药物分离工程之手性分离技术
对映体的分离、分析在现代药物化学、生物化学、合成化学、农业化学等领域的研究中具有非常重要的意义。在天然产物分离中的分离难度在于对映体的物理性质, 化学性质, 热力学性质极为相似, 除非在手性环境(如手性试剂, 手性溶剂)中才表现出差异。对外消旋体拆分就以此为依据。
手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效对映体为主。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，但手性药物的对映体进入手性环境，将作为不同的分子加以识别和匹配，在药效学、药物动力学和毒理学方面均存在对映体的选择性作用。进行手性研究，仅仅分析测定对映体的总浓度，不能反映两者的差异，因此须采用能同时分析测定手性药物各种对映体的色谱方法，以保证实验结果的可靠性。
一、色譜手性分离模式
（一）薄层色谱手性拆分法
分为TLC手性固定相拆分法和TLC手性流动相拆分法。主要用于定性分析。
（二）气相色谱手性拆分法
适用于分离一些易挥发和稳定性好的手性化合物如字敏等采用环肽（缘氨霉素）作为气相色谱手性固定相, 对几种手性化合物进行手性拆分, 建立了用环肤作毛细管固定相对手性化合物拆分的分离方法。
（三）高效液相色谱
HPI。C：此法是药物分析的重要方法之一，其
应用远较GC广泛。目前常用的方法有手性衍生化
试剂法、手性流动相添加剂法及手性同定相法。
3．1．1手性衍生化试剂法：一些手性化合物对映体的化学结构中具有易衍生化的基团，如氨基、羧基、羟基或巯基等，用手性试剂与其衍生化生成非对映异构体，利非对映体在色谱系统中的羞速迁移使其得到分离，反应产物的构型蔗异越大，分离越容易。该法的优点是衍生化后可用通用的非手性柱分离，而且可选择衍生化试剂引入发色团提高榆测灵敏度。缺点是操作复杂、易消旋化；对衍生化试剂要求高；要求对映体的衍生化反应迅速H反应速率一致。如张春燕等№3采用2，3，4，6
一乙酰基一B—I)-g比喃葡萄糖基异硫氰酸酯为柱前手性衍生化试剂反相高效液相色谱法拆分了巴氯芬对映体。
3．1．2手性流动相添加剂法：手性流动相添加剂是直接对药物对映体进行拆分的一种分离分析手段。其分离原理足在流动相中添加手性添加剂，使药物对映体与加入到流动相中的手性添加剂间形成暂时的复合物，利用非对映体复合物的稳定常数不同，以及在固定相上分配的差异，然后用非手性柱将其进行拆分。其优点在于不需对样品进行衍乍化，可采用普通的色谱柱，手性添加剂可流出，也呵更换，同时添加物的可变范围较宽。常用的手性添加剂有，手性包合物如环糊精、手性冠醚等；手性离子对试剂；金属配体络合物；手性氢键试剂；手性诱导吸附剂；手性蛋白(牛血清白蛋白、a。一酸性糖蛋白等)；氨基酸类、手性胺类、大分子抗生素等。如易大为等采用C，。反相柱，手性流动相为0．1％硫酸铜一0．15％L一苯丙氨酸溶液一甲醇，分离了氧氟沙星对映体
。3．1．3手性固定相法：手性固定相法近年来发展迅速，是HPLC手性拆分常用的方法。本法是将手性试剂化学键合到固定相上，与对映体形成非对映体复合物，根据其稳定常数不同而获得分离。手性固定相色谱的优势在于，①可用于多种外消旋体的拆分；②可以同时高收率地得到2种高旋光纯度的对映体；③可以拆分一些特殊的外消旋体(如不能衍生化或易消旋的化合物，具有特殊手性结构如螺旋或螺旋浆构象的化合物)；④可实现大量制备。多年来用于色谱分离的手性固定相已有100
多种，大致分为蛋白质键合相、环糊精键合相、纤维素及多糖衍生物键合相、冠醚键合相、合成手性聚合物键合相、Pirkle型手性固定相及近年来发展起来的糖肽抗生素手性柱H0。。如宫丽等纤维素键合0J@手性柱HPI。C法拆分了1，4--"氢吡啶类钙拮抗剂对映体；尹燕杰〔1〕等以a，一酸性糖蛋白手性柱HPLC法拆分了奈哌地尔、消旋卡多曲、坦洛新等6种对映异构体。
高效液相色谱手性固定相拆分法。（1）蛋白质类手性固定相使用范围广, 易于得到, 效果良好, 可用于对酸, 碱和中性对映体的拆分。（2）多糖及衍生物类手性固定相岛的对映体可得到拆分（3）合成的光学活性聚酞胺类手性固定相（4）配体交换手性固定相。
2.高效液相色谱手性流动相拆分法。在流动相中加入手性源试剂,同样可进行手性拆分, 手性源有金属配合物、环糊精、蛋白质、手性离子对试剂。阮宗琴等合成了三种磺化日一环糊精, 并作为添加剂应用于毛细管电泳的手性拆分中。
3.手性衍生化法。当某些药物不宜直接拆分或需添加某些基团, 以增加色谱系统的对映异构体选择性或为了提高紫外或荧光检测的效果均可选用此法。金东月等以DBD2PyNCS为手性荧光衍生化剂反相高效液相色谱法分离了肾上腺素对映体。
（四）毛细借电泳手性拆分法
张锴等〔2〕采用7种环糊精为毛细管电泳手性选择剂，研究6种手性药物的对映体分离，并探讨了分离机制。薛娜等〔3〕以羧甲基一|3一环糊精为手性选择剂，在50 mmol／I。三羟甲基氨基甲烷一磷酸(pH2．5)的体系中分离了氨氯地平对映体。在优化条件下，对映体峰形好，获得基线分离。
1.普通毛细管电泳拆分模式阮宗琴等以负电性磺丁基2β一环糊精为手性添加剂毛细管电动色谱拆分氨基酸对映体, 考察了背景电解质值及添加剂浓度对分离的影响。
2.毛细管电泳拆分新技术手性分离中毛细管电泳具有以下优点：
（1）很高的分离效率使具有较小分离选择系数的对映体也可以达到满意的分离度；
（2）可供选择的分离模式多且变换简单;
（3）手性选择剂的消耗很少, 运行成本较低, 对环境污染小。
例如：
①毛细管电色谱采用熔融的石英毛细管柱, 柱内一般填充HPLC用的固定相, 用高压直流电代替高压泵。刘玲〔4〕等以三甲基2β一环糊精抽为手性选择剂, 系统地考察了不同的手性选择剂及其浓度、缓冲溶液的浓度和分离的影响。②高效毛细管电泳班犯。是将手性选择剂加入背景电解质中构建手性分离环境, 在分离过程中由于不同构型的对映体与手性选择剂的相互作用不同, 导致不同对映体的有效电泳淌度不同, 最终达到分离的目的。孔德志〔5〕以各类手性选择剂为重点, 综述了手性选择剂拆分的机理、方法
及应用方面的进展, 并介绍了一些新的手性选择剂在药物分析中的应用。
③芯片电泳。和传统毛细管电泳相比, 芯片电泳分析效率显著提高试样和试剂消耗显著下降分析装备微型化、集成化和自动化能高通量的分离分析多种样品等。
④非水毛细管电泳手性拆分。用于难溶于水的样品组份分离。初水宝等以甲酞胺为介质, 用非水毛细管管电泳成功拆分了洛贝林等种手性化合物, 并比较了手性选择剂类型对分离的影响。
（五）分子印迹法
氨基酸衍生物是目前作为印迹分子的分离目标物质中研究较为活跃的
