第四章 临床药动学
将药物动力学原理和实验方法应用于临床，解决临床给药方案问题。所谓给药方案（Dosage regiman ）是指在确定药物之后制定合理的给药剂量和给药间隔时间，使血药浓度达到一定水平，并维持在有效血药浓度范围，保证用药安全和有效。
目前制定给药方案的方法有两种：一种是通过测定血药浓度求出病人的药物动力学参数，再用已测得的药物动力学参数通过计算制定给药方案；另一种方法是用文献报道的药物动力学参数，通过计算制定给药方案。第一种制定给药方案的方法需要有测定血药浓度的设备和条件，一般医院不具备测定血药浓度的条件，不能开展这项工作，但用这种方法制定的给药方案，更符合病人的实际病情，满足临床治疗需要；而第二种制定给药方案的方法比较简单，无须具备测定病人的血药浓度设备和条件，但符合病人的实际病情要差些，该法在临床治疗中也有参考价值。
在临床用药中多为等时间间隔多剂量给药，因此重点讨论多剂量等时间间隔给药方案的制定。
㈠ 多剂量给药后药物体内动态变化规律
⒈多剂量函数
首先看多剂量给药时血药浓度—时间曲线，现以静脉注射为例说明其变化规律。
单室模型药物第一次快速静脉注射后体内药量变化规律如下： （X 1）max = X 0
当给药时间间隔为τ，此时
（X 1）min = X 0e －K τ
第二次快速静脉注射后体内药量变化规律如下：
（X 2）max = （X 1）min
＋X 0
= X 0e －K τ
＋X 0 =X 0（1＋e －K τ
） (x 1)c
图4-1 药-时曲线变化示意图
（X 2）m i n =X 0（1＋e －K τ）e －K τ
= X 0（e －K τ
＋e －2K τ
）
第三次快速静脉注射后体内药量变化规律如下： （X 3）max =（X 2）min
＋X 0
= X 0（1＋e －K τ
）e －K τ
＋X 0
=X 0（1＋e
－K τ
＋e
－2K τ
）
（X 3）min =（X 3）max e
－K τ
= X 0（1＋e －K τ
＋e －2K τ
）e －K τ
= X 0（e －K τ＋e －2K τ＋e －3K τ）
依次类推n 次快速静脉注射后体内药量变化规律如下： （X n ）max = X 0（1＋e －K τ
＋e －2K τ
＋e －3K τ
＋……＋e －〔
n －1〕K τ
）
（X 3）min =（X n ）max e －K τ
= X 0（1＋e －K τ＋e －2K τ＋e －3K τ
＋……＋e －〔
n －1〕K τ
）e －K τ
上式中（1＋e －K τ
＋e －2K τ
＋e －3K τ
＋……＋e －〔
n －1〕K τ
）是一公比为e －K τ
的等
比数列。
令 r =∑（1＋e －K τ
＋e －2K τ
＋e －3K τ
＋……＋e －〔
n －1〕K τ
）
=
τ
τk nk e
e
----11 （4-1）
将（4-1）式写成一般通式如下： r =
τ
τk nk e
e
----11 （4-2）
（4-2）叫多剂量函数，n 为给药次数，K i 为速度常数。
⒉多剂量血药浓度与时间的关系
多剂量血药浓度公式，只要在单剂量公式单项（多项）指数式中每项都乘以多剂量函数即得。
⑴静脉注射血药浓度与时间的关系
多剂量静脉注射，对于单室模型药物来说，第n 次给药后的间隔时间内任何时间的体内药量X 0，等于在单剂量公式X=X 0e －kt 中指数项乘以多剂量函数，于是得：
X n = X 0（
τ
τk nk e
e
----11）e －kt （4-3）
t 为第n 次给药后所经过的时间，如用浓度表示，可写成： C n =
V
X 0（
τ
τk nk e
e
----11）e
－kt
（4-4）
（4-4）式就是多剂量静脉注射血药浓度与时间的关系。
多剂量静脉注射，对于双室模型药物来说，第n 次给药后的间隔时间内任何 时间的体内血药浓度C n ，等于在单剂量公式C=Ae －α
t
＋Be
－β
t
中指数项乘以
多剂量函数，于是得：
C n =t
n t
n e
e
e
e
e
e
ββτ
βταατ
ατ--------+--)11(
)11(
（4-5）
⑵非血管给药血药浓度与时间的关系
多剂量非血管给药，对于单室模型药物，第n 次给药后的间隔时间内任意时间的血药浓度，等于在单剂量公式C = )()(0t
k kt
a a a e
e
V
K k k FX ---- 的每项指数前乘
以多剂量函数得：
）（）τ
τ
ττ
τ
τ
ka k nk K K nK a a
n e
e
e
e e e
V K k k FX C a a ---------
---=
1111(0 （4-6）
多剂量非血管给药，对于双室模型药物，第n 次给药后的间隔时间内任意时间的血药浓度，等于在单剂量公式C =Ne －kat ＋Le －αt ＋Me －βt 的每项指数前乘以多剂量函数得：
C n = N
τ
τa a k nk e
e
----11e
－kat
＋L
ατ
ατ----e
e
n 11e
－α
t
＋M
βτ
βτ----e
e
n 11e －βt （4-7）
（4-6）与（4-7）就是非血管给药的单室模型与双室模型药物的血药浓度与时间的关系。
⒊稳态血药浓度（sleady slale plasma concentration ）
多剂量给药时，随着n 的增大，血药浓度不断增加，增加到一定程度时，血药浓度曲线不再升高，既峰浓度（C max ）的差值越来越小，最终达到稳态，此时药物进入体内的速度等于排出的速度，这时的血药浓度叫稳态血药浓度，或坪浓度（plateaau level ），记为C ∞或C ss 。下面用多次给药后C max 的增长%计算帮助进一步理解稳态血药浓度的含义。
某药物多次静脉注射，已知给药剂量（X 0）为1g ，给药间隔时间（τ）等于t 1/ 2，经多次给药后C max 的增长%如下：
2次给药后C max 增长% =%50%1001
1
5.1=?-
3次给药后
C max 增长% =%
28.14%1005
.15
.175.1=?- 4次给药后C max 增长% =%14.7%10075.175
.1875.1=?-
5次给药后C max 增长% =46
.3%100875
.1875.194.1=?-
6次给药后C max 增长%=%7925.0%1009685
.19685
.19842.1=?-
7次给药后C max 增长%=
%
398.0%1009842
.19842
.19921.1=?-
2 1 t
图4-1峰浓度增长示意图
上图说明临床多次等剂量给药时随着给药次数的增加，其峰浓度的增长%逐渐缩小，达到稳态。但稳态时仍有峰谷波动，在每一个给药时间间隔内血药浓度存在一个极大值（峰值）和一个极小值（谷值），所以在给药间隔时间（τ）内血药浓度曲线呈现低—高—低的现象，一个给药时间间隔内血药浓度曲线下面积
（AUC ）等于单剂量给药血药浓度曲线下面积（AUC ）；并说明稳态时是稳中有动。
⒋平均稳态血药浓度（average plasma concentration ）
稳态血药浓度不是单一常数，在每个给药时间间隔内随时间而变化，是时间的函数，故有必要从稳态血药浓度的起伏波动中找出一个特征性代表值，来反映多剂量长期用药后的血药水平，这个值就是平均稳态血药浓度。
当血药浓度达到稳态后，在一个剂量间隔时间内（t = 0—τ），血药浓度曲线下面积除以间隔时间τ所得的商叫平均稳态血药浓度。可以用下式来表示：
C =
τ
τ
τ
VK FX
dt
C 0
=
?∞ （4-8）
应该注意C 不是（C ∞）max 与（C ∞）min 的算术平均值，它与τ的乘积应等于0到τ时间间隔内血药浓度—时间曲线下面积。
在（4-8）式中K 与V 是药物动力学参数，是一个常数。所以可用上式通过调节X 0和τ来得到所希望的平均稳态血药浓度C ，达到所希望的有效血药浓度。
㈡ 临床给药方案的的制定
⒈给药方案设计
⑴根据平均稳态血药浓度制定给药方案
此法是以平均稳态血药浓度作为制定给药方案的最适指标。 按公式 C =
τ
τ
Cl FX
KV FX
=
X 0 =C τCl / F
对某一药物制剂，其K 、V 或Cl 、F 基本上恒定，只能通过调节X 0或τ，以达到治疗所需平均稳态血药浓度的目的。
