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直肠癌新辅助治疗的进展
作者：陈慰慰李增军徐忠法
来源：《中国医药导报》2013年第15期
[摘要] 直肠癌是常见的恶性肿瘤，随着生活水平提高及饮食习惯原因的改变，直肠癌发病率呈上升趋势。外科手术切除仍是直肠癌最主要的治疗手段，但局部晚期直肠癌患者术后局部复发率高，保肛率低，治疗效果不尽人意。近年，直肠癌新辅助放化疗逐渐受到广泛关注，本文从新辅助放化疗的优点及适应证、新辅助放化疗常用药物、新辅助放疗方案、新辅助放化疗疗效及新辅助治疗后的手术时机选择等方面进行综述。
[关键词] 直肠癌；新辅助放化疗；进展
[中图分类号] R735.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）05（c）-0040-03
结直肠癌是国内外常见的消化道肿瘤之一。近年来其发病率呈上升趋势，以年均4.2%的速度递增[1]。虽然外科手术长期以来都是治疗直肠癌的主要治疗手段，但是单纯手术效果不
尽人意。在全直肠系膜切除（total mesorectum excision，TME）的理念提出之前，直肠癌术后的局部复发概率高达50%[2]。近年，直肠癌新辅助放化疗逐渐受到广泛关注。新辅助治疗包
括新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NC）、新辅助放疗（neoadjuvant radiotherpy，NR）和新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，NCR）。随着新辅助治疗的应用，其在降低直肠肿瘤局部复发率、提高保肛率、延长患者的生存期等方面效果显著。目前，以5-氟尿嘧啶（5-FU）为基础的化疗联合放疗已成为公认的直肠癌新辅助治疗的首选方案。
1 新辅助放化疗的优点及适应证
1.1 新辅助放化疗的优点
NCR与传统术后辅助治疗相比较，有如下优点：①患者对术前放化疗耐受性好，毒副作
用均小于术后放化疗；②控制微小转移灶，抑制因手术诱发的肿瘤增殖刺激，从而降低术后转移发生率[3]；③术前肿瘤的血液供应及淋巴系统未受损伤，化疗药物因在肿瘤局部浓度较高
而可起到对肿瘤细胞更强的杀伤作用；④可实现术前肿瘤“降期”、“降体积”，部分肿瘤可达完全病理学缓解（pathologic complete response，pCR），从而提高根治性切除率和保肛率；⑤术后肿瘤被纤维瘢痕包裹，处于相对缺氧的状态，放疗敏感性下降，而术前的新辅助放疗可提高肿瘤组织对放疗的敏感性；⑥术后部分小肠降入盆腔发生粘连固定，术后放疗过程中受到反复照射而发生损伤，且易出现放射性肠炎。而术前小肠未降至盆底，可明显较少盆底粘连及放射性小肠损伤的发生率[4]。
1.2 新辅助放化疗的适应证
直肠癌治疗新模式——全程新辅助治疗 相关研究表示，近年来大肠癌的发病率在稳步提升，2014年世界癌症报告中显示，大肠癌 的发病率仅次于肺癌和乳腺癌而位居第三位，死亡率高居第四位。近几年，我国在不断进行 城市化发展，随之而来的是各种疾病的发生率不断提高，其中就包括大肠癌，但是我国在治 疗大肠癌方面效果并不理想。大肠癌包括结肠癌和直肠癌，其中后者的发生率远高于前者， 多发于二十岁至五十岁的中青年群体，且大多数患者确诊时已达到局部进展期，通过根治性 手术治疗联合辅助放化疗能够有效降低局部复发率，但是远处复发率仍然高达30%左右。这 说明以往临床所采用的治疗方式虽然能够降低局部复发率，但是也凸显了远处转移的风险， 以致于患者的长期生存受到影响。随着医学研究者对直肠癌治疗的深入研究，有较多的研究 文献认为将辅助化疗提前至手术以前可取得显著的疗效，该方式在临床上被命名为新辅助化疗，虽然这种方式被NCCN收录用于指导临床治疗，但是我国内部对于该治疗模式的报道比 较少，所以本文将直肠癌治疗新模式--新辅助化疗进行讲解，以此来提高大家对直肠癌新辅 助化疗的认识。 在开始之前，我向大家介绍一例采用新辅助化疗进行治疗的直肠癌病例：患者是一位男性， 刚满四十岁，正值壮年，2019年张先生在如厕时发现自己便有粘液性血便，起初时患者并未 在意，但是这种状况却持续了很长一段时间，偶然的一次机会，患者在进行肠镜检查时发现 在距离肛门四厘米的部位有一块环周肿物，在医生的建议下患者进行了病理检查，结果显示 该肿物为直肠腺癌。由于病灶距离肛门比较近，再加上男性的骨盆比较大，病灶范围比较广，直接进行手术很有可能无法保留患者的肛门，只能够建立人工肛门，医生将治疗方案告知患 者后，患者感到无法接受。