第三章 冻干机的结构与配置
第一节 冻干机在冻干药品生产过程中的关系
冻干机在冻干药品生产过程中的关系如下：
主要灭菌。 将药品主药和辅料溶解在适当的溶剂中（注射用水）。
用不同孔径的滤器对药液分级过滤，最后用
0.22μm 的过滤器除菌过滤。
将已除去的药液灌注到容器中，并在容器端
口半上胶塞。
在无菌环境中把半上胶塞的药液或开口托
盘（冻干原粉）移至冻干机的干燥箱内搁板
上，有的工艺的这一步也可能采用另一腔室
先进行预冻结。通过冻干机的运行，对搁板
冻结、抽真空和对搁板加热供能，使药品在
固态下，通过升华除去大部分的水分。然后
加热蒸发解吸附去除残余水分。
通过安装在干燥腔室内的液压或螺杆式升降装置全压塞（小瓶冻干）。
对托盘中块状粉进行粉碎、过筛、装桶、加
内塞（托盘冻干）。
由此可见，冻干机是冻干生产过程中的主要工艺装备，制品中的水分由它来去除。
制品在冻干腔室内的无菌状态下完成干燥、解吸附除去水分和全压塞等操作。
后 处 理
药液配置
第二节冻干设备的系统组成
产品的冷冻干燥需要在一定装置中进行，这个装置叫做真空冷冻干燥机，简称冻干机。冻干机主要由制冷系统、真空系统、循环系统、液压系统、控制系统、CIP/SIP 系统及箱体等组成。
一、制冷系统
制冷系统在冻干设备中最为重要，被称
为“冻干机的心脏”。制冷系统由制冷压缩机、
冷凝器、蒸发器和热力膨胀阀所构成，主要是
为干燥箱内制品前期预冻供给冷量；以及为后
期冷阱盘管捕集升华水汽供给冷量。
冷冻干燥过程中常常要求温度达到-50℃
以下，因此在中、大型冷冻干燥机中常采用
两级压缩进行制冷。主机选用活塞式单机双级图3-1制冷系统
压缩机，每套压缩机都有独立的制冷循环系统，通过板式交换器或冷凝盘管，分别服务于板层和冷凝器。根据控制系统的运行逻辑，压缩机可以独立制冷板层或制冷冷凝器。
制冷机组应有足够大的制冷量储备，能应付绝大多数制冷异常的情况，即使满负荷工作时，也不至于达到系统极限。
在制冷系统中，除装有显示的高、中、低压、油压力表外，还装有各种压力控制器。当压力出现时，相应压力继电器及时动作，保护压缩机；当控制电源接通后，低压压力超过低压压力控制器的设定值时，压缩机自动收液。电磁阀是用作在压缩机停车时切断高压液体之用，以免压缩机停车后大量液体进入蒸发器，当压缩机再次启动时避免液击，起到压缩机的保护作用。
冷凝器冷却靠制冷剂直接膨胀获得，每组冷凝器盘管配备一台独立的压缩机制冷系统，一个测温探头分别对一组盘管进行测试。
图3-2 制冷系统原理图
1、制冷剂、载冷剂
制冷系统中的工作介质称为制冷剂，它是一种特殊液体，其沸点低，在低温下极易蒸发，当它在蒸发时吸收了周围的热量，使周围物体的温度降低；然后这种液体的蒸汽经压缩成为高温、高压汽体，在冷凝器中冷却变成液体，再将该液体降压节流到蒸发器中吸热，如此循环不断，便能使蒸发部位的温度不断降低，这样制冷剂就把热量从一个物体移到另一个物体上，实现了制冷的过程。
制冷剂的性质直接关系到制冷装置的制冷效果、经济性、安全性及运行管理，因而对制冷剂性质要求的了解是不容忽视的。为了制冷系统的正常运行和提高效率，对制冷剂有如下的要求：
（1）有高的临界温度和低的冷凝压力；
（2）液体的汽化潜热和导热系数要大，蒸汽的比容要小
（3）沸点和凝固点要低
（4）密度和粘度、绝热指数要小。
（5）化学稳定性强，不与润滑剂起化学反应，对机械无腐蚀作用。
（6）对人体无害，不易燃易爆
（7）价格便宜
通常用的制冷剂有：氨（R717）、氟利昂12（R12）、氟利昂13（R13）、氟利昂
22（R22）、共沸混合制冷剂R500、共沸制冷剂R502、共沸制冷剂R503等。
载冷剂在冻干机中是一种中间介质，亦称第二制冷剂，主要用于箱体内搁板的冷却和加热，它将所吸收的热量传给制冷剂或吸收加热热源的热量传给搁板，提供产品冻结时所需的冷量及产品干燥的升华热。使用载冷剂的目的是使搁板温度均匀。
对载冷剂有如下要求：
1.在要求的工作温度范围内应是液态，凝固点要低，而沸点又要高；
2.比热要大，导热系数要高，使在一定制冷量时流量少，功率消耗低；
3.粘度小，密度小，可以减少在管道中的流动阻力和泵功率的消耗；
4.化学稳定性好，在所要求的工作范围内不分解，不氧化；
5.不腐蚀管道与设备；
6.载冷剂应不燃烧，不爆炸，对人体无害；
7.价格低廉，便于获得。
常用的载冷剂有：低粘度硅油、三氯乙烯、三元混合溶液（4.2.4）、8号仪表油、丁基二乙二醇等。
2、制冷系统的保护
制冷系统在真空冷冻干燥中是必不可少的组成部件，冻干设备要求制冷系统长期稳定地工作。但是冻干机的制冷系统的运行条件却十分恶劣。它既要在“满负荷”下运行，又要在几乎没有负荷（解析干燥期）的“零负荷”下运行，且需要十几个小时以上连续运行。“零负荷”下运行时，制冷剂蒸发量小，压缩机吸气压力低，比容大，加之压比大，输气系数小，使制冷剂循环量很小。给系统运行带来诸多不利。因此，冻干机的制冷系统应有“零负荷”运行的保护。目前，国内、外厂商解决这一问题的办法有如下几种：
1）将压缩机的高温排气旁通一部份到水汽凝结器凝结盘管的进口，以增加蒸发器的热负荷和循环量；
2）将压缩机的高温排气旁通一部份到凝结盘管的出口，以增加流过压缩机的流量；3）共和真空采用“三重热交换器”作凝结盘管。在“零负荷”运行期，自动将加热搁板的载冷剂旁通一部份到“三重热交换器”的载冷剂中，以增加其热负荷。
这种方式运行最平稳。
二、箱体
1、干燥箱
干燥箱是冻干机中的重要部件之一，它的性能好坏直接影响到整个冻干机的性能。冻干箱是一个矩形或圆桶型的，既能够制冷到-40℃左右，又可以加热到+50℃左右的真空密闭的高、低温箱箱体。冻干箱用不锈钢制成，箱内表面粗糙度Ra≤0.6μm,箱体内角均为满足GMP条件的大圆角（R≥50mm）。箱体底面略向后方倾斜，排水口设计在最低点，以利于排水。制品的冷冻干燥是在干燥箱中进行，在其内部主要有搁置制品的搁板。搁板采用不锈钢制成，内有媒体导管分布其中，可对制品进行冷却或加热。板层组件通过支架安装在冻干箱内，由液压活塞杆带动可上下运动，便于进出料和清洗。最上层的一块板层为温度补偿加强板，它保证箱内所有制品的热环境相同。
图3-3：箱体内部结构图图3-4：箱体外貌全图
冻干箱可与无菌室的墙壁安装，箱门口使用特殊形状硅橡胶条密封，箱门口与冻干箱内部有同样的光洁度。箱门的材料同样采用优质不锈钢制成，与冻干箱内部具有同样的光洁、平整度，能与密封条紧密贴合，确保了在真空下的密封。冻干箱的箱门的开启角度>110度，门中央装有观察窗，便于在无菌室观察制品状态。箱门中部设有观察窗，罩有硅硼玻璃。箱门的平整性高，配有硅质单密封条的门封，箱门开启方向为顺时针右开门（面对箱门铰链在门右侧）。冻干箱顶装有液压缸，一个箱内测试真空探头，多支测试产品温度用铂电阻，一个箱内测量压力的压力传感器，一个放气阀，一个安全阀，CIP和SIP用进水、进汽阀等。
2、对箱体与搁板的要求
（1）箱体
1．箱体要有足够的强度，防止抽真空时变形；
2．箱体的泄漏应满足真空密封的要求；
3．箱体壁面内部直角处应有一定的圆弧半径，底面应有一定的坡度，坡向清洗液排出口，以利于清洗液的排出。箱内应避免死角，以防清洗和消毒不
净而发生污染；
4．若用液压装置内实现自动加塞时，搁板应能上下移动，移动时不得倾斜以
致卡死；
5．箱内零部件布置应尽量减少升华水汽流向水汽凝结器的流动阻力。
（2）搁板
1、要有一定的冷却和加热速度，冷却速率一般要求为0.1～1.5℃/min,加热速
率为0.1～1.2℃/min;
2、要求平整、光滑、传热性能好，以减少传热热阻和传热温差；
3、搁板各部位的温度应均匀一致，这样才可能使制品在冻结和升华时的温度
均匀一致；
4、搁板要有一定的强度，以便承受加塞力而不致于产生搁板弯曲。
（3）冷阱
冷阱是一个真空密闭容器。在它内部有一个较大表面积的金属吸附面，吸附面的温度能降到-70℃以下，并且能恒定地维持这个低温。在制冷系统中，冷阱的作用是把冻干箱内产品升华出来的水蒸汽冻结吸附在其金属表面上。从制品中升华出来的水蒸气能充分地凝结在与冷盘管相接触的不锈钢柱面的内表面上，从而保证冻干过程的顺利进行。通常在捕水器捕水之前应先降温，抽真空，当冷管表面温度降至-30℃以下，真空度高于100Pa时，再打开冷阱与干燥箱连接口阀门，冷阱结霜会比较均匀。
作为冷阱的换热器结构，主要特点为：一是要捕水，管子外表面要结上一定厚度的霜，因此，其管间距要大于普通换热器；二是结霜之后，不可凝性气体还要通过捕水器被真空泵抽走，实际上是个变流导能力的计算问题。
冷阱的安装位置可分为内置式和外置式两大类，内置式的冷阱安装在冻干箱内，外置式冷阱安装在冻干箱外，两种安装各有利弊，内置式结构紧凑，占地面积小，对水蒸气流动阻力小，有利于捕水。但它的热损失比较大，冷凝器冷表面与搁板热表面之间温差较大，距离较近，热屏蔽难保证，如果布置得不合理，还会出现热桥，使搁板表面温度不均匀，影响冻干产品的质量。同时，若采用周期式捕水，还会因化霜时间而影响生产周期，使设备利用率降低，整个生产效率下降。外置式的缺点与内置式刚好相反，且因外置式需单独制造外壳而使设备制造费用增加。目前这两种安装方式在国内、外都在采用。
图3-5冷凝器图3-6三重热交换冷凝器
冷阱供冷的特点是：冷负荷变化大，其最小负荷只有最大负荷的几分之一甚至十分之一，也即在解吸干燥后期，制冷机几乎处于“零负荷”下工作；所有冷凝盘管在冻干周期中不能停止供冷，否则会出现被凝结冰的迁移；工作温度低，时间长；每一冻干周期均需由常温降至工作温度。