用该法制定给药方案时应注意以下原则：
血药浓度与药效具有相关性。随着血药浓度的增加可导致药物对机体的作用从无效到有效再到产生毒副作用，直致死亡。所以最小有效血药浓度（MEC ）与最小中毒血药浓度（MTC ）之间的血药浓度浓度范围是药物的治疗浓度范围；
而最小中毒血药浓度（MTC ）与最小有效血药浓度（MEC ）之间的比值（P=MTC/MEC ）叫治疗指数。设计药物临床给药方案的目的在于力求使病人服药后的血药浓度保持在有效治疗浓度范围以内，保证用药安全有效。特别是对于治疗指数比较低的药物更应制定合理的给药方案，并按给药方案合理用药。对于属于线性动力学范畴的药物，在制定给药方案时可通过调整给药速度X 0/τ来调整平均稳态血药浓度C 在药物的治疗范围内，满足临床治疗需要。在制定给药方案时要注意使用方便的原则，一般用单室模型及静脉注射给药时的血药浓度—时间变化规律公式代替口服或静脉滴注给药时血药浓度—时间变化规律公式来使用。最后要结合临床观察来确定合理的给药方案。
例题（4-1）某一高血压患者，静脉注射心得安12mg 后，又以3.5mg / h 速度静脉滴注，经一定时间后症状有明显改善，此时测知血药浓度为40μg /ml ，为了维持患者口服心得安后的平均血药浓度为40μg /ml ，请设计给药方案（已知F = 25—50%）。
[解] 按单室模型处理
已知： C = 40μg /ml = 0.04mg /ml ， k 0 = 3.5mg /ml F =25—50%（F =37.5%）
单室模型药物静脉滴注时的稳态血药浓度公式如下：
C ∞ =
Cl
k KV
k 00=
∴Cl =
)/(087.0)/(5.87)
/(04.0)/(5.30h L h ml ml mg ml mg C
k ===
C
X =τ
()()
()h mg h ml ml mg F
Cl /33.9375
.0/5.87/04.0=?=
由计算结果可得如下四种给药方案：
每小时口服9.33mg 药物； 每4小时口服37.32mg 药物； 每6小时口服55.98mg 药物； 每12小时口服111.96mg 药物。 现有四种给药方案可供选择，究竟选择那种给药方案还应遵循以下原则： 口服多剂量给药后其血药浓度—时间曲线会出现峰谷现象，其峰值随给药剂
量的增加而增高，谷值随给药次数的增大而下降。所以上述四种给药方案虽然平
t
图4- 2 不同给药方案血药浓度示意图
峰值如超过MTC会出现中毒症状，谷值低于MEC会使治疗作用减弱，甚至无效。所以对通过计算得到的给药方案应结合临床观察来确定合理的给药方案。
例题（4-2）某一患者口服茶碱制剂，其血中茶碱浓度如下：
每隔8小时口服1.3mg（F=1.0），经4日后达稳态C= 4μg /ml；
每隔8小时口服2.6mg（F=1.0），经4日后达稳态C= 8μg /ml；
每隔8= 12.3μg /ml；
μg /ml
0 t
图4-3不同给药方案血药浓度示薏图
根据临床观察C=10μg /ml时疗效最好，并未出现中毒症状，用C=10μg /ml 计算给药方案。
[解] 首先计算清除率： Cl = FX 0 /C τ=
h ml h
ml g ml g /61.408/4/103.113
=???μμ
C
X =τ
F
Cl
∴ X 0 =C
F
Cl τ=
mg
g h
h ml ml g 248.332481
8/6.40/10==??μμ
给药方案：每隔8小时服用茶碱3.2mg 即可。
例题（4-3） 普鲁卡因酰胺的生物半衰期短，安全范围窄（4—8μg /ml ），故只能每隔3—4小时服用一次，现已测知药物动力学参数V=2L / kg 、t 1/ 2=3.5h 、F=0.85，请计算：
A 、 给病人每隔4小时口服一次，为了维持C =4μg /ml ，给药剂量为多少？若维持C = 6μg /ml ，给药剂量又为多少？
B 、 对于70kg 体重病人，每隔多少小时给予500mg 药物，来维持
C =4μg /ml ？
C 、病人口服的初剂量是多少？ [解] A 、 C =
τ
τ
Cl FX
KV FX
=
∴X 0 =C KV τ/ F =
)/(45.785
.041025
.3693.043
ml mg =????
若维持C = 6μg /ml 时，应用比例法计算给药剂量： 4μg /ml ∶7.45mg/ kg = 6μg /ml ∶Rmg/ml ∴R =)
/(25.114
5.76kg mg =?
B 、
C =
τ
V t FX 693.02/10
∴ τ=
C
V t FX 693.02/10=)(86.370
102104693.05
.350085.03
3
h =???????≈4（h ）
C 、 由上式计算的给药间隔时间为4小时，与已知的t 1/ 2（3.5h ）相近，故可按给药间隔时间等于t 1/ 2来处理，首次口服剂量为维持剂量的2倍
⑵使稳态血药浓度控制在一定浓度范围内的给药方案
例题（4-4） 某药t 1/ 2=7h ，V=1.8L/kg ，患者体重70kg ，静脉注射给药，剂量300mg ，要求（C ∞）mas ≤5.3μg /ml ，（C ∞）min ≥2.9μg /ml ，问给药间隔τ为4小时是否合适？
[解] （C ∞）mas =
ml
g e
V
X K /2.7))
11(
0μτ
=--
（C ∞）min =（C ∞）mas e
－K τ
=4.90μg /ml
计算结果表明（C ∞）mas 已超出要求范围，故每4小时给药一次是不合适的，调整方法可计算如下：
5.30 =
)11
(126
300)11(
7
693.00τ
τ
---=
-e
e
V
X K
解出 τ= 6h
同样，2.9 =（C ∞）mas e －K τ
解出 τ= 6h
故按每6小时一次给药是适宜的。
⑶根据最低稳态血药浓度制定给药方案
最低稳态血药浓度：
（C ∞）min =
τ
τ
K K a a e
e
K k V FX
k ----)11
(
)(0
解出 X 0 =
)1()()(min --∞τ
K a a e
F
k V
K k C
例题（4-4） 已知某药k a =1h -1、K=0.1h -1、V=10L 、（C ∞）min =2.2μg /ml 、F=0.8、τ=8h 、应给多大剂量？
[解] X 0 =
)(3.30)1(8
.011000
10)1.01(2.28
1.0mg e
=-???-??-
⑷根据半衰期确定给药方案
A 、确定给药间隔时间
一般选用τ= t 1/ 2，这种办法对多数药物是适用的，因为根据速度常数的
44
.10
=X
X 或X =1.44X 0，此种给药方案不会在体内造成很大积累，故用药比较安
全，但要注意患者消除速度常数的变化.还有一些杀菌性抗菌药如利福平、青霉素等，因抗菌效力及其后续杀菌作用与药物血浆峰浓度有关，故可将每次用量加大而给药次数减少，利福平的半衰期为4h ，但可将一日总量0.45—0.6于清晨空腹一次顿服。一些半衰期较短的药物，一般应参照半衰期长短在一天内多次给药，不能简化为一次给药，否则剂量将大大增加，而使毒性增加。有些半衰期特别长的药物如洋地黄毒苷（Digitoxin ），t 1/ 2=9天，如按半衰期给药，血药浓度波动太大，所以，将总剂量分次服用，一般每天一次，每次0.1mg 比较安全。
B 、负荷剂量加倍
关于负荷剂量为维持剂量的2倍，当采用τ= t 1/ 2给药，用首次剂量加倍 法可收到迅速控制病情之效，如抗菌药用于控制感染，苯妥英钠用于控制心律失常等，都可用首次剂量加倍法。
⒉肾功能衰退时剂量的调整
肾衰病人药物消除能力降低，即K 变小，t 1/ 2延长，若采用常规方法给药，则可能导致中毒，如卡那霉素，按剂量7mg /kg ，正常的病人肌酐清除率Cl Cr =83ml/min ，t 1/ 2=1.5h ，而在肾衰病人Cl Cr =8ml /min ，t 1/ 2 =25h ，故对于肾脏毒性较大及主要经肾排泄的药物，给药剂量或时间间隔应作适当调整。
⑴ 一点法
病人用一个试验剂量X 0（试）在消除项某一时间t x ，测定血药浓度C X ，然后计算（C ∞）m i n （试）。
（C ∞）m i n （试）=
τ
病K a a e
V K k FX
k --?