为此医生在与患者及其家属沟通后，向其推荐了新的治疗模式， 即全程新辅助化疗，后进行手术治疗，这样做既能保证治疗效果，又能够提高患者的生存质量。患者在术后并未建立人工肛门，且于五天后出院。 这就是一位从全程新辅助治疗中获益的直肠癌患者。全程新辅助治疗具有以下优点： （1）能够在患者发病早期干预微转移。 （2）能够大大避免放射治疗以及手术治疗对原始肿瘤结构的破坏，有助于利用肿瘤的原始 血供来提供药物的灌注率。 （3）可以降低肿瘤的负荷和分期。 （4）与手术后进行放化疗相比，在手术前进行新辅助治疗可以在早期控制患者的临床症状，从而提高患者的依从性以及耐受性，以便于确保药物的剂量强度。 （5）能够提高直肠癌的R0切除率以及器官保留率。 （6）可抑制手术所引发的肿瘤增殖刺激。 （7）能够避免患者在术后的延迟化疗风险，从而缩短无术后化疗患者的造瘘时间。 （8）新辅助化疗用于手术前有助于评估患者机体和肿瘤对化疗药物可能产生的反应，也可 将此作为药敏资料进行指导治疗。 （9）不会增加成本，而且可以在一定程度上缩短化疗周期从而降低成本。 （10）可以降低肿瘤细胞的活性，从而减少游离的肿瘤细胞，进一步降低因放疗或是手术治 疗引起的转移以及种植风险。
直肠癌新辅助治疗的进展 结直肠癌是国内外常见的消化道肿瘤之一。近年来其发病率呈上升趋势，以年均4.2%的速度递增[1] 。虽然外科手术长期以来都是治疗直肠癌的主要治疗手段，但是单纯手术效果不尽人意。在全直肠系膜切除（total mesorectum excision , TME的理念提出之前，直肠癌术后的局部复发概率高达50%[2] 。近年，直肠癌新辅助放化疗逐渐受到广泛关注。新辅助治疗包括新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy , NC、新辅助放疗 （neoadjuvant radiotherpy , NR 和新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy , NCR。随着新辅助治疗的应用，其在降低直肠肿瘤局部复发率、提高保肛率、延长患者的生存期等方面效果显著。目前，以5-氟尿嘧啶（5-FU）为基础的化疗联合放疗已成为公认的直肠癌新辅助治疗的首选方案。 1新辅助放化疗的优点及适应证 1.1新辅助放化疗的优点 NCF与传统术后辅助治疗相比较，有如下优点：①患者对术前放化疗耐受性好，毒副作用均小于术后放化疗；②控制微小转移灶，抑制因手术诱发的肿瘤增殖刺激，从而降低术后转移发生率[3]:③术前肿瘤的血液供应及淋巴系统未受损伤，化疗药物因在肿瘤局部浓度较高而可起到对肿瘤细胞更强的杀伤作用；④ 可实现术前肿瘤“降期”、“降体积”，部分肿瘤可达完全病理
学缓解（pathologic complete response , pCR，从而提高根 治性切除率和保肛率；⑤术后肿瘤被纤维瘢痕包裹，处于相对缺氧的状态，放疗敏感性下降，而术前的新辅助放疗可提高肿瘤组织对放疗的敏感性；⑥术后部分小肠降入盆腔发生粘连固定，术后放疗过程中受到反复照射而发生损伤，且易出现放射性肠炎。而术前小肠未降至盆底，可明显较少盆底粘连及放射性小肠损伤的发生率 [4] 。 1.2新辅助放化疗的适应证 2010年NCCr指旨南第一版指出，对于大部分□期（淋巴结阴性，肿瘤穿透肠壁肌层）和山期（淋巴结阳性，无远处转移）直肠癌病例，推荐进行新辅助放疗或新辅助放化疗，推荐以氟尿嘧啶为基础的化疗与放疗同期连用[5] 。美国结直肠外科医师协会（American Society Colon & Rectal Surgeons ，ASCRS 治疗规范中提出，对H和山期的直肠癌推荐使用新辅助化疗加盆腔放疗。而针对同时性转移灶（即M1的可切除患者，如果其病变切除后预计局部复发风险较高，可以进行术前新辅助放化疗[6] 。 2新辅助放化疗常用药物 虽然新辅助放疗具有肿瘤降期、提高保肛率及降低局部复发率等作用，但对于控制肿瘤全身性散播无任何意义。而联合应用全身性化疗既可控制肿瘤的远行转移、播散，也可起到放疗增敏的效果，在新辅助治疗中具有不可或缺的地位。相比单纯放疗而言，术前联合应用放化疗的急性毒性反应略有增加，但有研究表明，因术前
