病因、制定防制对策和措施并评价其效果，达到预防、控制和消灭疾病目的的一门学科。 研究对象：人群;研究范围: 疾病与健康状况;研究任务: 探索病因; 研究目的: 预防、控制和消灭疾病 第二讲流行病学病因研究 1.流行病学病因(危险因素): 是指使疾病发生概率即风险（risk）升高的因素，这些因素必须发生在疾病之前，同时“升高的概率或风险”未受到其它因素的干扰。 2.病因三要素: 致病因子（agent）物理因子、化学因子和生物因子 宿主（host）:遗传、免疫、性别、年龄、种族等 环境（environment）:自然环境和社会环境 3.病因网（web of causation）: 疾病的发生往往是多病因的，多个病因因素根据时间先后或相互作用关系联接起来就构成一条病因链（chain of causation）；多个病因链交错联接起来就形成一张病因网。 肝癌的病因网络 4.病因的相互作用：相加作用；相乘作用；拮抗作用；转化作用。 5．病因研究步骤： ?收集资料，分析分布，提出病因假设：差异法；求同法；共变法；类比法 ?验证病因假设：病例对照研究；队列研究；实验流行病学研究 ?因果联系的分析与判断：某因素与某病之间有无统计联系； 某因素与某病之间有无因果联系； 如果是因果联系，是直接病因、还是间接病因 6．判断因果联系的八条原则： （1）联系的时间性（2）联系的强度(3)联系的特异性(4)联系的重复性（稳定性） （5）研究因素与疾病的分布一致性（6）剂量反应关系（7）实验依据（8）联系的合理性 讨论题1：有人观察到在冠心病患者中有高血压者居多。能否得出“高血压与冠心病有关”的结论？要得出此结论，应如何进行研究？ 讨论题2：某部队发生一种不明原因疾病爆发，应该如何确定发病的原因？ 第三讲疾病的分布 一、疾病分布（Distribution of disease ）是指疾病在不同时间、不同地区(空间)和不同人群（人间）发生的数量或频率特征。 二、描述疾病分布的常用指标 1、发病率（Incidence rate） （1）定义发病率= 一定时期某人群新发病例数/ 同期暴露人口数*K （2）注意点： 1)对那些正在患病或因预防接种而在观察期间肯定不会患病的人不能计算为暴露人口，但在实际中常用年均人口数。 2）发病专率为按疾病种类、年龄、性别、职业、地区及不同人群尔分别统计计算的发病率。 3）此指标常用来描述疾病的分布，探讨发病因素，提出病因假设和评价防疫的措施、效果等。 2、罹患率（Attack rate） （1）定义罹患率= 观察期间某人群某病新发病例数/ 同期暴露人口数*K （2）注意点： 1)适用短时间、小范围内人群中新发病例的频率。 2）在食物中毒、职业中毒及传染病爆发老形势常用来准确地测量疾病发病的频率，探讨病因。 3、患病率（Prevalence rate） （1）定义特定时间内某人群某病新旧发病例数/ 同期平均人口数*K （2）注意点： 1）尤适用于分析病程长的慢性疾病。 2）一些发病时间难以确定的疾病平均病程的计算可根据： 患病率=发病率* 病程 4、感染率= 调查时某病感染人数/ 调查时检查人数*100％ 5、续发率= 一个潜伏期内易感接触者中发病人数/ 易感接触者总人数*100％同 6、死亡率（Mortality rate）= 某人群某年总死亡人数/ 同年平均人口数*100% 7、病死率(Fatality rate) = 一定时期内因某病死亡人数/ 同期确诊的某病病例数*100% 三、描述疾病流行强度的指标 1、散发（Sporadic）发病率呈历年的一般水平，各病例间在发病时间和地点方面无明显联系，表现为散在发生。 ?判断：以当地前三年发病水平作为参照，未明显超过 ?原因 ?疾病常年流行或预防接种 ?以隐性感染为主 ?传播机制不容易实现的某些传染病 ?长潜伏期的某些传染病
【流行病学试题及答案】第四章队列研究第四章队列研究一、作业习题 (一)单项选择题 [A1型题] 1. To know the incidence rates on the general population due to the size of exposed parts, which indicator is frequently used: A. RR B. AR C. AR% or etiologic fraction D. Population attributable risk E. OR 2. Which characteristic is not included in the cohort study: A. Observation B. Need control C. Confirm the relationship between the exposure and the outcome D. Causation study E. Saving time, labour and money 3. 