对冷阱的要求：
1、筒体要有足够的强度
2、筒体的泄漏应满足真空密封的要求；
3、筒体内应有足够的捕水面积
4、便于水蒸汽的流动，但又不能产生短路；
5、冷凝器的传热表面温度应与凝华压力相适应。
三、循环系统
冷冻干燥本质上是依靠温差引起物质传递的一种工艺技术。物品首先在板层上冻结，升华过程开始时，水蒸汽从冻结状态的制品中升华出来，到冷阱捕捉面上重新凝结为冰。为获得稳定的升华和凝结，需要通过板层向制品提供热量，并从冷凝器的捕捉表面去除。搁板的制冷和加热都是通过导热油的传热来进行，为了使导热油不断地在整个系统中循环，在管路中要增加一个屏蔽式双体泵，使得导热流体强制循环。循环泵一般为一个泵体两个电机，平时工作时，只有一台电机运转，假使有一台
电机工作不正常时，另外一台会及时切换上去。这样系统就有良好的备份功能，适用性宽。在泵的出口处，一般要安装一个反映出口压力的压力表和一只压力继电器，同时在电加热管上面加配一只超温报警继电器。
图3-7循环泵
循环泵压力继电器的作用
当泵起动时，PLC自动采集泵出口压力，若没有压力，则说明此电机或者继电器有问题，此时程序中自动打开另外一只备用电机，确保系统的正常运行。
超温报警继电器的作用
在升华阶段，当“加热控制”这个功能失效时，导热油温度达到设定值，而电加热不会自行切断，继续加热，温度不断升高。当该温度达到超温报警继电器的设定值上限时（一般设定为70℃），继电器会强行切断电加热。否则电加热管的保温材料会因温度过热而燃烧。超温报警继电器在此起到了双重保护的作用。
四、真空系统
制品中的水分只有在真空状态下才能很快升
华，达到干燥的目的。冻干机的真空系统由冻干箱、
冷凝器、真空阀门、真空泵、真空管路、真空测量
元件等部分组成。
系统采用真空泵组，组成强大的抽吸能力，在干
燥腔室和冷凝器形成真空，一方面促使干燥腔室内的
水份在真空状态下蒸发（升华），另一方面该真空系统在冷凝器和干燥腔室之间形成一个真空度梯度（压力差）。使前箱水分升华后被冷凝器捕获。
图3-8真空泵
真空系统的真空度应与制品的升华温度和冷凝器的温度相匹配，真空度过高或过低都不利于升华，干燥箱的真空度应控制在设定的范围之内，其作用是可缩短制品的升华周期，对真空度控制的前提是真空系统本身必须具有很少的泄漏率。真空泵有足够大的功率储备，以确保达到极限真空度。
五、液压系统
液压系统是在冷冻干燥结束时，将瓶塞压入瓶口的专用设备。液压系统位于干燥箱顶部，主要由电动机、油泵、单向阀、溢流阀、电磁阀、油箱、油缸及管道等组成。冻干结束，液压加塞系统开始工作，在真空条件下．使上层搁板缓缓向下移动完成制品瓶加塞任务。液压油泵站、油缸等安装在冻干箱顶部，油缸在油压泵站的驱动下使板层在箱内上下升降，以方便进出箱体及清洁工作，油缸活塞杆下部的密封件使用O 型硅橡胶密封，保证不会漏油而污染药品。活塞采用YX聚胺脂密封圈。电磁换向阀和液压平衡阀发讯准确，不溜车，无震动。
图3-9 液压系统
该设备具有压制力稳定、均匀，操作简便、控制灵活、方便进、出料等特点。
六、控制系统
在真空冷冻干燥设备上，人们经常要按照一定的要求启动制冷机、真空系统、打开或关闭各种控制阀门，或者使真空室中的压力按预定值进行操作，这就是所谓的冻干机控制。
冻干机的控制系统是整机的指挥机构。冷冻干燥的控制包括制冷机、真空泵和循环泵的起、停，加热功率的控制，温度、真空度和时间的测试与控制，自动保护和报警装置等。根据所要求自动化程度不同，对控制要求也不相同，可分为手动控制（即按钮控制），半自动控制、全自动控制和微机控制四大类。
冷冻干燥过程对控制系统的要求
控制系统要求采用手动和自动两种方式实现对冻干机进行整个冻干过程及自动加塞、自动消洗的控制。具体要求是：
(1)能够将冻干曲线数值存储在磁盘中，并能在计算机屏幕上进行实时显
示和历史数据显示，且支持即时打印。这些曲线包括：A：物料温度曲线；B：
板层温度曲线；C：水汽凝结器曲线；D：真空度曲线；
(2) 控制系统的测量误差：温度+1.0℃，真空度+10Pa．产品最终含水量+1％
(3) 该系统能根据不同的产品设定或修改药品冻干曲线，在冻干过程中通过调节
加热板的温度、供热量、箱体真空度、水汽凝结器的温度使物料跟踪设定曲
线；
(4)对水汽凝结器的温度进行设定．通过控制制冷机能量调节器来跟踪设定温度；
(5)对箱体内真空度能够设定，并通过微动阀来调节所要求的真空度；
(6)故障报警及处理，包括真空机组启动压力，冻干过程中真空度超过设定值的
报警和有关数据显示；
(7)药品的自动加塞：在药品和生物制品出箱前进行自动加塞密封处理，保证产
品的洁净和冷冻状态，提高冻于制品的质量；
(8)前后批量生产之间的消毒：为了防止交叉污染，在两批量生产之间进行在位
自动消毒．要求达到GMP标准。
利用程序控制仪编制程序，与其它仪表相配合，控制整个冻干过程，直到冻干结束自动停车，这样的冻干机控制系统称为微处理控制系统。微处理机控制系统由可编程序控制器（OMRON-PLC）、触摸屏、记录仪、PC机、打印机、外围继电器，传感器等设备组成。
图3-10 冻干机控制系统
1. PLC （可编程序控制器） 微处理机控制系统的核心是可编程控制器，它的输出部分主要用于控制各类阀和驱动电机。另有一路PID 控制输出控制干燥箱制冷阀门、加热回路的固态继电器。其输入部分主要接收各类保护继电器的动作信号。其通讯接口用于沟通远程测量模块和触摸屏（或计算机），进行数据交换。PLC 有8块模块，2块输入模块，3块输出模块，2块A/D 转换模块，1块与PC 机通信的COM06的模块。PLC 是设备的控制中枢，负责各组件与电控系统之间的通信工作。
2. 控制计算机（PC 机）
控制计算机用来运行自动程序，显示并记录现场的温度、压力、真空度等数据。冻干结束打印数据做为历史档案。
3. 触摸屏（Digital ）
真空冷冻干燥机 触摸屏
现场操作 打印机 计算机 远程控制 可编程 序控制器 (PLC) 自动控制 模块 （I/O ）
模块 （真空、压力信号）
模块 （温度信号） 输入模块 输出模块
触摸屏本身是一台计算机，因此它具有计算机的所有特征。但又不同于计算机，它没有固定的键盘（也可带少量按键），一般也不用鼠标，它的操作是靠按接触屏幕。可以用形象化的图形或文字来提示按键的作用，因此操作非常简单。触摸屏主要是在现场对冻干机进行操作，是设备的主控平台，在屏幕上可控制主机及各阀门组件。触摸屏能运行手动或自动程序，且能记录曲线数据。
4. 温度传感器
采用标准PT-100探头经过变送器转换成4-20mA信号送到PLC。
5. 压力传感器
真空压力传感器采用电阻硅管，经仪表转换成4-20mA信号送到PLC，蒸汽压力传感器直接转换成4～20mA信号送到PLC。
6. 压力继电器
系统中用于保护作用的高压、低压、油压差、水压、压缩空气压力、电子热保护等控制器。安装于机组的底架上，包括所需的电源开关、交流接触器、热过载与系统供电电源为三相五线制，电源50HZ/380V，功率根据用户的配置而定。由于系统中有计算机的存在，因此要求用户的供电电网波动及波的干扰小。控制系统专门为冷冻干燥机而设计，系统具有连锁保护，以防止不必要的误操作。
冻干机各个组成系统的正常工作是冻干机运行的基础。充分运用微机处理机技术对各个组成的控制进行合理的监控是一种节能而又高效的方法。
七、在位清洗(CIP)
进行冷冻干燥的生物制品、药品注射剂是直接注射到人、畜的血液循环系统中的。若有污染，轻者将造成感染，重者甚至危及生命，因此在生产的各个环节都要特别注意消毒灭菌，保证产品的“无菌”要求。
冻干装置的清洗是保证医用冻干制品质量的重要手段。清洗使用的水，应符合制药要求的规定，通常是用软水或蒸馏水作清洗剂。不能用带酸基或碱基的去污剂或清洗剂清洗，因为不管用软化水怎样清洗，仍然可能留下微量的去污剂，这样反而增加了腐蚀的危险或呈粉状进入制品中。清洗的效果是随清洗剂温度的升高而增加，但如污染物中有蛋白质含量时，温度不应高于60℃。
在线清洗系统/CIP：指系统或设备在原安装位置不作任何移动条件下的清洗工
作，它由许多喷嘴、电动控制阀门组成。带有清洗装置的冻干机在冻干箱内装有广角式和球形喷头（如图所示），有些喷嘴是活动式的；喷头的布置要保证每一个死角都能彻底洗干净。当一台加压泵工作时，清洗管道内通入>0.15Mpa蒸馏水或清洗水,通过喷头作雾状喷射时，同时板层作上下运行，这样能消除箱内和板层未清洗到的残留物质，达到清洗目的。清洗过程根据GMP要求设计, 清洗操作控制集成在控制系统内,CIP程序控制系统起动运行时间可由操作人员根据实际情况设定。在位清洗后，在其他阀门都关闭的情况下，水环式真空泵开始进行抽空排水。
图3-11 在线清洗系统喷头布置示意图图3-12 球形喷头
八、冻干机消毒方式
90年代以后,各国医药行业纷纷贯彻新的GMP(医药制造管理和品质管理规则)，其核心是将遵守事项改为许可必要条件，将过程检验（Process Validation）引入生物、医药冻干，对药品在生产过程中的污染提出了较以前更高的要求。
冻干机消毒系统过去通常使用化学方法，消毒剂主要用化学试剂有：福尔马林（甲醛）、石炭酸（苯酚）、氧化乙烯（环氧乙烷）等。它们会产生腐蚀作用，如对箱体产生腐蚀作用，对箱门密封条、真空隔离封条、传感器导线的绝缘层及箱体等均有腐蚀作用；还会有少量消毒剂残留在缝隙中，这些缝隙包括箱门周边，搁板升降柱周边及真空隔离阀周边的密封间隙，与搁板相连的载冷剂软管上的缝隙，这些残留物尽管在抽空时能基本去掉，但总有极微量的残留物存在，这将对制品品质产生不良影响。