一种。李丽虹〔6〕等合成了分子印迹聚合物, 将其作为高效液相色谱固定相, 研究其手性识别特性。
(六)超临界流体色谱法
超临界流体孔具有高效、快速、操作条件易于变换等特点, 尤其在光学纯药物的制备方面应用广泛。陆峰〔7〕等考察了填充柱超临界流体色谱系统中的样品溶剂、连续进样、流动相中的改性溶剂用量、色谱柱类型等因素对化合物保留行为变化的影响规律, 为填充柱邵的合理进样并产生可信的色谱结果提供依据。
(七)手性配体交换色谱法
手性配体交换色谱法中手性配体和金属离子是决定手性化合物分离选
择性的根本因素。可通过采用流动相添加法和固定相涂渍法对手性化合物对映体进行分离。马桂娟, 龚波林, 阎超〔8〕以单分散亲水性聚合物为基质,在配体交换模式下, 固定相对12种DL-氨基酸对映体进行了良好的拆分。
对映体色谱手性的分离模式正从简单向深入转化手性源的选择呈现多
样化的趋势, 并相应产生了解释性机理流动相的状态从气体、液体到超临界流体变化。
今考文献
〔1〕尹燕杰，张启明，田颂九.AGP手性固定相分离6种
〔2〕张锴，张智超，王琴孙。等．环糊精毛细管区带电泳法分离6种药物对映体的研究[J]．中国药学杂志，2002，37
(3)：52，54．药物对映体的研究.中国药学杂志，2008,43（9）；702-703. 〔4〕薛娜，牛长裙，苯磺酸氨氯地平的毛细管电泳手性分离与纯度检查，中国医院药学杂志，2007,27（1）；51-53.
〔5〕刘玲、严子军、李湘, 高效毛细管电泳法手性分离伪麻黄碱.理化检验一化学分册, PTCA,2007,43(7);526-527.
〔6〕孔德志、张兰桐, 手性选择剂在高效毛细管电泳手性分离中的应用与进展药物分析杂志, ,2009,29(1);153-159.
〔7〕李丽虹、刘岚、罗勇等, 以分子印迹聚合物为固定相手性拆分1, 12联222蔡阶及其衍生物色谱,2006 ,24 (6);574.
〔8〕陆峰、刘荔荔、吴玉田, 填充柱超临界流体色谱系统中的溶剂效应,色谱,2000 ,18(2);155.
〔9〕阎超，马桂娟、龚波林、, 一异亮氨酸聚合物手性配体交换固定相的制备及对一氨基酸的拆分〔应用化学,2009 , (02);125-129.
目前，国际上手性和手性药物的研究正处于方兴未艾的阶段，手性制药是医药行业的前沿领域。临床上使用的手性药物大都以消旋体给药, 而由于体内蛋白质、酶和受体对两个对映体分子处理的差异, 结果会导致对映体疗效和毒性不同。因此, 单一对映体给药已成为一种趋势。建立对映体药物的手性拆分方法, 在药品质量控制及药物药理、药动学研究领域中日益突出了其重要作用。 高效液相色谱（HPLC）、气相色谱（GC）、超临界流体色谱（SFC）和高效毛细管电泳（HPCE）是手性拆分的主要手段。截止目前，HPLC被认为是测定对应异构体纯度和分离制备光学单一对应异构体的最好方法。它适用范围广，操作条件温和，不会发生分离物构型变化或生物活性被破坏等现象。 为适应临床对单需求我公司研发中心决定开展黄酮类和洛尔类手性药物研发，现阶段研究结果如下： 一、黄酮类药物手性分析 黄酮类化合物在抗氧化、抗肿瘤、抗癌、抗菌、抗炎、抗衰老等方面有很强的药理活性，前期共合成了9对结构全新的黄酮类对映体，这些对映体的手性分析是这类药物研发的攻克难点。我们首先采用反相高效液相色谱法，以β-环糊精等多种手性流动相添加剂进行手性拆分，通过改变手性添加剂的用量调整分离效果，但是试验结果表明手性流动相添加剂法不适用这9对黄酮类对映体的分离分析。同时，我们购买了不同填料的手性固定相色谱柱，采用正相高效液相色谱进行拆分试验，通过大量的试验摸索，试验数据表明，纤维素Chiralcel OZ－H 手性柱对这9对黄酮类对映体显示了不同的拆分效果，且流动相中有机添加剂醇的比例和种类对于这两种柱的手性识别均有一定程度的影响。直链淀粉Chiralpak AD －H 柱对于流动相中醇的种类变化更敏感，不同醇流动相的拆分结果(分离度Rs)差别较大; 而纤维素Chiralcel OZ －H 手性柱对此的差别小。两种手性柱均对二氢黄酮类化合物表现出良好的手性选择性，但手性柱Chiralcel OZ －H 显示了更好的适用性。最终摸索出这9个黄酮类对映体的最佳分析条件，为此类手性药物研发提供强大的技术支持。 二、洛尔类手性药物分析 洛尔类手性药物主要应用于高血压、心律失常、心绞痛等临床病文献资料表明，S-对映体的活性更高，因此对此类药物的手性分析有较大的应用前景。我公
第8章 膜分离 考点：概念，优点，根据孔径大小分的几种膜分离技术的区别及其特点和概念，浓差极化的概念，影响超滤速度的因素. 8.1 概述 ● 膜分离的特点：与传统分离过程相比，具有无相变、设备简单、操作容易、能耗低和对 处理物料无污染等优点。(考点、作业) ● 几种膜过滤过程特征比较： 膜分离过程 驱动力（压力差）/MPa 传递机理 透过膜的物质 被膜截留的物质 膜的类型 微滤（MF ） 0.01~0.2 颗粒大小形状 水、溶剂和溶解物 悬浮物、细菌类、微粒子 多孔膜 超滤（UF ） 0.1~0.5 分子特性、大小形状 溶剂、离子和小分子 生物制品、胶体和大分子 非对称膜 反渗透（RO ） 1.0~10 溶剂的扩散传递 水、溶剂 全部颗粒物、溶质和盐 非对称膜复 合膜 纳滤（NF ） 0.5~2.5 离子大小和电荷 水、溶剂 溶质、二价盐、糖和染料 复合膜 8.2 超滤 ● 超滤：是介于微滤和纳滤之间的一种膜过程，膜孔径在0.05μm~1nm 之间，实际应用 中一般不以孔径表征超滤量，而是以截留分子量（MWCO ，又称切割分子量）来表征。(考点、作业) ● 浓差极化：当溶剂透过膜，而溶质留在膜上时，膜面上溶质浓度增高，这种膜面上溶质 浓度高于主体中溶质浓度的现象称为浓差极化。浓差极化可造成膜的通量大大降低，对膜分离过程产生不良影响。（错流过滤可减少浓差极化。）(考点、作业) ● 影响超滤速度的因素(考点)： 除了膜性能外，影响超滤速度的因素还有很多。 1) 压力的影响：当压力降低时，通量J 较小，膜面上尚未形成浓差极化层，此时，J 与膜 两侧的压力差Δp 成正比。当压力逐渐增大时，膜面上开始形成浓差极化层，J 随Δp 增大的速度开始减慢。当压力继续增大，浓差极化层达到凝胶层浓度，J 不随Δp 而改变，因为当压力继续增大时，随暂时可使流量增加，但凝胶层厚度也随之增大，即阻力增大，而使通量回落。 2) 进料浓度的影响：进料浓度对通量也有影响，当形成凝胶层后，由式b g m c c K J ln 可知， J 应和lncb 成线性关系，且当J=0时，cb=cg ，即对某一特定溶质的溶液来说，不同温 度和膜面流速下的数据应汇集于浓度轴上一点，该点即为凝胶层浓度。 3) 温度的影响：一般来说，温度升高导致通量增大，这是因为温度升高使溶液黏度降低和 扩散管系数增大。
