实验室中常用的抗凝剂有肝素、乙二胺四乙酸盐（EDTA盐）、枸橼酸盐、草酸盐等4种，实际应用中要根据不同的需要进行选择，才能获得理想的效果。现将它们的应用特点分述如下： 一、肝素 抗凝是用于血液化学成分检测的首选抗凝剂。肝素是一种含有硫酸基团的粘多糖，是分散相物质平均分子质量为15000。其抗凝原理主要是通过与抗凝血酶Ⅲ结合引起抗凝血酶Ⅲ构型发生变化，加速凝血酶-凝血酶复合体形成而产生抗凝作用。此外，肝素还能借助血浆辅助因子（肝素辅助因子Ⅱ）来抑制凝血酶。常用肝素抗凝剂是肝素的钠、钾、锂、铵盐，其中以肝素锂最好，但其价格较贵，钠、钾盐会增加血液中的钠、钾含量，铵盐会增加尿素氮的含量。通常用肝素抗凝的剂量为10.0～12.5 IU/ml血液。 肝素对血液成分干扰较少，不影响红细胞体积，不引起溶血，适用于做红细胞渗透性试验、血气、血浆渗透量、红细胞压积及普通生化测定。但肝素具有抗凝血酶作用，不适合做血凝试验。另外，肝素过量可引起白细胞聚集和血小板减少，所以不适合做白细胞分类和血小板计数，更不能用于止血检验。此外，肝素抗凝血不能用于制作血涂片，因为Wright染色后出现深蓝色背景，影响显微镜减产。肝素抗凝血应于短时间内使用，否则放置过久血液又可凝固。 二、乙二胺四乙酸盐(EDTA盐) EDTA能与血液中Ca2+结合成螯合物，凝血过程被阻断，血液不能发生凝固。EDTA盐有钾、钠、锂盐，国际血液学标准化委员会推荐使用的是EDTA-K2，其溶解度最高，抗凝速度最快。EDTA盐通常配成质量分数是15%的水溶液，每ml 血液加1.2mgEDTA,即每5ml血液加0.04ml 15%EDTA溶液。EDTA盐可在100℃下干燥，抗凝作用不变。
近日，欧洲心律协会（EHRA）对其旧版的房颤患者新型口服抗凝药指南进行了第二次更新。非维生素K 拮抗剂口服抗凝药，国内习惯称之为新型口服抗凝药（NOACs），在临床上的应用日益广泛，但在特殊情况下如何更为优化地使用仍是临床的一大难题。本指南基于最新证据对相关热点问题进行探讨，力求拨云见日！ NOACs 特点 NOACs 目前有四种代表性药物，分别为达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。NOACs 的有效性及安全性均高于传统的维生素K 拮抗剂，并且不需要常规检测凝血功能，以及较少的药物-食物相互反应。本文将从12 大方面系统进行要点总结。 1. NOACs 的适应证和禁忌证 NOACs 可用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中。在房颤患者管理当中，「非瓣膜性房颤」这个术语容易给人一头雾水，本指南予以弃用。与之相对应的，此次我们将其分为EHRA I 型和II 型房颤（表1）。 表1 NOACs 用于房颤的选择性适应证和禁忌证
2. 如何随访 为了保证患者的用药的安全性和用药的有效性，建议按照以下流程进行常规随访（图1）。
图1 房颤患者随访操作流程 表2 为随访过程中推荐使用的随访项目清单。表2 房颤患者随访项目清单
3. 抗凝药转换
抗凝药之间的转换是一门艺术。VKA 向NOACs 转换，若INR ≤2.0，可立即开始NOAC 治疗；INR 在2.0～2.5，可立即或次日开始NOAC 治疗；若INR>2.5，需考虑实际INR 值及VKA 半衰期（醋硝香豆素8-24 h；华法林36-48 h；苯丙香豆素120-200 h，6 天左右），评估INR 值回落至正常区间的时间。INR ≤2.0，可考虑使用阿哌沙班和达比加群；INR ≤2.5，可考虑依度沙班；INR ≤3，可考虑用利伐沙班。 从NOACs 向VKA 转换，需要注意卒中风险。由于VKA 的需要5-10 天才能达到治疗范围，因此在这过程当中，NOACs 和VKA 是同时服用的。因此在这一个月内，INR 达到稳定之前，需要连续加强监测（图2）。
关于新型口服抗凝药-这篇文章全说清楚了!