由于化学法不稳定，每批消毒之后的效果不一定相同，而且消毒之后有残留
物在冻干箱内，残留物在冻干时有可能进入产品之中。因此贯彻GMP以后冻干机的消毒系统采用蒸汽消毒，对冻干机不会产生腐蚀，也不存在残留物影响制品品质。在发达国家，蒸汽消毒型冻干机，已成为冻干机中的主导产品，卫生部所辖六大生物所在80年代末90年代初进口的冻干机都属蒸汽消毒型冻干机。
据不完全统计，1980～1990年间所生产的带SIP的冻干机只有10～15%，到1993～2000年就高达70%以上，并有严格的验证手段以保证灭菌的效果。我国在1998年以前几乎没有生产带SIP的冻干机，1998年以后，东富龙、天利等公司生产的带SIP的冻干机迅速猛增。
在线灭菌/SIP:指系统或设备在原安装位置不作任何移动条件下的蒸汽灭菌。蒸汽消毒型冻干机采用在位灭菌装置SIP(121o C蒸汽灭菌,双氧水灭菌装置)，从根本上避免了无菌室的二次污染问题。可消毒的波纹管套有效地防止了液压油的污染。使用蒸汽消毒的冻干机本身相当于一台高压消毒柜，冻干箱和水汽凝结器均使用蒸汽消毒，因此它们必须不仅能耐受负压，而且要耐受正压，二者均装有安全放气阀，为了消毒后冷却系统，大型冻干机的冻干箱和水汽凝结器均设计成双层夹套式结构，以便用冷却水进行冷却，大型冻干机的箱门也是双层夹套式结构。冻干机的箱门需适合耐正压，因此普遍采用像高压消毒柜那样的辐射杆式锁紧装置，并装有安全设备，当冻干箱内处于正压和高温时，冻干箱门无法打开。
为了提高消毒效果和缩短消毒时间，消毒方式均为预真空式，因此冻干机带有一台水环式真空泵，除抽空系统之外，还用于消毒结束后抽除水分，作为系统的干燥之用。
为了适应蒸汽消毒的高温（最高达138o C），冻干箱板层内的传温流体需采用耐高温型流体。现在大都采用硅油；也有采用三氯乙烯的，但需用氮气加压，以提高沸点。真空测量头也要求采用耐高温高压型的探头。最好使用电容式真空仪表。对于带有箱内压塞装置的冻干机，为了达到严格消毒的目的，在液压活塞杆上应加上一个不锈钢的波纹管套管。
现代冻干机的蒸汽消毒可以预先编制程序，全自动地进行操作。蒸汽消毒大致有如下步骤：
1．关闭冻干箱和水汽凝结器与外界相通的阀门，关闭真空泵和水汽凝结之间的阀门。
2．用水环式真空泵抽空系统，锁紧箱门。
3．放入蒸汽进行升温，抽空系统，重复三次。
4．在规定的温度进行保温或保压。
5．冷却干燥阶段，用水环式真空泵进行抽空，并用冷冻机降温。
第三节、设备选型指南
随着中国医药事业的蓬勃发展，许多医药企业在考虑采用冷冻干燥工艺进行药品生产。冷冻干燥机是保证药品质量的重要设备，它的各项指标不但要符合GMP标准的要求，还要保证能够长期、稳定、安全地正常运行。
不同的企业有不同的特点，所需求的冻干机类型也不尽相同。目前世界上生产冻干机的厂家很多，如何选择适合本企业实际所需的冻干机；哪一类型的冻干机代表世界先进水平；这无疑是一个至关重要的问题。在做出正确选择之前，企业不仅需要对冻干机的机械性能指标了解，还要考虑到供应商的售后服务系统，零配件的供应是否方便及时，在国内是否设有强大的技术服务队伍等等，这同样是发挥设备最佳效益的保证。
一、冻干机容量的选择
冻干机的容量应该根据企业生产的规模或实验的需要来选择。冻干机一般分为三个系列：实验系列、中试及小规模生产系列，以及工业生产系列，每一个系列中又有不同大小规模的型号。
实验室系列冻干机主要用于科研，其冻干量很小，冷凝器的结冰量每批小于10公斤，冻箱的板层面积小于0.5平方米，有些实验室型冻干机的冻干箱是钟罩型或多歧管型的。
中试及小规模生产系列用于扩大试验及小生产之用。冷凝器的结冰量每批在10—40公斤之间，冻干箱的板层面积在0.5—2平方米之间。
工业生产系列的冻干机用于工业大规模生产之用。冷凝器的结冰量每批在40—1600公斤之间，冻干箱的板层面积在3—80平方米之间。
用户应根据自己的生产量来决定需要选择哪种类型的冻干机，可以通过计算来确定某些数据。例如每批需冻干200公斤（升）液体量的产品，则首先应选用冷凝器结
冰量不小于200公斤（升）的冻干机。然后计算出冻干箱板层的负荷面积，面积的计算与产品的装载方法有关。使用盘装法和瓶装法面积不一定相同。盘装法充分利用了板层的面积，而瓶装法由于瓶之间的间隙未充分利用，所需的板层面积较大。
假如使用盘装法，每盘的装载高度为20毫米，则200公斤（升）的液体所需的板层面积为：
A（面积，m2）=V（容积，m3）/H(高度，m)
因此： A=0.2m3/0.02m=10m2
即需选用的板层面积为10m2的冻干机,再查一下10m2的冻干机的冷凝器的结冰量是否能承受200公斤(升)的能力,如果满足要求,就可以选用该种型号的冻干机。
如果使用瓶装法,使用的瓶子为国产的青霉素瓶(直径为Ф22mm,高度为50mm).每瓶内的装量为5ml。
首先要计算每批所需的瓶子总量.
N(瓶子数目)=V(总装量ml)/V(每瓶的装量ml)
因此： N=200000ml/5ml=40000个.
然后计算冻箱的板层面积：A（面积m2）=a(每瓶占用面积m2)*N（总瓶数）
因此 A=（0.022*0.022）*40000=19.36m2
由于圆瓶子之间互相错开挤齐，因此实际占用面积可减少，大致可乘上一个系数0.9。即： 19.36*0.9=17.4m2
可选用板层面积17.4m2的冻干机。
再查一下17.4平方米的冻干机的冷凝器结冰量是否符合要求，如果符合即可选定。
有时计算的面积与实际型号的面积不完全相同，那未可以选择最接近的型号。冻干箱板层间距离同样根据盘装或瓶装不同来确定。盘子的高度一般为40—50mm，再加上50mm的空隙，可选为100mm瓶装则需根据瓶高来确定，大致为瓶子高度加30mm 的空隙。例如上述50mm高的20ml青霉素瓶，板层距离为50+30=80mm高的瓶子需要大的板层距离。
有时冻干机需要在不同时间使用不同高度的容器，则可以选用板层距离可调型的冻干机。这种冻干机可以很方便地把二层板层合并为一层，使板层的距离比原来增大一倍。
二、温度和真空度的要求
冻干机板层的制冷温度范围和冷凝器温度大致有三种类型。
一种是冷冻系统采用单级制冷压缩循环，板层的制冷温度约为-35~-40℃。冷凝器的制冷温度为-50℃左右。这种冻干机适用于一些容易冻干产品的生产。
另一种是冷冻系统采用双级制冷压缩循环，板层的制冷温度约为-45~-50℃。冷凝器的制冷温度为-65℃左右。这种冻干机适用于大部分医药产品的冻干。
再一种是冷冻系统采用复叠式制冷循环，板层的制冷温度约为-55~-60℃。冷凝器的制冷温度为-75℃左右。这种冻干机适用于一些特殊产品的冻干。
上述温度范围的选择是根据冻干产品的共晶点所决定的，共晶点低的产品要求板层的制冷温度低些，冷凝器的温度也相应地低些。
此外，板层温度的均匀性，对产品质量的一致性有很大的影响，温度均匀性好，则冻干产品质量的一致性也越好，因此宜选择使用中间流体间接制冷板层的冻干机。这种冻干机板层为空心夹层结构，内部有许多流体通道，板层的制冷和加热均通过中间流体的循环来实现，因此板层温度均匀一致。中间流体最好是使用对人无害、不腐蚀设备、热稳定性好和对药品惰性低粘度硅油。
冻干机板层的加热温度最高均为70~80℃。所有冻干机均差不多。
在空载的情况下，冻干箱的降温速度一般应在1~2小时之内达到指标规定的最低温度，冷凝器应在1小时内达到指标规定的最低温度。
关于冻干箱的真空度，过去的观点认为真空度是越高越好，现在的观点认为真空度应在一个合理的范围之内。真空度太高了，不利于传热，干燥速度反而下降。但无论如何冻干箱的空载极限温度应达到1*10-2毫巴以上。使用中若不需要很高的真空度时，可以通过真空度调节装置来控制真空度，使真空度控制在所需范围之内，因此真空度调节装置是应该选用的。
冻干箱空载的抽空速度，应在半小时之内从大气压抽到1*10-1毫巴。2小时内达到1*10-2毫巴以上的真空度。
三、设计制造工艺和另部件问题
冻干机的设计制造工艺与冻干机的质量和使用寿命有着直接的关系。
1．板层的设计制造技术
为了使板层的制冷和加热温度均匀一致，目前冻干机制造厂家均采用空心夹层板层，内部带有隔条，由传温中间流体循环在板层之中。
老式或落后的制造方法是在板层的上下二块或其中一块板上打许多孔，用塞焊法把金属板与隔条焊接起来，然后机加工，这种焊接方法在使用8—10年左右会在塞焊处渗漏传温流体，而新式或先进的制造方法上下二块金属板不均不打孔，使用特殊的工艺制造而成，不可能发生渗漏现象。
2．冷凝器制冷表面的设计制造
冷凝器制冷表面目前有二种形式，一种是使用板式，另一种是使用盘管式，板层结构在二块不锈钢板上压出管道，然后二块合并焊接而成，这种结构有很长的焊缝；盘管式使用无缝不锈钢管制成，这种结构焊缝处很少，比较这两种形式，盘管式优于板式，理由是：第一，冷凝器工作温度范围很大，从-70℃~+30℃（带蒸汽消毒的可达130℃），长期不断热胀冷缩会在焊缝处发生渗漏的可能。由于板式的有很长的焊缝，因此板式结构比管式结构容易发生渗漏，第二，冷凝器在结冰到一定厚度之后，由于表面一层冰霜覆盖，产生传热上的温差，虽然金属表面的温度仍很低，但冰霜表面的温度要比金属表面高一些，这样就降低了冷凝器的效能，但另一方面，冷凝器表面结霜之后，表面积又比原来增大，这又增加了冷凝器的效能，在相同的结冰厚度下，管式冷凝器由于结冰后直径的不断增加，比板式冷凝器增加的表面积要大一些，由此可见管式结构优于板式结构。
3．关于零部件问题
