新型口服抗凝药(NOAC)治疗心房颤动新进展
一概述
心房颤动（简称房颤）是临床最常见的持续性心律失常，整体人群患病率接近1%。根据美国近年的流行病学研究推算（美国2006年调查结果显示在3亿人口中有房颤患者560万），我国房颤患者估计在1000万人以上。房颤的患病率与年龄密切相关，80岁以上老年人患病率接近10%。随着我市人口老龄化的加速，房颤患者人数也将急剧增大。研究表明，房颤患者在健康状况、生理功能、社会功能和心理健康等各个方面均较冠心病更差。房颤最严重的后果是因血栓栓塞而致残致死，在所有的脑卒中患者中，因房颤导致的脑卒中占15％- 25％。房颤患者发生脑卒中的风险是正常人的5-6倍，每年达5％，而发生过脑卒中的患者，每年脑卒中再发风险为12％。房颤使房颤患者的总死亡风险增加近两倍，是常见而且危害极大的心血管疾病。
预防血栓栓塞特别是脑卒中是治疗房颤的主要目标，口服华法林抗凝治疗是目前最为有效的手段，可使房颤血栓栓塞的危险降低约2/3。欧美国家进行的临床试验证明，华法林的抗凝治疗强度应维持在国际标准比值（INR）2.0-3.0，INR高于3.0出血并发症增加，低于2.0则不能达到预防血栓栓塞的目的。阿司匹林也有一定的降低脑卒中的作用，但最新的荟萃分析显示其降低房颤患者脑卒中风险的效果不足20％。其他抗血小板的药物如氯吡格雷或双联抗血小板治疗疗效均不如华法林，指南不推荐作为一线治疗方案。
在过去的40多年时间里，以华法林为代表的香豆素类是唯一被批准用于长期抗凝治疗的药物，这类药物通过抑制氧化型维生素K的还原，从而抑制肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的活化，阻止凝血瀑布反应的发生，称为维生素K拮抗剂（VKA）。然而华法林存在着明显的缺陷从而严重影响房颤患者抗凝的普及和疗效。首先，华法林的主要缺陷是药代动力学方面的。其治疗窗窄、起效慢、需频繁的监测来调整剂量以及与多种食物、药物间产生相互作用使其在临床应用中受到限制。各种遗传和环境因素如食物、药物均会影响华法林抗栓的效果及其安全性，从而要求患者必须频繁监测INR，以确保抗凝治疗窗内时间（TTR）即有效抗凝时间达到60%以上才会获益。很多患者对于华法林的获益认识不足，而对于出血的风险非常恐惧，再加上监测和调整剂量方面的不便和麻烦，依从性非常不好，自行停药的比例非常高。据欧洲的Garfield注册研究，欧洲房颤患者长期使用华法林的比例不超过50％，而国内房颤抗凝比例更低，不足10%。其次，华法林抗凝在某些特定人群的应用存在争议。如高龄房颤患者，日本的研究认为抗凝强度维持在INR 2.2－3.0时颅内出血的危险显著增加，华法林抗凝治疗强度在INR 1.5-2.1 更为安全。我国香港学者进行的研究以及胡大一教授牵头的房颤抗凝研究，均未证实这一结果。而美国的研究资料表明，抗凝强度范围在INR 2.0－3.0时亚裔房颤患者发生颅内出血的危险是白人的4倍。这些不一致的研究结果使得我国医生在房颤抗凝治疗强度选择中进退两难，无据可依。
近年来研制的新型口服抗凝血药物（NOAC）疗效肯定，安全性高，使用方便且无需监测，并且多已完成3期临床试验，获得良好的询证医学证据，被多个国家及地区食品药品监督部门批准临床应用。目前新型口服抗凝药物特指新研发上市的口服Ⅱa和Ⅹa因子抑制剂，前者有达比加群，后者包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等。这两类药物都是针对单个有活性的凝血因子，抗凝作用不依赖于抗凝血酶，口服起效快，相对于华法林半衰期较短，具有良好的剂效关系，与食物和药物之间很少相互作用，常规使用无需监测，可以减少或者避免因用药不当造成的效果下降或者出血不良反应，且剂量个体差异小只需固定剂量服用，对医生及患者均极为方便。
二新型口服抗凝药物介绍及其3期临床试验结果
1. IIa因子抑制剂-达比加群酯(Dabigatran)
1.1 达比加群酯的作用机制和药代动力学
达比加群酯为前体药物，口服后经非特异性酯酶转化为活性代谢产物-达比加群。作为一种直接凝血酶抑制剂，达比加群以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶（IIa因子）活性，不仅可与游离型IIa因子结合，还可与血栓结合型IIa因子结。阻断IIa因子也就阻断了凝血瀑布反应的最后步骤。
达比加群酯与经肝脏P450同工酶代谢的药物很少有相互作用。口服给药后，达比加群的绝对生物利用度为6％-7％。吸收迅速，2小时内达最大血药浓度（Cmax）。达比加群的平均半衰期12～14小时，2～3天后达稳态。肾功能不全时半衰期延长, 重度肾功能不全（CrCl ＜30ml/min）禁忌应用达比加群酯。
1.2 达比加群酯的临床研究
达比加群酯用于非瓣膜性房颤患者的疗效和安全性在RE-LYS试验中得到验证[1]。RE-LY 试验是一项随机的非劣效性临床研究，在全球44个国家的951个中心入选伴有至少一项卒中风险的房颤患者18113例，随机分三组，两组患者以盲法接受固定剂量达比加群酯（110 mg 或150 mg，每日2次）治疗，一组以非盲法接受调整剂量的华法林治疗。经过中位数2.0年随访，结果发现，达比加群酯150mg组卒中/全身性栓塞的年发生率较华法林组显著降低35％（1.11％ vs.1.71％，优效检验P＜0.001），大出血风险相当（3.32％对 3.57％，
P=0.32）；而达比加群酯110mg组的卒中/全身性栓塞的年发生率与华法林相当（1.54％对1.71％，P=0.30），大出血风险显著低于华法林（2.87％ vs.3.57％，P=0.003）。与华法林比较，达比加群酯两个剂量组的出血性卒中、颅内出血、威胁生命的出血和总体出血的发生率均显著降低，达比加群酯150mg还显著降低缺血性卒中和血管性死亡风险。该结果提示在不同患者人群，可依据卒中和出血风险分层，选择不同剂量达比加群酯。
RE-LY研究中亚洲人群亚组分析结果显示，达比加群酯相比华法林对卒中/全身性栓塞的风险降低与总体人群一致，150mg组、110mg组和华法林组的卒中/全身性栓塞年发生率分别为1.39％、2.50％和3.06％。亚洲人群中，达比加群酯组相比华法林组的大出血发生率降低更显著，150 mg和110mg剂量组均比华法林组显著降低大出血的风险43％（2.17％、2.22％ vs.3.82％）。
在老年患者中（≥75岁）中，大出血发生率在达比加群酯110mg组与华法林相似（4.43％vs.4.37％；P=0.89），达比加群酯150mg组有高于华法林的趋势（5.10％ vs.4.37％；P=0.07）。不论年龄如何，两个剂量组的达比加群酯颅内出血发生率均显著低于华法林组。在不同肌酐清除率的患者，与华法林相比，两个剂量组的达比加群酯在卒中/全身性栓塞和大出血方面的优效性或等效性与RE-LY研究的总体人群一致。
早期试验结果及后期研究似乎显示达比加群酯增加心梗和急性冠脉综合征风险，这一发现存在广泛争议，目前主要的解释是该药在心血管方面的保护作用弱于华法林而非增加急性冠脉事件风险。
1.3 临床应用
基于RE-LY研究结果，达比加群酯150mg和110mg两个剂量都兼具疗效和安全性的证据。150mg每日2次较华法林更显著地减少卒中和血管性死亡，大出血的风险与华法林无显著差别，临床净获益显著优于华法林，适用于大部分房颤患者。110mg每日2次疗效不劣于华法林，而大出血和致命性出血的发生率更低，更适用于出血风险较高的患者，如高龄、中度肾功能不全（CrCl 30-50 mL/min）及合并用药者。