在课前的话 随着人民生活水平的提高,饮食结构的改变,以及工业化的高速进展,全球结直肠癌发病率与病死率都呈直线上升趋势,无论就是在全球,还就是在我国,其发病率都逐年递增。本课件围绕结直肠癌的中医治疗,阐述了中医对结直肠癌的各种分型的治疗方法,为临床医生在治疗结直肠癌方面提供了有力帮助。 一、中医药治疗结直肠癌概述 (一)中医药在结直肠癌上的应用情况 中医药治疗结直肠癌,在临床上一般应用于三种情况: 首先,作为综合治疗的一部分,与手术、化疗、放疗同时使用,可减轻手术放化疗的不良反应,提高病人的生活质量。 其次,不能做手术,或不能做放化疗的病人,中医治疗就是主要的治疗方法。 最后,晚期的病人,生活质量很差,不能耐受放化疗,中医作为主要的治疗手段,对于改善病人的生活质量,减轻症状,起到了主要的作用。康复期的病人,即手术后的病人,长期吃中药,可减轻肿瘤的复发,延长生存期。 (二)中医药治疗结直肠癌的特点 中医药治疗癌症既注重攻邪消瘤,更重视患者整体状况的改善,治病以人为本,强调“治病留人” ,临床实践中常出现“带瘤生存”的状况。中医药治疗结直肠癌有很多的特点及优点。 1、中医疗效较慢但较持久,适合病情比较稳定的患者。 2、中医药的不良反应小,适合老年病人,或比较重的病人。 3、手术后的康复期使用中医药,可减少并发症,促进胃肠功能恢复,预防及治疗肠粘连。 4、放化疗期间使用中医药,可起到减毒增效作用。 5、中医药用于肿瘤的康复治疗,可减少复发转移,它就是肠癌治疗的重点之一。 6、中医药用于晚期不能手术及放化疗患者的姑息治疗,可改善症状,提高生存质量,延长生存时间。 (三)结直肠癌的中医病机特点 中医认为结直肠癌的主要的病机特点就是正气虚,《内经》说“正气存内,邪不可干”、“邪之所凑,其气必虚”。也就就是说,结直肠癌的发生与发展,主要就是由正气虚引起的。
早期结肠癌治愈率可达95% 访谈全文 InterView 结肠癌在所有恶性肿瘤中发病率第二 好大夫在线：汤教授您好，在讲解治疗之前请汤教授讲解一下什么是结肠癌。 汤坚强医生：结肠癌老百姓又称大肠癌，是指大肠粘膜在环境或遗传作用下发生大肠黏膜的恶性转化。现在大肠癌的发病率在我国逐渐呈增高的趋势，大概每年新增的大肠癌病例有40万，年增长率5%，尤其在一些大城市生活条件比较好的地方，比如北京、上海，大肠癌已超过了胃癌成为消化道肿瘤发病率第一位，在整个恶性肿瘤里排名第二，仅次于肺癌。 在讲大肠癌之前，大家先了解一下肠道结构。如上图所示，中间的部分是小肠，外头一圈像一个门字形的结构是大肠，小肠末端的回肠通过回盲瓣开始连接大肠，大肠的结构包括阑尾、盲肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠和直肠，最后通过齿状线连接肛门。 好大夫在线：是不是结肠癌在所有的大肠部位都会发生呢？ 汤坚强医生：是。如果这个肿瘤长在盲肠的部位，就叫做盲肠癌；如果肿瘤长在升结肠部位就叫升结肠癌；长在横结肠部位就叫横结肠癌；依此类推还有降结肠癌、乙状结肠癌。
结肠癌怎么治：肿瘤分期说了算 好大夫在线：我们知道肿瘤在医学上是有分期的，那么结肠癌是怎么分期的呢？ 汤坚强医生：现在的肿瘤分期多参照国际的分期标准，结肠癌的分期主要分为四期。分类的依据是肿瘤的侵润程度，有没有淋巴结转移或者远处转移。 结肠分四层结构，从里到外分别是黏膜、黏膜下层、肌层、浆膜。如果肿瘤长在肠管里，侵犯了黏膜、黏膜下层或者肌层，但没有穿透整个肠壁，就叫一期结肠癌。如果肿瘤侵犯了肠壁的全层或者突破了浆膜，但是没有发生淋巴结转移这就是二期。三期指的是无论肿瘤侵犯到哪个深度，只要发生了淋巴结转移这就是肿瘤的三期。四期就是老百姓了解的晚期，即肿瘤发生了肝转移、肺转移或骨转移等，也就是说肿瘤已经扩散了，发生了远处转移，这就叫四期。 好大夫在线：是不是不同分期的肿瘤治疗方式也不一样？ 汤坚强医生：没错。确定肿瘤的治疗方式前需要给患者进行术前的分期，“术前分期”就是医生常说的“临床分期”，做完手术以后还有一个“病理学分期”（病理分期是肿瘤分期的“金标准”）。对于肿瘤患者术前分期是至关重要的，不同的术前分期决定了不同的治疗方式。 以一期为例，一期大肠癌侵犯黏膜、黏膜下层还有部分肌层，如果这个肿瘤只长在黏膜层或者侵犯了一部分黏膜下层，但是肿瘤