冻干机除了设计制造工艺之外，每一个零部件的造型同样影响机器的质量和使用寿命。冻干机的零部件中，以冷冻机真空泵和循环泵最为重要，因为只要进行冻干，它们几乎一直在运转之中。
冷冻机有开式，半封闭式和会封闭之分，开式的冷冻机马达与压缩机是分开的，利用皮带或连轴器传动，因此轴封处容易漏气，半封闭式冷冻机马达铸成一体，没有轴封，因此减少了漏气，全封闭式把马达与压缩机完全封在一个钢筒内，杜绝了漏气现象，一般大中型的冷冻机制成开式或半封闭式，小型的冷冻机制成全封闭式。
为了减少漏气的可能，冻干机上的冷冻机应是半封式或全封闭式的，另外为了增加冻干机的使用可靠性，大型冻干机的冷冻机不应该是一台，应该是多台独立机器联
合工作，使用中一旦某台有故障时，不致损坏冻干产品。
冻干机的真空泵大都使用两种泵，一种是油封式旋转真空泵，一种是罗茨泵，又叫机械增压泵，有些冻干机使用一台双级旋片式真空泵，即能达到真空度的要求，有些冻干机使用一台单级油封泵加罗茨泵联合工作。两种方式使用效果基本相同。
油封式真空泵应是高速直联的泵，它体积小，抽速大，而不应是皮带传动的真空泵，罗茨泵亦应是直联式的。而不应是皮带传动的，最好是液力传动式的，这种罗茨泵可在大气压下与油封式真空泵同时启动。有些冻干机要求使用无油真空泵。循环泵应该是屏蔽式的，因为它不会发生漏油现象，直联有油封，会发生漏油，
四、其它项目的选择
制冷系统设备的选用，其型式应根据所采用的制冷工质、冷量大小、环境条件和使用场合等综合考虑进行选择；其主要尺寸则须通过热力计算和传热计算来确定。1、冷凝器的形式
冻干机的冷凝器形式有外置式和内置式二种，
外置式冷凝器与冻干箱是二个互相独立的部分，它们之间通过一个带有隔离阀的大口径通道相连，这种结构的优点是：冻干箱和冷凝器相距较远，二者的温度不会互相影响，进箱和出箱时冻干箱和冷凝器可以关闭阀门而互相隔离，冻干箱进行预冻和出箱，冷凝器进行化霜均可单独进行，不会互相影响，节省了整个生产周期的时间，缺点是投资成本高些，占地面积大些。
内置式的冷凝器把吸附升华水蒸气的盘管或金属放置在冻干箱内，冻干箱和冷凝器合为一体，其优点是升华通道很近，水蒸汽流动阻力小，制造成本低，占地面积小，缺点是由于冷凝的制冷表面与放产品的板层之间距离较小，在温度上互相有些影响，冻干结束出箱时冷凝器仍需继续制冷，否则冷凝器表面的冰会溶化，冻干箱内不断滴水，影响产品残余水份的含量，冷凝器化霜时，冻干箱不能进行预冻，影响下一批进箱时间，延长了整个生产周期。
用户可以根据具体情况来选择冷凝器的形式。
2、关于GMP标准
药品的生产符合GMP的要求，根据这个要求，冻干箱，板层，冷凝器及吸附水蒸气的表面均需用不锈钢制造，冻干箱的箱门应开向洁净区，冻干机的构造应利于把洁
第四章冻干工艺的一般原则和标准操作规程 第一节冻干工艺的一般原则 制品的冻干过程是一个较为复杂的工艺过程。它不仅要求该过程严格遵守制品的冻干工艺曲线，而且要求所使用的冻干设备也同时能够满足它的要求。本章节对冻干工艺的一般过程提出一些指导性原则,仅供操作人员在使用的过程中，结合自身制品的特性进行参考。 冷冻干燥过程共分三个过程，即预冻结过程、升华干燥（第一阶段干燥）过程、解析干燥（第二阶段干燥）过程。 一、预冻结过程 预冻是冷冻干燥的第一步，在预冻结过程中，预冻速率、预冻温度和预冻时间是影响后面过程的主要因素。若预冻没有冻好，产品冻结不实，在进入第一阶段升华干燥时，产品可能出现“沸腾”现象而引起喷瓶，或冻干后制品表面凹凸不平，影响外观；如果冷的过低，则不仅浪费了能源和时间。而且对某些产品还会降低存活率。因此预冻之前应确定以上三个数据。 1、预冻速率 预冻速率的快慢，对制品冻结中晶粒的大小、活菌的存活率和升华的速率均有影响。一般来说，慢冻晶粒大，产品外观粗糙，不容易损伤活菌，但升华速度快；而速冻则与此相反。 因此，需要选择一个合理的冷却速度，以得到较高的存活率，较好的物理性状和溶解度，且利于干燥过程中的升华。 2、预冻温度 预冻温度必须低于制品的共晶点温度，根据预冻的方法不同而略有差异，一般来说，搁板温度应低于制品共晶点5～10℃。各种制品的共晶点温度是不同的，同一制品而不同浓度的制品的共晶点温度也会有所不同。需要进行严格的测试才能得到。 3、预冻时间 预冻所需的时间要根据不同的具体条件来确定。总的原则是，应使制品的各部分完全冻牢。 通常冻干箱的搁板从室温25℃降到-40℃约1.5小时。在达到预冻温度后再保持1～2小时，确保整箱全部制品完全冻结。预冻时间仅是个经验值，根据冻干机不同，总装量不同，物品与搁板之间接触不同，预冻的时间会有差异。具体预冻时间可由实验测得。 二、升华干燥过程 在升华干燥阶段要考虑三方面的因素：产品中的温度分布，升华时的温度限制，升华速率。1、产品中温度分布 产品中冰的升华是在升华界面处进行，升华时所需的热量由加热设备（通过搁板）提供。
真空冻干机工作原理_真空冻干机型号分类 冻干草莓、冻干榴莲都是很好吃的一种零食，大家知道这些零食都是由真空冻干机制作而成的吗，真空冻干机冷冻干燥的机理就是将需干燥的物料先行冻结至其共晶点以下，使得物料中的水分变成固态的冰，然后在适当的真空环境下，通过加热使冰直接升华为水蒸气而除去，从而获得干燥的制品。今天我们一起学一下真空冻干机工作原理和真空冻干机型号分类的问题。 #详情查看#【真空冻干机：维修检测】 #详情查看#【真空冻干机：工艺流程】 【真空冻干机工作原理】 真空冻干机机后将物料投入物料箱内进行冷冻.物料的冷冻过程，一方面是真空系统进行抽真空把一部分水份带走；另一方面是物料受冻时把某些分子中所含水份排到物料的表面冻结，达到冷冻要求后，由加热系统对物料加热干燥，通过抽真空把物料中所含的水份带到冷冻捕集箱结冻，达到物料冷冻干燥要求。
真空冻干机冷冻干燥是指通过升华从冻结的生物产品中去除水分或其他溶剂的过程。升华指的是溶剂，比如水，像干冰一样，不经过液态，从固态直接变为气态的过程。冷冻干燥得到的产物称作冻干物（lyophilizer），该过程称作冻干。 传统的干燥会引起材料皱缩，破坏细胞。在冰冻干燥过程中样品的结构不会被破坏，因为固体成份被在其位置上的坚冰支持着。在冰升华时，它会留下孔隙在干燥的剩余物质里。这样就保留了产品的生物和化学结构及其活性的完整性。在实验室中，冻干有很多不同的用途，它在许多生物化学与制药应用中是不可缺少的。它被用来获得可长时期保存的生物材料，例如微生物培养、酶、血液、与药品，除长期保存的稳定性以外，还保留了其固有的生物活性与结构。 为此，真空冻干机冻干被用于准备用做结构研究（例如电镜研究）的组织样品。冷冻干燥也应用于化学分析中，它能得到干燥态的样品，或者浓缩样品以增加分析敏感度。冻干使样品成分稳定，也不需改变化学组成，是理想的分析辅助手段。冷冻干燥可以自然发生。在自然情况下，这一过程缓慢而且不可预测。通过冷冻干燥系统，人们改进、细分了很多步骤，加速了这一过程。 【真空冻干机型号分类】 真空冻干机从结构上分
真空冷冻干燥机之双奇篇 制冷系统是冻干机的最重要的组成部分，被称为“冻干机的心脏”。理论上制冷系统由制冷压缩机、冷凝器、蒸发器和热力膨胀阀所构成，主要是为干燥箱内制品前期预冻供给冷量；以及为后期冷阱盘管捕集升华水汽供给冷量。 在冻干机设计时，考虑到冻干机对制冷的要求特殊性，其制冷系统主要由以下部件组成：压缩机、制冷剂、油分离器、水冷凝器、干燥过滤器、中间冷却器、视液镜、电磁阀、手阀（顶盖阀）、膨胀阀、蒸发器（板式交换器，后箱冷凝盘管）、汽液分离器、回气过滤器、压力表、压力控制继电器、CPCE （能量调节器）、安全阀、制冷管道等。 制冷系统原理图 1、压缩机：压缩机是制冷系统的核心，压缩机主要是对气态氟里昂进行压缩，从吸气口吸入低温低压的气态氟里昂，经过活塞或螺杆压缩后，变成高温高压的气态氟里昂，通过排气管排出去。 压缩机按照压缩的形式，可以分为活塞式压缩机和螺杆式压缩机。 活塞式压缩机又可以分为开启式、半封闭式、全封闭式三种形式。 根据压缩的级别，压缩机又可分为单级压缩机、双级压缩机和复叠式压缩机。 现在选用的大都是活塞式半封闭双级压缩机。（5HP30HP），品牌为BITZER 和COPELAND两种。 小型冻干机选用活塞式半封闭单级压缩机（3HP）COPELAND或活塞式全封闭单级压缩机（3HP）美国泰康牌。 活塞式压缩机的结构