检测达比加群酯活性的较可靠指标是校准稀释凝血酶时间（dTT）、蝰蛇毒凝血时间（ECT），紧急情况下或无法检测上述两项指标时，aPTT检测对判断抗凝过度也有帮助。谷值时（在临近服用下次药物前测定的）dTT检测＞200ng/ml，或ECT检测高于正常上限3倍，或aPTT 检测高于正常上限2倍时，提示出血风险增高。
2. Xa因子抑制剂
Ⅹa因子抑制剂包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等，其作用是从凝血瀑布反应的上游通过抑制因子Ⅹa减少凝血酶的产生而达到抗血栓作用，与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和用药监控。
2.1 利伐沙班 (Rivaroxaban)
利伐沙班口服吸收迅速，2-4小时达到最大峰浓度，生物利用度为80-100%，1/3原型通过肾脏消除，2/3经肝代谢消除。利伐沙班从血浆内消除的终末半衰期年轻人为5-9小时，老年人为11-13小时。中重度肝肾功能异常会增加利伐沙班血药浓度及抗凝强度。
ROCKET AF研究[2]是一项随机、双盲、双模拟的利伐沙班III期临床试验，全球45个国家1178中心参与，将14264例房颤患者随机分配到利伐沙班20mg每日一次（肌酐清除率30-49ml/min的患者为15mg每日一次）或剂量调整的华法林。治疗时间的中位数是19个月对于主要复合终点（卒中和非CNS全身性栓塞），利伐沙班与华法林相比具有非劣效性。卒中或全身性栓塞事件的发生数量分别为188例（利伐沙班组，每年 1.71%）和241例（华法林组，每年 2.16%）（HR 0.79；95% CI 0.66-0.96；非劣效性P<0.001）。接受利伐沙班的患者效果明显优于接受华法林的患者，卒中和非CNS系统性栓塞相对风险的发生率降低了21％。在进行意向性治疗的ITT分析中，发生主要终点事件的患者数分别为269例（利伐沙班组，每年 2.12%）和 306例（华法林组，每年 2.42%）（HR 0.88；95% CI 0.74-1.03；非劣效性：P<0.001；优效性：P=0.117），即未显示出优效性。该结果在中度肾功能不全患者中保持一致。两个治疗组中主要安全性终点事件（大出血事件和临床相关的非大出血事件）的发生率相似。利伐沙班组重要器官的出血和致死性出血，尤其是颅内出血（ICH）的发生率明显低于华法林组。
在ROCKET AF研究中，利伐沙班对治疗患者具有很好的心血管效果，包括卒中、非CNS 系统性栓塞、心肌梗死（MI）和血管性死亡在内的预设定次要终点的相对风险明显降低了15％。并且， MI、血管性死亡和全因性死亡的发生率利伐沙班明显低于华法林。
2.2 阿哌沙班（Apixaban）
阿哌沙班是另一个口服的Xa因子抑制剂，口服吸收快，半衰期约为12小时，其中25%经肾脏排泄。该药已经在AVERROES试验中对不适合应用维生素K拮抗剂治疗的房颤患者进行了评价，相比于阿司匹林，阿哌沙班能够使卒中和体循环栓塞的发生降低达55%，并且不增加出血发生风险。
ARISTOTLE试验[3]为双盲、双模拟设计的非劣性研究，将病人随机分配接受阿哌沙班（5 mg 每天2次）或调整剂量的华法林治疗。若年龄≥80岁，体重≤60Kg，血肌酐≥1.5 mg/dL （133μmol/L）则阿哌沙班减量为2.5 mg 每天2次。39个国家的1034个临床中心的18201名房颤患者进入研究。
阿哌沙班组在研究结束前停止研究药物的患者为25.3%，华法林组为27.5%（P=0.001），3.8%是由于死亡。应用华法林组的患者中，TTR中位数为66%，平均数为62.2%。卒中或体循环栓塞发生例数阿哌沙班组为212例，华法林组为265例（1.27%/年 vs.1.6%/年；HR 0.79，95% CI 0.66-0.95，非劣效性P<0.001，优效性P=0.011）。这是NOAC中唯一一个达到有效性的药物。阿哌沙班组的全因死亡率（每年3.52%）低于华法林组（每年3.94%）（HR=0.89，95%CI为0.8-0.99，P=0.047）。这是NOAC中唯一一个降低死亡率的药物。
出血性卒中的发生率，阿哌沙班组比华法林组低49%。阿哌沙班组ISH标准定义的大出血发生率降低31%（2.13%/年vs.3.09%/年，HR=0.69，95% CI：0.60-0.80，P<0.001）。以GUSTO和TIMI标准定义的大出血发生率下降更显著。任何部位的出血，华法林组发生率为每年25.8%，阿哌沙班为每年18.1%，减少7.7%（P<0.001）。
2.3 依度沙班（Edoxaban）
依度沙班也是最新完成3期临床试验的一种口服的直接Xa因子抑制剂，尚未被FDA批准。依度沙班生物利用度为45%，半衰期9-11小时，肾脏排泄占35%。
ENGAGEAF-TIMI48试验[4]是迄今为止最大的房颤患者卒中预防试验，共纳入21,105例中度至高度风险的心房颤动患者。其中1/4有阵发性心房颤动，中位随访时间为2.8年，治疗期间，华法林组有中位68.4%的TTR。结果显示，华法林组、依度沙班60mg组（非劣效性，HR 0.79；P<0.001）和依度沙班30mg组（非劣效性，HR1.07;P=0.005），卒中或栓塞事件的年发生率分别为1.50%、1.18%和1.61%。在ITT分析中，依度沙班60mg组也未达到相对于华法林的优效性标准（分别为1.57%和1.80%;HR:0.87;P=0.08），因此无法明确优效性。依度沙班30mg组仅在ITT分析中符合非劣效性标准，并且缺血性卒中的发生率显著高于华法林组。依度沙班60mg组的缺血性卒中发生率与华法林组相同，均为1.25%。关于出血性卒中，华法林、依度沙班60mg组（HR 0.54；P<0.001）和依度沙班30mg组（HR 0.33;P<0.001）的年发生率分别为0.47%、0.26%和0.16%。
关于研究的主要安全性终点大出血，依度沙班的表现也优于口服华法林，依度沙班组显著减少出血和心血管原因导致的死亡。华法林组、依度沙班60mg组（HR 0.80；P<0.001）和依度沙班组30mg（HR 0.47;P<0.001）组大出血的发生率分别为每年3.43%、2.75%和1.61%。三组对应的心血管原因死亡率分别为每年3.17%、2.74%和2.71%,均无统计学差异。关键复合次要终点为卒中、全身栓塞或心血管原因死亡，华法林组、依度沙班60mg组（HR 0.87%;P=0.005）和依度沙班组30mg组（HR0.95;P=0.32）的发生率分别为4.43%、3.85%和4.23%，小剂量依度沙班组未达到统计学意义。
三新型口服抗凝药物前景展望
最近，Lancet杂志对已公布3期临床试验结果的4种新型抗凝药（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班）进行了荟萃分析[5]，共纳入71?683 例房颤患者，包括42411例服用NOAC的患者和29272例服用华法林的患者，所有的结果都具有统计学意义。服用NOAC 的患者卒中和系统性栓塞发生率减少了19% (RR 0.81, 95% CI 0.73-0.91; p<0.0001)，主要归功于出血性卒中的减少(RR 0.49, CI 0.38-0.64; p<0.0001)，死亡率减少了10%(RR 0.90, 0.85-0.95; p=0.0003)；出血性卒中降低了51% (0.48, 0.39–0.59; p<0.0001)，但胃肠道出血增加了25% (RR1.25, 1.01–1.55; p=0.04).