手性药物拆分的研究进展 许多药物具有光学活性(opitical activeity)。一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性(chirality)的，即具有不对称性。手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体(enantiomer)。虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。 目前，利用酶法、超临界流体色谱(SFC)法、化学法、高效液相色谱(HPLC)法、气相色谱(GC)法、毛细管电泳(capillary electrophoreisis，CE)法和分子烙印法拆分对映体，已成为新药研究和分析化学领域的重要课题。笔者在本文综述了近年来利用上述方法拆分手性药物的研究进展。 1酶法 酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。该法拆分手性药物已有较久的历史，反应产物的对映过剩百分率可达100％。酶催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常在0～50℃，pH 值接近7.0。由于酶无毒、易降解、不会造成环境污染，适于大规模生产。酶固定化技术、多相反应器等新技术的日趋成熟，大大促进了酶拆分技术的发展。脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等多种酶已用于外消旋体的拆分。脂肪酶是最早用于手性药物拆分的一类酶，是一类特殊的酯键水解酶，具有高度的选择性和立体专一性，反应条件温和，副反应少，适用于催化非水相递质中的化学反应，在B 一受体阻滞药、非甾体类抗炎药和其他多种药物的手性拆分中都有广泛的应用。意大利的Batlistel等用固定于载体Amberlite AD-7上的脂肪酶对萘普生的乙氧基乙酯进行酶法水解拆分，对温度、底物浓度和产物抑制等进行了研究，最后使用500 mL的柱式反应器，在连续进行了1200h的反应后，得到了l8kg的光学纯S-萘普生，且酶活性几乎无损失。另外，酯酶具有很高的工业价值，其应用前景也极为广阔。Jiaxin等利用pseudomaonas cepacia脂肪酶拆分了一类酰基取代的1．环己烯衍生物，通过酶催化酯交换反应，得到产率较高的光学纯化合物，且提供了反应过程监测方法。这种方法可推广到该类化合物系列衍生物的合成与拆分。 2 SFC法 根据手性选择剂种类不同，该分离方式主要包括氨基酸和酰氨类手性固定相、Prikle型手性固定相、环糊精型键合固定相如聚甲基异丁烯酯等。由于SFC 法尚处于发展阶段，各种参(如温度、压力、流动相的组成和密度等) 对分离度的影响机制还未完全清楚。SFC法具有简单、高效、易于变换操作条件等优点，已成为与HPLC法和GC法互补的拆分方法，因其具有独特的优越性，应用前景极为广阔。Nozal等用Chiralpak AD柱和Chiralcel OD柱在SFC条件下拆分了驱肠蠕虫药阿苯唑亚砜化合物，并研究了甲醇、乙醇、乙丙醇及乙腈等有机溶剂对立体构型的影响。结果表明，在以Chiralpak AD柱为固定相时，用2丙醇可以获得最好的拆分效果；而在Chiralcel OD柱上用甲醇效果最好。
课程名称：制药分离工程 一、考试的总体要求： 全面掌握制药分离工程单元操作的基本概念、基本原理和计算方法，能够运用所学理论知识合理选定单元操作和进行相关的设计计算；对制药过程中的某些现象进行分析，并根据具体情况对操作进行优化。具有扎实的专业基础知识、能灵活应用所学知识分析并解决实际问题的能力。 二、考试的内容及比例：（重点部分） （1）制药分离过程（10%） 制药分离过程是制药生产的主要单元操作，掌握制药分离工程单元操作的地位、特征和一般规律，以及制药单元过程设计的内容、特点。主要包括制药分离过程的特点、设计的目的和要求及单元过程的选择依据。 （2）蒸馏与精馏（10%） 正确掌握精馏过程的设计计算方法，能够对给定分离要求的精馏过程进行计算分析，包括蒸馏和精馏的区别、气液平衡、理论板和回流比和精馏过程概念与计算。 （3）萃取和浸取（10%） 掌握单级液液萃取和浸取过程的特征和设计计算方法（物料衡算），能够对萃取过程的萃取剂、萃取相和萃余相进行计算分析。包括三角形相图和杠杆定律、萃取的相平衡关系、单级萃取器的物料衡算、浸取相平衡和单级浸取。 （4）结晶（15%） 掌握结晶过程的原理、相平衡关系以及晶核生程和生长的规律，能够进行结晶器物料衡算和结晶颗粒数的计算。包括结晶-溶解的相平衡曲线及其分区、晶核的生产和晶体的成长、结晶过程的控制手段、间歇结晶器。 （5）吸附和离子交换（15%） 正确掌握吸附和离子交换装置的性能特征及设计方法，能够根据分离要求合理选用吸附剂或离子交换剂，并进行相关的计算分析。包括吸附等温线方程、吸附过程的影响因素、离子交换平衡方程和速度方程、典型吸附剂和离子交换剂。 （6）色谱分离法（15%） 正确掌握色谱分离法的基本原理和有关计算方法，能够根据分离要求选择合适的色谱法种类及进行设计。包括色谱法平衡关系及分配系数、阻滞因数和洗脱容积、色谱法的塔板理论、色谱分离的主要影响因素和应用原则。 （7）膜分离（15%） 掌握膜性能特征的表征参数，能够根据分离要求设计膜分离流程以及合理选用膜组件。包括膜性能的表征参数、浓差极化现象、膜过滤装置的设计方法。 （8）非均一系的分离（10%） 掌握沉降和过滤两类方法的原理和设计计算，能够根据分离要求合理选定分离方式，并进行相关设计。包括重力沉降、离心沉降、过滤器的设计。 三、试卷题型及比例 考试试卷主要包括以下题型：名词解释、计算题、简答题、论述题，各类的比例为名词解释占10%、计算题占10%、简答题占40%、论述题占40%. 四、考试形式及时间 考试形式为笔试。 五、主要参考教材（参考书目） 白鹏等主编，制药分离工程，2002. 吴梧桐主编，生物制药工艺学，中国医药科技出版社，1992