关于新型口服抗凝药，这篇文章全说清楚了！ 本文将对NOACs的适用范围、抗凝效果的评估、拮抗剂的作用机理等3个方面进行归纳总结，值得收藏！作者丨一条锦鲤来源丨医学界心血管频道非维生素K拮抗的口服抗凝药（NOACs）包括直接抑制II因子的达比加群和抑制Xa的沙班（-Xaban）类药物（如利伐沙班）。尽管在现阶段的临床研究中NOACs还在没有拮抗剂的状态下“裸奔”，使用NOACs发生大出血的风险也并不大于使用维生素K拮抗剂（VKAs，华法林），但当使用NOACs的患者出现了危及生命的出血或者需要行急诊手术时，能迅速逆转抗凝作用的NOACs的则更能保证患者的生命安全。1NOACs的使用指征目前NOACs用于非瓣膜性房颤/房扑下的卒中预防、静脉血栓治疗、髋/膝关节置换术后静脉血栓的预防、全身情况较差病人的静脉血栓预防等4种情况。图1：NOACs适应证NOACs有3个固有属性与严重出血或施行急诊手术相关：起效快：NOACs的抗凝峰值在口服药物后1-3小时，因此发生出血或施行急诊手术时间与末次服用的时间间隔非常重要。半衰期短：与华法林相比，NOACs药物半衰期更短（分别为36-42小时以及10-14小时），在不使用拮抗剂情况下，针对服用NOACs后出现出血的支持治疗时间要短于华法林。手术方面，在服用NOACs后8-12小时即可进行急诊
手术。经肾排泄：所有NOACs的排泄都在一定程度上依赖肾脏，评估肾清除率对于大出血及需要行急诊手术的患者尤为重要，有效循环血量减少以及手术打击都可能造成急性肾损伤，此时NOACs的清除率会相应下降。因此，当我们在处理使用NOACs发生出血或需要实施急诊手术的患者时，需要格外注意：①确定使用的具体药物、剂量以及该患者存在的需要抗凝治疗的适应证；②确定距离上一次服药的时间；③评估出血的严重性或急诊手术的紧迫性；④计算肌酐清除率以评估肾功能。2NOACs抗凝效果的评估使用NOACs时不常规监测凝血功能，然而评估凝血功能在一定程度上可以反映发生严重出血的风险，帮助确定急诊手术施行时机、确定发生急性肾损伤患者血液中NOACs的累积量。图2：现阶段评估NOACs抗凝效果的试验汇总达比加群低剂量使用时以浓度依赖性延长部分凝血活酶时间（aPTT），血药浓度增加到一定水平后aPTT则进入平台，且结果的敏感性与试剂盒选择有关。相比之下，凝血酶时间（TT）对于达比加群的定性更有意义，在仅有少量达比加群存在时，TT 也有显著的延长。同时，稀释的PT、蛇静脉酶凝结显色分析可以实现达比加群定量试验，两种试验都可以在血药浓度0~50 ng/ml范围内准确测定出达比加群浓度。有研究表明使用旋转弹性测量法进行的粘弹性试验与血中达比加群水平 也有相关性，或成另一潜在的定量试验方法。沙班类药物对
抗凝药物的研究进展及临床应用现状 张少丽 柳城县人民医院药剂科545200 【摘要】随着血栓疾病发病率的不断提升，抗凝药物的临床应用也越来越广泛，同时关于抗凝药物的临床研究也逐渐深入，更进一步对不同抗凝药物的临床作用机制有详细了解。本文综述目前抗凝药物临床研究文献，探析抗凝药物的研究进展和临床应用现状。 【关键词】抗凝药物；研究进展；临床应用 血栓是因为患者血管腔内，其血液发生凝固或者是血液中有些有形成分发生粘集问题形成的，一般情况下血栓的组成是沉积的血小板、不溶性纤维蛋白、陷入的红细胞或者是集聚的白细胞，属于是一个彼此之间相互作用的遗传和环境作用变化过程。目前血栓疾病已经给人类健康造成严重威胁。在血栓疾病临床治疗中，主要采用的则是抗凝药物。其中传统的抗凝药物主要包括有普通肝素、华法林以及低分子肝素等等，同时这些药物的临床价值已经被广泛了解。目前也出现了一系列新的抗凝药物，其在临床应用中各具特点，同时也是目前临床研究的一个重点。本文重点综述抗凝药物的临床研究和应用。 1、肝素类抗凝药物 在人体中肝素钠是由肥大细胞合成，在临床应用最早的也就是肝素类抗凝药物，一开始由动物体内提取而得，之后逐渐出现人工合成。其作用机制则是增加抗凝血酶III和凝血酶的亲和力，以此对内源性凝血通活通路产生阻止作用，起到抗凝效果。其中肝素钠与低分子肝素均不能够通过胎盘，因此对妊娠妇女和胎儿均具有一定的安全性。 1.1 普通肝素 普通肝素在临床应用中具有起效快、安全性差和抗凝效果稳定性不高的特点。但是其在临床应用中依然具有良好效果。其中王瑜等在临床研究中在儿童原发性肾病综合征临床治疗中，应用小剂量普通肝素，显著改善了患者的尿蛋白以及血清总胆固醇，同时患儿的血小板计数和血纤维蛋白原也得到显著改善，早期应用小剂量普通肝素是儿童原发性肾病综合征临床治疗的一个重要辅助手段，不但效果显著，同时不良反应发生率低。王志勇等则在临床研究中对普通肝素治疗急性脑梗死达到肝素化的影响因素，作了详细分析，得出年龄大、入院活化部分凝血活酶时间值小、合并冠心病、肝素初始剂量大、三酰甘油低、纤维蛋白源低以及不饮酒、不吸烟患者更容易达到肝素化，同时其也是影响普通肝素治疗急性脑梗死达到肝素化的单因素，年龄和肝素起始剂量对其肝素化具有正性作用，其余因素则对肝素化具有负性作用。 1.2 低分子肝素 低分子肝素是在普通肝素的基础上分离得到的，其对于血小板聚集功能的影响作用明显小于普通肝素，在临床使用中出血并发症的发生率较低。林剑萍等在高通量血液透析患者中分别应用普通肝素和低分子肝素，最终得出两组患者的透析器凝血和止血时间差异不大，但是应用低分子肝素组患者的迟发性出血发生率明显低于普通肝素组患者，其差异显著（P＜0.05）。由此可见低分子肝素在血液透析患者中的应用具有更高安全性。周曼云等在短暂性脑缺乏发作临床治疗中，对普通肝素和低分子肝素的临床应用疗效作了对比性分析，最终得出低分子肝素和普通肝素的临床治疗效果差异不大，但是低分子肝素的出血毒副作用比较低，因此在临床中更值得推广应用。杨光等则在临床对低分子肝素在房间隔缺损封堵术后应用时间对血小板的影响作用进行了详细分析，得出在其术后适当的延长低分子肝素应用时间，能够对血小板消耗适当的减少。 2、维生素K拮抗剂 华法林属于是香豆素类维生素K拮抗剂，其主要是对肝脏合成依赖于维生素K的凝血因素II、VII、X以及IX产生干扰作用，以此对血液凝固实施抑制。其是一种口服抗凝药物，主