总的来说，除了另外的一种高选择性可逆的凝血因子Xa抑制剂奥米沙班(Otamixaban)尚未完成3期临床试验外，现有的四种NOAC与华法林相比更加有效预防房颤患者血栓栓塞，颅内出血风险更低，还能降低死亡率，而轻微的胃肠道出血增加是可以应对的。达比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班已获得美国FDA批准，前二者也获得国内预防房颤血栓栓塞适应证。可以展望在不远的将来，新型口服抗凝药在市场上会出现激烈的竞争，目前因缺乏头对头的比较很难说孰优孰劣。与华法林这一传统药物相比，NOAC临床应用经验少，价格高昂，紧急出血情况下缺乏检测手段及拮抗药物。因此，尽管新型口服抗凝药因其高效安全方便的特点而有着良好的前景，但现阶段还不能替代华法林成为预防房颤血栓栓塞的主角。
参考文献
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b ahead of print]
房颤抗凝药物选择的15个要点 房颤患者的卒中和死亡风险较高，通过口服抗凝药物（OAC）可大大降低这种风险。随着多种新型口服抗凝药物（NOAC）投入临床使用，临床医生面临着不同的选择。研究者对几项NOAC关键试验进行了回顾。以下是非瓣膜性房颤（NVAF）患者卒中预防中OAC的选择要点： 1、NVAF患者的卒中和死亡风险较高，通过口服抗凝药物可显著降低这种风险。 2、四项NOAC关键性随机试验中有30%的NVAF患者患有冠状动脉疾病（CAD）。联合使用OAC和抗血小板药物会显著增加大出血风险。 a．对于NVAF合并CAD的患者，单用一种NOAC最好（适用于所有的NOAC）。在选定的患者中，根据个体风险和冠脉解剖情况长期加用阿司匹林仍为适应症。 b．对于接受PCI且需要三联抗栓治疗（OAC+阿司匹林+第二种抗血小板药物）的患者，需良好的控制维生素K拮抗剂的剂量（TTR＞70%，INR范围2.0-2.5）或选择NOAC。c．NVAF合并外周动脉疾病（PAD）患者的药物选择与NVAF 合并CAD患者相似。 3、对于未接受充分OAC治疗的NVAF患者，复律与1月内临床栓塞事件风险升高5-7%相关。NVAF消融后无症状脑
部病变较常见（10-15%的患者），但其临床意义和影响尚不确定。 a．维生素K拮抗剂仍为NVAF复律患者的标准治疗。NOAC 在安全性和有效性方面有特殊的优势，正在进行的试验将提供更多关于安全性和有效性的信息。 b．华法林仍为接受NVAF消融患者的OAC标准选择。不间断的达比加群、阿哌沙班或利伐沙班可作为替代方案，使用华法林的患者在复律时需要用肝素桥接。 4、植入机械瓣膜的患者或中重度风湿性心脏病二尖瓣狭窄的患者不适合接受NOAC治疗，应给与维生素K拮抗剂。a．伴有其他瓣膜异常（如二尖瓣、主动脉瓣、三尖瓣关闭不全及主动脉瓣狭窄）的患者使用NOAC（特别是阿哌沙班或利伐沙班）或维生素K拮抗剂是安全的。 5、接受高质量维生素K拮抗剂治疗（TTR＞70%）的患者发生血栓和出血的风险较小。 a．TTR＞70%的患者继续接受华法林治疗是合理的。既往有并发症、SAMe-TT2R2评分较高或基于患者个人偏好，可考虑将华法林换成NOAC。 6、存在1个卒中危险因素（除了性别）的NVAF患者发生卒中的风险为中等。 a．除了性别存在1个卒中危险因素的患者，基于有限的达比加群或阿哌沙班临床试验数据可考虑OAC治疗。
实验室中常用的抗凝剂有肝素、乙二胺四乙酸盐（EDTA盐）、枸橼酸盐、草酸盐等4种，实际应用中要根据不同的需要进行选择，才能获得理想的效果。现将它们的应用特点分述如下： 一、肝素 抗凝是用于血液化学成分检测的首选抗凝剂。肝素是一种含有硫酸基团的粘多糖，是分散相物质平均分子质量为15000。其抗凝原理主要是通过与抗凝血酶Ⅲ结合引起抗凝血酶Ⅲ构型发生变化，加速凝血酶-凝血酶复合体形成而产生抗凝作用。此外，肝素还能借助血浆辅助因子（肝素辅助因子Ⅱ）来抑制凝血酶。常用肝素抗凝剂是肝素的钠、钾、锂、铵盐，其中以肝素锂最好，但其价格较贵，钠、钾盐会增加血液中的钠、钾含量，铵盐会增加尿素氮的含量。通常用肝素抗凝的剂量为10.0～12.5 IU/ml血液。 肝素对血液成分干扰较少，不影响红细胞体积，不引起溶血，适用于做红细胞渗透性试验、血气、血浆渗透量、红细胞压积及普通生化测定。但肝素具有抗凝血酶作用，不适合做血凝试验。另外，肝素过量可引起白细胞聚集和血小板减少，所以不适合做白细胞分类和血小板计数，更不能用于止血检验。此外，肝素抗凝血不能用于制作血涂片，因为Wright染色后出现深蓝色背景，影响显微镜减产。肝素抗凝血应于短时间内使用，否则放置过久血液又可凝固。 二、乙二胺四乙酸盐(EDTA盐) EDTA能与血液中Ca2+结合成螯合物，凝血过程被阻断，血液不能发生凝固。EDTA盐有钾、钠、锂盐，国际血液学标准化委员会推荐使用的是EDTA-K2，其溶解度最高，抗凝速度最快。EDTA盐通常配成质量分数是15%的水溶液，每ml 血液加1.2mgEDTA,即每5ml血液加0.04ml 15%EDTA溶液。EDTA盐可在100℃下干燥，抗凝作用不变。
单选题（共10题，每题10分） 1.不属于抗骨质疏松药物降钙素的特点的是（） ? A.能够有效地降低椎体骨折的危险，但对非椎体的骨折没有确切的疗效? B.有中枢的止痛效果 ? C.副作用是容易发生过敏 ? D.以上都对 参考答案：D 2.关于双磷酸盐类药物，以下说法正确的是（） ? A.使用时间最长，范围最广 ? B.对椎体和非椎体的骨折预防都有很好的疗效 ? C.主要的副作用是上消化道刺激 ? D.以上都对 参考答案：D 3.临床上，抗骨质疏松药物的合理选择流程是（） ? A.选择药物－调整用药－监测疗效 ? B.监测疗效－选择药物－调整用药 ? C.初次选择－监测疗效－调整用药 ? D.不确定 参考答案：C 4.雷奈酸思和阿伦磷酸钠相比，其优点是（） ? A.胃肠道没有刺激作用 B.疗效好 ? C.副作用小 D.不确定 参考答案：A 5.对于胃肠条件差的患者可以选择的钙剂是（） ? A.有机钙 B.无机钙 ? C.冲剂 D.不确定 参考答案：A 6.抗骨质疏松药物中，属于选择性雌激素受体调节剂的是（） ? A.阿仑膦酸钠 B.雷洛昔芬 ? C.降钙素 D.不确定 参考答案：B
7.绝经后骨质疏松发生的主要原因是（） ? A.年龄的增大 B.孕激素的减少 ? C.雌激素的减少 D.不确定 参考答案：C 8.并不是每一个患者都适合使用甲状旁腺素，临床上经常使用的情况是（）? A.曾经发生过骨质疏松性骨折的患者 ? B.具有发生骨折的多重危险因素的骨质疏松患者 ? C.接受其他的骨质疏松药物治疗效果不好的或者是耐受性不好的患者 ? D.以上都是 参考答案：D 9.对于某些肝肾功能异常,体内的二次羟化都会受到损害的患者,如果又合并有 严重的骨质疏松，可以选用的维生素D剂型为（） ? A.双羟维生素D B.普通维生素D ? C.都可以 D.不确定 参考答案：A 10.钙剂中，无机钙的优点是（） ? A.不引起胃肠道反应 B.易于吸收 ? C.含钙量高 D.不确定 参考答案：C