-11)(0
τ
病K e
- （4-9）
口服单剂量C =
)()(0
t
k Kt
a a a e
e V
K k FX
k ----
当t 充分大时，e －kat
→0
C x =
t
K a a e
V
K k FX
k --）（
V
K k FX k a a )(-=
X
Kt
X e
C - （4-10）
将（4-10）代入（4-9）得：
（C ∞）m in 试 =τ
τ病病病K K t K X e
e
e
C X
----?
1 （4-11） 又 X 0（调）=
)
(0)
min()min()()(试试调X C C ?∞∞ （4-12）
式中（C ∞）min （调）为希望调节到所要求的最小稳态血药浓度，X 0（调）为调整剂量，故只要按（4-11）式求出 （C ∞）min （调），就能求出X 0（调）。
（4-11）式中的K 病可用下述经验公式求得：
K （病）= K （正）??
????????+????????????? ??--11el cr cr F S Cl Cl 正病 （4-13） Cl cr 病为病人肌酐清除率，Cl cr 正为正常人肌酐清除率，F el 为原形药物只尿中排泄的分数，S 对男性其值为0，女性为12。
⑵ 重复一点法
重复一点法不需要测定肌酐清除率来求算K
病，
而是直接测定，此法也可用
于肝脏衰竭患者。由于消除速度常数是指数函数，故需至少测定二点，二点法是在给予第一次试验剂量后，经过一定时间，在 消除项的某个时间t X1，测得C X1，并在第二个相同的试验剂量后，经相同的时间，在时间t X2时测得C X2，t X1与t X2之差为τ，C X2－C X1之差是第一个剂量的残余浓度，也就是从浓度C X1减少到，C X2－C X1（τ时间内），如图
图重复一点法示意图
因此可以建立下列方程：
C X2－C X1 = C X1e－K病τ（）两边取对数得：
K病=
()
τ
?
?
?
?
?
?
-
1
2
1
ln
X
X
X
C
C
C
（4-15）
求出K病后代入（）就能求出（C∞）min（试）以下计算与一点法相同。
习题（四）
⒈病人的体重为70kg，给某一药物，口服后吸收百分率为80%，表观分布容积为140升，消除半衰期为3.5小时，要每隔6小时给药一次，要达到平均稳态血药浓度为0.4g /100ml，应给剂量多少合适？（答案：782mg）
⒉已知某药口服后的生物利用度为80%，K=0.1h－1、V=10L、k a=1h－1，令病人口服此药250mg ，并设此药在体内的最低有效血药浓度为10μg /ml，问第二次服药时间最好放在第一次服药后的几小时为妥？（答案：8h）
⒊如使某药平均稳态血药浓度为40μg /ml，其口服吸收率为0.375，清除率为87.5ml/h，给药间隔时间为6小时，试求给药剂量为多少？（答案：56mg）
⒋某药A100mg，已知该要的吸收分数F=0.9，t1/ 22.3h，V=3.3L，规定每6小时给一次药，若维持平均稳态血药浓度10μg /ml，求给药剂量为多少？（答案：166.7mg ）
⒌药物最低有效血药浓度为10μg /ml，如用量100mg，保证平均正常的血药浓度为10μg /ml，已知F=0.9，，t1/ 2 =2.3h，V=8.3L，求其给药间隔时间是多少？（答案：3.6h）
⒍某心血管药物，多次口服给药，已知F=-1，剂量X0=56mg ，清除率CL=87.5ml / h，临床上希望维持平均稳态血药浓度C= 40μg /ml，问此药多少时间给药一次？（答案：16h）
⒎给一高血压患（70kg）静脉注射心得安12mg后，又以3.5mg/ h速度静脉滴注，则其症状显著改善，6小时后血药浓度为40μg /ml，应如何设计保持该患
者的平均稳态血药浓度为40μg /ml的给药方案？已知F =0.375。（答案：每6小时服用56mg）
⒏某双室模型药物，其体内的中室表观分布溶积为5L，中室表观一级消除速度常数为0.1h－1口服后胃肠道吸收率为80%，临床药理试验已证明该药的最佳血药浓度为20μg /ml，今欲将该药每隔8小时一次作长期口服，试估计每剂服用的剂量该为多少？（答案：100mg ）
⒐某抗生素的生物半衰期为8小时，其治疗浓度范围应在25μg /ml和50μg /ml 之间，静脉注射剂量每次均维持恒定，试考虑适宜的给药间隔时间？（答案：8h）
第八章群体药动学 第一节概述 二、基本概念 三、群体药动学研究基本方法 四、群体药动学参数及其意义 五、群体药动学研究特点 第二节NONMEM研究方法 一、数学模型 二、实验设计 三、数据收集 第三节群体药动学的临床应用 一、群体药动学与临床合理用药 二、群体药动学参数与初始给药 三、群体药动学参数的临床应用 四、群体药动学在免疫抑制剂合理用药中应用 五、群体药动学在抗菌药物合理用药中应用
第八章群体药动学 第一节概述 应用临床药动学理论可以定量地掌握药物的吸收、分布、代谢及消除特征，估算患者药动学参数，进而制定患者个体化用药方案。经典药动学研究着眼于个体对象，实验设计是为了得到药物在个体对象中代谢变化的详细数据，但是从临床实际及伦理学的要求使得对临床患者特别是重病患者、儿童及老年患者按照传统的实验设计(如频繁取血、较严格的取样时间)进行药动学研究较为困难。群体药动学(population pharmacokinetics, PPK)描述来自患者群体的药动学参数离散程度与分布情况，确定各种动力学参数的平均值与标准差，进而研究患者个体病理生理状态等不同因素的影响，并估计患者个体药动学参数。 一、群体药动学定义 (一) 群体药动学的基本原理 药物体内过程在患者群体中有着较大的差异，所谓群体(population)就是根据观察目的所确定的研究对象或患者的总体。I期临床试验中进行药动学研究的对象是健康受试者，人数较少，而且其个体特征为相对“均质性”的情况下，所估算得出的动力学参数值通常只显示有限的变异范围。个体间在生理特征、营养状况、遗传背景的不同可造成明显的差异，而正常人与疾病患者对于同一药物的体内处置过程差别可能更大，从而对药动学和药效动力学具有明确的影响。群体的研究方法把群体而不是把个体作为分析的单位，将经典药动学与统计学原理结合。通常对每个个体病例只需较少几个数值点，但要求较多的病例数，即采用稀疏数据进行研究。研究中可以综合考察临床药动学中各种影响因素，如胃肠道疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、妊娠、年龄、性别、体重、遗传背景、饮食、吸烟饮酒等，各种不同因素对药动学影响大小能够采用结构参数进行估算，并采用统计学方法对结构参数的变异及预测误差进行估算。这种方法对于药动学研究和临床给药方案的确定均有重要意义。 (二) 群体药动学主要概念 1. 群体药动学：即药动学的群体分析法，研究药动学特性中存在的变异性(variability)，即给予标准剂量药物时患者个体之间血药浓度变异性，定量地考察患者群体中药物浓度的决定因素，即群体药动学参数，包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体自身变异。 2. 群体典型值：指描述药物在典型病人(typical patient)身上的处置情况，常以参数的平均值(在群体药动学中也称群体值)表示。所谓典型值，是指有代表性的，能代表群体特性的药动学参数。
生物药剂学与药物动力学实验讲义
湖南中医药大学药学技能教学实验中心 二O一O年五月 目录 1．前言---------------------------------------------------------------2页2. 实验一固体制剂体外溶出度测定------------------3～4页 3. 实验二血药浓度法测定对乙酰氨基酚片的生物 利用度等药动学参数-----------------------------------------5～7页