四大类10种抗凝药物详解 抗凝药通过阻止血液凝固而防止血栓形成，是临床上非常重要的抗栓药物 血栓形成是指在一定条件下，血液有形成分在血管内形成栓子,造成血管部分或完全堵塞、相应部位血供障碍的病理过程。血栓的形成是导致心肌梗死和中风等动脉疾病以及静脉血栓栓塞性疾病(包括深部静脉血栓形成和肺栓塞)发生和患者死亡的主要原因。 抗凝药通过阻止血液凝固而防止血栓形成，是临床上非常重要的抗栓药物，用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾病，预防中风或其他血栓疾病，广泛应用于房颤、急性心肌梗死（AMI）、外周静脉血栓、人工机械瓣膜置换术后、肺栓塞、弥散性血管内凝血（DIC）、体外循环的抗凝等。 科技日新月异，新药不新出现，笔者试对临床常用的抗凝药做一总结，希冀对大家进一步掌握抗凝药的临床应用有所帮助。 一、抗凝药分类和作用机制 抗凝药按照作用机制不同可分为四大类： 凝血酶直接抑制剂 凝血酶间接抑制剂 维生素K拮抗剂 Xa因子抑制剂 作用机制 抗凝药通过抑制凝血酶和凝血X因子，影响凝血瀑布的形成达到抗凝作用。
其中凝血酶直接抑制剂对与纤维蛋白结合的凝血酶及游离凝血酶均 有抑制作用； 凝血酶间接抑制剂仅对游离凝血酶有抑制作用； Xa因子是一种维生素K依赖的丝氨酸蛋白酶，占据凝血瀑布反应的中心位置，所以维生素K拮抗剂可以抑制Xa因子的形成； Xa因子抑制剂对游离型和结合型Xa因子及凝血酶原酶复合物均有强效的抑制作用，但与凝血酶直接抑制剂不同的是，Xa因子抑制剂减少凝血酶生成，但不影响已生成凝血酶的酶活性，对生理性止血功能影响小。 二、临床常用抗凝药 1 维生素K拮抗剂 抗凝机制：通过拮抗维生素K使肝脏合成凝血酶原及因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ减少而抗凝。适用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。 代表性药物：华法林。用法用量：2.5～3.0毫克，每日1次，目标INR依病情而定，一般为2.0～3.0，根据疾病不同，目标值有一定区别，大于75岁的老年人和出血的高危患者，目标INR可以调低至1.6～2.5。 使用注意： 该药奏效慢而持久，对需长期维持抗凝者才选用本品，需要迅速抗凝时，应选用肝素，或在肝素治疗基础上加用本品。 药物和食物对华法林有影响： 增强华法林抗凝作用的药物有阿司匹林、水杨酸钠、吲哚美辛、保泰松、奎宁、利尿酸、甲磺丁脲、甲硝唑、别嘌呤醇、红霉素、氯霉素、部
新型口服抗凝药(NOAC)治疗心房颤动新进展 一概述 心房颤动（简称房颤）是临床最常见的持续性心律失常，整体人群患病率接近1%。根据美国近年的流行病学研究推算（美国2006年调查结果显示在3亿人口中有房颤患者560万），我国房颤患者估计在1000万人以上。房颤的患病率与年龄密切相关，80岁以上老年人患病率接近10%。随着我市人口老龄化的加速，房颤患者人数也将急剧增大。研究表明，房颤患者在健康状况、生理功能、社会功能和心理健康等各个方面均较冠心病更差。房颤最严重的后果是因血栓栓塞而致残致死，在所有的脑卒中患者中，因房颤导致的脑卒中占15％- 25％。房颤患者发生脑卒中的风险是正常人的5-6倍，每年达5％，而发生过脑卒中的患者，每年脑卒中再发风险为12％。房颤使房颤患者的总死亡风险增加近两倍，是常见而且危害极大的心血管疾病。 预防血栓栓塞特别是脑卒中是治疗房颤的主要目标，口服华法林抗凝治疗是目前最为有效的手段，可使房颤血栓栓塞的危险降低约2/3。欧美国家进行的临床试验证明，华法林的抗凝治疗强度应维持在国际标准比值（INR）2.0-3.0，INR高于3.0出血并发症增加，低于2.0则不能达到预防血栓栓塞的目的。阿司匹林也有一定的降低脑卒中的作用，但最新的荟萃分析显示其降低房颤患者脑卒中风险的效果不足20％。其他抗血小板的药物如氯吡格雷或双联抗血小板治疗疗效均不如华法林，指南不推荐作为一线治疗方案。 在过去的40多年时间里，以华法林为代表的香豆素类是唯一被批准用于长期抗凝治疗的药物，这类药物通过抑制氧化型维生素K的还原，从而抑制肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的活化，阻止凝血瀑布反应的发生，称为维生素K拮抗剂（VKA）。然而华法林存在着明显的缺陷从而严重影响房颤患者抗凝的普及和疗效。首先，华法林的主要缺陷是药代动力学方面的。其治疗窗窄、起效慢、需频繁的监测来调整剂量以及与多种食物、药物间产生相互作用使其在临床应用中受到限制。各种遗传和环境因素如食物、药物均会影响华法林抗栓的效果及其安全性，从而要求患者必须频繁监测INR，以确保抗凝治疗窗内时间（TTR）即有效抗凝时间达到60%以上才会获益。很多患者对于华法林的获益认识不足，而对于出血的风险非常恐惧，再加上监测和调整剂量方面的不便和麻烦，依从性非常不好，自行停药的比例非常高。据欧洲的Garfield注册研究，欧洲房颤患者长期使用华法林的比例不超过50％，而国内房颤抗凝比例更低，不足10%。其次，华法林抗凝在某些特定人群的应用存在争议。如高龄房颤患者，日本的研究认为抗凝强度维持在INR 2.2－3.0时颅内出血的危险显著增加，华法林抗凝治疗强度在INR 1.5-2.1 更为安全。我国香港学者进行的研究以及胡大一教授牵头的房颤抗凝研究，均未证实这一结果。而美国的研究资料表明，抗凝强度范围在INR 2.0－3.0时亚裔房颤患者发生颅内出血的危险是白人的4倍。这些不一致的研究结果使得我国医生在房颤抗凝治疗强度选择中进退两难，无据可依。 近年来研制的新型口服抗凝血药物（NOAC）疗效肯定，安全性高，使用方便且无需监测，并且多已完成3期临床试验，获得良好的询证医学证据，被多个国家及地区食品药品监督部门批准临床应用。目前新型口服抗凝药物特指新研发上市的口服Ⅱa和Ⅹa因子抑制剂，前者有达比加群，后者包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等。这两类药物都是针对单个有活性的凝血因子，抗凝作用不依赖于抗凝血酶，口服起效快，相对于华法林半衰期较短，具有良好的剂效关系，与食物和药物之间很少相互作用，常规使用无需监测，可以减少或者避免因用药不当造成的效果下降或者出血不良反应，且剂量个体差异小只需固定剂量服用，对医生及患者均极为方便。 二新型口服抗凝药物介绍及其3期临床试验结果 1. IIa因子抑制剂-达比加群酯(Dabigatran)