抗凝药物的临床应用 一、普通肝素和低分子量肝素 （一）静脉血栓栓塞（VTE）的预防 静脉血栓栓塞性疾病是第3位常见的血管疾病，其发病率与脑卒中相似，单纯深静脉血栓形成的发病率高达145/10万，伴或不伴深静脉血栓形成的肺栓塞的发病率高达69/10万，致死性肺栓塞的病例死亡时只有不到一半得到诊断，肺栓塞的病死率极高，3个月高达17％，严重威胁生命。因此，静脉血栓栓塞性疾病的干预策略应该重在预防，而抗凝治疗是其重要手段之一。 抗凝治疗在二十一世纪以前主要以普通肝素为主，但普通肝素有很多局限性，低分子量肝素（LMWH）因其生物利用度高、无需实验室监测、可根据体重调整剂量、出血和血小板减少副作用少等优点有取代普通肝素之势。 1．普通外科和妇产科手术 对于普外科和妇产科手术病人，普通肝素（UFH）5000IU，SC，q8-12h 能减少有症状的深静脉血栓形成（DVT）和肺梗塞（PE）的危险和因PE造成的死亡。LMWH的效果至少与UFH等同，出血的发生率相似，其优点是较少发生肝素诱导的血小板减少症（HIT），而且每日一次给药即可。 2．大的选择性矫形外科手术 对于矫形外科手术病人进行血栓预防的有明显的益处。荟萃分析显示，在矫形外科手术病人，抗凝治疗使临床DVT、临床PE和致死性PE减少约2/3，有显著的统计学意义。抗凝治疗使所有外科手术病人的总死亡率降低21％。许多临床研究和一些荟萃分析将LMWH 与UFH作了比较，认为LMWH在疗效和安全性方面至少等同于UFH甚至更优。阿司匹林被认为效果比较差，不主张使用。 在髋或膝置换手术后抗栓治疗要持续多久最合适，还没有明确的结论。现在这类手术的住院时间通常少于５天，DVT的危险在髋置换后２个月仍然存在。延长预防时间（通常到５周），无症状的总DVT和近端DVT以及有症状的VTE发生率至少减低50％。ACCP建议LMWH预防至少到手术后7-10天，高危险病人还要更长些。 有随机对照试验显示，在大的选择性矫形手术病人，术后使用磺达肝素与术前开始用其它LMWH比较，无症状VTE的发生率降低，出血发生率不增加，而且磺达肝素与血小板因子４／肝素抗体无交叉反应。 3．髋骨折 与选择性全髋或全膝置换病人比较，髋骨折病人VTE和致死性PE的风险更高。肝素（UFH 或LMWH）能降低无症状VTE的风险，但预防有症状VTE和降低死亡率的作用还没有足够的证据。一些研究显示阿司匹林能减少VTE的危险，但是对死亡率没有影响。有一项随机对照试验表明，磺达肝素比其它LMWH更有效。更近的一篇研究显示，延长磺达肝素抗凝治疗对于减少无症状和有症状VTE均有好处。ACCP第七次抗栓和溶栓治疗指南建议，髋骨折手术的病人使用LMWH，不主张使用阿司匹林，因为效果比较差。 4．大的创伤 目前没有证据说明在创伤病人使用肝素能降低有症状的VTE或致死性PE的危险。有一项荟萃分析显示使用肝素没有益处。有一篇比较LMWH和UFH的研究发现，LMWH可减少创伤病人无症状VTE的危险。 下肢石膏固定的门诊病人，使用LMWH能减少无症状DVT的发生率，不过是否减少致死性PE还不确定。 5．神经外科手术
抗骨质疏松药物的合理应用 返回上一级 单选题（共10题，每题10分） 1 . 对于胃肠条件差的患者可以选择的钙剂是（） ? A.有机钙 ? B.无机钙 ? C.冲剂 ? D.不确定 我的答案：A 参考答案：A 答案解析：暂无 2 . 钙剂中，无机钙的优点是（） ? A.不引起胃肠道反应 ? B.易于吸收 ? C.含钙量高 ? D.不确定 我的答案：C 参考答案：C 答案解析：暂无 3 . 对于某些肝肾功能异常,体内的二次羟化都会受到损害的患者,如果又合并有严重的骨质疏松，可以选用 的维生素D剂型为（） ? A.双羟维生素D ? B.普通维生素D ? C.都可以 ? D.不确定 我的答案：A 参考答案：A 答案解析：暂无 4 . 关于双磷酸盐类药物，以下说法正确的是（） ? A.使用时间最长，范围最广 ? B.对椎体和非椎体的骨折预防都有很好的疗效 ? C.主要的副作用是上消化道刺激 ? D.以上都对 我的答案：D 参考答案：D
答案解析：暂无 5 . 不属于抗骨质疏松药物降钙素的特点的是（） ? A.能够有效地降低椎体骨折的危险，但对非椎体的骨折没有确切的疗效 ? B.有中枢的止痛效果 ? C.副作用是容易发生过敏 ? D.以上都对 我的答案：D 参考答案：D 答案解析：暂无 6 . 绝经后骨质疏松发生的主要原因是（） ? A.年龄的增大 ? B.孕激素的减少 ? C.雌激素的减少 ? D.不确定 我的答案：C 参考答案：C 答案解析：暂无 7 . 抗骨质疏松药物中，属于选择性雌激素受体调节剂的是（） ? A.阿仑膦酸钠 ? B.雷洛昔芬 ? C.降钙素 ? D.不确定 我的答案：B 参考答案：B 答案解析：暂无 8 . 并不是每一个患者都适合使用甲状旁腺素，临床上经常使用的情况是（）? A.曾经发生过骨质疏松性骨折的患者 ? B.具有发生骨折的多重危险因素的骨质疏松患者 ? C.接受其他的骨质疏松药物治疗效果不好的或者是耐受性不好的患者 ? D.以上都是 我的答案：D 参考答案：D 答案解析：暂无 9 . 雷奈酸思和阿伦磷酸钠相比，其优点是（） ? A.胃肠道没有刺激作用 ? B.疗效好 ? C.副作用小
治疗骨质疏松（OP）药物市场调查报告骨质疏松症是一个世界范围的、越来越引起人们重视的健康问题。目前全世界约 2 亿人患有骨质疏松（osteoporosis，OP），其发病率已跃居常见病、多发病的第七位。其中仅美国、西欧和日本就有7500 多万人，每年花在治疗和住院上的费用高达250 亿美元，骨质疏松症被公认为仅次于心血管疾病的第二大健康杀手。仅仅在美国，2001 年与骨质疏松症相关的的医疗费用（包括住院及家庭护理）就达到了170 亿美元，约合每日4700 万美元。这一数字仍在上升。最新研究表明，在我国一直被认为是老年人特有疾病的骨质疏松症，实际上在儿童时期就已存在。特别需要强调的是，目前医学上还未有安全而有效的根治方法，帮助已疏松的骨骼恢复原状，因此，正确认识、早期预防显得尤为重要。骨质疏松症是以骨组织显微结构受损，骨矿成分和骨基质等比例地不断减少，骨质变薄，骨小梁数量减少，骨脆性增加和骨折危险度升高的一种全身骨代谢障碍的疾病。骨质疏松症一般分两大类，即原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症。退行性骨质疏松症又可分为绝经后骨质疏松症和老年性骨质疏松症。老年人患病率男性为60.72%，女性为90.47%。引起骨质丢失的因素是十分复杂的，近年来研究认为与下列因素密切相关：（1）性激素分泌减少是导致骨质疏松的重要原因之一。绝经后雌激素水平下降，致使骨吸收增加已是公认的事实。（2）随年龄的增长，钙调节激素的分泌失调致使骨代谢紊乱。（3）消化功能低，骨纳差，进量少，多种营养缺乏，致使蛋白质，钙，磷、维生素及微量元素摄入不足。（4）户外运动少也是部分人易患骨质疏松症的重要原因。（5）近年来分子生物学研究表明骨疏松症与维生素 D 受体（VDR）基因变异有密切关系。 1.1 国内外OP 药物概况国内外对OP 的药物治疗主要有：原发性I 型骨质疏松症属高代谢型，是由于绝经后雌激素减少，使骨吸收亢进引起骨量丢失，因此应选用骨吸收抑制剂如雌激素、降钙素、钙制剂。原发性II 型骨质疏松症，其病因是由于增龄老化所致调节激素失衡使骨形成低下，应用骨形成促进剂，如活性维生素D、蛋白同化激素（苯丙酸诺龙）、钙制剂、氟化剂和维生素K2 等。钙质、维生素D 吸收和加强锻炼有利于提高骨密度。1．雌激素：是防治绝经后骨质疏松症的首选药物。（1）雌二醇1-2mg/d。（2）乙烯雌酚0.25mg/每晚。（3）复方雌激素0.625mg/d。（4）尼尔雌醇2mg/半月。（5）利维爱。2．降钙素：（1）降钙素。（2）益钙宁。（3）密钙息。3．Vir D：（1）罗钙全。（2）阿法骨化醇。4．钙制剂：（1）无机钙：1）氯化钙。2）碳酸钙。3）碳酸氢钙。（2）有机钙：1）葡萄糖酸钙。2）乳酸钙。3）门冬氨酸钙。4）活性钙。5）钙尔奇D。6）柠檬酸钙。