前言 生物药剂学与药代动力学是药学专业的一门专业课程，主要研究药物制剂的评价方法及药物的体内过程。生物药剂学与药代动力学实验是本课程的重要组成部分，实验中不仅将应用到本课程的理论知识，而且将贯通药动学、药剂学、分析化学、体内药物分析等课程，并使用UV、HPLC等现代分析仪器。 为了达到本实验教学目的，要求学生上实验课前，必须认真预习，明确实验目的，了解实验内容和方法，并结合课堂教学明白实验的基本原理。实验中要有严谨的科学态度和实事求是的作风，严格操作，正确使用仪器，详细做好实验记录。实验数据不得任意涂改，实验报告要求书写正确整洁。实验中严格遵守实验室规章制度，注意安全，保持实验台面整洁及室内卫生。 本实验讲义主要参考华西医科大学《临床药代动力学实验讲义》、中南大学湘雅医学院药学系《生物药剂学与药物动力学实验讲义》及北京医科大学《生物药剂与药物动力学实验讲义》编写，在此对两所学校的老师们表示感谢。由于时间仓促，错误及遗漏之处在所难免敬请批评指正。
实验一固体制剂体外溶出度测定 一．目的要求 1．掌握固体制剂（片剂丸剂胶囊剂等）溶出度的测定原理、方法与数据处理。2．熟悉溶出度测定的意义，溶出度测定仪的使用方法。 3．了解溶出仪的基本构造与性能。 二．实验提要 1．溶出度系指在规定介质中药物从片剂或胶囊等固体制剂中溶出的速度和程度。崩解（或溶散）度无法反映崩散后微细颗粒的再分散和溶解过程。当溶解过程为影响吸收的主要限速过程时，崩解（或溶散）时限往往不能作为判断药物制剂的吸收的指标。固体制剂的溶出度测定法是一种较简便的体外试验法，对主药成分不易从制剂中释放，久贮后变为难溶物，在消化液中溶解缓慢，与其他成分共存易发生化学变化的药物，以及治疗剂量与中毒剂量接近的药物，均应作溶出度检查。凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解（或容散）时限检查。 2．溶出度的测定原理为Noyes-Whitney方程：dc/dt=ks(Cs-Ct) 式中：dc/dt为溶出速度；k为溶出速度常数；s为固体药物表面积；Cs为药物的饱和溶液浓度；Ct为t时的药物浓度。试验中，溶出介质的量必须远远超过使药物饱和的介质所需要的量。一般至少为使药物饱和时介质用量的5~10倍。现行中国药典溶出度测定方法有转蓝法和桨法，并对装置的结构和要求作了具体的规定。通常以固体制剂中主药溶出一定量所需时间或规定时间内主药溶出百分数作为制剂质量评价指标。中国药典规定，除有特殊规定外，固体制剂在45分钟时的溶出度必须达到
教材：人民卫生出版社《临床检验基础（第5版）》 血液部分 红细胞计数（RBC）：测定单位体积血液中红细胞的数量。 【计数方法】显微镜计数法： 用等渗稀释液将血液稀释一定倍数（一般200倍）后，滴入血细胞计数盘，然后于显微镜下，计数一定范围内的红细胞数，经过换算即可求得每升血液中的红细胞数。 计算：红细胞数/L=5个中方格内红细胞×5 ×10 ×200 ×10^6/L
【参考值】 成年男性：（4. 0~5. 5）×10^12/L，成年女性：（3. 5~5. 0）×10^12/L；新生儿：（6. 0~7. 0）×10^12/L 低于3.5×10^12/L可诊断为贫血，低于1.5×10^12/L应考虑输血。 【临床意义】 1、病理性增多 相对性增多：血浆水分丢失，有形成分相对增加，绝对值没有发生变化 绝对性增多：继发性（心、肺疾病、异常血红蛋白病、某些肿瘤等）；原发性（真性红细胞增多症） 2、病理性减少 骨髓造血功能低下（再障）；造血原料缺乏（缺铁贫、巨幼贫）；红细胞破坏增加（溶贫）；红细胞丢失过多 红细胞比积（HCT/PCV）：指红细胞在全血中所占体积百分比。 【参考值】（温氏法） ①成年：男性0．40～0. 50，女性0．37～0. 48；②新生儿0.47~0.67；③儿童：0.33~0.42。【临床意义】 增高：1. 血液浓缩；2. 红细胞增多症；3. 新生儿。降低：1. 贫血；2. 其他原因的稀血症 应用：1. 疗效观察；2. 计算红细胞指数 血红蛋白(Hb)：是在人体有核红细胞及网织红细胞内合成的一种含色素辅基的结合蛋白质，是红细胞内的运输蛋白。 【检测原理】 血液在血红蛋白转化液中溶血后，除SHb外各种血红蛋白均可被高铁氰化钾氧化成高铁血红蛋白（Hi），Hi与氰化钾的氰根（CN-）生成稳定的棕红色氰化高铁血红蛋白（HiCN），HiCN在540nm有吸收峰。在特定的实验条件下，可测得吸光度并计算Hb（G/L）。但在实际工作中，一般实验室的分光光度计达不到WHO规定的标准条件，所以利用Hb参考液制备标准曲线，换算出Hb（G/L）。 【参考值】 成年男性：120-160 g/L，成年女性：110-150 g/L；新生儿：170-200 g/L
这次是第一次药理学实验，我们学习了很多实验动物的基本操作方法。在做药理学实验之前我们就有做过人体解剖生理学实验，解剖过蟾蜍，小白鼠和家兔，这次的药理学实验更是一次对所学知识的巩固和深化，教给了我们很多在生理学实验中并没有学过的知识点。在刚做实验时，黄老师就向我们介绍了3R原则，即减少，优化，替代。动物是我们人类的朋友，首先我们应该尊重动物。它们用生命来换取人类的健康，推动着医学的进步，人类医学的发展离不开动物实验，动物为我们人类的健康做出了牺牲，我们应遵循“3R”原则。黄老师还通过视频给我们重点介绍了常用麻醉药及用法，实验动物的捉拿、麻醉、固定、给药、取血和处死方法。让我学到了很多实用性很强的东西。 之后便是分组自己做实验了，首先陈老师向我们讲解了小白鼠的标记方法，用中性品红表示十位数，苦味酸表示个位数，加上空白对照，一共可以标记一百支小白鼠。标记顺序为先左后右，从上至下。用苦味酸作为标记物的一个原因是它不容易被分解和弄掉，不会因为小鼠的活动而消失。其次是因为其有苦味，避免了被其他老鼠舔掉。之后讲解了小鼠的性别鉴定方法，除了书上说的方法外还可通过观察小鼠的乳房辨别。关于大鼠和家兔的捉持方法，大鼠在捉持前最好对其进行安抚，避免其急躁而咬人，而家兔则不可用手扯其双耳将其拉起。在给药方法方面，灌胃法要注意从口角插入口腔，用灌胃针抵住舌头，插入不可过深，一般入喉即可。腹腔注射时最好将其倒转，头部朝下，这样不容易刺入内脏。是否插入腹腔的判断方法：推注完后，轻微回抽，若有负压将注射器的推杆拉回，则已入腹腔。皮下注射时是否的入皮下的判断方法上同，皮下无负压，回抽不拉回。尾静脉注射时注意静脉在尾的两侧，不在上下，注射时用手捏住尾巴前段有利于暴露血管。 家兔的灌胃用木质开口器，使用时要想办法将其舌头压在开口器下，因为舌头会阻碍导尿管插入口腔，可以另外使用棉签配合，一边用棉签压住舌头，一边将开口器插入口腔。耳缘静脉注射时要注意选择小号针头，因家兔耳静脉较小，插入时应仔细谨慎。 家兔的麻醉与手术操作由老师演示进行。注射11ml麻醉剂后家兔很快被麻醉，用镊子夹其腿部无反应。气管插管时，在气管处以倒“T”字切开，插入气管插管，气管插管为三通管，除一个用来跟呼吸测定器连接外，另一个用来防止家兔舌头被麻醉后堵住气管不能呼吸从而起到辅助呼吸作用。颈动脉分离时在颈动脉剪三分之一插管，颈动脉较一般血管粗，韧性很好，在剪口前后需各用动脉夹夹住并用细线绑住，插管成功后拔掉近心端动脉夹，远心端不动。血液迅速流向插管。最后是家兔的空气拴塞法处死，用注射器注射一管空气后，家兔逐渐呼吸急
.2新药研发的定义及过程 从新化合物的发现到新药成功上市的过程通常被称为新药研发。新药研发是 一项系统的技术创新工程，其通过试验不断改进药物性能，并证明该药物的有效 性和安全性，同时经过严格的科学审查，最后取得发给的允许上市的证明文件。 从完整意义上说，新药的研发过程需要历经“药物发现”、“药物临床前研究”及 “药物临床研究”三个阶段。通常，“药物临床前研究”及“药物临床研究”这 两个研究阶段又被统称为“开发阶段”，这三个阶段的工作相互关联并且各有侧 重点。 “药物发现”环节是药物研发活动的开始，具有浓厚的科研探索性质，旨在 找到并确定针对某一疾病具有活性的先导化合物。此阶段工作内容包括作用机理 的研究、大量化合物的合成、活性研究等以寻找先导化合物为目的的研究工作， 涉及到分子生物学、微生物学、生物化学、有机化学甚至基因组学等学科。药物 发现处于新药研发早期，是一项创新程度及偶然性极高的科研活动，失败率极高， 不但需要极高的科研水平，且投入巨大，所以往往由高校或者科研院所在从事基 础研究中完成，研发经费来源主要依靠政府资助学校科研经费拨款，各级政府科 研计划资助等，以及部分制药公司的资金投入。 “药物临床前研究”是药物研发过程中最为复杂的环节，是承上启下的关键阶段，其主要目的是针对己经确定的先导化合物进行一系列非人体试验的研究， 这一阶段的工作完成后需要向政府监管部门提出临床试验申请并接受技术审评， 审评通过后方可进入下一研究阶段。此阶段工作内容包括药学研究，安全性评价、 药代动力学评价等成药性研究内容参见图一，涉及到药物化学、药剂学、药物分 析学、药理学、药物代谢动力学、药理毒理学等学科。