常用抗凝药物种类及用药注意事项 抗凝药是指能降低机体的凝血功能，防止血栓形成或对已形成血栓的可防止其进一步发展的药物。 正常凝血机制 血液凝固是指血液由流动状态变为凝胶状态，它是十分复杂的理化反应。肉眼可见的血块形成既是纤维蛋白形成的物理现象，也是一系列酶促生化反应的终点。整个过程涉及许多凝血因子。 常用抗凝药物种类 1.注射用抗凝血药:肝素、依诺肝素、替他肝素、阿地肝素 2.口服抗凝血药:香豆类:华法林、双香豆素、硝酸香豆素 3.体外抗凝药:枸橼酸钠 4.凝血酶抑制剂:水蛭素、阿加曲班 临床常用的凝血药物一、血小板聚集抑制剂1、阿斯匹林片 大剂量用于解热镇痛抗炎抗风湿小剂量用于抗血小板聚集。
普通阿司匹林口服后，被胃和十二指肠(pH值2-3)快速吸收，并在15-20分钟内达到最大的血药浓度，因此对胃黏膜有直接刺激作用，可能会引起上腹部不适、恶心等症状，严重情况下可使溃疡病加重或引起胃溃疡，甚至胃出血。 肠溶阿司匹林在酸性环境下不易溶解，在小肠的碱性环境中溶解释放，并缓慢吸收。因此，长期服用肠溶阿司匹林与普通阿司匹林相比，对胃黏膜刺激要小的多。 阿司匹林肠溶片的适应症:对血小板聚集有抑制作用，可以防止血栓形成，临床用于预防一过性脑缺血发作，心肌梗死，心房颤动，人工心脏瓣膜，动静脉瘘或其他手术后的血栓形成，也可用于治疗不稳型心绞痛，总之临床用于防止小血栓的形成。 2、硫酸氢氯吡格雷 本品为血小板聚集抑制剂，临床用途适用于有过近期发作的中风,心肌梗塞和确诊外周动脉硬化的患者,波立维(氯吡格雷)可减少动脉粥样硬化性事件的发生(如心肌梗塞,中风和血管性死亡)。 氯吡咯雷用于以下患者的预防动脉粥样硬化血栓形成事件: 心肌梗死患者(从几天到小于35天)、缺血性卒中患者(从7天到
抗凝治疗及研究新进展 近年来对于心房颤动（AF，房颤）和静脉血栓栓塞等的预防和治疗都是热点话题，特别是新型口服抗凝药（NOAC）的广泛应用给临床医生和患者提供了更多、更优的选择。2018年ESC上公布了关于抗凝治疗的临床试验结果，现简略介绍如下。 一、心肌血运重建指南抗栓治疗部分更新要点 抗栓治疗作为心肌血运重建围术期的基本治疗策略，对于急性冠脉综合征（ACS）患者减少心血管事件风险、改善近远期预后具有重要意义。2018欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲心胸外科学会（EACTS）公布的《心肌血运重建指南》关于抗栓抗凝首次提出对于非瓣膜性房颤患者同时接受抗凝和抗血小板治疗时，新型口服抗凝药（NOAC）优于维生素K拮抗剂（VKA）（Ⅱa）。 二、有关抗凝的临床试验研究结果 2018年ESC上公布了17项最新的临床试验研究结果，有关抗凝的研究如下：
1、MARINER研究：因心力衰竭、呼吸功能不全、卒中和传染性/炎症性疾病而住院的患者在出院后仍有静脉血栓栓塞（VTE）的风险，但出院后延长血栓预防策略的作用仍存在争议。MARINER研究是一项大型国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估患者出院后口服利伐沙班预防VTE的安全性和有效性。该研究于2014年6月至2018年1月共在全球36个国家671个中心纳入了12024名VTE风险升高的患者，入组患者随机分为两组，从出院时开始分别接受45天的利伐沙班（10 mg，每日一次）或安慰剂治疗，主要效益终点为症状性静脉血栓栓塞症或因静脉血栓栓塞症死亡的复合终点。 研究结果表明，利伐沙班组主要终点事件发生率较安慰剂组更低（0.83％vs1.10％），但差异无统计学意义；次要终点非致死性静脉血栓栓塞症在利伐沙班组和安慰剂组的发生率分别为0.18％和0.42％，差异有统计学意义；在安全性方面，与安慰剂组相比，利伐沙班组未显著增加大出血风险。 综上，从统计学的角度来说，MARINER研究的结果是阴性的，但在慢性疾病和重症疾病患者的抗凝治疗方面，由于既往研究结果并不一致，MARINER研究做了积极的探索。研究者认为，未来的研究应更准确地识别血栓形成机制引起的死亡，并关注风险最高且可能从预防性抗凝治疗中获益的患者。
枸橼酸钠抗凝剂使用参考手册 一）适用患者人群：无枸橼酸钠使用禁忌的CRRT患者 二）操作流程： STEP 1：机器型号与治疗模式及参数选择（遵照医嘱）STEP 2：管路预冲及医疗用物准备（遵照医嘱） STEP 3：常规药品准备： ①枸橼酸钠抗凝剂（200ml:8g/袋） ②10%葡萄糖酸钙（Ca-GS）或10%氯化钙（CaCl2） ③置换液（处方根据患者调整） NaHCO3调整建议如下：
STEP 4：管路连接 （1） 将枸橼酸钠抗凝剂经输液泵连接在血滤管路的动脉端， 即血泵前，越接近患者越好。 （2） 将10%葡萄糖酸钙经微量注射器泵连接至血滤管路静脉端， 即静脉壶后。 SETP5：速度与剂量设定 1） 常规情况下置换液流速2000~3000ml/hr 2） 设定血流速度为：建议100～200ml/min (建议开始治疗时血流量可设置为80-100ml/min ，如患者生命体征稳定，可逐步增加血流量到150-200ml/min 。） 3） 设定枸橼酸钠抗凝剂的初始剂量速度为：CRRT 血流速度的2%～2.5%（1.2-1.5倍） 4） 设定补钙的剂量速度 ? 10%Ca-GS ，约为枸橼酸钠抗凝剂速度的6.1% ? 10%CaCl 2，约为枸橼酸钠抗凝剂速度的2% 葡萄糖 酸钙