5．双磷酸盐：（1）氯甲双磷酸二钠。（2）羟乙基二磷酸钠。6．异丙氧黄酮。7．氟化物8．依普拉芬（一种合成的异黄酮衍生物）9．甲状旁腺素（PHT）10．中药制剂骨质疏松症治疗市场已经在过去10 年中发生了变化,从90 年代早期占据市场大部分销售份额的荷尔蒙替代疗法(HRT)发展到了目前市场上占领导地位的双膦酸盐类(bisphosphonates)药物。1.2 国外OP 药物市场据骨质疏松症基金会（National Osteoporosis Foundation）估计，50 岁以上的妇女，每两位中会有一位会因骨质疏松而引起骨折。在美国，有1000 万人受到骨质疏松的困扰，另外还有3400 万美国人经历因骨量流失引起的骨质疏松和骨折的折磨。美国每年因骨质疏松性骨折而产生的直接医疗费用为140 亿美元，到2040 年将达到500 亿美元。骨质疏松症已成为全球一种非常普遍的骨疾病。随着人口的老龄化和医疗费用的不断增长，骨质疏松症的研究已经重新吸引了医药界关注的目光。据美国制药行业协会（PHRMA）统计，目前有20 个骨质疏松药物正处于不同的研究阶段。早在几年前，看到OP 类处方药物销售额不断
抗凝药物的研究进展及临床应用现状 张少丽 柳城县人民医院药剂科545200 【摘要】随着血栓疾病发病率的不断提升，抗凝药物的临床应用也越来越广泛，同时关于抗凝药物的临床研究也逐渐深入，更进一步对不同抗凝药物的临床作用机制有详细了解。本文综述目前抗凝药物临床研究文献，探析抗凝药物的研究进展和临床应用现状。 【关键词】抗凝药物；研究进展；临床应用 血栓是因为患者血管腔内，其血液发生凝固或者是血液中有些有形成分发生粘集问题形成的，一般情况下血栓的组成是沉积的血小板、不溶性纤维蛋白、陷入的红细胞或者是集聚的白细胞，属于是一个彼此之间相互作用的遗传和环境作用变化过程。目前血栓疾病已经给人类健康造成严重威胁。在血栓疾病临床治疗中，主要采用的则是抗凝药物。其中传统的抗凝药物主要包括有普通肝素、华法林以及低分子肝素等等，同时这些药物的临床价值已经被广泛了解。目前也出现了一系列新的抗凝药物，其在临床应用中各具特点，同时也是目前临床研究的一个重点。本文重点综述抗凝药物的临床研究和应用。 1、肝素类抗凝药物 在人体中肝素钠是由肥大细胞合成，在临床应用最早的也就是肝素类抗凝药物，一开始由动物体内提取而得，之后逐渐出现人工合成。其作用机制则是增加抗凝血酶III和凝血酶的亲和力，以此对内源性凝血通活通路产生阻止作用，起到抗凝效果。其中肝素钠与低分子肝素均不能够通过胎盘，因此对妊娠妇女和胎儿均具有一定的安全性。 1.1 普通肝素 普通肝素在临床应用中具有起效快、安全性差和抗凝效果稳定性不高的特点。但是其在临床应用中依然具有良好效果。其中王瑜等在临床研究中在儿童原发性肾病综合征临床治疗中，应用小剂量普通肝素，显著改善了患者的尿蛋白以及血清总胆固醇，同时患儿的血小板计数和血纤维蛋白原也得到显著改善，早期应用小剂量普通肝素是儿童原发性肾病综合征临床治疗的一个重要辅助手段，不但效果显著，同时不良反应发生率低。王志勇等则在临床研究中对普通肝素治疗急性脑梗死达到肝素化的影响因素，作了详细分析，得出年龄大、入院活化部分凝血活酶时间值小、合并冠心病、肝素初始剂量大、三酰甘油低、纤维蛋白源低以及不饮酒、不吸烟患者更容易达到肝素化，同时其也是影响普通肝素治疗急性脑梗死达到肝素化的单因素，年龄和肝素起始剂量对其肝素化具有正性作用，其余因素则对肝素化具有负性作用。 1.2 低分子肝素 低分子肝素是在普通肝素的基础上分离得到的，其对于血小板聚集功能的影响作用明显小于普通肝素，在临床使用中出血并发症的发生率较低。林剑萍等在高通量血液透析患者中分别应用普通肝素和低分子肝素，最终得出两组患者的透析器凝血和止血时间差异不大，但是应用低分子肝素组患者的迟发性出血发生率明显低于普通肝素组患者，其差异显著（P＜0.05）。由此可见低分子肝素在血液透析患者中的应用具有更高安全性。周曼云等在短暂性脑缺乏发作临床治疗中，对普通肝素和低分子肝素的临床应用疗效作了对比性分析，最终得出低分子肝素和普通肝素的临床治疗效果差异不大，但是低分子肝素的出血毒副作用比较低，因此在临床中更值得推广应用。杨光等则在临床对低分子肝素在房间隔缺损封堵术后应用时间对血小板的影响作用进行了详细分析，得出在其术后适当的延长低分子肝素应用时间，能够对血小板消耗适当的减少。 2、维生素K拮抗剂 华法林属于是香豆素类维生素K拮抗剂，其主要是对肝脏合成依赖于维生素K的凝血因素II、VII、X以及IX产生干扰作用，以此对血液凝固实施抑制。其是一种口服抗凝药物，主
四大类10种抗凝药物详解 抗凝药通过阻止血液凝固而防止血栓形成，是临床上非常重要的抗栓药物 血栓形成是指在一定条件下，血液有形成分在血管内形成栓子,造成血管部分或完全堵塞、相应部位血供障碍的病理过程。血栓的形成是导致心肌梗死和中风等动脉疾病以及静脉血栓栓塞性疾病(包括深部静脉血栓形成和肺栓塞)发生和患者死亡的主要原因。 抗凝药通过阻止血液凝固而防止血栓形成，是临床上非常重要的抗栓药物，用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾病，预防中风或其他血栓疾病，广泛应用于房颤、急性心肌梗死（AMI）、外周静脉血栓、人工机械瓣膜置换术后、肺栓塞、弥散性血管内凝血（DIC）、体外循环的抗凝等。 科技日新月异，新药不新出现，笔者试对临床常用的抗凝药做一总结，希冀对大家进一步掌握抗凝药的临床应用有所帮助。 一、抗凝药分类和作用机制 抗凝药按照作用机制不同可分为四大类： 凝血酶直接抑制剂 凝血酶间接抑制剂 维生素K拮抗剂 Xa因子抑制剂 作用机制 抗凝药通过抑制凝血酶和凝血X因子，影响凝血瀑布的形成达到抗凝作用。
其中凝血酶直接抑制剂对与纤维蛋白结合的凝血酶及游离凝血酶均 有抑制作用； 凝血酶间接抑制剂仅对游离凝血酶有抑制作用； Xa因子是一种维生素K依赖的丝氨酸蛋白酶，占据凝血瀑布反应的中心位置，所以维生素K拮抗剂可以抑制Xa因子的形成； Xa因子抑制剂对游离型和结合型Xa因子及凝血酶原酶复合物均有强效的抑制作用，但与凝血酶直接抑制剂不同的是，Xa因子抑制剂减少凝血酶生成，但不影响已生成凝血酶的酶活性，对生理性止血功能影响小。 二、临床常用抗凝药 1 维生素K拮抗剂 抗凝机制：通过拮抗维生素K使肝脏合成凝血酶原及因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ减少而抗凝。适用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。 代表性药物：华法林。用法用量：2.5～3.0毫克，每日1次，目标INR依病情而定，一般为2.0～3.0，根据疾病不同，目标值有一定区别，大于75岁的老年人和出血的高危患者，目标INR可以调低至1.6～2.5。 使用注意： 该药奏效慢而持久，对需长期维持抗凝者才选用本品，需要迅速抗凝时，应选用肝素，或在肝素治疗基础上加用本品。 药物和食物对华法林有影响： 增强华法林抗凝作用的药物有阿司匹林、水杨酸钠、吲哚美辛、保泰松、奎宁、利尿酸、甲磺丁脲、甲硝唑、别嘌呤醇、红霉素、氯霉素、部
常用抗凝药物种类及用药注意事项 抗凝药是指能降低机体的凝血功能，防止血栓形成或对已形成血栓的可防止其进一步发展的药物。 正常凝血机制 血液凝固是指血液由流动状态变为凝胶状态，它是十分复杂的理化反应。肉眼可见的血块形成既是纤维蛋白形成的物理现象，也是一系列酶促生化反应的终点。整个过程涉及许多凝血因子。 常用抗凝药物种类 1.注射用抗凝血药:肝素、依诺肝素、替他肝素、阿地肝素 2.口服抗凝血药:香豆类:华法林、双香豆素、硝酸香豆素 3.体外抗凝药:枸橼酸钠 4.凝血酶抑制剂:水蛭素、阿加曲班 临床常用的凝血药物一、血小板聚集抑制剂1、阿斯匹林片 大剂量用于解热镇痛抗炎抗风湿小剂量用于抗血小板聚集。