临床基础检验学考试试卷答案 一、选择题（每题1分，共55分） ㈠ A型题为单选题，每1题有A、B、C、D、E.5个选择性答案，答题时仅从 中选出一个最佳答案，填在题干后的括号内。 ⒈瑞氏染色最适PH值为：（B） A. 6.2～6.4 B. 6.4～6.8 C. 6.8～7.0 D. 7.0～7.2 E. 7.2～7.4 ⒉氰化高铁血红蛋白的最大吸收峰是：（B） A. 560nm B. 540nm C. 510nm D. 450nm E. 520nm ⒊那种方法是国际血液学标准化委员会（ICSH）推荐的血沉测定方法:(B) A. 库氏法 B. 魏氏法 C. 温氏法 D. 潘氏法 E. zeta血沉（ZSR） ⒋网织红细胞计数用何种染料染色：（ E ） A. 瑞氏染液 B. 瑞氏-姬姆萨染液 C. 碱性亚甲基蓝染液 D. 乙醇- 伊红染液 E. 煌焦油蓝染液 ⒌目前常用三部法（三分类）自动血细胞分析仪的基本原理是：（A） A. 电阻抗原理 B. 电导性原理 C. 光散射原理 D. 细胞化学原 理 E. VCS技术 ⒍有关出、凝血时间测定的评价，哪项并不正确：（B ） A．Duke法应予立即淘汰 B. 出血时间测定器法应做常规使用 C. 可用试管法CT取代末梢血法的CT D. 可用PT 或APTT取代CT E. 只有在临床怀疑是血小板病或血管性假血友病时才用出血时间测定器法测定 出血时间。 ⒎一位贫血患者在做血细胞检查时发现红细胞直方图峰值左移，提示那种 贫血：（A ） A. 小细胞性贫血 B. 小细胞正色素性贫血 C. 正细胞性贫血 D. 正细胞低色素性贫血 E. 大细胞性贫血 ⒏关于新生儿溶血病的叙述，哪一点是错误的：（B） A. 发病是由于母胎血型不合 B. 母亲血清中存在IgM抗体 C. 胎儿红细 胞被母亲血清中相应的血型抗体致敏 D. 母亲常为O型或Rh阴性 E. 为同种免疫性溶血 ⒐以下那项检查对诊断结核性胸腔积液有重要意义:(D) A. 铁蛋白 B C反应蛋白 C 纤维联结蛋白 D 溶菌酶 E 乳酸 脱氢酶 ⒑哪种交叉配血的方法可以发现几乎所有规则和不规则抗体：（E） A. 室温盐水配血法 B. 抗人球蛋白法 C. 蛋白酶法 D. 胶体介 质法 E. 聚凝胺法 ⒒以下那项检查结果不符合渗出性胸腔积液:(A) A. 积液总蛋白/血清总蛋白 <0.5 B. 积液LDH/血清LDH >0.6 C. 比重>1.018 D. 蛋白质定量>30g/L E. 细胞总数>500×106/L ⒓平均红细胞体积以飞升（fl）为单位，1飞升（fl）等于：（C） A. 10－9L B. 10－12L C. 10－15L D. 10－18L E. 10－21L ⒔哪种大便的外观符合重症“02”病（霍乱）的特点:(B) A. 稀水样 B. 米泔样 C. 粘液样 D. 脓血样 E. 鲜血样 ⒕正常大便中杆菌与球菌的比例是:(B)
生物药剂学与药物动力学 实验讲义 中药药剂学教研室编写 2006年12月
目录 实验一片剂溶出度试验 (4) 实验二尿药法测定水杨酸钠片剂的生物利用度 (7) 实验三扑热息痛血管外给药的药物动力学研究 (10) 实验四大鼠在体小肠吸收实验 (13) 实验五氨茶碱药物动力学的研究 (15) 生物药剂学与药物动力学实验须知 生物药剂学与药物动力学属于药物临床应用学科的范畴，具有综合性强、应用性强、创新性强等特点。生物药剂学与药物动力学实验是教学的重要组成部分，是理论与实践结合的主要方式之一。通过实验课不仅能印证、巩固和扩展教学内容，还能训练基本操作技能，培养良好的实验作风。 为保证实验课顺利进行，并达到预期的目的，实验中必须做到以下六个方面： 1．预习实验内容通过预习，明确实验目的与要求，对实验内容做到心中有数，并能合理安排实验顺序与时间。要明确每个处方中药物与辅料的用途。 2．遵守实验纪律不迟到，不早退，不旷课，保持实验肃静，未经许可，不得将实验室物品带离实验室。 3．重视药剂卫生进入实验室必须穿整洁的白工作服。先将工作台面擦洗干净再开始做实验。实验过程中应始终注意台面、地面的整洁，各种废弃物应投入指定位置，不能随手乱丢，更不能弃入水槽内。完成实验后，应将容器、仪器清洁，摆放整齐，台面擦净，经教师同意后方能离开。值日生负责整理公用器材，清扫实验室，关好水、电、门、窗。 4. 细心操作、勤于思考称量药品、试剂时，要在称量前（拿取时）、称量时和称量后（放回时）进行三次核对。称量完毕应立即盖好瓶塞，放回原处。对剧毒药品更要仔细核对名称与剂量，并准确称取。实验中要严格控制好实验条件，认真操作每一道工序，以保证成品质量。实验成品应标明名称、规格、配制者、配制时间，并交教师验收。实验中遇到问题应先独立思考，再请教他人。在实验中逐步形成整洁、细致、严谨、冷静、善于观察、善于思考、勤于动手的实验风格。 5．正确使用仪器、注意安全使用仪器时要按使用方法正确操作，不熟悉操作方法时，应在教师指导下使用。各种仪器、容器使用时要注意轻拿、轻放，用毕要清洁后放回规定位置。
非那西丁的药代动力学研究实验报告 一.概述： 非那西丁(Phenacetin)为一种解热镇痛药，因为潜在副作用在临床已基本不使用。但由于其是CYP1A2酶的特异性底物，被广泛选择作为底物用于酶活性测定实验以及影响酶活性作用药物的研究。本学期临床药代动学实验课以非那西丁在大鼠体内的代谢实验、大鼠肝微粒体温孵实验两部分为例，通过实验设计，实验操作，结果评价等一系列过程，系统地学习了药代动力学中药物体内外的简单研究方法、实验数据的处理、以及相关药动学参数的计算与评价。 二.正文 1.非那西丁在大鼠体内的药代动力学研究 1.1实验目的 研究非那西丁在大鼠体内代谢的药代动力学，学习大鼠眼底静脉丛取血等操作。 1.2实验材料与方法 仪器：HPLC-UV色谱仪，高速冷冻离心机，涡旋振荡器； HPLC色谱条件：检测波长：254nm 色谱柱：inertsil-ODS-SP,5um,4.6*150mm 流速：1.0ml/min 柱温：40℃ 流动相：40(乙腈)：60（50mM磷酸盐缓冲液）（注：50mM磷酸盐缓冲液配制：6.8g磷酸二氢钾，加入150ml氢 氧化钠溶液（0.1M），配制成1L的磷酸盐缓冲液） 试剂：非那西丁注射剂，对乙酰氨基酚标准品，肝素钠，10%高氯酸； 实验动物：雄性大鼠，180g—220g 1.3实验步骤 1.3.1标准曲线的制备：取空白血浆，加入对乙酰氨基酚标准品，使其 浓度分别为0.156,0.313,0.625,1.25,2.50,5.00,10.00ug/ml。在给定的色谱条件下进行HPLC分析，以样品的峰面积对样品浓度进行线性回归。 1.3.2给药及血浆采集处理：取大鼠一只，尾静脉注射非那西丁 （10mg/kg）后，分别于0，5,10,15,30,45,60,90,120min于尾静脉取血