例如： SETP6：监测离子钙浓度 1）体外：静脉标本（滤器后补钙前）离子钙维持在0.2～0.4mmol/L 2）体内：动脉标本（外周血或动脉血）离子钙维持在1.0～1.2 mmol/L ?保持“体外低体内正常”的钙离子浓度 监测频度： 第一天：开始每2hr监测一次离子钙，共4次；随后每4hr监测一次，共4次； 第二天及以后：每6–8hr监测一次。 备注：初次使用者建议开始每小时监测一次，随时掌握病人情况。
枸橼酸钠抗凝剂使用参考手册一）适用患者人群：无枸橼酸钠使用禁忌的CRRT患者二）操作流程： STEP 1：机器型号与治疗模式及参数选择（遵照医嘱）STEP 2：管路预冲及医疗用物准备（遵照医嘱） STEP 3：常规药品准备： ①枸橼酸钠抗凝剂（200ml:8g/袋） ②10%葡萄糖酸钙（Ca-GS）或10%氯化钙（CaCl2） ③置换液（处方根据患者调整） NaHCO3调整建议如下：
STEP 4：管路连接 （1） 将枸橼酸钠抗凝剂经输液泵连接在血滤管路的动脉端， 即血泵前，越接近患者越好。 （2） 将10%葡萄糖酸钙经微量注射器泵连接至血滤管路静脉端， 即静脉壶后。 SETP5：速度与剂量设定 1） 常规情况下置换液流速2000~3000ml/hr 2） 设定血流速度为：建议100～200ml/min (建议开始治疗时血流量可设置为80-100ml/min ，如患者生命体征稳定，可逐步增加血流量到150-200ml/min 。） 3） 设定枸橼酸钠抗凝剂的初始剂量速度为：CRRT 血流速度的2%～2.5%（1.2-1.5倍） 4） 设定补钙的剂量速度 ? 10%Ca-GS ，约为枸橼酸钠抗凝剂速度的6.1% ? 10%CaCl 2，约为枸橼酸钠抗凝剂速度的2% 葡萄糖 酸钙
例如： SETP6：监测离子钙浓度 1）体外：静脉标本（滤器后补钙前）离子钙维持在0.2～0.4mmol/L 2）体：动脉标本（外周血或动脉血）离子钙维持在1.0～1.2 mmol/L ?保持“体外低体正常”的钙离子浓度 监测频度： 第一天：开始每2hr监测一次离子钙，共4次；随后每4hr监测一次，共4次； 第二天及以后：每 6–8hr监测一次。 备注：初次使用者建议开始每小时监测一次，随时掌握病人情况。
抗凝药物 一、抗血小板药物 1、阿司匹林肠溶片： 药理作用：抑制血小板聚集的作用是通过抑制血小板的环氧酶，减少前列腺素的生成而起作用。 药物代谢动力学： 口服后吸收迅速、完全。在胃内已开始吸收，在小肠上部可吸收大部分。吸收率和溶解 度与胃肠道pH值有关。食物可降低吸收速率，但不影响吸收量。肠溶片剂吸收慢。本品与 碳酸氢钠同服吸收较快。吸收后分布于各组织，也能渗入关节腔和脑脊液中。阿司匹林的蛋白结合率低，但水解后的水杨酸盐蛋白结合率为65%～90%。血药浓度高时结合率相应地降低。肾功能不全及妊娠时结合率也低。T1/2为15～20分钟；水杨酸盐的T1/2长短取决于剂量的大小和尿pH值，一次服小剂量时约为2～3小时；大剂量时可20小时以上，反复用药时可达5～18 小时。一次口服阿司匹林0．65g后，在乳汁中的水杨酸盐T1/2为3.8～12.5小时。本品在胃肠道、肝及血液内大部分很快水解为水杨酸盐，然后在肝脏代谢。代谢物主要为水杨尿酸(salicyluric acid)及葡萄醛酸结合物，小部分氧化为龙胆酸（gentisic acid）。一次服药后1～2小时达血药峰值。镇痛、解热时血药浓度为25～50μg/ml；抗风湿、抗炎时 为150～300μg/ml。血药浓度达稳定状态所需的时间随每日剂量而增加，在大剂量用药（如 抗风湿）时一般需7天，但需2～3周或更长时间以达到最佳疗效。长期大剂量用药的患者，因药物主要代谢途径已经饱和，剂量微增即可导致血药浓度较大的改变。本品以结合的代谢物和游离的水杨酸从肾脏排泄。服用量较大时，未经代谢的水杨酸的排泄增多。个体间可有很大的判别。尿的pH值对排泄速度有影响，在碱性尿中排泄速度加快，而且游离的水杨酸 量增多，在酸性尿中则相反。 适应症： 抗血栓：本品对血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，临床用于预防一过性脑缺血发作、心肌梗死、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。也可用于治疗不稳定型心绞痛。 不良反应： 长期大量用药（如治疗风湿热）、尤其当药物血浓度＞200μg/ml时较易出现不良反应。血药 浓度愈高，不良反应愈明显。 1.较常见的有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛（由于本品对胃粘膜的直接刺激引起）等胃肠 道反应(发生率3%～9%)，停药后多可消失。长期或大剂量服用可有胃肠道出血或溃疡。 2.中枢神经：出现可逆性耳鸣、听力下降，多在服用一定疗程，血药浓度达200-300μg/L后出现。 3.过敏反应：出现于0.2%的病人，表现为哮喘、荨麻疹、血管神经性水肿或休克。多为易 感者，服药后迅速出现呼吸困难，严重者可致死亡，称为阿司匹林哮喘。有的是阿司匹林过 敏、哮喘和鼻息肉三联征，往往与遗传和环境因素有关。 4.肝、肾功能损害，与剂量大小有关，尤其是剂量过大使血药浓度达250μg/ml时易发生。损害均是可逆性的，停药后可恢复。但有引起肾乳头坏死的报道。 禁忌: （1）对本品过敏者禁用； （2）下列情况应禁用： ①活动性溃疡病或其他原因引起的消化道出血； ②血友病或血小板减少症；