活塞式压缩机主要由电机、汽阀、汽缸套、输汽量调节、曲轴、连杆组件、活塞组件、轴封、机体组件、润滑系统等组成。 其中汽阀主要由阀座、阀片、汽阀弹簧和升程限制器组成。 螺杆式制冷压缩机与传统的往复式制冷压缩机相比，具有非常大的优势。 ①、工作效率高。不需要将旋转运动转化为往复运动，减少了由此带来的机械损失；不会出现没有余隙容积中剩余气体的再膨胀过程，无滑动摩擦，不需要设置吸、排气阀片，指示效率和机械效率都比效高。 ②、良好的能量调节方式。往复式压缩机相对调节能力较差，而螺杆式压缩机在此方面表现突出，其制冷量可在15%～100%之间无级调节，当冷量在60%～100%之间调节时，其耗功率与制冷量以相同比例变化。 ③、运行性能好。由于螺杆式制冷压缩机的结构简单，零件数仅为活塞式的1/10，压缩机运行可靠、安全、振幅小、适应性强，在高、低浊制冷范围内的应用中均有良好性能。 螺杆式制冷机制冷量与活塞式比较 螺杆式(神户制钢) S H22F(20KW) R22 50HZ 活塞式(比泽尔) S66J-32.2(24KW) R22 50HZ ET SH22F S66J-32.2 -30℃35,800(21.3) 29,290(22.1) -40 24,400(19.2) 17,990(17.7) -50 15,800(17.5) 9,400(12.2) -60 11,500(16.0) - ( - ) 注)数值为制冷量Kcal/h( )内为动力Kw 2、制冷剂：一种物质能从一种物质（或物体）吸收热量，然后传递给另一种物质（物体），在传递热量的过程中只发生物理变化，这种物质称为制冷剂。不同类型的制冷机使用不同种类的制冷剂。 几种常用的制冷剂： ①、氨制冷剂（R717），为中温制冷剂，有毒，在一定条件下有易燃性和可爆性，生产方便，价格便宜。 ②、氟里昂11（R11），分子式为CCl3F,高温制冷剂，没有腐蚀性、不燃烧、毒性小。 ③、氟里昂12（R12），分子式为CCl2F2，中温制冷剂。 ④、氟里昂13（R13），分子式为CClF3，低温制冷剂。 ⑤、氟里昂22（R22），分子式为CHClF2，中温制冷剂。运用广泛。最低蒸发温度为-50℃，最高蒸发温度为-20℃。 ⑥、混合制冷剂，共沸混合制冷剂R502。非共沸混合制冷剂R404A、R507最低蒸发温度为-70℃，最高蒸发温度为-30℃。 氟里昂经过压缩机压缩后变成高温高压的气体，进入到油分离器中。冷冻机油也会随高温高压的气体进入到油分离器，油分离器的目的就是使冷冻机油能不断的回到压缩机曲轴箱，以确保压缩机油箱里有足够的冷冻油，保证润滑效果。 冷冻机油在油分离器里的油面达到一定位置时，依靠浮力的作用，浮球将回油阀顶开，由于油分离器里的压力比压缩机曲轴箱的压力大得多，油就通过回油管回到压缩机曲轴箱内。当油位下降后，浮球不足于将回油阀顶开，不回油。因此回油是间隙式的。通过这种方式，达到油和氟里昂分离的效果，确保压缩机里有足够的冷冻机油进行润滑。
冷冻干燥工艺流程及其应用-
冷冻干燥工艺流程及其应用
目录 冷冻干燥工艺的原理及特点………………… 真空冷冻干燥机组成………………………… 冷冻干燥工艺……………………………………食品冷冻干燥技术的运用…………………… 冻干食品的特点…………………………………我国食品冻干技术面临的问题……………… 冷冻干燥工艺的应用前景…………………… 结论…………………………………………………参考文献……………………………………………
冷冻干燥工艺流程及其应用 1冷冻干燥工艺的原理及特点 1.1冷冻干燥工艺原理 冷冻干燥就是把含有大量水分的物质，预先进行降温冻结成固体。然后在真空的条件下使水蒸汽直接从固体中升华出来，而物质本身留在冻结的冰架子中，从而使得干燥制品不失原有的固体骨架结构，保持物料原有的形态,且制品复水性极好。然后在适当的温度和真空度下进行冰晶升华干燥，等升华结束后再进行解吸干燥，除去部分结合水，从而获得干燥的产品的技术。冷冻干燥过程可分为制品准备、预冻、一次干燥（升华干燥）、二次干燥（解吸干燥）、和密封保存五个步骤。利用冷冻干燥目的是为了贮存潮湿的物质，通常是含有微生物组织的水溶液，或不含微生物组织的水溶液。产品在冻结之后置于一个低水气压下,这时包含冰的升华,直接由固态在不发生熔化的情况下变成汽态。与其他干燥方式相比避免了化学、物理和酶的变化，从而确保了制品物性在保存时不易改变。实际需要的低水汽压是靠真空的状况下达到的。
图1：水的平衡相图 1.2冷冻干燥工艺存在的优缺点 1.2.1冷冻干燥工艺的优点 （1）冷冻干燥的过程中样品的结构不会被破坏,因为固体成分被在其位置上的坚冰支持着,在冰升华时会留下孔隙在干燥的剩余物质里。这样就保留了产品的生物和化学结构及其活性的完整性; （2）蛋白多肽类药物在高温下容易变性,造成干燥后生物活性的降低;冷冻干燥的过程是在低温状态下进行的,工艺过程对组分的破坏程度小,热畸变极其微弱,对不耐热药物特别是蛋白质多肽类药品非常适合[1]; （3）冷冻干燥的药剂为液体,定量分装比粉剂或片剂精度高;用无菌水溶液调配且通过除菌过滤、灌装,杂质微粒小、无污染。制品为多孔结构,质地疏松,较脆,复水性能好,重复再溶解迅速完全,便于
真空冷冻干燥是将含水物质先冻结成固态，然后使其中的水份从 固态升华成气态，从而除去水份而保存物质的方法。 1.冻干的优点： 冻干与通常的晒干、煮干、喷雾干燥及真空干燥相比有如下 突出的优点。 a.冻干是在低温下干燥的，不会使蛋白质产生变性，但可使微生 物等失去生物活力。这对于那些热稳定性能差的生物活性制品、生物 化学类制品、基因工程类制品和血液制品等的干燥保存特别适用。 c..在低温干燥过程中，微生物的生长和酶的作用几乎无法进行， 从而能最好地保持物质原来的性状。 d.成原来的形状。 e.因一般是在真空下干燥，故氧气极少，使易氧化的物质得到了 保护。 f.能除去物质中95％～99.5％的水分，制品的保存期长。 2.冻干的应用 冻干是一种优质的干燥方法。但是它需要比较昂贵的专用设 备，干燥过程中的能耗较大，因此加工成本较高，目前主要应用在以 下几个方面。 c.生物标本、生物组织方面：如制作各种动植物标本，干燥保存 用于动物异种或同种移植的皮肤、骨骼、主动脉、心瓣膜等边缘组织。 d.制作用于光学显微镜、电子扫描和透射显微镜的小组织片。
e.食品的干燥方面：如咖啡、茶叶、肉鱼蛋类、海藻、水果、蔬菜、调料、豆腐、方便食品等。 f.高级营养品及中草药方面：如蜂王浆、蜂蜜、花粉、中草药制剂等。 g.超细微粉的制备方面：如制取Al2O3、ZrO2、TiO2、Ba2Cu3O7～8、Ba2Ti9O20等超细微粉。 h.其他方面：如化工中的催化剂，冻干后可提高催化效率5～20倍；将植物叶子、土壤冻干保存，用以研究土壤、肥料、气候对植物生长的影响及因子的作用；潮湿的木制文物、淹坏的书籍稿件等用冻干法干燥。 3.冷冻干燥的基本过程如下： a.制品的制备（前处理）：如药物的培养、灭菌、分装、洗瓶、半加塞等，食品原料的挑选、清洗、切分、灭酶、分装等。 b.制品的冻结（预冻）：将制品冻结成固态。 c.第一阶段干燥（升华干燥）：将制品中的冰晶以升华方式除去。 d.第二阶段干燥（解吸干燥）：将残留于制品的水分在较高温度下蒸发一部分，使残余水分达到预定要求。 e.密封包装：已干制品一般应在真空或充惰性气体条件下密封包装，以利于储存。 4.制品冷冻的物理基础
目的：建立冻干机标准操作规程，使其能够正确和正常的使用。 责任人：操作人员、QA、设备安全员。 范围： FNLY-3型真空冷冻干燥机。 内容： 1、工前检查： 1.1检查设备的清洁情况，设备清洁合格并在有效期内，且未被污染，有“设备完好”标识。 1.2开机前的检查： 1.2.1确认已按《ICA-10工业用水冷机标准操作规程》开启ICA-10工业水冷机，设备运行正常。 1.2.2检查电源，真空冷冻干燥机电源供电正常。 1.2.3检查电源，计算机控制系统供电正常。 1.2.4检查真空泵油位是否处于正常范围。 2、工前准备： 2.1打开冻干机前箱旋转门，用无尘抹布蘸上75%的酒精对冻干仓内进行无死角的清洁。 2.2打开冻干机前箱旋转门，进行板层进料工作，板层必须装载均匀，且每个板层装载不得超过一层，并按要求放置物料温度探头。 2.3装载结束后关闭冻干机前箱旋转门。 2.4检查好相关阀门的开启与关闭状态，循环水系统运行正常。 3、操作运行： 3.1冻干机开机：打开冻干机电源，控制部分工作，处于待机状态。打开计算机主机电源、显示器电源，启动计算机。 3.2进入现场控制界面： 3.2.1进入现场控制界面后，显示屏上出现设备各组件当前运行状态及各项参数，包括：搁板温度、导热 油温度和冷阱温度等。 3.2.2参数设置：在自动程序运行前需要设定配方参数并且下载到PLC,以让程序按设定好的工艺进行运行， 不进行参数设置自动程序无法启动。配方中可根据产品控制需求分段进行温度设置、时间设置、真空设置、真空控制设置、压力升控制。 3.3参数设置完成后点击保存按钮保存。 3.4程序运行： 3.4.1自动模式切换：将所有控制部件全部切换至自动模式。 3.4.2程序自动运行：点击现场控制界面右上角自动按钮，选择并加载冻干所需配方并下载至PLC。点击右下角退出按钮。 3.4.3在弹出的对话框中输入产品名称和批号，并点击自动开始按钮，管理员输入操作密码，冻干机开始自动运行。 3.5程序结束:自动程序运行结束后，点击“停止自动”按钮，停止自动程序。 3.6取出物料：待手动给前箱回气至起亚平衡后，拧开箱门螺丝，打开仓门，取出物料。 3.7化霜：待物料取出结束后关闭仓门，打开后箱进气阀，后箱进水阀，进水至淹没后箱盘管。浸泡观察使盘管上的霜全部溶化至水中，打开排水阀，排尽后箱所有的化霜用水。最后关闭进气阀，关闭排水阀。
一、真空冷冻干燥原理 真空冷冻干燥（简称冻干）是将含水物质先冻结成固态，然后使其中的水份从固态升华成气态，从而除去水份而保存物质的方法。 1.冻干的优点： 冻干与通常的晒干、煮干、喷雾干燥及真空干燥相比有如下突出的优点。 a.冻干是在低温下干燥的，不会使蛋白质产生变性，但可使微生物等失去生物活力。这对于那些热稳定性能差的生物活性制品、生物化学类制品、基因工程类制品和血液制品等的干燥保存特别适用。 b.由于是低温干燥，使物质中的挥发性成分和受热变性的营养成分和芳香成分损失很小，因此是化学制品、药品和食品的优质干燥方法。 c..在低温干燥过程中，微生物的生长和酶的作用几乎无法进行，从而能最好地保持物质原来的性状。 d.干燥后体积、形状基本不变，物质呈海绵状，无干缩，复水时与水的接触面大，能迅速还成原来的形状。 e.因一般是在真空下干燥，故氧气极少，使易氧化的物质得到了保护。 f.能除去物质中95％～99.5％的水分，制品的保存期长。 2.冻干的应用 冻干是一种优质的干燥方法。但是它需要比较昂贵的专用设备，干燥过程中的能耗较大，因此加工成本较高，目前主要应用在以