普通阿司匹林口服后，被胃和十二指肠(pH值2-3)快速吸收，并在15-20分钟内达到最大的血药浓度，因此对胃黏膜有直接刺激作用，可能会引起上腹部不适、恶心等症状，严重情况下可使溃疡病加重或引起胃溃疡，甚至胃出血。 肠溶阿司匹林在酸性环境下不易溶解，在小肠的碱性环境中溶解释放，并缓慢吸收。因此，长期服用肠溶阿司匹林与普通阿司匹林相比，对胃黏膜刺激要小的多。 阿司匹林肠溶片的适应症:对血小板聚集有抑制作用，可以防止血栓形成，临床用于预防一过性脑缺血发作，心肌梗死，心房颤动，人工心脏瓣膜，动静脉瘘或其他手术后的血栓形成，也可用于治疗不稳型心绞痛，总之临床用于防止小血栓的形成。 2、硫酸氢氯吡格雷 本品为血小板聚集抑制剂，临床用途适用于有过近期发作的中风,心肌梗塞和确诊外周动脉硬化的患者,波立维(氯吡格雷)可减少动脉粥样硬化性事件的发生(如心肌梗塞,中风和血管性死亡)。 氯吡咯雷用于以下患者的预防动脉粥样硬化血栓形成事件: 心肌梗死患者(从几天到小于35天)、缺血性卒中患者(从7天到
骨质疏松药物市场概况 羊第7期医药化工17 骨质疏松药物市场概况 肖玉梅 据统计,在我国6o岁以上的人口中,骨质疏松症 的患病率在30%以上,我国现有老年人口近2亿,骨 质疏松症患者至少6000万.美国每年120万骨折病 人中有7O%系由于骨质疏松所致,骨折后大约有5O% 的患者终生残废,用于治疗骨质疏松症及其并发症的 经费就高达100多亿美元.我国近几年骨质疏松症的 发病率也呈整体上升之势,总发病人数由1992年的 630o万人,上升到20o6年的9000万人.预计到2010 年,潜在骨质疏松症患者将增至1.14亿人,2025年则 达到1.5O亿人.这不但严重影响中老年人的生存质 量,客观上也形成了极具潜力的市场空间. 随着正确用药观念的推广以及药品与保健品概 念的明晰,治疗骨质疏松药物市场蓬勃发展.据报道, 钙制剂和活性维生素D3占据了市场份额的44%～ 47%,双膦酸盐类占23%-25%,降钙素类占2O%～ 22%.三者加起来占到骨质疏松症药物90%多,此外 还有激素替代疗法类药物.这与国外产品结构有较大 差异,在全球临床应用的主要药物中,双膦酸盐在市 场中的比例为75%.下面就介绍一下主要几种骨质疏 松药物的概括. 1钙制剂 钙制剂是预防骨质疏松的主要品种,目前,用于
临床的基础用药主要是碳酸钙维生素D3,骨化三醇, 阿法骨化醇等,2004年均被列入《国家基本医疗保险药物目录》. 1.1品种概况 (1)碳酸钙维生素D3 钙只有经过肠道吸收,才能被利用,进入细胞内 外液,沉积于骨组织.钙的吸收通过主动转运和被动 转运两个途径.前者依赖维生素D存在,后者主要通过钙的浓度梯度扩散.所以维生素D在人体吸收钙的过程中起到了关键作用,能增加促进人体对钙元素的吸收. 碳酸钙维生素D3对成年人缺钙所导致的骨质疏 松有较好的预防和治疗作用.钙元素在维生素D3协同作用下容易被吸收,从而获得良好的疗效.碳酸钙 在我国已上市多年,至2006年底SFDA已颁发了319 张碳酸钙类生产批文.但是碳酸钙单方片剂,胶囊占 据了主要地位,而复方碳酸钙维生素D3所占席位较少.市场上的主要品种是惠氏一百宫制药的钙尔奇D, 挪威奈科明和通用电气药业(上海)公司的凯思立D, 拜耳医药保健的罗内,山东达因海洋生物制药公司的盖笛欣颗粒剂,贵州汉方制药的复方碳酸钙泡腾片, 新疆特丰药业的复方碳酸钙颗粒等. 钙尔奇D最初于1994年进口,1995年4月卫生 部批准苏州立达制药有限公司生产.目前由合资后的惠氏一百宫制药公司经销,是补钙制品中"称雄一方" 的品种.近两年,在国内补钙市场上呈现出一波三折 的走势:据中国医药商业协会统计数据表明,2003年国内药品批发领域钙尔奇D销售额已达到了3.77亿元,2Oo4年同比增长了16.98%,达到了4.41亿元,而
新型口服抗凝药(NOAC)治疗心房颤动新进展 一概述 心房颤动（简称房颤）是临床最常见的持续性心律失常，整体人群患病率接近1%。根据美国近年的流行病学研究推算（美国2006年调查结果显示在3亿人口中有房颤患者560万），我国房颤患者估计在1000万人以上。房颤的患病率与年龄密切相关，80岁以上老年人患病率接近10%。随着我市人口老龄化的加速，房颤患者人数也将急剧增大。研究表明，房颤患者在健康状况、生理功能、社会功能和心理健康等各个方面均较冠心病更差。房颤最严重的后果是因血栓栓塞而致残致死，在所有的脑卒中患者中，因房颤导致的脑卒中占15％- 25％。房颤患者发生脑卒中的风险是正常人的5-6倍，每年达5％，而发生过脑卒中的患者，每年脑卒中再发风险为12％。房颤使房颤患者的总死亡风险增加近两倍，是常见而且危害极大的心血管疾病。 预防血栓栓塞特别是脑卒中是治疗房颤的主要目标，口服华法林抗凝治疗是目前最为有效的手段，可使房颤血栓栓塞的危险降低约2/3。欧美国家进行的临床试验证明，华法林的抗凝治疗强度应维持在国际标准比值（INR）2.0-3.0，INR高于3.0出血并发症增加，低于2.0则不能达到预防血栓栓塞的目的。阿司匹林也有一定的降低脑卒中的作用，但最新的荟萃分析显示其降低房颤患者脑卒中风险的效果不足20％。其他抗血小板的药物如氯吡格雷或双联抗血小板治疗疗效均不如华法林，指南不推荐作为一线治疗方案。 在过去的40多年时间里，以华法林为代表的香豆素类是唯一被批准用于长期抗凝治疗的药物，这类药物通过抑制氧化型维生素K的还原，从而抑制肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的活化，阻止凝血瀑布反应的发生，称为维生素K拮抗剂（VKA）。然而华法林存在着明显的缺陷从而严重影响房颤患者抗凝的普及和疗效。首先，华法林的主要缺陷是药代动力学方面的。其治疗窗窄、起效慢、需频繁的监测来调整剂量以及与多种食物、药物间产生相互作用使其在临床应用中受到限制。各种遗传和环境因素如食物、药物均会影响华法林抗栓的效果及其安全性，从而要求患者必须频繁监测INR，以确保抗凝治疗窗内时间（TTR）即有效抗凝时间达到60%以上才会获益。很多患者对于华法林的获益认识不足，而对于出血的风险非常恐惧，再加上监测和调整剂量方面的不便和麻烦，依从性非常不好，自行停药的比例非常高。据欧洲的Garfield注册研究，欧洲房颤患者长期使用华法林的比例不超过50％，而国内房颤抗凝比例更低，不足10%。其次，华法林抗凝在某些特定人群的应用存在争议。如高龄房颤患者，日本的研究认为抗凝强度维持在INR 2.2－3.0时颅内出血的危险显著增加，华法林抗凝治疗强度在INR 1.5-2.1 更为安全。我国香港学者进行的研究以及胡大一教授牵头的房颤抗凝研究，均未证实这一结果。而美国的研究资料表明，抗凝强度范围在INR 2.0－3.0时亚裔房颤患者发生颅内出血的危险是白人的4倍。这些不一致的研究结果使得我国医生在房颤抗凝治疗强度选择中进退两难，无据可依。 近年来研制的新型口服抗凝血药物（NOAC）疗效肯定，安全性高，使用方便且无需监测，并且多已完成3期临床试验，获得良好的询证医学证据，被多个国家及地区食品药品监督部门批准临床应用。目前新型口服抗凝药物特指新研发上市的口服Ⅱa和Ⅹa因子抑制剂，前者有达比加群，后者包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等。这两类药物都是针对单个有活性的凝血因子，抗凝作用不依赖于抗凝血酶，口服起效快，相对于华法林半衰期较短，具有良好的剂效关系，与食物和药物之间很少相互作用，常规使用无需监测，可以减少或者避免因用药不当造成的效果下降或者出血不良反应，且剂量个体差异小只需固定剂量服用，对医生及患者均极为方便。 二新型口服抗凝药物介绍及其3期临床试验结果 1. IIa因子抑制剂-达比加群酯(Dabigatran)