综述 抗血栓药物的研究进展 高亚玥1，2，王书杰3 （1.北京协和医学院，北京100730；2.中日友好医院血液科，北京100029；3.北京协和医院血液科，北京100730） 中图分类号：R364.15；R973.2文献标识码：A文章编号：1001-0025（2009）04-0250-04 doi：10.3969/j.issn.1001-0025.2009.04.020 血栓性疾病是一类严重危害人类健康和生命的疾病，可累及全身各个器官及系统，其发病率、致残率和死亡率都很高。近年来，随着人们对血栓形成机制的不断深入了解，开发出了许多新的抗血栓药物，对血栓病的防治起到了积极的作用。 1血栓性疾病相关概念 1.1定义 血栓性疾病包括血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的疾病，又称血栓栓塞性疾病。血栓形成是指在活体心脏或血管内由血液成分形成固体质块的过程，所形成的固体质块称为血栓，是在血液流动状态下形成的；血栓栓塞是指血栓由形成部位脱落，在随血流流动过程中部分或全部堵塞血管[1]。血栓可分为（1）白色血栓：发生于血流速度较快的部位，主要由血小板组成；（2）红色血栓：发生在血流极度缓慢或者停止之后，主要由纤维蛋白和红细胞组成；（3）混合血栓：常常是某部位血栓不断形成的结果。（4）透明血栓：主要由纤维蛋白构成，一般发生于微循环小血管内，又称微血栓[2]。还可分为：动脉血栓、静脉血栓和微血管血栓。 1.2发病机制 按照1856年Virchow血栓形成理论，血管因素、血液理化性质改变、血流的改变与血栓形成有关。动脉血栓栓塞的起始病因是动脉受损或粥样硬化，斑块破溃引起血小板粘附聚集进而启动凝血过程。在斑块未破溃之前不易形成血栓，一旦动脉血栓形成即可出现缺血和坏死。静脉血栓形成的主要因素是淤血和高凝，分为获得性易栓症和遗传性易栓症。血管壁大多无明显病变，由炎症因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素6等刺激血小板、细胞和血管内皮细胞，释放微颗粒，与组织因子结合，并与凝血因子Ⅶ结合，从启动凝血过程。主要表现为水肿和远端的栓塞[3]。微血管血栓形成主要由细菌内毒素、促凝物质、血小板增多症等引起。 2抗血栓药物的研究进展2.1抗血小板药物 主要通过抑制血小板粘附、释放、聚集功能和血小板活化起到抗血栓效应[5]。 2.1.1抑制血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）途径 阿司匹林。使血小板花生四烯酸代谢途径中的环氧化酶活性部位第529位丝氨酸乙酰化后失去活性，进而抑制血栓素A 2 生成、阻止血小板聚集和释放反应。建议在需要即刻获得抗栓疗效的临床情况下（如急性冠状动脉综合征或急性缺血性卒中）予150～300mg的负荷量，长期使用为100mg/d（75～150mg/d）[6]。 2.1.2二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受体拮抗剂 噻吩吡啶类，如氯吡格雷（波立维）与噻氯吡定（抵克利得）。可选择性、不可逆地与血小板膜表面ADP受体结合，阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，从而促进环磷酸腺苷（cydic adenosine monophosphate，cAMP）依赖的舒血管物质刺激磷酸蛋白磷酸化，抑制ADP介导的GPⅡb/Ⅲa 受体活化和血小板聚集。对阿司匹林不能耐受或过敏者可选用氯吡格雷75mg/d；急性心梗患者予负荷量300mg，然后予75mg/d，对非介入治疗的患者至少应用1个月，而行PCI介入治疗的患者则需应用9～12个月[6]。 2.1.3提高cAMP浓度的药物 双嘧达莫（潘生丁）是磷酸二酯酶抑制剂，西洛他唑是选择性的磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂。抑制磷酸二酯酶，升高cAMP浓度，抑制血小板聚集。西洛他唑对出血时间的影响最小，安全性最高，适用于噻氯匹定和氯吡格雷不能耐受的患者。 2.1.4血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂 阻断纤维蛋白原配体与GPⅡb/Ⅲa受体的结合可抑制血小板聚集，抑制血栓形成。（1）阿昔单抗（abeiximab）：1994年获FDA批准，是人-鼠嵌合单克隆抗体[7]。用于急性冠脉综合征和行PCI治疗的患者，先予0.25mg/kg静推，然后0.125μg/kg/min持续静滴12h，最大剂量10μg/min。（2）埃替巴肽（eptifibatide）：1998年在美国上市，是人工合成的环状七肽，含GPⅡb／Ⅲa受体特异识别的Lys-Glu-Asn序列（类似纤维蛋白原）。主要经肾脏排泄，半衰期1～1.5h[8]。用法：先予180μg/kg静推，然后2μg/kg/min持续静滴 作者简介：高亚玥（1978-），女，住院医师。 收稿日期：2009-02-20修回日期：2009-03-03
新型口服抗凝药物概述 血栓栓塞性疾病室友血栓形成与血栓栓塞两种病理过程所引起的一大类疾病,主要包括脑卒中、心腔内附壁血栓形成、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞与外周动脉血栓栓塞。抗凝治疗就是抗栓的基础治疗。传统的抗凝药物有肝素、低分子肝素与华法林在血栓性疾病的治疗研究中已经得到临床证实。目前新型抗凝药物上市的口服Ⅹa因子与Ⅱa直接抑制剂,前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等,后者有达比加群。 一、目前,已经上市的新型抗凝药基本信息