解读左右结直肠癌生存期差异很大 结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，占胃肠道肿瘤的第三位。好发于左侧结肠，最多见于直肠及直肠与乙状结肠交界处，亦有发生于右侧结肠者。二者的治疗方案、治疗敏感性不完全相同。2016年6月5日的ASCO口头报告加利福尼亚大学Alan P. Venook教授等人进行的CALGB80405研究的回顾性研究结果，关于不同解剖部位与转移性结肠癌生存率的结果。数据显示，原发病灶的解剖部位不仅与药物治疗效果有关，亦与预后有联系，原发于右侧结肠(盲肠和升结肠)者预后较原发于左侧结肠(脾曲、降结肠、乙状结肠和直肠)者差。肿瘤原发部位在左半结肠的mCRC 比原发在右半结肠患者生存期显著延长。原发于左半结肠者西妥昔单抗比贝伐珠单抗更优生存获益(36 个月比31.4 个月)，原发于右半结肠者，贝伐珠单抗优于西妥昔单抗(24.2 个月比16.7 个月)。大量临床、基础研究表明近端和远端的结直肠癌致癌的信号通路不同。原发于右侧结肠者更倾向于膨胀性生长，有高度的微卫星不稳定性、CpG甲基化和BRAF突变；相比之下，原发于左侧结肠者则更倾向于浸润生长，存在染色体不稳定和非整倍体现象。除手术切除外，化疗药物联合应用靶向药也是结直肠癌治疗的重要组成部分。CALGB/SWOG 80405 (Alliance)关于KRAS野生型的转移性
结直肠癌药物研究结果在2014年的ASCO年会上就已报道过，使用贝伐单抗或西妥昔单抗联合化疗，即FOLFOX(甲酰四氢叶酸/氟尿嘧啶/奥沙利铂)或FOLFIRI(甲酰四氢叶酸/氟尿嘧啶/伊立替康)，疾病整体生存率和无进展生存率都没有显著差异。但是，研究者在一个小的系列研究中发现，当结直肠癌原发病灶在右半结肠时，西妥昔单抗不能发挥治疗作用。CALGB/SWOG80405 III期临床研究数据，纳入了293例右半结肠癌患者、732例左半结肠癌患者，上述患者KRAS基因均为野生型。研究结果显示，原发于左半结肠癌中，西妥昔单抗治疗对比贝伐珠单抗获得了更长的生存获益(36月vs. 31.4月)，而原发于右半结肠癌中，贝伐珠单抗较西妥昔单抗显示出了更好的生存获益(24.2月vs. 16.7月)，该研究首次在两种分子靶向治疗的头对头研究中发现这种重要临床现象，即KRAS野生型左、右半结肠癌患者选择西妥昔单抗或贝伐珠单抗存在预后差异。于是，研究者对数据重新分析，结果显示对于原发于左半结肠的转移性大肠癌生存时间较长、西妥昔单抗治疗有效率较高;而对于原发于右半结肠的转移性大肠癌生存时间较短、贝伐单抗治疗有效率较高。但是上述现象仅发生于KRAS野生型的转移性结直肠癌，对于KRAS突变型转移性结直肠癌，解剖位置则与生存率、药物治疗有效率无关。Dana-Farber癌症研究所的Deborah Schrag对结直肠癌患者做了前瞻性队列研究，
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/7012145250.html, 直肠癌新辅助治疗的进展 作者：陈慰慰李增军徐忠法 来源：《中国医药导报》2013年第15期 [摘要] 直肠癌是常见的恶性肿瘤，随着生活水平提高及饮食习惯原因的改变，直肠癌发病率呈上升趋势。外科手术切除仍是直肠癌最主要的治疗手段，但局部晚期直肠癌患者术后局部复发率高，保肛率低，治疗效果不尽人意。近年，直肠癌新辅助放化疗逐渐受到广泛关注，本文从新辅助放化疗的优点及适应证、新辅助放化疗常用药物、新辅助放疗方案、新辅助放化疗疗效及新辅助治疗后的手术时机选择等方面进行综述。 [关键词] 直肠癌；新辅助放化疗；进展 [中图分类号] R735.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）05（c）-0040-03 结直肠癌是国内外常见的消化道肿瘤之一。近年来其发病率呈上升趋势，以年均4.2%的速度递增[1]。虽然外科手术长期以来都是治疗直肠癌的主要治疗手段，但是单纯手术效果不 尽人意。在全直肠系膜切除（total mesorectum excision，TME）的理念提出之前，直肠癌术后的局部复发概率高达50%[2]。近年，直肠癌新辅助放化疗逐渐受到广泛关注。新辅助治疗包 括新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NC）、新辅助放疗（neoadjuvant radiotherpy，NR）和新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，NCR）。随着新辅助治疗的应用，其在降低直肠肿瘤局部复发率、提高保肛率、延长患者的生存期等方面效果显著。目前，以5-氟尿嘧啶（5-FU）为基础的化疗联合放疗已成为公认的直肠癌新辅助治疗的首选方案。 