下几个方面。 a.生物制品、药品方面：如抗菌素、抗毒素、诊断用品和疫苗的保存。 b.微生物和藻类方面：如各种细菌、酵母、酵素、原生动物、微细藻类等的长期保存。 c.生物标本、生物组织方面：如制作各种动植物标本，干燥保存用于动物异种或同种移植的皮肤、骨骼、主动脉、心瓣膜等边缘组织。 d.制作用于光学显微镜、电子扫描和透射显微镜的小组织片。 e.食品的干燥方面：如咖啡、茶叶、肉鱼蛋类、海藻、水果、蔬菜、调料、豆腐、方便食品等。 f.高级营养品及中草药方面：如蜂王浆、蜂蜜、花粉、中草药制剂等。 g.超细微粉的制备方面：如制取Al2O3、ZrO2、TiO2、Ba2Cu3O7～ 8、Ba2Ti9O20等超细微粉。 h.其他方面：如化工中的催化剂，冻干后可提高催化效率5～20倍；将植物叶子、土壤冻干保存，用以研究土壤、肥料、气候对植物生长的影响及因子的作用；潮湿的木制文物、淹坏的书籍稿件等用冻干法干燥，能最大限度地保持原状等。 3.冷冻干燥的基本过程如下： a.制品的制备（前处理）：如药物的培养、灭菌、分装、洗瓶、半加塞等，食品原料的挑选、清洗、切分、灭酶、分装等。 b.制品的冻结（预冻）：将制品冻结成固态。
1.目的：建立冻干粉针生产工艺规程，确保冻干粉针的生产过程按规定程序进行。 2.范围：适用于冻干粉针生产的全过程。 3.责任者：生产管理部技术员、质量管理部QA 监督员、车间工艺员、各工段长、操作工。 题 目 冻干粉针工艺规程通则 编 码 STP-TF （Z ） -1001-02 制 定 人 制定日期 审 核 人 审核日期 批 准 人 批准日期 颁发部门 生产管理部 颁发数量 3份 执行日期 替 代 STP-TF （Z ） -1001-01 分发部门 质量管理部、生产车间、生产管理部 变更原因 更换版本 共 11 页 第 1 页 黑龙江澳利达奈德制药有限公司 HEILONGJIANG AOLIDANED PHARMACEUTICAL CO.,LTD . 标 准 技 术 规 程
4.正文 冻干粉针工艺流程及环境区域划分示意图。 操作过程及工艺条件 4.2.1洗瓶 4.2.1.1瓶子需经纯化水或注射用水冲洗，最终淋洗用μm滤膜滤过的注射用水至少冲洗一次。 4.2.1.2洗净的瓶子应在4小时内灭菌，灭菌温度设为350℃，时间在5分钟以上。 4.2.1.3隧道式干热灭菌器已灭菌/去热原瓶子的出口应在单向流保护罩内存放。 4.2.2胶塞清洗：丁基胶塞需用注射用水清洗，至最终淋洗水符合质量要求。 4.2.3胶塞的灭菌：经125℃灭菌150分钟。 4.2.4称量 冻干粉针工艺流程及环境区域划分示意图。
图例 D 级区 C 级区 B 级区 ﹡ A 级区 非最终灭菌无菌冻干粉注射剂工艺流程及环境区域划分示意 图
4.2.4.1按处方及SOP要求配料，记录原辅料代号、品名、批号并做好称量记录。 4.2.4.2称量及计算必须复核，操作人、复核人应在记录上签名。 4.2.4.3剩余的原辅料应封口贮存。 4.2.4.4天平及其他称重设备每次使用前应校正，并定期由计量部门专人校验，校验结果应予记录。 4.2.5配液 4.2. 5.1配制药液用的注射用水必须符合要求。 4.2. 5.2按品种进行在线控制。如测定PH值等。 4.2. 5.3凡接触药液的设备、管道和容器具，应根据SOP进行清洁，必要时进行灭菌处理。 4.2. 5.4在线控制用计量器具应按SOP要求校验后方可使用。 4.2. 5.5按批生产记录及SOP的要求做好各种记录。 4.2.6过滤
注射用利福霉素钠0.25g（北京星昊） 冷冻与干燥 1 、制冷：使板层温度降低至-45℃以下，保持1～3小时，产品温度 达-35℃以下后，再转后箱制冷-45℃以下，开启真空系统至15pa 以下。 2、升华：冻干的板层温度加控制。 冻干完毕后，通入除菌空气至真空度在0.01～0.05MPa时，停止充气，再启动冻干机的自动压塞装置，使胶塞完全压紧为止。然后从下而上逐盘出箱，送至轧盖岗位。 3、冻干结束的条件为： ①真空度≤4pa；②真空度在稳定状态下保持2小时。
注射用盐酸左氧氟沙星（0.1g；0.2g；0.3g）（广州丽珠） 冷冻与干燥 1、制冷：使板层温度降低至-45℃以下，保持1～3小时，产品温度 达-35℃以下后，再转后箱制冷-45℃以下，开启真空系统至15pa 以下。 2、升华：冻干的板层温度按控制。 冻干完毕后，通入除菌空气至真空度在0.01～0.05MPa时，停止充气，再启动冻干机的自动压塞装置，使胶塞完全压紧为止。然后从下而上逐盘出箱，送至轧盖岗位。 3、冻干结束的条件为： ①真空度≤4pa；②真空度在稳定状态下保持2小时。
注射用盐酸克林霉素（0.3g；0.45g；0.6g；0.9g）（北京四环科宝）冷冻与干燥 1、制冷：使板层温度降低至-45℃以下，保持1～3小时，产品温度达-35℃以下后，再转后箱制冷-45℃以下，开启真空系统至15pa以下。 其中第4段为缓慢均匀升温。 冻干完毕后，通入除菌空气至真空度在0.01～0.05MPa时，停止充气，再启动冻干机的自动压塞装置，使胶塞完全压紧为止。然后从下而上逐盘出箱，送至轧盖岗位。 3、冻干结束的条件为： ①真空度≤4pa；②真空度在稳定状态下保持2小时
冻干机的使用 冷冻干燥机(冻干机)由制冷系统、真空系统、加热系统、电器仪表控制系统所组成。主要部件为干燥箱、凝结器、冷冻机组、真空泵、加热冷却装置等。冷冻干燥简称冻干，就是将含水物质，先冻结成固态，而后使其中的水分从固态升华成气态，以除去水分而保存物质的方法。冻干机起源于19世纪20年代的真空冷冻干燥技术经历了几十年的起伏和徘徊后，在最后的20年中取得了长足进展。进入21世纪，真空冻干技术凭借其它干燥方法无法比拟的优点，越来越受到人们的青睐，除了在医药、生物制品、食品、血液制品、活性物质领域得到广泛应用外，其应用规模和领域还在不断扩大中。为此，真空冷冻干燥必将成为21世纪的重要应用技术。 冻干机使用 1. 在每次开机之前，首先检查真空泵中泵油是否足够。 2. 拧开排水阀门，让里面残留的水流出。排干后再拧紧阀门。 3. 检查冻干腔与冷阱的接触部分是否完好，必要时清洁及重新调整。 4. 关闭所有的阀（与冻干瓶直接相连的阀，白色旋钮向上即为关闭）。关闭冷阱与真空泵想连接的阀（在仪器后面，与真空管相连接）。 5. 打开冷阱电源开关，打开真空泵电源开关。 6. 15分钟后，打开冷阱与真空泵相连接的那个阀门。 7. 1分钟以后，即可把已经预冻好的样品（已经在冻干瓶中）挂在支架上，打开相对应的阀门后即可进行冻干过程。 8. 冻干结束后，关闭相对应的阀（白色旋钮向上），取下冻干瓶。 9. 待所有冻干瓶取下后，依次关闭真空泵电源和冷阱电源。 10. 待冷阱中的霜融化后，打开排水阀门进行排水，然后关闭。 注意事项 1. 样品在冻干之前首先要进行预冻，样品必须在固态（结冰状态）下才能冻干，预冻时间越长冻干效果越好。样品的体积最好不要超过样品瓶体积的13。 2. 在冻干时如果出现样品融化现象，并且真空泵及冷阱工作状态良好的情况下，其原因是真空度不够，有漏气的地方。请检查所有的阀门是否关闭，冻干腔与冷阱表面接触的地方是否密封，必要时清洁冷阱表面及冻干腔的密封圈。 3. 定期清洁冷阱腔及冻干腔。 4. 在开机后15分钟后才可以冻干，目的是先让冷阱预冷，让真空泵预热。这样才能使仪器在一个最好的工作状态工作。 5. 冻干结束关闭阀门后，冻干瓶内部与外界相通，待气压平衡后即可取下瓶子。 6. 定期清洁压缩瓶内部的灰尘，真空泵中油少时要进行加油。 真空冷冻干燥技术在生物工程、医药工业、食品工业、材料科学和农副产品深加工等领域有着广泛的应用。药品冷冻干燥包括西药和中药两部分。西药冷冻干燥在国内已经得到了一定的发展，很多较大型的制药厂都有冷冻干燥设备。在中药方面，目前还只局限在人参、鹿茸、山药、冬虫夏草等少量中药材的冻干，大量的中成药还没有采用冻干工艺，与国外差距较大。在生物技术产品领域，冻干技术主要用于血清、血浆、疫苗、酶、抗生素、激素等药品的生产；生物化学的检查药品、免疫学及细菌学的检查药品；血液、细菌、动脉、骨骼、皮肤、角膜、神经组织及
目的：建立冻干粉针配液岗位标准操作程序防止污染和差错，使工作人员正确操作 范围：适用于冻干粉针配液岗位操作全过程 责任：车间主任、岗位操作人员、QA人员 1.主要生产设备
2.操作过程 准备工作 人员按SOP-03-003《人员进入万级洁净标准操作规程》进入配液岗位。 生产前的检查。 核对本批生产用文件已准备（批生产记录、批生产指令）,核对生产状态标志与本批生产指令； 确认设备和工作场所没有遗留与本批生产无关的物料、产品和文件,核对清场合格在有效期内，如不在有效期内按（清场操作规程）进行重新清场； 查看温度18～26℃，相对湿度65%以下记录。 检查设备和各部件应完好，设备及容器工具已清洁灭菌，并在有效期内。将终端过滤器已作泡点测试应合格。（μm压力≥，μm≥，μm呼吸器每三个月检测一次，泡点压力≥。） 计量器具已校验合格，并在有效期内。 确认设备运行正常； 确认电源、蒸汽、注射用水正常。 配液罐须标明配制产品名称、规格和批号、生产日期，滤芯按品种专用，不同品种用不同的滤芯； 操作