二、 最新发布的2017国家医保目录中,将三种新型抗凝药纳入了医保目录,但并非所有适应症都纳入医保报销范围,具体内容如下: 三、 与传统抗凝药比较,新型口服抗凝剂的优、劣势 1. 与华法林相比:新型口服抗凝药的作用机制、、临床用药处方等方面与华法林存在很大差异,各有优劣,具体内容如下表所示: 表:新型口服抗凝药与华法林特点对比 特征参数 达比加群 利伐沙班 阿哌沙班 依杜沙班 华法林 抗凝作用机制 作用方式 直接抑制凝血因子 直接抑制凝血因子 直接抑制凝血因子 直接抑制凝血因子 维生素K 拮抗剂 作用靶点 凝血因子II a 凝血因子Xa 凝血因子Xa 凝血因子Xa 凝血因子II 、X 、Ⅶ、Ⅸ 其她位点 无 无 无 无 蛋白C,S,Z(促凝) 实验室监测指标 无需特殊监测 无需特殊监测 无需特殊监测 无需特殊监测 监测INR 药物代谢特征 达峰时间 1、25-3h 2-4h 3-4h 3-4h 4h 生物利用度 3%-7% 剂量依赖性(66%) 50% 60% 99%-100% 半衰期 12-17h 5-9h 12h 9-11h 20-60h 清除途径 尿液80% 尿液66%;粪便 28% 肾脏27%;粪便25% 主要经肾脏 尿液:92% 临床用药处方 常规剂量 150mg/次,2次/d 20mg/次,1次/d 5mg/次,2次/d 60mg/次,1次/d 1-10mg/d,INR:2-3 剂量调整 依肾脏功能 依肾脏功能 不依肾脏功能 依肾脏功能、体质量 依INR 调整
新型口服抗凝药物概述
新型口服抗凝药物概述 血栓栓塞性疾病室友血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的一大类疾病，主要包括脑卒中、心腔内附壁血栓形成、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞和外周动脉血栓栓塞。抗凝治疗是抗栓的基础治疗。传统的抗凝药物有肝素、低分子肝素和华法林在血栓性疾病的治疗研究中已经得到临床证实。目前新型抗凝药物上市的口服Ⅹa因子和Ⅱa直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有达比加群。 一、目前，已经上市的新型抗凝药基本信息 通用名商 品 名 生 产 商 剂型 中 标 价 （ 盒） 中 国 上 市 时 间 中国获批 适应症 每 日 用量 Xa因 子抑制剂利伐沙班片拜瑞妥拜耳 片剂 10mg*5片 15mg*7片 364.34元 619元 2010年 1.用于择期髋关节或膝 关节置换手术成年患者， 以预防静脉血栓形成 (VTE)。 10 mg ， 1片/日， 髋关节手术35 天；膝关节手术 12天 2.用于治疗成人DVT, 降低急性DVT后DVT复发 和肺栓塞（PE）的风险。 前三周15mg， 每日两次，之后 20mg每日一次
二、最新发布的2017国家医保目录中，将三种新型抗凝药纳入了医保目录, 但并非所有适应症都纳入医保报销范围，具体内容如下： 药品分类代码药 品 分 类 编 号 药品名 称 剂型备注 XB01AE 直接凝血酶抑制剂乙 类 187 达比加 群酯 口服常 释剂型 限华法林治疗控制 不良或出血高危的 非瓣膜性房颤患者 XB01AF 乙 类 188 阿哌沙 班 口服常 释剂型 限下肢关节置换手 术患者 3.用于非瓣膜性房颤成 年患者，以降低卒中和全 身性栓塞的风险。 20mg或15mg， 每日一次 阿哌沙班片艾乐妥美国施 贵宝＆ 辉瑞 片剂 2.5mg*10片 398.87元2013年 4月 髋部或膝部置换手术患 者的血栓预防。 2次/日 口服 依杜沙班片日本第 一三共 制药 片剂 60 mg，30 mg, 和15 mg 尚未中 国上市 FDA及欧盟：降低非心脏 瓣膜引起的房颤患者的 中风及血栓风险 用于治疗DVT及 PE 30 mg, 每日一次 II a 抑制剂达比加群酯泰毕全 勃林格 殷格翰 胶囊剂： 0.11g*10粒 0.15g*10粒 172.1元 218.26元 2013年 3月 非瓣膜性心房颤动患者 中减低中风和全身栓塞 的风险。 每次1粒150mg 每日两次
404中国循环杂志 2013年10月 第28卷 第6期（总第184期）Chinese Circulation Journal，October，2013，Vol. 28 No.6（Serial No.184）·专题评论· 临床规范使用新型抗凝药物 邓文宁，马长生 作者单位：100029 北京市，首都医科大学附属北京安贞医院 心内科 作者简介：邓文宁 住院医师 博士 主要从事心内科心电生理方面研究 Email: universedwn@https://www.doczj.com/doc/6315664993.html, 通讯作者：马长生 Email:chshma@https://www.doczj.com/doc/6315664993.html, 中图分类号：R54 文献标识码：C 文章编号：1000-3614（2013）06-0404-04 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2013.06.002以华法林为代表的维生素K 拮抗剂自上世纪50年代问世以来一直是唯一和不可替代的口服抗凝药物，广泛用于血栓性疾病与心房颤动（房颤）患者以预防血栓栓塞事件。虽然华法林的抗栓效果明确、可靠，但该药物本身及其使用过程中仍存在诸多问题：华法林代谢易受食物、药物等因素影响，药物起效、失效时间长；个体对华法林的治疗反应与基因背景有关；华法林治疗窗口窄，需频繁监测患者凝血功能来滴定剂量，以最大限度地平衡抗凝效果与出血风险，从而导致患者服药依从性差。多年来，人们一直致力于更安全有效及更方便的新型抗栓药物的摘要 虽然传统口服抗凝药华法林抗栓效果明确、可靠，但其代谢易受食物、药物等因素影响，药物起效、失效时间长；个体对华法林的治疗反应与基因背景有关；华法林治疗窗口窄，需频繁监测患者凝血功能滴定剂量，以最大限度地平衡抗凝效果与出血风险，从而导致患者服药依从性差。相比之下，新型口服抗凝药（New oral anticoagulants，NOACs）具有药代动力学稳定、可固定剂量使用、勿须频繁监测凝血功能、与药物及食物等相互作用少、药物安全性良好等突出优点，本文拟通过复习有关NOACs 临床试验结果，解读抗凝、抗栓治疗指南的更新要点，为临床规范化使用NOACs 提供借鉴。 关键词 新型口服抗凝药；华法林；心房颤动 研发，新近已先后有直接凝血酶抑制剂（达比加群）、直接Xa 因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）等新型抗凝药问世，本文拟通过复习有关新型口服抗凝药（New oral anticoagulants，NOACs）的临床试验结果，解读抗凝、抗栓治疗指南的更新要点，为临床规范化使用这些药物提供借鉴。 