1 新辅助放化疗的优点及适应证 1.1 新辅助放化疗的优点 NCR与传统术后辅助治疗相比较，有如下优点：①患者对术前放化疗耐受性好，毒副作 用均小于术后放化疗；②控制微小转移灶，抑制因手术诱发的肿瘤增殖刺激，从而降低术后转移发生率[3]；③术前肿瘤的血液供应及淋巴系统未受损伤，化疗药物因在肿瘤局部浓度较高 而可起到对肿瘤细胞更强的杀伤作用；④可实现术前肿瘤“降期”、“降体积”，部分肿瘤可达完全病理学缓解（pathologic complete response，pCR），从而提高根治性切除率和保肛率；⑤术后肿瘤被纤维瘢痕包裹，处于相对缺氧的状态，放疗敏感性下降，而术前的新辅助放疗可提高肿瘤组织对放疗的敏感性；⑥术后部分小肠降入盆腔发生粘连固定，术后放疗过程中受到反复照射而发生损伤，且易出现放射性肠炎。而术前小肠未降至盆底，可明显较少盆底粘连及放射性小肠损伤的发生率[4]。 1.2 新辅助放化疗的适应证
常用的六类结直肠癌化疗药物详解 全网发布：2012-09-17 12:44:23 发表者：邓艳红 (访问人次：6163) 2008年全球约有结直肠癌新发病例120万，约占所有新发癌症的10%，其相关死亡人数超过60万[1]。结直肠癌在北美、西欧、澳大利亚等经济发达的国家和地区十分常见， 粗发病率达40/10万-66/10万，占所有新发病例的三分之二以上。在经济迅速崛起的发展 中国家如中国，结直肠癌发病率亦呈逐年迅速上升的趋势。 虽然结直肠癌对人们的健康和社会产生的负担依然沉重，但是近二十年在其治疗领域取得了较大进展，5年生存率由过去的50%提高到了63%，患者的生活质量也得到了显著 改善。上述成绩很大程度归因于结直肠癌药物治疗方面取得的突破性进展以及合理的规范化用药。 20世纪50年代以来，氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）一直作为结直肠癌治疗的 基本化疗药物广泛应用于临床。90年代中后期，新的高效化疗药物如奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨以及分子靶向药物西妥昔单抗和贝伐珠单抗的相继研发上市，使得结直肠癌在药物治疗方面取得了长足进步。本文将对上述六种用于结直肠癌治疗的药物即氟尿嘧啶、卡培他滨、奥沙利铂、伊立替康、西妥昔单抗和贝伐珠单抗的作用机制、治疗方案、剂量用法及相关临床研究等方面进行概述和总结，为结直肠癌的规范化用药提供指导和参考。 1.1 5-FU 5-FU是尿嘧啶5位上的氢被氟取代的衍生物，进入细胞后转化为单磷酸脱氧氟尿 嘧啶（FdUMP），后者可抑制胸苷酸合成酶（TS）的活性，进而阻止脱氧尿苷酸（dUMP）转变为脱氧胸苷酸（dTMP）干扰脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）的合成，起到抑制肿瘤细胞生长的作用。 Buyse等对25项随机对照研究将近1000例结直肠癌患者进行回顾性分析，发现含5-FU的辅助化疗比单纯手术治疗略有生存优势[2]。INT0035随机对照研究入组了1200例II 期或III期的结肠癌患者，随机分为单纯手术组、左旋咪唑（LEV）组和5-FU/LEV组。结果显示：5-FU/LEV较单纯手术可减少40%的复发风险（P﹤0.0001）和33%的死亡风险（P =0.0007）[3]。因此，5-FU/LEV一度曾作为结肠癌标准的辅助化疗方案。NSABP C-04研究对接受5-FU 联合亚叶酸钙（LV）和5-FU/LEV辅助化疗1年的结肠癌患者进行分析发现，5-FU/LV组的5年DFS优于5-FU/LEV组（65% vs 60%,P =0.04）[4]。基于此研究结果，5-FU/LV方案取代 5-FU/LEV作为标准的辅助化疗方案。此外，INT0089研究显示：5-FU联合高剂量LV相比低剂量LV，9-12个月相比6-8个月的辅助化疗均未显示出优势[5]。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）结肠癌临床实践指南推荐6个月的 5-FU/LV为低危II期的结肠癌的标准辅助化疗方案。 5-FU用于晚期结直肠癌的治疗已经超过40余年。其单药方案疗效有限，有效率仅为10%-15%。一项纳入18项临床试验3300例患者的荟萃分析显示，5-FU联合LV的有效率可从11%提高至21%（P﹤0.0001）[6]。此外，多项研究探讨了5-FU不同给药方法和剂量对 疗效和毒性的影响。相关荟萃分析显示5-FU静脉滴注有效率显著高于静脉推注（22% vs 14%，P﹤0.0002），消化道毒副反应发生率也更低[7-8]。因此，NCCN推荐5-FU联合LV静脉持续 滴注作为5-FU的标准给药方法。表1列举了一些常用的5-FU给药剂量和方法。