手性与手性药物 【摘要】近年来，手性药物的临床意义引起人们的广泛关注，手性药物的开发已成为国际研究的热点。本文对手性和药物手性的概念、研究的实际意义以及手性药物研究现状进行阐述，说明手性药物具有广阔的市场前景。 【关键词】手性；手性药物 Abstract：Recently,clinical sigmificance of chiral drug attracts wide attention.Exploration of chiral drug was an heated discussion of internatiomal research.The paper expounded the concept of chirality and drug ,chiral actual meaning of research,and progresses on the research of chiral drug,showed that market foreground of chiral drug was extensive. Key words:Chirality;Chiral drug. 1 手性 手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子［1］。
在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界中，糖的构型为D-构型，氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的，等等。因此，分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用。人类的生命本身就依赖于手性识别。如人们对L一氨基酸和D一糖类能够消化吸收，而其对映体对人类没有营养价值，或有副作用。 人们对手性的研究可以追溯到1874年第一位化学诺贝尔奖获得者Jhvan［2］。当时他就提出了具有革命性的理论化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。1886年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人们味赏感受的差别。1956年Pfeifer根据对映体之间药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。即在光学构体中，活性高的异构体与活性低的异构体之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物它的有效剂量就越低。20世纪50年代中期，反应停(沙利度胺，Thalidomide)作为镇静剂，有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛应用。结果在欧洲导致1.2万例胎儿致残，即海豹婴。于是1961年该药从市场上撤消。后来发现沙利度胺R型具有镇静作用，而S型却是致畸的罪魁祸首。研究人员进一步研究发现沙利度胺任一异构体在体内都能转变为相应对映体，因此无论是S型还是R型，作为药物都有致畸作用。1984年荷兰药理学家Ariens极力提倡手性药物以单一对映体上市，抨击以消旋体形式进行药理研究以及上市。他
制药分离工程现状及发展 方向 The final edition was revised on December 14th, 2020.
我国制药分离纯化技术现状和发展方向 引言：制药分离过程主要利用待分离的物质中的有效活性成分与共存杂质之间在物理、化学及生物学性质上的差异进行分离，是一个复杂的过程。制药工程的主要目标是医药产品的高效生产，分离和纯化是最终获得商业产品的重要环节，是各种新医药产品实现产业化的必经之路，在整个医药行业中具有举足轻重的地位。近20年来，制药分离技术取得了长足发展，出现了许多新概念和新技术。有些技术已经在工业上得到了应用，有的虽然还在研究中，但已经显示出良好的应用前景。 一、现状：近年来，我国的医药产业虽然得了比较大的发展，但是分离纯化技术的发展与其他生物技术的发展相比是不平衡的，与发达国家仍有很大的差距。其原因是多方面的，但最主要的原因来自于生产过程中的工艺技术和装备问题，药品提取分离纯化过程作为医药生产过程中最关键的环节，自然而然的成为了首要原因。目前，在我国制药领域，很多先进的提取分离纯化技术已经得到了发展和应用，但是依然是以传统落后的提取技术为主导，在制药过程中存在着提取分离技术装备简单，工艺流程单一等缺陷。我国目前的分离提取技术还存在很多不足。制药提取分离技术及其装备关系到三个问题：(1)能否最大限度地从药材中提取有效成分，并保证无用的物质不能被同时转移。(2)能否尽量使所提取物质的量相对平均；(3)能否在尽量满足最大产能的情况下，把成本降到最低。简单来说是产率、工艺条件
稳定和效率三个问题。若这些问题如果能得到有效的解决，就能为后续生产环节制提供良好的生产环境，实现提高生产质量的最终目的。目前，我国大部分所使用的传统提取工艺和装备都难以解决以上的几个问题，集成优化和高效节能的成套装备虽然已经开发出来，但是并没有得到广泛应用。因此，充分利用各种先进的提取分离纯化技术，先进的装备及自动化控制与在线检测系统的优势，开发出先进、适用的中药提取分离技术流程，并使其得到推广和广泛的应用。传统的分离纯化方法主要有水提醇沉法(水醇法)、醇提水沉法(醇水法)、酸碱法、盐析法、离子交换法和结晶法等。新的分离纯化方法主要有絮凝沉淀法、大孔树脂吸附法、超滤法、高速离心法等。这些新技术的推广应用，降低了生产成本、提高了产品质量，推动了医药的现代化进程，为我国的医药行业走向国际市场奠定了基础。 二、发展方向 1、生物药物分离纯化技术上的几个发展热点与方向：生化产品的分离纯化步骤繁杂，通常包括细胞工程--细胞收集、细胞破碎、产品粗分离、产品精制等。根据产品的质和量的显著差别一类是大宗的小分子物质的分离，其特点是处理量大，对分离条件的要求较低，过程中借鉴化学工业的手段较多，如沉淀、过滤、蒸发、萃取、离子交换等。另一类是大分子，特别是蛋白质类物质的分离。其特点是处理量小年产量常不足,产值大,具有生物活性,对分离条件要求苛刻,常用生物化学中的特殊手段，如层析、膜过滤、凝胶过滤、电泳等进行分离。多年来，我国生物技术的上游技术得到了长足的发展，积累了一大批的科研成果，如干扰素、白细胞介素、乙肝疫苗、
. . . . . 有机化学—— 手性分子与手性药物 材料与化学工程系 12级应化（1）班
. . . . . 我们吃的如甘蔗汁制的或甜莱汁制的糖，它们的分子都是右旋的。 人体内氨基酸分子都是左旋的，而淀粉的分子都是右旋的，传递遗传信息的脱氧核糖核酸(DNA)，95%以上呈右旋。 星系的运动都呈圆形、椭圆形或涡旋形运动，多是“左旋”。 多数藤本植物如牵牛花、扁豆等的茎蔓是右旋的。 海螺的螺壳都是右旋的，出现左旋螺壳的概率是百万分之。 左旋 右旋 自然界中的手性
. . . . . 长瓣兜兰花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋。——《科学》