按批生产指令领入原辅料，配液前核对原辅料品名、规格、批号、生产厂及数量。 在称量间进行原辅料的称量及复核，按批指令的投料量称取相应数量的原辅料及做好标示记录，操作人、复核人均应该在原始记录上签名，再称重剩余的原辅料，重量复核正确后封口，在包装外贴上标明物料名称、批号、日期、剩余量及签名的标签； 配液过程按照不同品种的工艺规程进行操作； 药液脱碳后经μm及μm滤芯过滤; 过滤后取滤过药液送QC按各中间体质量标准检查，检验合格后输送给灌装岗位; 进行物料平衡计算，确认符合要求或经偏差分析确认正确，把剩余物料退出岗位。 检查和填写设备运行记录、批生产记录完整后，待清场结束后将批生产记录交车间办公室 3清场 清除与本批生产有关的物料、产品和文件。 使用后的μm滤芯做起泡点试验，检测是否合格； 将可拆卸的管道、过滤器以及容器工具进行清洁清洗，按规定位置摆放并做好标示； 按各自的操作规程对电子秤、除尘器及配液罐进行清洁； 各操作间按《万级洁净区清洁操作规程》进行清洁消毒。 清场结束后经QA检查合格后发放清场合格证，正本附于批生产记录中，副本挂在指定位置； 4注意事项
果蔬真空冷冻干燥工艺与技术 由于冻干食品避免了传统脱水技术方法带来的变色、变味、营养成分损失大、复水性差等缺陷，具有保持原食品形、色、香、味、营养不变、复水性好、重量轻、可常温贮藏等优点。因此，冻干食品在国际市场的价格是热风干燥食品4～6倍，是速冻食品7～8倍。它在登山、航海、探险、军队野战等特殊场合中具有不可替代的地位，也是宇航员在太空中的主要食品。 冻干食品在一些发达工业国家已经达到相当高的普及水平，美国、日本冻干食品的比重已达到40%以上。椐有关部门统计，目前，美国每年消费冻干食品500万t，日本160万t，法国150万t，其他国家也很可观。日本每年约需花1000亿日圆进口冻干食品，香港、新加坡和南韩每年进口冻干食品达500亿日元。日本、美国及欧洲等每年约需冻干大蒜粉6000t，可见冻干食品的国际市场之大。 随着我国经济的可持续发展和人民生活水平的不断提高，人们对食品质量的要求越来越高，特别是对高质量的婴幼儿食品和保健食品的需求量急剧增加。另外，我国旅游、探险、航海事业必将有大的发展，同时高档餐饮业的迅速崛起、人们生活节奏的加快，都对方便即食食品的需求量越来越大。因此，发展冻干食品具有广阔的国际、国内市场。 5.7.2冻干食品生产的基本原理 与其它干燥方法一样，要维持升华干燥的不断进行，必须满足两个基本条件，即热量的不断供给和生成蒸汽的不断排除。在开始阶段，如果物料温度相对较高，升华所需要的潜热可取自物料本身的显热。但随着升华的进行，物料温度很快就降到与干燥室蒸汽分压相平衡的温度，此时，若没有外界供热，升华干燥便停止进行。在外界供热的情况下，升华所生成的蒸汽如果不及时排除，蒸汽分压就会升高，物料温度也随之升高，当达到物料的冻结点时，物料中的冰晶就会融化，冷冻干燥也就无法进行了。 供给热量的过程是一个传热过程，排除蒸汽的过程是一个传质的过程，因此，升华干燥过程实质上是一个传热、传质同时进行的过程。自然界中所发生的任何过程都有驱动力，升华干燥中的传热驱动力为热源与升华界面之间的温差，而传质驱动力为升华界面与蒸汽捕集器（或冷阱）之间的蒸汽分压差。温差愈大，传热速率愈快；蒸汽分压差愈大，传质（即蒸汽排除）速率愈快。 冻干时，既要保持产品的优良品质，又要取得较快的干燥速率。升华所需要的潜热必须由热源通过外界传热过程传送到被干燥物料的表面，然后再通过内部传热过程传送到物料内冰升华的实际发生处。所产生的水蒸气必须通过内部传质过程到达物料的表面，再通过外部传质过程转移到蒸汽捕集器（冷阱）中。任何一个过程或几个过程一起都可能成为干燥过程的“瓶颈”，它取决于冻干设备的设计、操作条件以及被干燥物料的特征。只有同时提高传热、传质效率，增加单位体积冻干物料的表面积，才能取得更快的干燥速率。 在冰晶的升华过程中，每升华1g冰晶约需吸收2822.4J的热量，假如没有热量来源，冰晶升华时将会从制品中吸热，亦即通过降低制品的温度来维持升华所必须的热能，当制品的温度降低后，其冰晶饱和蒸汽压亦降低，当降低到与环境中绝对压力相等时，升华亦即停止，因此，冻干过程中，必须给制品施加热能，但是，要在真空环境中传输热能，也不是一件容易的事情，为此，人们设计出下列种种加热方式： ①接触传热方式这是一种最简单的加热方法，在干燥室内设置可加热的多层搁板，上面放置装有被干燥食品的干燥盘。利用干燥盘与搁板接触传导加热。在这种情况下。加热搁板与干燥盘，干燥盘与干燥食品间不能完全良好地接触，因此利用这中方法进行加热时，干燥时间多少较其它方法长些，但其优点是干燥是构造简单，并可充分利用空间。 ②复式加热方式接触传导仅加热食品的一面，而在本法中被干燥的食品两面都与加热板接触，因此传热良好而可缩短干燥时间，所采用的方式将被干燥食品在与加热板接触前，先以金属网状铝板夹住，以打开升华时水蒸汽的通道并减少其阻力，然后用液压加上搁板，使之与网状铝板接触，此法优点是可缩
冻干机及其自动进出料系统URS 用户需求标准 URS 文件编号 制定日期2013.8.23 审核日期 批准___ 日期____ 用户： 部门： 位置： 文件编号： 版本：
审核和批准 名字公司职能签名日期编写GMP咨询师 审核GMP经理 审核生产经理 审核工程经理 审核验证经理 审核项目经理 批准QA经理 版本历史 版本. 日期编写人变更描述
目录 1.概述 (1) 1.1范围 (1) 1.2遵循方针 (1) 1.3法规和指南 (1) 2.介绍 (1) 2.1目的 (1) 2.2范围 (1) 2.3描述 (1) 2.4说明 (2) 3.术语 (3) 4.用户要求 (4) 4.1生产能力 (4) 4.2工艺要求 (4) 4.3功能 (5) 5.自动进出料 (10) 6.公用系统 (10) 7.环境 (11) 8.清洁要求 (11) 9.限制和要求条款 (11) 10.约束条件 (12)
1. 概述 1.1范围 本文件的起草用来确认Iron Spirit设计对准备采购的冻干机及其自动进出料系统的规格和性能要求。本文件内容涉及设备、测试步骤、规格、文档和参考书目，所有这些将支持冻干机及其自动进出料系统URS的合理性。 1.2遵循方针 本URS文件的起草符合Iron Spirit设计的质量方针和要求。 1.3法规和指南 整个系统或设备必须符合中国现行GMP，美国FDA和欧盟GMP的要求。另外，供应商所供应系统或设备应该符合以下使用的法规和指南： ISPE制药工程基准指南系列——无菌生产设施（第二版） 2. 介绍 2.1 目的 该文件的目的是定义位于生产厂房二楼的冻干制剂车间冻干机的用户需求标准。 该URS在移交给供应商之后，将意味着所有指定的要求被涵盖在供应商的供应范围之内。 2.2 范围 序号设备名称部门流程图位号地点 1. 2. 2.3 描述 本文件是Iron Spirit设计制定的用以说明无菌冻干粉针剂的冻干机及其进出料系统的用户要求，目的是协助用户通过重要的部件、关键参数和必需的选择，一可能的最有效的花费去获得满足用户需求的无菌东干粉针剂的冻干机及其进出料系统。供应商然后根据用户需求标准对无菌冻干粉针剂冻干机及其进出料系统进行报价。 URS是与选定的设备供应商签订的购买协议的一个主要部分。供应商要遵守本文件中的信息和条件以及Iron Spirit设计的购买条款和条件。 冻干机机箱和进出料系统安装在二楼的cGMP的100级区域房间内，且冻干机机箱采用靠墙安装的方式，将其大门贴墙安装，以方便维修；冻干机机组设置在一楼普通生产区域，冻干机采用二层楼结构。
中试型冻干机工作原理说明 工作原理： 利用冷冻及抽真空的方式使物料冷冻干燥，从而达到冻干效果。在物料冷冻到冰点以下后，真空泵开始抽真空，不断降低物料表面蒸汽压和物料的表面温度，当物料的温度达到共晶点以下时，物料完全成为固体，气体两象共存，而不存在液相的成分。气相的溶剂在经由超低温的冷阱时被冷阱捕获。可编程的控制器在升华的过程中通过加热搁板不断提供升华所需要的能量。在物料中的含水量达到1%以下时，采用极限真空，物料表面温度降到—50℃以下，残余的溶剂在极限真空下挥发。 具体用途 主要用于实验室药品冷冻干燥。冻干试验是在无损和高度安全的情况下从冷冻的物质中去除水分的最好的方法，在真空状态下，直接把结冰的溶剂升华为气态而达到干燥的目的，冻干结束后的材料的温度低于—10℃。 冻干过程能最大程度上保持物料分子的基本结构和混合物的空间构型，在加水以后能够再次恢复原材料的物理，化学.生物特性，从而是一种对材料无损伤的干燥方式。虽然水分被完全去除，但主要的化学键保持和量不变，干燥后和物料性质长期保持稳定，因此冻干是保存热敏感的组织或材料的最佳方法。 冻干的过程物料的温度可降至—50℃或更低，因此又是一种高度安全的干燥方法，在通常的加热干燥过程中，需要大量的外界热量输入。因此对于易挥发，易爆炸，易污染，易损害等危险物质来说，冻干的优点非常突出。一方面，超低温保证了热安全性，升华能量在微控制器的控制下有序平稳供给，另一方面，冻干又是在高度真空的状态下进行的，因此由空气引发的化学反应无法进行，进一步保证了实验过程的安全性。 冷冻干燥广泛应用于生物细胞及组织，药品，植物，热敏感化学品，易燃易爆品，珍贵古物，图书，电子，物理器件等材料的干燥。 三组成部分 1 真空系统 包括真空泵、真空控制器、真空排气过滤器； 2 冷冻系统 包括双压缩机，板层，冷阱；采用复叠式制冷方式； 3 干燥腔 4 微控制系统 控制面板 液晶显示屏，一键操作，清楚显示主要冻干流程； 可编程控制器 具备编程功能，能储存30个冻干程序； 远程控制模块 配备PLC-32软件实现外接电脑控制冻干过程，并可记录过程中的数据。