1新药临床前药动学研究的目的与意义 目的：了解药物在体内吸收、分布、转化和排泄等过程的动态变化过程，并提供一些重要的参数，进而揭示新药在体内动态变化规律性，包括吸收的速度和程度；全身分布情况，药物的血浆蛋白结合率；阐明代谢物的结构、转化途径及其动力学；排泄的途径、速率和排泄量。它可以为设计有优化临床研究给药方案提供理论依据，确保临床用药的安全性和合理性。同时还可以为药效学和毒理学评价提供重要的线索，有助于我们了解药效或毒性器官，阐明药效或毒性产生的物质基础，进而为新药的开发提供线索，对发展更为安全有效的新药及拟定解毒措施都有及其重要的知道意义。 意义： 是临床前药理研究的重要内容之一，对药效学研究的作用，对毒理学研究的作用在药剂学研究中的作用对新药合成的指导意义 2生物样品的分离和测定方法学考察指标包括哪些？ 灵敏度、精密度、准确度、特异性、标准曲线、样品稳定性、方法学质控 3新药为什么要进行临床研究，其研究的内容包括哪些？ 新药的临床研究是新药开发后期进行的临床药理学评价，旨在认识新药临床应用的安全性和有效性。 新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验两种方式。 4新药临床研究的基本要求有哪些？ 在我国进行新药临床研究必须要遵循我国的相关法规，包括《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药品临床试验管理规范》等。应有国家药品监督管理局的临床研究批件。 应在国家药品监督管理局批准的临床研究单位及临床研究批件有效期（三年）内进行。临床研究必须有明确的目的、充分的药学工作及药理毒理工作的基础。临床研究方案由申办者与主要研究者共同讨论制定，方案中必须阐明试验设计方法、病例数、适应症、用法用量、对照药的合理性、疗程、疗效判断标准等，还应包括病例观察表及知情同意书样稿，并提请临床试验机构伦理委员会审查批准。 5临床试验的研究者应具备哪些条件？ 在合法的医疗机构中具有任职行医的资格。具有试验方案中所要求的专业知识
实验一 药物动力学单隔室模型模拟实验 【实验目的】 1 掌握单隔室模拟的试验方法。 2 掌握用“血药浓度”、“尿排泄数据”计算药物动力学参数的方法。 【实验指导】 1 血药浓度法 若药物在体内的分布符合单室模型特征，且按表观一级动力学从体内消除，则快速静脉注射时，药物从体内消除的速度为： KX dt dX -= （1） 式中X 为静注后t 时刻体内药量，K 为该药的表观一级消除速度常数，将（1）式积分得： Kt o e X X -= （2） 用血药浓度表示为： Kt o e C C -= （3） （3）式边取常用对数，表达式为： 303 .2log log kt C C o - = （4） 式中Co 为静注后最初的血药浓度。以logC 对t 作图应为一直线。消除速度常数K 可由该直线的斜率等于303 .2k - 的关系而求出。Co 可以从这条直线外推得到，用这个截距Co 可算出表观分布容积： o o C X V = （Xo ：静注剂量） （5） 2 尿排泄数据 药物消除速度常数有时也可以从尿排泄数据来求算。为此，要求至少有部分药物以原形排泄，考虑到药物从体内消除的途径，有一部分采取肾排泄，另一部分以生物转化或胆汁排泄等非肾的途径消除。 设Xu 为原形消除于尿中的药物量；Ke 、Kur 分别为肾排泄和非肾途径消除的表观一级速度常数。于是消除速度常数 K=Ke ＋Kur （6） 则原形药物的排泄速度 X K dt dX e u = （7） 式中X 为t 时间的体内药量。将（2）式中X 值代入（7）式后得
kt o e u e X K dt dX -= （8） 于是303 .2log log kt X K dt dX o e u -= （9） 由于用实验方法求出的尿药排泄速度显然不是瞬时速度（ dt dX u ），而是一段有限时间内的平均速度 t X u ??。这样用t X u ??和t 中分别代替（9）式中的dt dX u 和t ，以t X u ??log 对t 中作 图为一条直线，其斜率为－k/2.303，与血药浓度法所求的斜率相同。故药物的消除速度常数 既可从血药浓度也可从尿排泄数据求出。这里要强调一点，平均尿排泄速度对数应该对集尿间隔内的中点时间作图。 【实验内容与操作】 单室模拟装置为带有两支管的三角烧瓶，烧瓶相当于体循环系统。当把药物（用酚红液代替）注入烧瓶中后，用蠕动泵将水以一定速度注入烧瓶中后，用蠕动泵将水以一定的流速注入烧瓶中，药物不断地从两支管中清除，两支管清除的药量可看作肾脏清除和非肾脏清除的药量。 1 操作 （1）将约250ml 的常水倒入三角烧瓶中，开动磁力搅拌器。用蠕动泵以每分钟大约6－8ml 的流速将常水注入烧瓶中，搅拌数分钟，使进入烧瓶中的水量同由两支试管中排出的量相等。用橡皮管与夹子控制其中一个支管的流速，使得液体连续滴出，另一个支管间歇流出液体。 （2）用移液管将烧瓶中的水取出10ml ，然后用移液管将0.1%酚红供试液10ml 加入烧瓶中并记时，此时间记为t 。以后每隔10min 自烧瓶中吸取0.5ml 供试液作为“血药样品”供测定用，同时定量收集不同时间内由一支管流出的试液作为“尿药样品”供测定用。 2 定量方法 取0.5ml 血药样品（或尿药样品），加入0.2mol/L 的NaOH 液5ml ，在波长555nm 测定酚红的吸收度并求出浓度。 3 标准曲线的制备 精密称取酚红100mg ，置1000ml 量瓶中，加1％Na 2CO 3液至刻度，配成100μg/ml 的标准溶液，分别吸取0.5，1，1.5，2，2.5，3ml 的标准溶液，加水至10ml ，按酚红的定量方法测定吸收度并绘制标准曲线。
第十二章新药临床前药物代谢动力学研究 第一节新药临床前药物代谢动力学研究的目的和意义 创新药物的开发是一项高风险、高投入和高回报的产业。一旦一个创新药物开发成功并上市就可以为开发者带来巨额的利润。但目前创新药物开发的成功率的很低,命中率约为五万分之一,在发达国家开发成功一种新药需要耗资5-10亿美元左右,研究周期约在10年左右。许多体外研究认为很有前途的候选化合物可能因在体内活性很低甚至无体内活性或体内具有较大的毒性而夭折，造成极大的人力和财力的浪费。缺乏体内活性可能是由于其药动学性质不理想，如首关消除较强或不易通过肠黏膜被吸收，生物利用度太低；或代谢太快，半衰期太短；或不易通过生物膜而进入靶器官。而体内的毒性则可能是由于其在体内形成的毒性代谢物所致。据文献报道进入临床试验后约有40%的候选化合物是由于药动学方面的原因而被淘汰的，这足以说明药动学研究在创新药开发研究中的作用。一个候选化合物不仅要有较高的体外活性和较低的毒性，还应具有理想的药动学性质，即较高的生物利用度和理想的半衰期。因此，在新药开发的早期阶段，可利用各种体内和体外模型对候选化合物药动学进行初筛，以便在研究开发的早期就确定该候选化合物是否有继续开发的价值，并可以根据筛选的结果对先导化合物进行结构改造或修饰，以获得具有良好药动学特性的新候选化合物。最优的候选化合物是从一次次的优化循环中诞生的，每一次的优化循环都通过药理学、毒理学和药动学筛选结果反馈来指导下一步合成或结构改造。这样循环往复最终产生具有良好的药理学、毒理学和药动学特性的最佳候选化合物，进入下一步的临床研究。由此可见新药的临床前药动学研究在创新药物的开发研究中占有重要的地位，它与临床前药理学研究和毒理学研究一起构成一个三位一体的完整的新药筛选和评价体系。 临床前药动学研究的目的是阐明新药在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点，并提供一些重要的药动学参数，进而揭示新药在体内动态变化规律性，包括吸收的速度和程度；全身分布情况，药物的血浆蛋白结合率；阐明代谢物的结构、转化途径及其动力学；排泄的途径、速率和排泄量。它可以为 293