2007年全球骨质疏松药物的销售总额为92亿美元，同比增长了6.1％。其中占主导地位的是双膦酸盐Fosamax、Actonel、Bonviva和Fosamax D，约占销售总额的7％以上。 全球骨质疏松药物市场分析及展望 骨质疏松是一种以骨骼强度不断降低为特征的骨骼疾病，会导致患者发生骨折的风险增加。峰值骨量(人的一生中能够达到的最大骨强度和骨密度)通常是在20～25岁达到。年龄、种族、性别、环境以及生活方式如体力活动和饮食，都是骨密度的重要决定因素。随着年龄的增长，骨组织生成的速度渐渐慢于丢失的速度，从而导致骨组织丢失增加，患者的骨折风险也随之增加。由于骨组织的丢失是一个循序渐进而且没有痛觉的过程，所以通常是在患者发生骨折后才能够诊断出骨质疏松，所以对于这种不易诊断的疾病，很难正确估计出入群中的患病率。仅在美国，40岁以上的人群中，每2个女性中就有1个、每4个男性中就有1个会发生骨质疏松相关的骨折。据估计，全世界大约有2亿人患有骨质疏松。 目前可选的治疗药物 目前可用于治疗骨质疏松的药物主要包括以下4类：降钙素(calcionins)、骨钙调节剂(bone calcium
regulators)、选择性选择性雌激素受体调节剂(SERMs)以及甲状旁腺激素(PTHs)(见图1)。降钙素是一种肽类激素，能够增加钙的成骨能力，并且抑制骨的吸收。获批用于妇女绝经5年后骨质疏松的治疗。可由人降钙素进行基因改造而成，或者从鲑鱼中提取获得，有喷鼻剂和注射剂两种剂型。喷鼻剂如果长期使用(1年以上)会导致患者流涕，并且可能发生过敏及耐药，而注射降钙素会导致胃肠道的副作用。接受降钙素治疗的患者中，有10％以上出现恶心。由于新型药物的出现，此类药物的应用呈下降趋势。 骨钙调节药物，包括双膦酸盐，比如阿仑膦酸(Fosamax，默克)和利塞膦酸(Actonel，赛诺菲—安万特／P&G)都是骨 质疏松的金标准治疗药物，而且在未来一段时间内仍然是骨质疏松药物市场的主流药物。但是近年来，此类药物的市场受到了仿制药的冲击。新上市的药物包括Zometa／Aclasta (唑来瞵酸，诺华公司，2007年在美国和欧洲获批)，每年注射1次使得用药更加方便、高效，此外还有Fosamax D(阿仑膦酸和维生素D的复合剂型，2005年在美国上市，2006年 在欧洲上市)。每月给药1次的伊班膦酸(ibandronic acid，Bonviva／Boniva，罗氏)2005年在美国获批、2006年在欧 洲获批用于骨质疏松的治疗。双膦酸盐的副作用包括食管刺激症状、低钙血症、肾脏刺激症状或非常罕见的下颌骨坏死。最近发表的临床数据表明，双膦酸盐治疗还会导致房颤。
精品文档 精品文档常用抗凝剂的配置、用法和选择 常用抗凝剂大致分为三类，一类为化学药品。其作用为消除钙离子作用。使血液中的钙转变成可溶性的，但不离子化的络合物，药物如枸橼酸钠，草盐酸和二乙胺四乙酸二钠等。另一类为生物制剂，如肝素，其作用是阻止凝血酶的生成，从而抗凝。第三类为离子交换剂，系采用物理性方法防治血液凝固。 1.枸橼酸钠（Sodium citrate）：溶于水，不溶于醇。可直接用本品粉末，每ml血液加3~5mg，用于红细胞沉降率测定。按30mg/ml的枸橼酸钠溶液1份，血液9份比例混合剂可使血液不凝固。 因本贫碱性较强，可用枸橼酸调节pH接近7.0，所含成份为枸橼酸钠56mg/ml，枸橼酸5mg/ml和葡萄糖29mg/ml，成为复方枸橼酸钠抗凝剂，常用于各种动物连接血压计时的抗凝。现用的枸橼酸钠有两种：（1）枸橼酸三钠（Trisodium citrare）：有两种结晶水含量不同的成品,一种是2Na3C6H5O7·11H2O,其与血浆成等渗浓度为 3.8%;另一种是Na3C6H5O9·2H2O与血浆成等渗浓度为3.2%（2.5%~4.0%），均为碱性，枸橼酸或其盐与钙作用生成可溶性络合物，当制成2.5%溶液时，Ph为7.5。最低的抗凝浓度为0.2%，一般在血液中的最终浓度应为0.4%~0.6%，是长久以来国际上最通用的抗凝剂。 （2）枸橼酸二钠（Disodium citrare）:因其中含有大量的枸橼酸离子，属于酸性的枸橼酸。3.5%溶液的pH为4.5，其优点是：简化了配置保存液的处方及其配制手续；防止高压消毒时葡萄糖的焦化现象，但大量输血时，枸橼酸钠可能产生毒性反应。 2.草酸钾（Potassium oxalate）和草酸钠（Sodium oxalate）:草酸溶于水，微溶于醇，具有溶解度大，抗凝作用强的特点。体外抗凝时1ml 血液用草酸钾1~2ml,微量检验用血较少时，可配成20mg/ml溶液。也可根据需要，用100mg/ml草酸钾溶液放入试管中摇动，使其分散浸湿管壁周围，置60℃烘箱内烤干。草酸钾溶液0.1ml（相当于固体10mg）可阻抗5ml血液凝固。烘烤温度若超过80℃，可使草酸钾分解成碳酸钾而失去抗凝作用。由于本品抗凝系于血液内的钙离子结合形成不溶性草酸钙而阻止血凝，故含钾、钙的血样不能用其作抗凝剂。此外，草酸钾对乳酸脱氢酶、酸性磷酸酶及淀粉酶也有抑制作用。 草酸钠抗凝作用于草酸钾相似常用于凝血因子的测定；不适用于含钠、钙的血样检查。 3.二乙胺四乙酸二钠 （Disodium ethylenediaminetera-acetate,EDTA-2Na）
抗凝治疗及研究新进展 近年来对于心房颤动（AF，房颤）和静脉血栓栓塞等的预防和治疗都是热点话题，特别是新型口服抗凝药（NOAC）的广泛应用给临床医生和患者提供了更多、更优的选择。2018年ESC上公布了关于抗凝治疗的临床试验结果，现简略介绍如下。 一、心肌血运重建指南抗栓治疗部分更新要点 抗栓治疗作为心肌血运重建围术期的基本治疗策略，对于急性冠脉综合征（ACS）患者减少心血管事件风险、改善近远期预后具有重要意义。2018欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲心胸外科学会（EACTS）公布的《心肌血运重建指南》关于抗栓抗凝首次提出对于非瓣膜性房颤患者同时接受抗凝和抗血小板治疗时，新型口服抗凝药（NOAC）优于维生素K拮抗剂（VKA）（Ⅱa）。 二、有关抗凝的临床试验研究结果 2018年ESC上公布了17项最新的临床试验研究结果，有关抗凝的研究如下：
1、MARINER研究：因心力衰竭、呼吸功能不全、卒中和传染性/炎症性疾病而住院的患者在出院后仍有静脉血栓栓塞（VTE）的风险，但出院后延长血栓预防策略的作用仍存在争议。MARINER研究是一项大型国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估患者出院后口服利伐沙班预防VTE的安全性和有效性。该研究于2014年6月至2018年1月共在全球36个国家671个中心纳入了12024名VTE风险升高的患者，入组患者随机分为两组，从出院时开始分别接受45天的利伐沙班（10 mg，每日一次）或安慰剂治疗，主要效益终点为症状性静脉血栓栓塞症或因静脉血栓栓塞症死亡的复合终点。 研究结果表明，利伐沙班组主要终点事件发生率较安慰剂组更低（0.83％vs1.10％），但差异无统计学意义；次要终点非致死性静脉血栓栓塞症在利伐沙班组和安慰剂组的发生率分别为0.18％和0.42％，差异有统计学意义；在安全性方面，与安慰剂组相比，利伐沙班组未显著增加大出血风险。 综上，从统计学的角度来说，MARINER研究的结果是阴性的，但在慢性疾病和重症疾病患者的抗凝治疗方面，由于既往研究结果并不一致，MARINER研究做了积极的探索。研究者认为，未来的研究应更准确地识别血栓形成机制引起的死亡，并关注风险最高且可能从预防性抗凝治疗中获益的患者。