1 临床分型 检查 结果 外科处理 可切除，无梗阻 结肠切除术及区域淋巴结清扫 参见病理期 病理回顾 辅助治疗及 结肠镜 监测（COL-3） 可切除结肠癌 一期结肠切除术及区域淋巴结清扫 结肠切除术及 生化检查、CEA 或结肠切除并改道 区域淋巴结清扫 腹部、盆腔CT 或支架或改道 胸部X 线 不可切除 结肠改道或支架 姑息性切除 晚期或转移性肿瘤化疗（COL-A ） 怀疑或确诊的结肠转移性腺癌 参见疑症或确症转移肿瘤的治疗（COL-5） COL-2
病理分期辅助治疗监测 Tis:T1,N0,M0: 无病史询问及体检每3月一次连续2年， T2,N0,M0 以后每6月一次共5年。 CEA每3月一次共2年，以后对于T2 T3,N0,M0 临床试验或观察或以上患者每6月一次连续5年 复发风险高患者考虑CT T3,N0,M0:复发风险高：考虑5FU/LV 3－4级，淋巴/血管浸润，或XELODA结肠镜满一年后一次，如果异常一年后再复查。 肠梗阻或FOLFOX 如果术前因梗阻未作肠镜者，术后3－6月复查 或临床试验或观察 T3,N0,M0或T3局部穿孔；考虑5FU/LV±放疗 或靠近切缘、不确定切缘阳性或XELODA、 或FOLFO X±放疗 或临床试验或观察 淋巴结阳性者参见COL-4处理 COL-3 2
淋巴结阳性者处理 病理分期辅助治疗监测 5-FU/LV 病史询问及体检每3月一次连续2年， T1-3,N1-2,M0 或XELODA以后每6月一次共5年。 或FOLFOX CEA每3月一次共2年，以后对于T2 或以上患者每6月一次连续5年 5-FU/LV T4,N1-2,M0 或XELODA复发风险高患者考虑CT 或FOLFOX 或5-FU/LV+放疗结肠镜满一年后一次，如果异常一年后再复查。 如果术前因梗阻未作肠镜者，术后3－6月复查 3
直肠癌新辅助治疗的现状 近年来，直肠癌是常见恶性肿瘤之一，手术治疗一直是直肠癌的首选方案，但对于Ⅱ/Ⅲ期患者术前的放化疗即新辅助治疗成为降低分期，争取手术切除，改善生存期，降低复发率的重要研究方向，这需要多学科工作团队人员的参与，采用个体化综合治疗。 标签：直肠癌；新辅助治疗；综合治疗 直肠癌为目前常见的恶性肿瘤之一，自从20世纪80年代以来，由于预防策略、早期诊断和更佳治疗模式发展，其发病率和死亡率在一些发达国家正在不断下降。但在医疗条件不好的地区，如中国农村，结直肠癌的死亡率仍在不断上升，尤其小于50岁年轻患者发病率呈上升趋势。 手术治疗一直是直肠癌首选的治疗方案。但随着临床研究的进展，直肠癌的治疗已经从单一学科的治疗发展成为多学科的综合治疗。随着直肠癌的治疗逐渐规范，对于Ⅱ/Ⅲ期患者的辅助化疗或新辅助化疗的应用，成为综合治疗提高治疗效果的重要手段。直肠癌的诊断与治疗需要多学科包括外科、内科、放疗科、病理科、影像科等多个科室共同协作会诊完成。称之为多学科工作团队。近年来直肠癌的综合治疗研究较多，不少文献报道综合治疗组较单手术对照组无瘤生存期延长，5年生存期提高。 新辅助治疗（neo-adjuvant therapy）又称为术前辅助治疗。对于术前治疗通常包括了新辅助放疗（neo-adjuvantradiotherapy）、新辅助化疗（neo-adjuvant chemotherapy）、新辅助放化疗（neo-adiuvant chemoradiotherapy）。新辅助治疗成为提高直肠癌手术切除率、减少复发和延长生存期的重要研究方向。自从有了全直肠系膜切除术，直肠癌术后局部复发率出现了大幅度的下降。Van Gijn等证明直肠癌患者新辅助放疗后再行进行手术和新辅助治疗可以降低肿瘤的局部复发率（整体上5%：11%，Ⅲ期9%：19%），这显示了新辅助治疗的重要性。 1.新辅助治疗前的临床分期评估 对直肠癌患者的初始评估为疾病临床分期提供了重要的围手术期信息。临床分期用于指导治疗选择，也是规范化、个体化治疗肿瘤的前提和保证。临床分期多大或不足对治疗方案的选择影响很大。全结肠镜的评估评估同时发生的病灶或其他病理学情况，直肠镜判断癌症位置，超声内镜、CT、MRI及PET等技术的综合应用，为临床医生明确诊断和术前分期，从而确定是否行新辅助化疗提供良好的依据。直肠癌术前临床医师主要依靠经直肠内镜下超声进行T分期和MRI 进行N分期。正确的术前分期才是直肠癌提高手术切除率，改善生存期的重要前提。 2.直肠癌新辅助放疗