. . . . . 化学概念中的手性 什么是手性 ⒈手性分子: 具有手性的分子称为手性分子，手性分子都具有旋光性；不具有手性的分子称为非手性分子，无旋光性。由于含一个不对称碳原子的化合物具有手性，这与其呈现手性特征的中心碳原子有关，因此这个中心碳原子称为手性中心，称其不对称碳原子为手性碳原子。 手性：实物与自身镜象不能重合的现象。 左手和右手不能叠合 左右手互为镜象 手性碳——手性分子的特征 所谓手性碳原子，是指饱和碳原子上连有四个完全不同的原子或原子团，常用“＊”号予以标注。 F F C Br * 子 手性碳标记 F CH 3C H C H 2C H 3 OH ＊ CH 3C H C H C H 3 Cl Br ＊ ＊ 非手性分子
. . . . . Ⅲ的结构具有对称中心，为非手性分子，与Ⅰ和Ⅱ均不成镜像，互为非对映异构体。 翻转180o，完全重合 3II 3I Ⅰ和Ⅱ互为对映异构体 ⒉含有一个手性碳原子的分子往往具有手性。含有多个手性碳原子的分子 不一定都具有手性。 例如：2,3-丁二醇的三种立体结构 互为镜像，不能重合，均为手性分子。 小结：
. 有机化学—— 手性分子与手性药物 材料与化学工程系 12级应化（1）班
. 我们吃的如甘蔗汁制的或甜莱汁制的糖，它们的分子都是右旋的。 人体内氨基酸分子都是左旋的，而淀粉的分子都是右旋的，传递遗传信息的脱氧核糖核酸(DNA)，95%以上呈右旋。 星系的运动都呈圆形、椭圆形或涡旋形运动，多是“左旋”。 多数藤本植物如牵牛花、扁豆等的茎蔓是右旋的。 海螺的螺壳都是右旋的，出现左旋螺壳的概率是百万分之。 左旋 右旋 自然界中的手性
. 长瓣兜兰花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋。——《科学》
. 化学概念中的手性 什么是手性 ⒈手性分子: 具有手性的分子称为手性分子，手性分子都具有旋光性；不具有手性的分子称为非手性分子，无旋光性。由于含一个不对称碳原子的化合物具有手性，这与其呈现手性特征的中心碳原子有关，因此这个中心碳原子称为手性中心，称其不对称碳原子为手性碳原子。 手性：实物与自身镜象不能重合的现象。 左手和右手不能叠合 左右手互为镜象 手性碳——手性分子的特征 所谓手性碳原子，是指饱和碳原子上连有四个完全不同的原子或原子团，常用“＊”号予以标注。 F F C Br * 子 手性碳标记 F CH 3C H C H 2C H 3 OH ＊ CH 3C H C H C H 3 Cl Br ＊ ＊ 非手性分子
. Ⅲ的结构具有对称中心，为非手性分子，与Ⅰ和Ⅱ均不成镜像，互为非对映异构体。 翻转180o，完全重合 3II 3I Ⅰ和Ⅱ互为对映异构体 ⒉含有一个手性碳原子的分子往往具有手性。含有多个手性碳原子的分子 不一定都具有手性。 例如：2,3-丁二醇的三种立体结构 互为镜像，不能重合，均为手性分子。 小结：
手性药物的合成与拆分的研究进展 手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。 目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl 1由天然产物中提取 天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。 2手性合成 手性合成也叫不对称合成。一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。 手性合成是获得手性药物最直接的方法。手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。如Yamad等和Snamprogetti等在微生物中发现了能催化产生N-氨甲酞基一D-氨基酸的海因酶( Hy-dantoinase)。海因酶用于工业生产D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸。D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素(氨节青霉素、轻氨节青霉素、氨节头炮霉素、轻氨节头炮霉素)的重要侧链，目前国际上每年的总产量接近SOOOto 3外消旋化合物的拆分 外消旋拆分法是在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。外消旋体拆分法是一种经典的分离方法，在工业生产中己有100多年的历史，目前仍是获得手性物质的有效方法之一。拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离成单一异构体，外消旋体拆分法又可分为结晶拆分法;化学拆分法;生物拆分法;色谱拆分法;膜拆分和泳技术。 3. 1结晶拆分法 3.1.1直接结晶法 结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下，较外消旋体的溶解度小，易拆分的性质，在外消旋体的溶液中加入异构体中的一种(或两种)旋光异构体作为晶种，诱导与晶种相同的异构体优先(分别)析出，从而达到分离的目的。在。一甲基一L一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液中结晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋混合物的过饱和溶液通过含有各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的目的[3]。结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要外加手性拆分试剂。若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。 3. 1. 2非对映体结晶法 非对映体结晶法适用于拆分外消旋化合物，利用天然旋光纯手性拆分试剂与消旋化合物