双膦酸盐类药物市场分析 肿瘤骨转移流行病学 随着肿瘤患者生存期的延长，远处转移的发生几率明显增加。骨骼是恶性肿瘤第三常见的转移部位，仅次于肺和肝。骨转移癌是指原发于某器官的恶性肿瘤，大部分为癌，少数为肉瘤，通过血液循环或淋巴系统，转移到骨骼所产生的继发肿瘤。尸检结果显示总体发病率为32.5%，90%以上的骨转移肿瘤来源于乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌和肾癌五种肿瘤类型。骨转移性肿瘤的发病率约为原发恶性骨肿瘤的35-40 倍。其中骨转移患者1 年内病理骨折发生率为22％～52%％。骨转移伴发的疼痛、骨折、功能障碍、心理障碍等严峻阻碍骨肿瘤患者的生活质量。 肿瘤骨转移治疗 肿瘤骨转移全身治疗：略骨转移骨痛镇痛治疗：略双磷酸盐类药物治疗双膦酸盐是骨转移患者的重要选择药物。该类药物通过抑制破骨细胞的分化与成熟，干扰破骨细胞介导的骨重吸取作用，阻止破骨细胞在骨质，从而降低骨础治疗手段。 吸取部位的集合，抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨基质 有关并发症骨折等事件的发生， 双膦酸盐药物分类及作用强度 双膦酸盐药物分类： 双膦酸盐药物作用强度比： 双膦酸盐药物市场分析
为2 亿 双膦酸盐药物市场走势 0.45 亿 0.4 0.35 从0.02样.35 本数据显示，双膦酸盐类药物市场连续走高，医院用药规模约 0.15 5 亿。 0.00.15 双膦酸盐各产品分析 唑来膦酸阿仑膦酸钠帕米膦酸二钠 伊班膦酸钠氯屈膦酸二钠利塞膦酸钠 羟乙膦酸钠因卡膦酸二钠 08（1Q） 08（2Q） 08（3Q） 08（4Q） 09（1Q） 09（2Q） 09（3Q） 09（4Q） 10（1Q） 10（2Q） 10（3Q） 10（4Q） 11（1Q）从双膦酸盐类各产品看，唑来膦酸的医院进院金额自10 年下半年开始连 续走高；阿仑膦酸钠市场排位第二；伊班膦酸钠市场较为平稳，没有太大起浮，目前排位第四。 双膦酸盐各产品市场占有率 产品09（1Q）09 （2Q）09（3Q）09 （4Q） 10 （1Q） 10 （2Q） 10 （3Q） 10（4Q）11（1Q） 唑来膦酸27.17% 26.32% 26.04% 30.11% 29.50% 30.65% 30.46% 37.62% 40.09% 阿仑膦酸钠23.72% 22.80% 22.88% 19.91% 22.23% 23.56% 22.35% 21.50% 22.26% 帕米膦酸二钠25.04% 25.47% 27.02% 23.67% 25.50% 23.91% 25.09% 21.10% 19.02% 伊班膦酸钠13.76% 15.23% 12.94% 14.37% 13.37% 13.19% 13.32% 11.14% 10.51% 氯屈膦酸二钠9.58% 9.46% 9.16% 10.38% 8.24% 8.41% 8.47% 8.38% 7.82% 利塞膦酸钠0.05% 0.10% 0.09% 0.08% 0 .14% 0.18% 0.22% 0.17% 0.19% 羟乙膦酸钠0.17% 0.18% 0.10% 0.10% 0 .13% 0.10% 0.09% 0.09% 0.11% 因卡膦酸 二 钠0.52% 0.45% 1.76% 1.37% 0 .89% 0.00% 0.00% 0.00% 0.00% 市场膦酸从双膦酸钠各产品看， 份额约为40. 来膦酸医院用药市场占有率最高，目前 9%；阿仑膦酸钠市场占有率 钠市场份额10.51%，市场呈小幅下滑态势。 伊100.班00%膦酸钠剂型分析100% 80.00% 60.00% 40.00% 20.00% 22.26，市场较为平稳；伊班 73.94% 79.72% 82.82% 81.25% 78.59% 76.07% 76.35% 77.27% 74.27% 73.35% 77.66% 79.77% 80.90% 前在15医.33%疗1系 2.59%统用14.09药%中13.8，4%伊16.班11%膦15酸.97%钠2的 1.01要% 紧19.3剂 7% 型21.0为3%注23剂.57%型1。7.45% 19.70%18.63% 10.74% 7.69% 4.90% 5.30% 7.96%3.36% 4.70% 4 3.09% 4.90% 5.30% 2.64% 3.36% 4.70% 3.08% 4.89% 0.54% 0.47% 0.00% 08（1Q） 08（2Q） 08（3Q） 08（4Q） 09（1Q） 09（2Q） 09（3Q） 09（4Q） 10（1Q） 10（2Q） 10（3Q） 10（4Q） 11（1Q） 伊班膦酸钠注射液各厂家分析河北医科大学生物医学工程中心 南京恒生制药厂 Roche Diagnostics GmbH （GE）
常用抗凝剂阻止血液凝固的原理 抗凝----应用化学或物理学的方法，抑制或除去血液中的某些凝血因子以阻止血液凝固的方法。 抗凝剂----能阻止血液凝固的化学试剂。 一、枸橼酸钠 【原理】枸橼酸钠（柠檬酸钠）是枸橼酸钠的三钠盐。它能与血液中的钙离子形成可溶性的螯合物，使Ca2+失去凝 血作用，从而阻止血液凝固。 【应用范围】血沉、凝血象、血小板功能检查及血液保养液。 【用量】凝血象: 109mmol/L水溶液,与血液之比为1:9；血沉: 106mmol/L水溶液,与血液之比为1:4。 二、乙二胺四乙酸盐 【原理】乙二胺四乙酸（EDTA）盐可与血液中的钙离子结合形成配位化合物，从而阻止血凝。 【应用范围】一般血液学检查和血液粘度测定。不适于凝血象及血小板功能检查。 【用量】其有效抗凝浓度为1～2mg/ml血液。血细胞分析仪用EDTA-K2作抗凝剂，用量为EDTA-K2?2H2O 1.5～2.2mg/ml 血液。
三、肝素 【原理】通过与抗凝血酶Ⅲ结合，增强抗凝血酶的作用，灭活丝氨酸蛋白酶，从而可阻止凝血酶的形成和阻止血小板聚集，阻止 血液凝固。 【应用范围】血细胞比容测定、血液粘度测定和多种生化分析。 用量通常用肝素的钠盐或钾盐粉剂配成1g/L肝素水溶液。 取0.5ml置小瓶中，37～50℃烘干后，能抗凝5ml血液。四、草酸盐 草酸盐也是常用的抗凝剂，优点是溶解度大，作用原理是溶解后解离的草酸根与标本中的Ca2+形成草酸钙沉淀，使Ca2+失去凝血功能，凝血过程被阻断。 血液采集中用何种抗凝剂 1、乙二胺四乙酸（EDTA）EDTA有二钠、二钾和三钾盐。均可与钙离子结全成螯合物，从而阻止血液Na2C10H14O8N2+CA2+CAC10H12O8N2+2NA++2H+ EDTA盐经1000C烘干，抗凝作用不变，通常配成15g/L水溶液，每瓶0.4ml，干燥后可抗凝5ml血液。EDTA盐对红、白细胞形态影响很小，根据国际血液学标准公委员会（International committee standard of hematology ,ICSH）1993年文件建议，血细胞计数用EDTA二钾作抗凝剂，用量为EDTA-K2。2H2O1.5-2.2Mg （4.45±0.85μmol）/ml血液。EDTA-NA与