结直肠癌是目前比较常见的恶性肿瘤疾病之一.近年来,随着我国人民生活节奏的加快、工作压力的增大以及饮食环境的变化,结直肠癌的发病率不断的提高,已然成为威胁我国人... 结直肠癌治疗最新进展 错配修复（MMR）基因是生物进化过程中的保守基因，主要功能是维持基因组的稳定性和降低自发性突变等。错配修复(MMR)基因的突变会导致微卫星不稳定性（MSI）。 研究发现大约15%的结肠癌患者被检测到微卫星不稳定性（MSI）。携带有错配修复(MMR)基因突变的个体一生中罹患结直肠癌的风险可达30%～70%。 PD-1/PD-L1免疫疗法是当前热门的新一类抗癌免疫疗法，如默沙东的Keytruda （pembrolizumab）可阻止PD-1和它的配体PD-L1、PD-L2的相互作用，从而激活T淋巴细胞杀死癌细胞。目前该药针对结肠癌、肺癌、肾癌、胃癌、卵巢癌等35类癌症的临床试验已经在全球大规模展开。 2016年第52届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了PD-1免疫疗法Keytruda （pembrolizumab）治疗存在DNA错配修复（MMR）的晚期结直肠癌临床II期试验结果。数据显示，晚期结直肠癌患者的总缓解率为57%（n=16/28）（具体数据可参考文献链接）。该实验由约翰?霍普金斯Kimmel癌症中心肿瘤学副教授Dung T. Le主导[4]。 该系列临床研究确认了第一个基因标记物——错配修复（MMR）缺陷——可以用来预测对PD-1抗体pembrolizumab的响应，这一标记物可在一系列癌症中预测PD-1抗体药物的响应情况。未来，MMR缺陷检查可被广泛应用，让更多患者从pembrolizumab和其他PD-1药物中获益。 临床试验有可能在现有标准治疗基础上给患者带来更多获益。鉴于目前药物治疗疗效仍存在不少局限，建议鼓励患者在自愿的前提下参加与其病情相符的临床试验。 在最新的PD-1免疫疗法治疗错配修复基因缺陷型晚期结直肠癌I/II期临床试验结果的基础上，MORE Health现对中国患者开放PD-1抗体药物Pembrolizumab治疗微卫星不稳定（MSI）/错配修复缺陷型（dMMR）的晚期结直肠癌三期临床试验项目，详情见下： 项目名称：比较Pembrolizumab（MK-3475）与标准化疗对微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）晚期结直肠癌的疗效 项目介绍：这项研究的初步研究假设是，与当前标准化疗相比，Pembrolizumab将延长晚期结直肠癌患者的无进展生存期（PFS）。 关注这种疾病的必要性刻不容缓：幸运的是，免疫疗法能够改变现状。近日，百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）宣布，其重磅免疫疗法Opdivo（nivolumab）得到了美国FDA的加速批准，用于治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌患者。 未来，我们期待更多好消息，在结直肠癌的方面有更重要的突破。
卫生部结直肠癌规范化诊治指南 结直肠癌规范化诊治指南 (试行) 1 范围 本指南规定了结直肠癌的规范化诊治流程、诊断依据、诊断、鉴别诊断、治疗原则和治疗方案。 本指南适用于具备相应资质的地市级、县级医疗卫生机构（二级）及其医务人员对结直肠癌的诊断和治疗。 2 术语和定义 直肠系膜：指的是在中下段直肠的后方和两侧包裹着的直肠的、形成半圆1.5～2.0cm厚的结缔组织，内含有动脉、静脉、淋巴组织及大量脂肪组织，上自第3骶椎前方，下达盆膈。 3缩略语 下列缩略语适用于本指南 3.1 TME：（total mesorectal excision）全直肠系膜切除术 3.2 CEA：（cancinoembryonic antigen）癌胚抗原 4. 规范化诊治流程 拟诊大肠癌病 历 大肠癌门诊继续随访 气钡双重对比造影X线摄片检查纤维结肠镜检查 组织或病理学检测 肿瘤标记物检 测 确定诊断排除诊断 可根治性切除术前评估不可根治性切除以手术为主的综合治疗再次评估可切除化、放疗 随访