1-2 分别给出生物制药、化学制药以及中药制药的含义。 生物药物是利用生物体、生物组织或其成分, 综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学等的原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗制 品。广义的生物药物包括从动物、植物、微生物等生物体中制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物。 化学合成药物一般由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得(称全合成);或由已知具有一定基本结构的天然产物经对化学结构进行改造和物理处 理过程制得(称半合成)。 中药则以天然植物药、动物药和矿物药为主, 但自古以来也有一部分中药来自人工合成(如无机合成中药汞、铅、铁, 有机合成中药冰片等)和加工制成(如利用生物发酵生产的六神曲、豆豉、醋、酒等, 近年来亦采用密环菌固体发酵、冬虫夏草菌丝体培养、灵芝和银耳发酵等)。 1-5 试说明化学合成制药、生物制药和中药制药三种制药过程各自常见的分离技术以及各有什么特点。 工业应用的生物分离技: ①回收技术: 絮凝, 离心, 过滤, 微过滤。 ②细胞破碎技术: 球磨, 高压匀浆, 化学破碎技术 ③初步纯化技术: 盐析法, 有机溶剂沉淀, 化学沉淀, 大孔吸附树脂, 膜分离技术 ④高度纯化技术: 各类层析, 亲和, 疏水, 聚焦, 离子交换 ⑤成品加工: 喷雾干燥, 气流干燥, 沸腾干燥, 冷冻干燥, 结晶 化学合成药物常见的分离技术: 膜分离技术 离子交换技术 吸附技术 蒸馏技术 结晶技术
常见中药纯化技术: 超临界流体萃取技术(SFE) 超声波提取 微波辅助诱导萃取技术(MAE) 超高压提取技术 化学合成制药特点: ①生产流程长、工艺复杂。②每一产品所需的原辅材料种类多, 许多原料和生产过程中的中间体是易燃、易爆、有毒或腐蚀性很强的物质, 对防火、防爆、劳动保护以及工艺和设备等方面有严格的要求。③产品质量标准高(纯度高、杂质可允许的含量极微), 对原料和中间体要严格控制其质量。④物料净收率很低⑤药物品种多、更新快、新药开发工作的要求高、难度大、代价高、周期长。制剂生产则需要有适合条件的人员、厂房、设备、检验仪器和良好的卫生环境以及各种必须的制剂辅料和适用的内、外包装材料相配合。 1-10 试按照过程放大从易到难的顺序, 列出常见的8种分离技术。 精馏吸收结晶萃取离子交换吸附膜分离色谱 1-11 结晶、膜分离和吸附三种分离技术中, 最容易放大的是哪一种? 最不容易放大的又是哪一种? 最容易结晶最不容易的是膜分离 1-12 吸附、膜分离和离子交换三种分离技术中, 技术成熟度最高的是哪一种? 最低的又是哪一种 最高的是离子交换最低的是膜分离 2-1简述植物药材浸取过程的几个阶段。 ①浸润、渗透阶段, 即溶剂渗透到细胞中 ②解析、溶解阶段, 解析即溶剂克服细胞成分之间的亲和力 ③扩散、置换阶段, 包括分子扩散和对流扩散 2-4选择浸取溶剂的基本原则有哪些, 对常见的水和乙醇溶剂适用范围进行说明。 ①对溶质的溶解度足够大, 以节省溶剂用量 ②与溶质之间有足够大的沸点差, 以便于溶剂采用蒸馏方式回收利用 ③溶质在溶剂中扩散系数大和粘度小 ④价廉易得, 无毒, 腐蚀性小
手性药物的发展趋势 手性药物在新药的设计、研究、开发、上市是一个主要的课题[1–4]。立体化学结构是药理学的一个重要方面[1]。在过去的几十年中，药典的主导力量是外消旋体，但是自从1980年新技术的出现，允许显著数量的纯对映体的药剂，人们对药物作用的立体化学的认识和兴趣有所增加[2-4]。 立体选择性生物分析的进步，导致了立体选择性药效学和药代动力学的重要性的新的认识，使对映体对整体药物作用的相对贡献出现了差异。当一种对映体负责感兴趣的活性，与其成对的对应体可能是无效的，拥有一些感兴趣的活性，可能是活性对映体的拮抗剂，也可能是希望的或不希望的单独的活动[3-5]。考虑到这些可能性，似乎是纯立体化学药物的主要优势，比如说总给药剂量减少，治疗窗增大，减少主体间变异以及剂量-反应关系间更精准的估计[3,4]。这些因素导致在企业和一些监管机构越来越偏爱单一对映体。手性药物的监管始于美国，1992年美国出版了一本正式的方针关于手性药物的发展，这份文件的题目是新立体异构体药物的政策声明[6]。紧接着，1994年欧盟发表了手性活性药物的研究[7]开始了对手性药物的监管。申请人必须认识到新药中手性药物的存在，企图分离立体异构体，评估不同的立体异构体对感兴趣的活性的不同的贡献，并且做出理性的选择对上市的立体异构体的形式。 单一对映体形式的手性药物的全球销售额持续增长。单一对映体剂型的药的市场份额在逐年增长，从1996年的27%（744亿美元），到1997年的29%，1998年的30%，1999年的32%，2000年的34%，2001年的38%，到2002年其市场份估计到了39%（1519亿美元）[8-13]。 排名前十的单一对映体药物（每年销售额大于10亿美元）是：阿托伐他汀
【摘要】近年来，手性药物的临床意义引起人们的广泛关注，手性药物的开发已成为国际研究的热点。本文对手性和药物手性的概念、研究的实际意义以及手性药物研究现状进行阐述，说明手性药物具有广阔的市场前景。 【关键词】手性；手性药物 1 手性 手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子［1］。在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界中，糖的构型为d-构型，氨基酸为l-构型，蛋白质和dna的螺旋构象又都是右旋的，等等。因此，分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用。人类的生命本身就依赖于手性识别。如人们对l一氨基酸和d一糖类能够消化吸收，而其对映体对人类没有营养价值，或有副作用。 人们对手性的研究可以追溯到1874年第一位化学诺贝尔奖获得者jhvan［2］。当时他就提出了具有革命性的理论化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。1886年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人们味赏感受的差别。1956年pfeifer根据对映体之间药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。即在光学构体中，活性高的异构体与活性低的异构体之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物它的有效剂量就越低。20世纪50年代中期，反应停(沙利度胺，thalidomide)作为镇静剂，有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛应用。结果在欧洲导致1.2万例胎儿致残，即海豹婴。于是1961年该药从市场上撤消。