第四章 临床药动学 将药物动力学原理和实验方法应用于临床，解决临床给药方案问题。所谓给药方案（Dosage regiman ）是指在确定药物之后制定合理的给药剂量和给药间隔时间，使血药浓度达到一定水平，并维持在有效血药浓度范围，保证用药安全和有效。 目前制定给药方案的方法有两种：一种是通过测定血药浓度求出病人的药物动力学参数，再用已测得的药物动力学参数通过计算制定给药方案；另一种方法是用文献报道的药物动力学参数，通过计算制定给药方案。第一种制定给药方案的方法需要有测定血药浓度的设备和条件，一般医院不具备测定血药浓度的条件，不能开展这项工作，但用这种方法制定的给药方案，更符合病人的实际病情，满足临床治疗需要；而第二种制定给药方案的方法比较简单，无须具备测定病人的血药浓度设备和条件，但符合病人的实际病情要差些，该法在临床治疗中也有参考价值。 在临床用药中多为等时间间隔多剂量给药，因此重点讨论多剂量等时间间隔给药方案的制定。 ㈠ 多剂量给药后药物体内动态变化规律 ⒈多剂量函数 首先看多剂量给药时血药浓度—时间曲线，现以静脉注射为例说明其变化规律。 单室模型药物第一次快速静脉注射后体内药量变化规律如下： （X 1）max = X 0 当给药时间间隔为τ，此时 （X 1）min = X 0e －K τ 第二次快速静脉注射后体内药量变化规律如下： （X 2）max = （X 1）min ＋X 0 = X 0e －K τ ＋X 0 =X 0（1＋e －K τ ） (x 1)c 图4-1 药-时曲线变化示意图
（X 2）m i n =X 0（1＋e －K τ）e －K τ = X 0（e －K τ ＋e －2K τ ） 第三次快速静脉注射后体内药量变化规律如下： （X 3）max =（X 2）min ＋X 0 = X 0（1＋e －K τ ）e －K τ ＋X 0 =X 0（1＋e －K τ ＋e －2K τ ） （X 3）min =（X 3）max e －K τ = X 0（1＋e －K τ ＋e －2K τ ）e －K τ = X 0（e －K τ＋e －2K τ＋e －3K τ） 依次类推n 次快速静脉注射后体内药量变化规律如下： （X n ）max = X 0（1＋e －K τ ＋e －2K τ ＋e －3K τ ＋……＋e －〔 n －1〕K τ ） （X 3）min =（X n ）max e －K τ = X 0（1＋e －K τ＋e －2K τ＋e －3K τ ＋……＋e －〔 n －1〕K τ ）e －K τ 上式中（1＋e －K τ ＋e －2K τ ＋e －3K τ ＋……＋e －〔 n －1〕K τ ）是一公比为e －K τ 的等 比数列。 令 r =∑（1＋e －K τ ＋e －2K τ ＋e －3K τ ＋……＋e －〔 n －1〕K τ ） = τ τk nk e e ----11 （4-1） 将（4-1）式写成一般通式如下： r = τ τk nk e e ----11 （4-2） （4-2）叫多剂量函数，n 为给药次数，K i 为速度常数。 ⒉多剂量血药浓度与时间的关系 多剂量血药浓度公式，只要在单剂量公式单项（多项）指数式中每项都乘以多剂量函数即得。 ⑴静脉注射血药浓度与时间的关系
二室模型：由中央室和周边室组成，中央室一般由血流丰富的组织器官与血流组成，如心肝脾肾和血浆，药物在这些组织器官和血浆中分布较快，能够顺速达到分布平衡；而周边室一般由血流贫乏不宜进行物质交换的组织器官体液等构成，如肌肉骨骼皮下脂肪等，药物在这些组织器官体液中分布较慢，需要较长时间才能达到分布平衡。药物在中央室和周边室进行可逆的转运，药物的消除主要发生在中央室。 单室模型：药物在体内迅速达到动态平衡，即药物在全 身各组织部位的运 转速率相同或相 似，将整个机体视 为一个隔室的药动 学。单室模型并不 意味着所有身体各 组织在任何时刻的 药物浓度都一样， 但要求机体各组织 药物水平能随血浆 药物浓度的变化品 行地发生变化。 溶出度：在体外规 定的装置和介质中 药物从片剂或胶囊 等固体制剂溶出的 速率和程度。 释放度：指口服药 物从缓释制剂、控 释制剂、肠溶制剂 及透皮贴剂等在规 定的溶剂中释放的 速度和程度。 药时曲线下面积 (AUC）：代表一次 用药后的吸收总 量，反映药物吸收 程度。 生物药剂学：研究 药物及其剂型在体 内的吸收，分布， 代谢与排泄过程， 阐明药物的剂型因 素，机体的生物因 素与药物效应三者 之间相互关系的科 学。 首过效应：在吸收 过程中，药物在消 化道和肝脏中发生 的生物转化作用， 使部分药物被代 谢，最终进入体循 环的药量减少的现 象。 绝对生物利用度： 该药物静脉注射时 10%被利用，该药 物的其他剂型与其
剂量相等时被机体吸收利用的百分比。 负荷剂量：为尽快达到有效治疗的目的，通常第一次给予较大的剂量，使血药浓度达到有效治疗浓度，这个首次给予的较大剂量为负荷剂量。 蓄积系数（R）：稳态血药浓度与第一次给药后的血药浓度的比值。 达平分数：指N次给药后的血药浓度Cn与稳态血药浓度Css的比值。 生物利用度（BA）：指药物活性成分从制剂释放吸收进入体循环的速度和程度。 表观分布容积：用来描述药物在体内 分布的程度，表示 全血或血浆中药物 浓度与体内药量的 比例关系。 氨茶碱双波长法原 理：在酸性条件下， 有机溶剂从血清中 提取氨茶碱，并同 时沉淀血清蛋白， 再用碱液将氨茶碱 从有机溶剂中提 出，然后采用双波 长法进行紫外测 定，即测定λ274和 λ298处的吸光度 (274为氨茶碱和血 清溶剂的吸收，298 为血清溶剂的吸 收，氨茶碱在298 吸收基本为0)ΔA= λ273-λ298，即其差 值为氨茶碱的吸收, 从而根据标准曲线 进行换算出氨茶碱 的血药浓度。 片剂的体外溶 出或释放与体内吸 收具有相关性，那 么溶出度或释放度 的测定就有十分重 要意义了，可以用 于控制固体制剂的 质量。 血清和血浆的区 别：血清是血液从 体内取出后发生凝 血后的上层澄清液 体，凝血的主要反 应是纤维蛋白原转 化为纤维蛋白，所 以血清中不再含有 纤维蛋白原。而血 浆是血液从体内取 出加入抗凝剂后离 心得到的上清液， 抗凝剂的存在阻断 了凝血链式反应， 是凝血过程受阻， 纤维蛋白原还存在
实验21药动学实验（1）静脉注射苯酚磺酞的药动学参数计算 【摘要】目的：观察肾功能受损对药动学的影响。方法：正常和肾损家兔分别耳缘静脉注射苯酚磺酞（PSP），颈动脉插管依次在给药后2min、5 min、10 min、15 min、20 min、25 min 采血，分光光度计法测血浆药物浓度，计算药动学参数（k，T1/2，CL，V d）。结果：正常家兔及肾损家兔在给药后PSP血浆浓度均逐渐降低，但肾损伤组在2min、5 min、10 min、15 min、20 min显著高于正常组，在25 min与正常组无显著性差异。而肾损家兔的药物消除速率常数（k）和清除率（CL）低于正常家兔，消除半衰期（t1/2）高于正常家兔,表观分布容积（V d）显著低于正常家兔。结论：PSP主要经肾脏排泄，家兔肾功能受损后，PSP的排泄速率减慢，有关的药动学参数发生相应变化。 【关键词】苯酚磺酞肾脏清除率消除半衰期 药物代谢动力学（pharmacokinetics）简称药动学，主要研究药物的体内过程包括吸收、分布、代谢和排泄四个基本过程和药物在体内随时间变化的速率过程。PSP静脉注射后迅速分布全身，其血浆浓度与各组织器官的浓度之间保持动态平衡。此时整个机体可视作单一房式，即一室模型，在给药后不同时间取血测定血浆药物浓度，依血药浓度与时间关系计算药动学参数。 PSP主要经肾脏排泄。家兔肾功能受损后，PSP的排泄速率减慢，与消除有关的常数k，T1/2，CL就会发生改变，实验主要目的是观察这些常数的改变。 1.材料和方法 1.1 实验动物： 家兔 1.2 器材： 动物手术器材，约10cm长细尼龙导管，20ml、5ml及1ml注射器各1副，7~5号针头3个，干洁刻度试管12支，5ml吸管1只，200μl移液器，缝线，小毛巾，洗耳球1只，80-2型台式离心机、7200型分光光度计。 1.3 药品和试剂 6g/LPSP溶液、60 g/L升汞溶液、乌拉坦，苯巴比妥钠溶液、稀释液（0.9% NaCl 29ml +1 mol/L NaOH 1ml）、10 g/L 肝素钠溶液。 1.4 家兔手术 实验前48h家兔皮下注射60 g/L 升汞溶液0.2ml/kg，至实验开始时该兔的肾功能已明显受损，即为肾功能受损家兔。取肾功能正常和肾功能受损家兔各3只，称重麻醉（肾功能受损家兔麻醉剂量减至2/3）、固定，分离颈动脉，结扎远心端，夹闭近心端，在其中间行动脉插管（动脉插管用肝素抗凝），取血时松开动脉夹即可。乌拉坦5mL/kg，静脉注射。从两侧耳缘静脉分别注射10g/L肝素钠（1ml/kg）和6g/L PSP溶液（0.5ml/kg）。按家兔体重0.5ml/kg的剂量准确给药，待全部药液注入后即记时。注射后2、5、10、15、20、25min分别从颈动脉取血2ml（每次取血前将导管内的陈血放去），离心（2000rpm, 10min）后取血浆0.2ml，置于另一试管，加稀释液3ml摇匀后待测定。 1.5 PSP血浆浓度测定 取PSP标准液（4μm, 2μm , 1.0μm , 0.5μm）及蒸馏水各4.65ml，分别加入0.15 ml 1 mol/L NaOH溶液，用7200数字式分光光度仪在波长520 nm 处测定PSP含量。先用稀释液调0，然后测定稀释后血浆的吸光度。算出平均吸光系数，利用不同浓度的PSP标准液计算吸光度与