冻干粉针剂（化学制剂）药品质量安全专项工作 生产质量技术指导原则 为了提高冻干粉针剂（化学制剂）生产质量风险评估、管理的有效性，指导企业在严格执行GMP的基础上，有序开展药品生产质量风险排查和生产质量研究，进一步完善企业内部质量管理制度。在新版GMP实施前，我们在相关企业质量风险管理经验的基础上，针对关键工序和岗位，制定了本指导原则。 冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。 1.人员培训管理 1.1称量、配制、灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素项目检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训、考核合格后，经质量管理部门确认后才能上岗。 无菌区操作人员的培训、考核，应重点关注进、出无菌区的更衣和无菌操作要求（包括生产操作和安装时的姿势、动作幅度及速率等）。 1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。 1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。灌装生产线的新员工经岗位培训后，在正式上岗生产的第一年内,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。 2. 厂房、设备与设施 2.1厂房、设备与设施管理
2.1.1厂房和设备设施应采用经过验证的工艺和规程进行生产操作，并应保持持续的验证状态。 2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。 2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认或评估，符合要求后方可用于生产。 2.2HVAC系统 2.2.1洁净区的洁净要求应在2013年12月31前，符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中相应洁净度的要求。 应开展HVAC系统验证，验证结果符合规定，并与实际生产相适应。 2.2.2应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。应对无菌操作区域微生物进行动态监测,监测程序至少应明确：取样的位臵和高度、取样的时间、监测的频次、培养基更换时间。 对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。 2.2.3高风险区域（新版GMP要求A级的区域），应开展以下工作，如果采取其他方法，必须经过证明，例如基于监测的数据。 项目及内容频次要求（至少） 悬浮粒子静态测试1次/3月 空气流速测定1次/半年 高效过滤器的完整性测试（应采用气溶胶法）1次/年 流向/型测试（如气雾试验录像）1次/年 环境和人员微生物监控每班 备注：设备、厂房等采用表面取样法，应开展回收率验证，考虑操作的可重复性。ISO14644推荐使用接触盘水平采样点的理想方法如下：培养基表面应与采样点接触不少于10s（或按说明书进行操作），向整个接触表面施加恒定均匀的压力（如施加的质量约为25g/cm2），不得有环形或线性运动。装臵有接触并拿开后，要加盖并尽快用适当的培养条件培养。
1.目的：建立冻干粉针生产工艺规程，确保冻干粉针的生产过程按规定程序进行。 2.范围：适用于冻干粉针生产的全过程。 3.责任者：生产管理部技术员、质量管理部QA 监督员、车间工艺员、各工段长、操作工。 4.正文 4.1冻干粉针工艺流程及环境区域划分示意图。 4.2操作过程及工艺条件 4.2.1洗瓶 4.2.1.1瓶子需经纯化水或注射用水冲洗，最终淋洗用0.22μm 滤膜滤过的注射用水至少冲洗一次。 4.2.1.2洗净的瓶子应在4小时内灭菌，灭菌温度设为350℃，时间在5分钟以上。 4.2.1.3隧道式干热灭菌器已灭菌/去热原瓶子的出口应在单向流保护罩内存放。 4.2.2胶塞清洗：丁基胶塞需用注射用水清洗，至最终淋洗水符合质量要求。 4.2.3胶塞的灭菌：经125℃灭菌150分钟。 4.2.4称量 冻干粉针工艺流程及环境区域划分示意图。 黑龙江澳利达奈德制药有限公司 HEILONGJIANG AOLIDANED PHARMACEUTICAL CO.,LTD . 标 准 技 术 规 程
图例 ﹡ 4.2.4.1按处方及SOP 要求配料，记录原辅料代号、品名、批号并做好称量记录。 4.2.4.2称量及计算必须复核，操作人、复核人应在记录上签名。 4.2.4.3剩余的原辅料应封口贮存。 4.2.4.4天平及其他称重设备每次使用前应校正，并定期由计量部门专人校验，校验结果应予记录。 4.2.5配液 4.2. 5.1配制药液用的注射用水必须符合要求。 4.2.5.2按品种进行在线控制。如测定PH 值等。 4.2. 5.3凡接触药液的设备、管道和容器具，应根据SOP 进行清洁，必要时进行灭菌处理。 4.2. 5.4在线控制用计量器具应按SOP 要求校验后方可使用。 4.2.5.5按批生产记录及SOP 的要求做好各种记录。 4.2.6过滤 4.2.6.1在除菌滤器前采用适当的预过滤器，使用0.22μm 的滤器做除菌过滤。使用时，所有过滤器需用注射用水淋洗，并在灭菌后做完好性检查。 4.2.6.2药液过滤后，除菌过滤器须再次检查其完好性。 4.2.6.3应取少量除菌过滤前的药液，进行菌检，监控微生物污染状况。 4.2.6.4除菌过滤器不得隔天使用，除非通过验证。 4.2.7灌装
第三章冻干机的结构与配置 第一节冻干机在冻干药品生产过程中的关系 冻干机在冻干药品生产过程中的关系如下： 主要物料灭菌。 将药品主药和辅料溶解在适当的溶剂中（注射用水）。 用不同孔径的滤器对药液分级过滤，最后用0.22μm的过滤器除菌过滤。 将已除去的药液灌注到容器中，并在容器端口半上胶塞。 在无菌环境中把半上胶塞的药液或开口托盘（冻干原粉）移至冻干机的干燥箱内搁板上，有的工艺的这一步也可能采用另一腔室先进行预冻结。通过冻干机的运行，对搁板冻结、抽真空和对搁板加热供能，使药品在固态下，通过升华除去大部分的水分。然后加热蒸发解吸附去除残余水分。 通过安装在干燥腔室内的液压或螺杆式升降装置全压塞（小瓶冻干）。 对托盘中块状粉进行粉碎、过筛、装桶、加内塞（托盘冻干）。 由此可见，冻干机是冻干生产过程中的主要工艺装备，制品中的水分由它来去除。制品在冻干腔室内的无菌状态下完成干燥、解吸附除去水分和全压塞等操作。 第二节冻干设备的系统组成 产品的冷冻干燥需要在一定装置中进行，这个装置叫做真空冷冻干燥机，简称冻干机。冻干机主要由制冷系统、真空系统、循环系统、液压系统、控制系统、CIP/SIP系统及箱体等组成。 一、制冷系统 制冷系统在冻干设备中最为重要，被称为“冻干机的心脏”。制冷系统由制冷压缩机、冷凝器、蒸发器和热力膨胀阀所构成，主要是为干燥箱内制品前期预冻供给冷量；以及为后期冷阱盘管捕集升华水汽供给冷量。 冷冻干燥过程中常常要求温度达到-50℃以下，因此在中、大型冷冻干燥机中常采用
两级压缩进行制冷。主机选用活塞式单机双级图3-1制冷系统 压缩机，每套压缩机都有独立的制冷循环系统，通过板式交换器或冷凝盘管，分别服务于板层和冷凝器。根据控制系统的运行逻辑，压缩机可以独立制冷板层或制冷冷凝器。 制冷机组应有足够大的制冷量储备，能应付绝大多数制冷异常的情况，即使满负荷工作时，也不至于达到系统极限。 在制冷系统中，除装有显示的高、中、低压、油压力表外，还装有各种压力控制器。当压力出现时，相应压力继电器及时动作，保护压缩机；当控制电源接通后，低压压力超过低压压力控制器的设定值时，压缩机自动收液。电磁阀是用作在压缩机停车时切断高压液体之用，以免压缩机停车后大量液体进入蒸发器，当压缩机再次启动时避免液击，起到压缩机的保护作用。 冷凝器冷却靠制冷剂直接膨胀获得，每组冷凝器盘管配备一台独立的压缩机制冷系统，一个测温探头分别对一组盘管进行测试。 图3-2 制冷系统原理图 1.制冷剂、载冷剂 制冷系统中的工作介质称为制冷剂，它是一种特殊液体，其沸点低，在低温下极易蒸发，当它在蒸发时吸收了周围的热量，使周围物体的温度降低；然后这种液体的蒸汽经压缩成为高温、高压汽体，在冷凝器中冷却变成液体，再将该液体降压节流到蒸发器中吸热，如此循环不断，便能使蒸发部位的温度不断降低，这样制冷剂就把热量从一个物体移到另一个物体上，实现了制冷的过程。制冷剂的性质直接关系到制冷装置的制冷效果、经济性、安全性及运行管理，因而对制冷剂性质要求的了解是不容忽视的。为了制冷系统的正常运行和提高效率，对制冷剂有如下的要求： （1）有高的临界温度和低的冷凝压力； （2）液体的汽化潜热和导热系数要大，蒸汽的比容要小 （3）沸点和凝固点要低 （4）密度和粘度、绝热指数要小。 （5）化学稳定性强，不与润滑剂起化学反应，对机械无腐蚀作用。 （6）对人体无害，不易燃易爆 （7）价格便宜 通常用的制冷剂有：氨（R717）、氟利昂12（R12）、氟利昂13（R13）、氟利昂22（R22）、共沸混合制冷剂R500、共沸制冷剂R502、共沸制冷剂R503等。 载冷剂在冻干机中是一种中间介质，亦称第二制冷剂，主要用于箱体内搁板的冷却和加热，它将所吸收的热量传给制冷剂或吸收加热热源的热量传给搁板，提供产品冻结时所需的冷量及产品干燥的升华热。使用载冷剂的目的是使搁板温度均匀。 对载冷剂有如下要求：