后来发现沙利度胺r型具有镇静作用，而s型却是致畸的罪魁祸首。研究人员进一步研究发现沙利度胺任一异构体在体内都能转变为相应对映体，因此无论是s型还是r型，作为药物都有致畸作用。1984年荷兰药理学家ariens极力提倡手性药物以单一对映体上市，抨击以消旋体形式进行药理研究以及上市。他的一系列论述的发表，引起药物部门广泛的重视。2001年诺贝尔化学奖授予了3位美日科学家，表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应领域所做出的重大贡献。目前，研究和发展新的手性技术，借此获得光学纯的手性药物，已成为许多实验室和医药公司追求的目标。 2 药物的手性 据统计，1800个药物，具有手性中心的就有1026种，占57％。现在市场上只有61种药物是以单对映体形式存在，其余均为外消旋体(左、右旋各半)混合形式。研究表明，不同的对映体在人体内的药理，代谢过程，毒性和疗效存在着显著差异［2－5］，大致有以下几个类别： 2.1 对映体之间有相同或相近的某一活性 2.2 一个对映体具有显著的活性但其对映体活性很低或无活性 一般认为若某一对映体只有外消旋体的1％的药理活性，则可以认为其无活性。因为这微小的活性可能来源于掺杂于该单一对映体中微量的活性单一对映体。例如氯苯吡胺(扑尔敏，ehlorpheniramine)右旋体的抗组胺作用比左旋体强100倍。抗菌药氧氟沙星的s－(-)－异构体是抗菌活性体，而r－(+)－异构体则无活性。属于这一类的药物还有是氯霉素、芬氟拉明、吲哚美辛等。 2.3 对映体有相同、但强弱程度有差异 某一活性抗癌药环磷酰胺(ey－elophosphamide)，其手性中心不是在通常的碳原子，而在磷原子。其(s)－异构体活性是(r)－异构体的2倍，然而，对映体毒性几乎相同。有时一个异构体具有较强的副作用，也应予考虑。如氯胺酮(ketamine)是以消旋体上市的麻醉镇痛剂，但具有致幻等副作用，进一步的药理研究证实(s)－异构体活性是(r)－异构体的三分之一，却伴随着较强的副作用。
制药分离工程的现状和发展前景 摘要制药分离过程主要是利用待分离物系中的有效活性成分与共存杂质之间在物理、 化学及生物学性质上的差异进行分离，是制药工业产品产业化的关键环节。在大千世界中，形形色色的动植物、微生物、化合物中蕴含着非常多的药物分子。由于药物的纯度和杂质含量与其药效、毒副作用、价格等息息相关，使得分离过程在制药行业中的地位和作用非常重要。制药分离过程与很多医药技术产品质量的优劣、成本的高低、竞争力的大小密切相关，还与许多新产品的开发及环境保护相关。近20年来，制药分离技术取得了长足的发展，有些技术已经在工业上得到应用，有的虽然还在研究中，但已经显示出良好的应用前景。医药技术产业在 21 世纪是发展最快的产业之一，必将成为本世纪的支柱产业，而制药分离工程技术的研究和发展是医药技术产业实现生存进步和可持续发展的重要保证。 一、现状 制药分离加工过程既包括了已经有一百多年的若干传统的化工单元操作，如精馏、干燥、吸收等，也包括了如膜分离、亲和反应等新的单元操作。传统的分离纯化方法主要有水提醇沉法(水醇法)、醇提水沉法(醇水法)、酸碱法、盐析法、离子交换法和结晶法等。新的分离纯化方法主要有絮凝沉淀法、大孔树脂吸附法、超滤法、高速离心法等。近年来，我国的医药产业虽然得到比较大的发展，但是在制药过程上并没有取得重大突破，与发达国家仍有很大的差距。目前，在我国制药领域存在的问题：研发费用高、成本高、周期长。很多先进的提取分离纯化技术已经得到了发展和应用，但是仍然没有成为制药过程中的主导工艺，依然是以传统落后的提取技术为主导，在制药过程中存在着提取分离技术装备简单，工艺流程单一等缺陷。我国目前的分离提取技术还存在很多不足。设计和开发出一个新的生产系统和设备，显得尤为迫切。 解决办法：1.加强基础理论研究：研究非理想溶液中溶质与添加物料之间的选择性机制、影响因素；研究界面的结构、动力学和传质机制以及影响因素。 2.完善老技术：正确对待“新”、“老”分离技术。 3.发明新技术：研发新型高效经济的分离技；推进各分离技术的杂交（集成）；分离技术与发酵技术结合，强化化学对分离技术的影响；高效分离技术的工程化；分离技术的环保化。 近年来，我国已经在制药分离纯化技术的多个方面取得重大突破。近5年中，大孔网状吸附剂，又称大网格聚合物吸附剂，在微生物制药分离纯化上的应用越来越多。国外发表的新抗生素中，几乎包括了各类不同结构的化合物，都是采用大孔吸附剂作为分离活性物质的手段。某些属于弱电解质或非离子型的抗生素，过去不能用离子交换法提取，现在可试用大孔吸附树脂，这为抗生素分离纯化提供了新的途径。本文着重介绍了20世纪末高分子吸附剂在各类抗生素、免疫抑制剂、酶抑制剂以及蛋白质类药物等分离纯化上的应用进展。 大孔吸附树脂，又称为大孔网状吸附剂（ macroreticularabsorbent ）于 1957 年首次合成，作为有机吸附剂的新品种，是近年来离子交换技术领域内的重要进展之一，给吸附法提取微生物药物展示了广阔的前景。国外发表的新抗生素中，几乎包括了各类不同结构的化合物，均有采用大孔吸附树脂作为其分离纯化技术的报道。尤其是某些弱电解质或非离子型的抗生素，过去不能用离子交换法提取，现在可试用大孔吸附树脂，这为抗生素分离纯化提供了新的途径。 分子蒸馏（ molecular distillation ）又叫短程蒸馏（shortpathdistillation ）是一种非平衡蒸馏，它依据不同物质分子运动平均自由程的差别在高真空压强一般小于 5Pa 下实现物质间的分离。它具有真空度高、蒸馏温度低、受热时间短、分离程度高等特点因此
简答 1.分别给出生物制药、化学制药以及中药制药的含义。 生物药物是利用生物体、生物组织或其成分，综合各类学科的原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗制品。 化学合成药物一般由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得(称全合成);或由已知具有一定基本结构的天然产物经对化学结构进行改造和物理处理过程制得(称半合成)。 中药则以天然植物药、动物药和矿物药为主。 2.试说明化学合成制药、生物制药和中药制药三种制药过程各自常用的分离技术以及各有什么特点。 3.试按照过程放大从易到难的顺序，列出常用的5种分离技术。 4.结晶、膜分离和吸附三种分离技术中，最容易放大的是哪一种？最不容易放大的又是哪一种？ 5.在液液萃取过程选择萃取剂的理论依据和基本原则有哪些？ 6.比较多级逆流萃取和多级错流萃取，说明两种方法的缺优点 多级错流萃取流程特点是萃取的推动力较大，萃取效果好。但所用萃取剂量较大，回收溶剂时能量消耗也较大，工业上也较少采用这种流程。 多级逆流萃取流程中，萃取相的溶质浓度逐渐升高，但因在各级中其分别与平衡浓度更高的物料进行解触，所以仍能发生传质过程。萃余相在最末级与纯的萃取剂接触，能使溶质浓度继续减少到最低程度。此流程萃取效果好且萃取剂消耗小，在生产中广泛应用。 7.如何判断采用某种溶剂进行分离的可能性与难易。