一、临床前研究 1.研究开发（一般 2-3年） 实验室研究，寻找治疗特定疾病的具有潜力的新化合物。 1 药物靶点的发现及确认 这是所有工作的起点，只有确定了靶点，后续所有的工作才有展开的依据。 2 化合物的筛选与合成 根据靶点的空间结构，从虚拟化合物库中筛选一系列可匹配的分子结构，合成这些化合物，它们被称为先导化合物。 3 活性化合物的验证与优化 不是所有先导化合物都能符合要求，在这个阶段需要通过体外细胞试验验证，初步筛选出活性高、毒性低的化合物，并根据构效关系进行结构优化，这些化合物称为药物候选物。同时也存在一个化合物对目标 A 靶点没有作用，却有可能对其他的 B 靶点、 C 靶点有非常好活性的情况，暂且不表。 2.临床前实验（一般 2-4年）
这一阶的段目的，一是评估药物的药理和毒理作用，药物的吸收、分布、代谢和排泄情况（ADME）。二是进行生产工艺、质量控制、稳定性等研究（CMC）。 第一部分的实验需要在动物层面展开，细胞实验的结果和活体动物实验的结果有时候会有很大的差异。这一步的目的是确定药物的有效性与安全性。 第二部分需要在符合GMP要求的车间完成。 1 药理学研究 包括：药效学、药动学 2 毒理学研究 急毒、长毒、生殖毒性，致癌、致畸、致突变情况 3 制剂的开发 总不能弄点化合物就直接往嘴里倒吧，制剂开发是药物应用的一个重要环节。比如有的药口服吸收很差，就需要开发为注射剂。 有的药在胃酸里面会失去活性，就需要开发为肠溶制剂。
有的化合物溶解性不好，这也可以通过制剂来部分解决这个问题。 还有的需要局部给药，就需要通过制剂开发成雾化剂、膏剂等。
1、普通注射液改成注射用脂质体、脂肪乳等制剂时进行药理毒理研究方面的考虑？ 答：普通制剂改成脂质体或脂肪乳后，脂溶性或粒径等方面的变化可能导致药物的药代动力学行为和组织分布的变化，进而影响药物的有效性和安全性。此时，应考虑进行改变前后的药效学比较试验，以及药代动力学和组织分布的组织试验。如果药物的药代动力学行为和组织分布确实发生明显的改变，应考虑进行制剂的一般药理、急性毒性和长期毒性试验，必要时应进行生殖毒性试验。 2、国外已上市制剂引用的外文文献需翻译其摘要或主要内容吗？ 答：需要。 3、国外已上市制剂，无法查到其长毒文献资料，但有大量的临床应用的文献，能否用临床资料代替长期毒性研究资料？ 答：一般情况下，在能够确定产品与国外已上市制剂在药学方面基本一致的条件下，如果临床试验资料在研究目的、病例入选标准、病例数、用药剂量、频率和周期等方面能够达到要求，多中心临床试验资料或多篇临床试验资料的汇总可以代替长期毒性试验文献。但应注意临床应用文献和临床试验文献是有区别的，描述性和观察性的临床应用文献对于药品注册价值很有限。 4、滴眼剂的非临床研究内容中三致毒理研究是否可以免做，药代动力学研究如何开展？ 答：考虑到三致毒性需通过全身吸收后产生，是否可免除三致试验要结合是否存在该药三致毒性担忧和是否已有相关信息两个角度来考虑，前者是指结合本品活性成分的化学本质和给药途径的特点角度考虑，是否有必要提供该方面信息（如体内已有天然物质，吸收量很少），后者是指在有必要提供的前提下检索是否已有该药（活性成分）口服和/或注射系统给药的相关毒理文献信息，如果能检索到符合要求的相关文献，应该是可以免做该研究的。当然是否可以免做仍应是一个需要结合适应症性质、用药人群等因素，以利弊权衡来综合考虑的复杂问题。 药代动力学的开展要结合开发本滴眼剂的立题（如是否需达到缓释作用或改变局部分布）和治疗的靶部位（如眼底）等来合理设计。 5、关于说明书药理毒理内容取舍问题，毒理研究文献“宽进”的原则是什么？宽进的结果导致新说明书中毒理信息增加，使人感觉其毒性大于已上市毒副作用更大的老药，造成患者不敢用，企业不敢生产，如何解决此类矛盾？ 答：毒理研究文献“宽进”的原则是只要是与本品临床用药安全性相关的信息（或有助于临
生物药剂学：是研究药物极其剂型在体内的吸收，分布，代谢与排泄的过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药效之间相互的科学。 药代动力学：应用动力学原理和数学模型，定量的描述药物的吸收、分布、代谢、排泄过程随时间变化的动态规律，研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系的一门科学。群体药物动力学：PPK 即药物动力学的群体分析法，是将经典药物动力学基本原理和统计方法结合，研究药物体内过程的群体规律的药物动力学分支学科。 治疗药物监测( therapeutic drug mornitoring，TDM) ：又称临床药动学监测，是在药动学原理的指导下，应用灵敏快速分析技术，测定血液中或其他体液中药物的浓度，分析药物浓度与疗效及毒性间的关系，进而设计或调整给药方案。 临床意义：1.使给药方案个体化，2.诊断和处理药物过量中毒3.进行临床药动学和药效学的研究4.探讨新药给药方案5.节省患者治疗时间，提高治疗成功率6.降低治疗费用7.避免法律纠纷。 分布（distribution）：药物进入循环后向各组织、器官或者体液转运的过程。 代谢（metabolism）：药物在吸收过程或进入人体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。又叫生物转化。 吸收：是药物从用药部位进入人体循环的过程。 排泄（excretion）：药物或其代谢产物排出体外的过程。 转运（transport）：药物的吸收、分布和排泄过程统称转运。 处置（disposition）：分布、代谢和排泄的过程。 清除（elimination）：代谢与排泄过程药物被清除，合称为清除。 蓄积：是长期连续用药时，在机体的某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积。 BCS: 是依据药物的渗透性和溶解度，将药物分成四大类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内-体外的相关性。 表观分布容积（apparent volume of distribution）：是体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，它可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。 表观分布容积：是用来描述药物在体内分布状况的重要参数，时将全血或血浆中的药物浓度与体内药量关联起来的比例常数。 表观分布容积：是血药浓度与体内药物间的一个比值，意指体内药物按血浆中同样浓度分布时所需的液体总容积，并不代表具体生理空间。反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。 Dn：溶出数。 Do：计量数。 An：吸收数。是预测口服药物吸收的基本变量，是反映药物在胃肠道渗透高低的函数与药物的有效渗透率，肠道半径和药物在肠道内滞留时间有关。 清除率：单位时间丛体内消除的药物表观分布容积。 体内总清除率：是指机体在单位时间内能清除掉多少体积的相当于流经血液的药物。