5 结肠癌治疗流程 6 直肠癌治疗流程 7 诊断依据 7.1 高危人群 ①有便血、便频、大便带粘液、腹痛等肠道症状的人群；②大肠癌高发区的中老年人；③大肠腺瘤患者；④有大肠癌病史者；⑤大肠癌患者的家庭成员；⑥家族性大肠腺瘤病；⑦溃疡性结肠炎；⑧Crohn病；⑨有盆腔放射治疗史者。 7.2 临床表现及体征 临床表现出现的频度右侧结肠癌依次以腹部肿块、腹痛及贫血最为多见。左侧结肠癌依次以便血、腹痛及便频最为多见。直肠癌依次以便血、便频及大便变形多见。 7.2.1右侧结肠癌：临床上常表现为原因不明的贫血、乏力、消瘦、低热等。早期偶有腹部隐痛不适，后期在60％～70％病人中右侧腹部可扪及一质硬肿块。 7.2.2左侧结肠癌：早期临床上可表现为排便习惯改变，可出现便频、便秘或便频与便秘交替。肿瘤生长致管腔狭窄甚至完全阻塞，可引起肠梗阻表现，约10％的患者可表现为急性肠梗阻或慢性肠梗阻症状。 7.2.3直肠刺激症状：便频、里急后重、肛门下坠、便不尽感，肛门痛等。大便表面带血和/或粘液，严重时有脓血便。 7.2.4 直肠指诊：凡遇到患者有便血、直肠刺激症状、大便变形等症状均应行直肠指诊，检查时动作要轻柔，切忌粗暴，要注意有无肿物触及，肿瘤距肛门距离、大小、硬度、活动度、粘膜是否光滑、有无压痛及与周围组织关系、是否侵犯骶前组织，如果肿瘤位于前壁，男性必须明确与前列腺关系，女性患者需做阴道指诊，查明是否侵犯阴道后壁。指诊检查完毕应观察指套有无血迹。 7.3 辅助检查 7.3.1纤维结肠镜检查：是诊断结肠癌最有效、最安全、最可靠的检查方法。纤维结肠镜检查可直接观察病灶，同时采取活体组织做病理诊断。取活检时需注意取材部位，作多点取材。如果活检阴性临床考虑为肿瘤患者，应重复取材以免漏诊。 7.3.2 X线检查：气钡双重对比造影X线摄片检查是诊断结肠癌常用而有效的方法。它能提供结肠癌病变部位、大小、形态及类型。结肠癌的钡灌肠表现与癌的大体形态有关，主要表现为病变区结肠袋消失，充盈缺损，管腔狭窄，粘膜紊乱及破坏，溃疡形成，肠壁僵硬，病变多局限，与正常肠管分界清楚。隆起型多见于盲肠，主要表现为充盈缺损及软组织肿块，成分叶状或菜花状表面不规则。溃疡型表现为不规则充盈缺损及腔内龛影，周围粘膜皱襞紊乱，不规则破坏。浸润型癌多见于左侧结肠，肠管呈向心性或偏心性狭窄，肠壁增厚，由于肿瘤生长不平衡，狭窄而高低不平。 7.3.3 B型超声波检查：结肠癌时腹部B型超声扫描对判断肝脏有无转移有一定价值，故应列为术前常规检查的内容之一。 7.3.4 CT扫描检查：腹盆腔增强CT检查应为常规检查项目，对于术前了解肝内有无转移，腹主动脉旁淋巴结是否肿大，癌肿对周围结构或器官有无浸润，判断手术切除的可能性和危险性以及指导选择合理的治疗方案提供较可靠依据。
NCCN结肠癌指南（2015.2最新版） 一．重要的更新内容： 1. 检测RAS基因状态，包括KRAS外显子2和非外显子2以及NRAS，还需检测BRAF基因状态，不论是否有RAS突变。 2. FOLFOX+Cetuximab作为治疗选择时需注意如下注释：对潜在可切除肝转移疾病的治疗数据仍有争议。 3. 对可切除的转移性疾病，围手术期总的治疗时间不超过6个月。 二．概述 美国的结直肠癌诊断位列第四，癌症导致死亡位列第二，数据显示发病率和死亡率呈下降趋势。发病率与死亡率的改善是癌症预防、早期诊断、更好治疗决定的。临床医生在使用指南时要明确以下几点：1.指南中分期按TNM分期；2. 除非有特别标注，所有推荐级别均为2A。 三．风险评估 大约20%的结肠癌有家族聚集性，新诊断结直肠癌腺癌或腺瘤病人的一级亲属患结直肠癌风险增高。结直肠癌遗传易感性包括：明确定义的遗传综合征如林奇综合征和家族性腺瘤样息肉增生。推荐所有结肠癌病人要询问家族史及风险评估。 1. 林奇综合征是最常见的遗传性结肠癌易感综合征，占所有结直肠癌2%-4%。由DNA错配修复基因（MMR）突变所致，包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。目前检测林奇综合征的方法有免疫组化分析MMR蛋白表达和分析微卫星不稳定性（MSI）。若免疫组化MLH1蛋白缺失，还需检测BRAF突变，后者可致MLH1启动子甲基化影响蛋白表达。 NCCN支持对所有小于70岁病人或是大于70岁、满足Bethesda指南的病人进行MMR检测。另外对II期病人也要进行检查。 2. 结直肠癌的其它风险因素 炎症性肠病患者结直肠癌风险增加，其它可能风险因素包括吸烟、红肉和加工肉类的食用、饮酒、糖尿病、体力活动少、代谢综合征、肥胖或高BMI。吸烟、代谢综合征、肥胖或红肉和加工肉类的食用可能与预后差相关，结直肠癌家族史则预后相对好，数据尚有争论。 四．分期 第七版AJCC分期手册对结肠癌分期作了部分调整。II期疾病根据T3还是T4，及T4侵犯程度分为IIA和IIB、IIC。N1和N2也进一步细分，反应受累淋巴结数量对预后的影响。浆膜下层、肠系膜、非腹膜的结肠周围或直肠周围组织肿瘤沉积定义为N1c。根据远处转移只局限于1个还是多个组织或器官，细分为M1a和M1b。