8.给出分配系数与选择性系数的定义。 分配系数K：是指溶质在互成平衡的萃取相和萃余相中的质量分率之比。选择性系数β：是指萃取相中溶质与稀释剂的组成之比和萃余相中溶质与稀释剂的组成之比的比值。K=1时，萃取操作可以进行，β=1时萃取操作不能进行 9.液液萃取的影响因素有哪些？ 萃取剂的影响，操作温度的影响，原溶剂条件的影响（pH值、盐析、带溶剂），乳化和破乳 10.结合超临界二氧化碳的特性说明超临界二氧化碳萃取技术的优势与局限性。 11.试对超临界萃取应用于天然产物和中草药有效成分的提取的优势与局限性进行评价。 12.简述反胶团与胶团的定义 胶团：将表面活性剂溶于水中，当其浓度超过临界胶团浓度时，表面活性剂就会在水溶液中聚集在一起形成聚集集体，称为胶团 反胶团：若向有机溶剂中加入表面活性剂，当其浓度超过临界胶团浓度时，便会在有机溶剂中也形成聚集体。 13.试说明反胶团萃取的原理及特点 反胶团萃取的萃取原理：反胶团萃取的本质仍然是液-液有机溶剂萃取。 反胶团萃取利用表面活性剂在有机溶剂中形成反胶团，从而在有机相中形成分散的亲水微环境，使生物分子在有机相（萃取相）内存在于反胶团的亲水微环境中。 14.试说明双水相的基本原理和特点？ 基本原理：依据物质在两相间的选择性分配，但萃取体系的性质不同。当物质进入双水相体系后，由于表面性质电荷作用和各种力（如憎水键氢键和离子键等）的存在和环境因素的影响，在上相和下相间进行选择性分配，这种分配关系与常规的萃取分配关系相比，表现出更大或更小的分配系数。 特点：1.易于放大 2.双水相系统之间的传质和平衡过程速度快，回收效率高 3.易于进行连续化操作，设备简单，且可直接与后续提纯工序相连接，无需进行特殊处理 4.相分离条件温和，因而会保持绝大部分生物分子活性，而且可直接用在发酵中 5.可以采用多种手段来提高选择性或提高收率 6.操作条件温和，整个操作过程在常温下进行。 15.膜分离技术的特点是什么? （1）膜分离过程不发生相变化，与有相变化的分离法和其他分离法相比，能耗要低。 (2)膜分离过程是在常温下进行，因而特别适用于对热敏感的物质，假如汁、酶、药品等的分离、分级、浓缩与富集。 (3)膜分离技术不仅适用于有机物和无机物，从病毒、细菌到微粒的广泛分离的范围，而且还适用于很多特殊溶液体系的分离，如溶液中大分子与无机盐的
精品 有机化学—— 手性分子与手性药物 材料与化学工程系 12级应化（1）班
精品 我们吃的如甘蔗汁制的或甜莱汁制的糖，它们的分子都是右旋的。 人体内氨基酸分子都是左旋的，而淀粉的分子都是右旋的，传递遗传信息的脱氧核糖核酸(DNA)，95%以上呈右旋。 星系的运动都呈圆形、椭圆形或涡旋形运动，多是“左旋”。 多数藤本植物如牵牛花、扁豆等的茎蔓是右旋的。 海螺的螺壳都是右旋的，出现左旋螺壳的概率是百万分之。 左旋 右旋 自然界中的手性
精品 长瓣兜兰花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋。——《科学》
精品 化学概念中的手性 什么是手性 ⒈手性分子: 具有手性的分子称为手性分子，手性分子都具有旋光性；不具有手性的分子称为非手性分子，无旋光性。由于含一个不对称碳原子的化合物具有手性，这与其呈现手性特征的中心碳原子有关，因此这个中心碳原子称为手性中心，称其不对称碳原子为手性碳原子。 手性：实物与自身镜象不能重合的现象。 左手和右手不能叠合 左右手互为镜象 手性碳——手性分子的特征 所谓手性碳原子，是指饱和碳原子上连有四个完全不同的原子或原子团，常用“＊”号予以标注。 F F C Br * 子 手性碳标记 F CH 3C H C H 2C H 3 OH ＊ CH 3C H C H C H 3 Cl Br ＊ ＊ 非手性分子
精品 Ⅲ的结构具有对称中心，为非手性分子，与Ⅰ和Ⅱ均不成镜像，互为非对映异构体。 翻转180o，完全重合 3II 3I Ⅰ和Ⅱ互为对映异构体 ⒉含有一个手性碳原子的分子往往具有手性。含有多个手性碳原子的分子 不一定都具有手性。 例如：2,3-丁二醇的三种立体结构 互为镜像，不能重合，均为手性分子。 小结：
第一章绪论 1.举例说明制药分离工程原理与分类。 答： 原理： 利用待分离的物质中的有效活性成分与共存杂质之间在物质、化学及生物学性质上的 差异进行分离 分类： (1)机械分离： 过滤，重力沉降，离心分离，旋风分离和静电除光等； (2)传质分离： ①速度分离工程： 1、膜分离： 超滤； 2、场分离： 电泳。 ②平衡分离工程： 1、气体传质过程： 吸收气体的增湿与减湿； 2、气液传质过程： 精馆；
3、液液传质过程： 液液萃取； 4、液固传质过程： 浸取； 5、气固传质过程： 固体干燥。 2.工业上常用的传质分离过程包括？举例说明它们的特点。 答： (1)平衡分离过程： 借助分离媒介(如热能，溶剂或吸附剂)使均相混合物系变为两系统，再以混合物中各组分在处于平衡的两相中分配关系的差异为依据而实现分离。其传质推动力为偏离平衡态的浓度差。 (2)速率分离： 在某种推动力(如浓度差，压力差，温度差，电位梯度和磁场梯度等)作用下，有时在选择性透过膜的配合下，利用更组分扩散速率的差异实现组分的分离。这类过程的特点是所处理的物料盒产品通常属于同一相态，仅有组成差别。 第二章固液萃取 1 .试结合固液提取速率公式说明提高固液提取速率的措施包括哪些？ 答： 速率方程J=[1/(k -1+L/D)](C 1-C
3)=K*A C 浸出的总传质系数: K=1/(k -1+L/D) 措施 (1)药材的粒度： 药材粉碎细些，与浸取的溶剂的接触面愈大，扩散面愈大，故扩散速率越快，浸出 的效果愈好； (2)浸取温度： 温度的升高能使植物组织软化，促进膨胀，增加可溶性成分的溶解和扩散速率，促 进有效成分的浸出； (3)浸取的时间： 浸取时间与浸取量程正比； (4)浓度差： 浓度差越大，浸取速率越快，适当地运用和扩大浸取过程的浓度差，有助 于加速浸取过程和提高浸取速率； (5)浸取的压力： 适当提高浸取压力会加速浸润过程，提高提取速率。 2.选择浸取溶剂的基本原则有哪些？试对常用的水和乙醇溶剂的适用范围进行说明。 答： 基本原则： (1)对溶质的溶解度足够大，以节省溶剂用量；