下列哪项不是队列研究与实验性研究的相同点 A. 均需给予人为的干预措施 B. 均需设立对照组 C. 均是由因及果的研究方法 D. 均可能产生失访偏倚 E. 花费较大 4. 队列研究与病例对照研究比较，错误的说法是 A. 均是分析性研究方法
B. 均属于观察法 C. 均可以计算发病密度 D. 队列研究验证病因假设的能力较病例对照研究强 E. 队列研究适用于发病率较高的疾病病因的研究，而病例对照研究则可 用于罕见病病因的研究 5. 有关队列研究暴露人群的选择，下列哪条是不对的 A. 职业人群 B. 特殊暴露人群 C. 一般人群 D. 有组织的人群团体 E. 患有某欲研究疾病的人群 6. 反映某暴露因素与疾病关联强度的最好的指标是 A. 人群归因危险度 B. 全人群该病的发病率 C. 该因素的流行率 D. 相对危险度 E. 归因危险度 7. 以人年为单位计算的率为 A. 发病率 B. 发病密度 C. 病死率 C. 现患率 E. 死亡率 8. 队列研究中研究对象应选择 A. 在患某病者中选择有、无某暴露因素的两个组。 B. 在患该病者中选择有某暴露因素的为一组，在无该病者中选择无该暴 露因素的为另一组。 C. 在无该病者中选择有某暴露因素的为一组，在有该病者中选择无该暴
病例对照研究 [教学要求] 了解：病例对照研究样本的计算；实施过程中的注意事项。 熟悉：病例对照研究方法的定义、特点、种类与用途；研究对象选择的方式与特点；匹配的目的、实施方法与应注意的问题；影响样本大小的主要因素；主要偏倚及其控制；病例对照研究的优缺点。 掌握：资料的统计分析方法。 [重点难点] 第一节、病例对照研究概述 一、定义 病例对照研究是指以现在患有某病的病人为一组（称为病例组），以未患该病但其它条件与病人雷同的人为另一组（称为对照组），通过询问、体检化验或复查病史，搜集既往各种可疑致病因素的暴露史，测量并比较两组对各种因素的暴露比例，经统计学检验若判为有意义，则可认为因素与疾病间存在着统计学关联，在估计各种偏倚对研究结果的影响之后，再借助病因推断技术，推断出危险因素，从而达到探索和检验病因假说的目的。 二、特点 1.属于观察性研究方法。研究者不给研究对象以任何干预，而只是客观地收集对象的暴露情况。这是分析流行病学方法的共有特征。 2.设立对照。有专门设立的对照组，由未患所研究疾病的人组成，供与病例组比较之用。 3.观察方向由“果”及“因”。研究之始，是先有结果，即已知对象患某病或不患某病，再追溯其可能与疾病有关的原因。其调查方向是纵向的、回顾性的。 4.不能证实暴露与疾病的因果关系。本方法受到回顾性观察方法的限制，不能观察到由“因”到“果”的发展过程并证实其因果关系，故只能推测判断暴露与疾病是否有关联。 第二节、病例对照研究的实施 实施的主要内容和步骤首先是明确研究目的，根据研究目的作好调查研究的设计，其中主要是选择对象，确定调查的内容和方法，设计好调查表。然后是访问对象，填写调查表。随后对调查得来的资料进行统计分析，对结果作讨论，最后写出报告。 一、研究对象的选择 对象选择的基本原则是病例足以代表总体人群中该病的病人，对照足以代表产生病例的人群总体。 1、病例的选择 (1)病例内外部特征的限定：当明确了进行何种疾病的病例对照研究之后，所选择的病例必须是患同一种疾病的病人。而且患病部位、病理学类型、诊断标准都要有明确的规定，否则，病例中可能混入非病人或不同型别的病人，从而影响研究结果的真实性。 (2)病例类型：有三类病例可供选择，即新发病例、现患病例和死亡病例。 (3)病例的来源：一种是来源于某一或若干所医院及门诊部在一定时期内诊断的全部病例或随机样本。另一种来源是某一特定时间和地区，通过普查、疾病统计或医院汇总得到病例，然后选择所有的病例或其中的一个随机样本。 2、对照的选择 (1)对照选择的原则：对照的选择往往比病例更为困难和复杂。一方面要保证对照的代表性，即能代表产生病例的一般人群，另一方面还必须使对照与病例具有良好的可比性，即除研究因素外，可能影响发病的其他因素在病例组与对照组要尽量保持均衡。而且，对照应经过与