1 新型口服抗凝药的药物代谢动力学特点 相比于华法林，NOACs 的药代动力学特性更稳定（表1），受药物、食物等因素的影响小，而且起效与失效速度快，不需要检查患者凝血指标来调整剂量，使用更为方便。 华法林达比加群利伐沙班阿哌沙班 生物利用度90%~95% 6.5%80%~100%50% 前体药否是否否 蛋白结合率99%35%92%~95%87% 血浆浓度达峰时间72~96小时2~3小时2~4小时3小时 半衰期34~44小时12~24小时5~9小时6~12小时 实验室检测需要不需要不需要不需要 服用剂量据国际标准化比值而定通常每天两次每天1次每天1次 代谢途径经CYP-450酶系代谢水解为主，85%经肾脏排泄1/3直接肾脏排泄；2/3肝脏代谢经酶CYP3A4；多途径清除：肝-肠途径排泄，27%经肾脏清除药物相互作用影响肝脏微粒体CYP-450酶系或华法林-血浆蛋白结合的相关药物P-糖蛋白抑制剂影响肝脏微粒体CYP-450酶系的相关药物；P-糖蛋白抑制剂 未发现有意义的相互作用药物 表1 华法林与新型口服抗凝药物的药代动力学比较 2 新型口服抗凝药在非瓣膜性心房颤动中的应用房颤是临床上最常见的心律失常，抗凝是房颤治疗的核心策略之一，因此房颤患者是使用NOACs 的主体。迄今，已有多项大规模前瞻性随机对照试验证实了NOACs 在预防非瓣膜性房颤患者卒中或栓塞性事件中的疗效及安全性。2009年，RE-LY 试验[1]：入 选18 113人，随访中位数2年，结果显示达比加群酯抗凝疗效不劣于、甚至优于华法林，而总出血并发症少于华法林。2010年，ROCKET-AF 试验[2]：入选14 264人，随访中位数707天，结果证实利伐 注：CYP：细胞色素
中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南 中华医学会骨科学分会 通信作者：邱贵兴 E-mail: 骨科大手术后静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）发生率较高，是患者围手术期死亡的主要原因之一，也是医院内非预期死亡的重要原因。对骨科大手术患者施以有效的预防方法，不仅可以降低发生静脉血栓栓塞症的风险，减轻患者痛苦，大量的医药经济学研究证实还可降低医疗费用[1]。为提高与骨科相关的静脉血栓栓塞症的预防水平、规范预防方法，特制订“中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南”。本指南中的“骨科大手术”特指人工全髋关节置换术（total hip replacement，THR）、人工全膝关节置换术（total knee replacement，TKR）和髋部周围骨折手术（hip fractures surgery，HFS）[2]。本指南仅为学术性指导意见，具体实施时必须依据患者的医疗情况而定。 一、概述 1. 静脉血栓栓塞症：指血液在静脉内不正常地凝结，使血管完全或不完全阻塞，属静脉回流障碍性疾病[3]。包括两种类型：深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺动脉血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE），即静脉血栓栓塞症在不同部位和不同阶段的两种临床表现形式。 2. 深静脉血栓形成：可发生于全身各部位静脉，以下肢深静脉为多，常见于骨科大手术后。下肢近端（腘静脉或其近侧部位）深静脉血栓形成是肺栓塞血栓栓子的主要来源，预防深静脉血栓形成可降低发生肺动脉血栓栓塞症的风险。 3. 肺动脉血栓栓塞症：指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支导致的肺循环和呼吸功能障碍疾病[4,5]，是骨科围手术期死亡的重要原因之一。 4. 骨科大手术后静脉血栓栓塞症的流行病学：国外骨科大手术后静脉血栓栓塞症的发生率如表1所示[2]。一项亚洲7个国家19个骨科中心407例人工全髋、人工全膝关节置换及髋关节周围骨折手术后深静脉血栓形成发生率调查研究[6]表明，经静脉造影证实深静脉血栓形成发生率为%（120/278）。国内邱贵兴等[7]的一项多中心研究结果显示，关节置换术后深静脉血栓形成的发生率在未预防组为 %（16/52）、预防组为%（8/68）。余楠生等[8]报告髋关节置换术后深静脉血栓形成的发生率为%（83/402），膝关节置换术后为%（109/187）。吕厚山等[9]报告髋关节和膝关节置换术后深静脉血栓形成发生率为%（24/51）。陆芸等[10]报告股骨干骨折术后深静脉血栓形成的发生率为%，髋部骨折术后为%。 二、静脉血栓栓塞症的危险因素 任何引起静脉损伤、静脉血流停滞及血液高凝状态的原因都是静脉血栓栓塞症的危险因素，其中骨科大手术是静脉血栓栓塞症的极高危因素[11,12]其他常见的继发性危险因素包括老龄、创伤、既往静脉血栓栓塞症病史、肥胖、瘫痪、制动、术中应用止血带、全身麻醉、恶性肿瘤、中心静脉插管、慢性静脉瓣功能不全等。少见的原发性危险因素有抗凝血酶缺乏症等。危险因素越多，发生静脉血栓栓塞症的风险就越大，当骨科大手术伴有其他危险因素时，危险性更大。骨科手术的静脉血栓栓塞症危险分度如表2所示[13,14]。 三、预防骨科大手术深静脉血栓形成的措施 对接受骨科大手术患者需常规进行静脉血栓预防。预防方法包括基本预防、物理预防和药物预防。 1. 基本预防措施[15,16]：（1）手术操作尽量轻柔、精细，避免静脉内膜损伤；（2）规范使用止血带；（3）术后抬高患肢，防止深静脉回流障碍；（4）常规进行静脉血栓知识宣教，鼓励患者勤翻身、早期功能锻炼、下床活动、做深呼吸及咳嗽动作；（5）术中和术后适度补液，多饮水，避免脱水；（6）建议患者改善生活方式，如戒烟、戒酒、控制血糖、控制血脂等。