常见肿瘤标记物意义： 1、甲胎蛋白（AFP）AFP是胚胎期肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，在正常成人血循环中含量极微＜20μg/L。AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物，诊断阳性率为60%～70%。血清AFP＞400μg/L持续4周，或200～400μg/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP浓度可有不同程度升高，其水平常＜300ug/L。生殖胚胎性肿瘤（睾丸癌，畸胎瘤）可见AFP含量升高。 2、癌胚抗原（CEA）癌胚抗原是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱性肿瘤标志物。血清CEA正常参考值＜5μg/L。CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结肠癌（70%）、胃癌（60％）、胰腺癌（55％）、肺癌（50％）、乳腺癌（40％）、卵巢癌（30％）、子宫癌（30%）。部分良性疾病直肠息肉，结肠炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA水平升高，但升高程度和阳性率较低。CEA属于粘附分子，是多种肿瘤转移复发的重要标志。 3、癌抗原125（CA125）CA125存在于上皮卵巢癌组织和病人血清中，是研究最多的卵巢癌标记物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。CA125对卵巢上皮癌的敏感性可达约70%。其他非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结/直肠癌、乳腺癌）也有一定的阳性率。良性妇科病（盆腔炎、卵巢囊肿等）和早期妊娠可出现不同程度的血清CA125含量升高。 4、癌抗原15-3（CA15-3）CA15-3可作为乳腺癌辅助诊断，术后随访和转移复发的指标。对早期乳腺癌的敏感性较低（60%），晚期的敏感性为80%，转移性乳腺癌的阳性率较高（80%）。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。 5、糖类抗原19-9（CA19-9）CA19-9是一种与胃肠道癌相关的糖类抗原，通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处。检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。胃癌、结/直肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等。 6、癌抗原50（CA50）CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，是最常用的糖类抗原肿瘤标志物，因其广泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，它的肿瘤识别谱比CA19-9广，因此它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是特指某个器官的肿瘤标志物。CA50在多种恶性肿瘤中可检出不同的阳性率，对胰腺癌和胆囊癌的阳性检出率居首位，占94.4%；其它依次为肝癌（88%）、卵巢与子宫癌(88%)和恶性胸水（80%）等。可用于胰腺癌、胆囊癌等肿瘤的早期诊断，对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断亦有较高价值。 7、糖类抗原242（CA242）CA242是与胰腺癌、胃癌、大肠癌相关的糖脂类抗原。血清CA242用于胰腺癌，大肠癌的辅助诊断，有较好的敏感性（80%）和特异性（90%）。肺癌，肝癌，卵巢癌患者的血清CA242含量可见升高。 8、胃癌相关抗原（CA72-4）CA72-4是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一，对胃癌具
液体活检介绍 在我国癌症筛查结果中，只有20%是早期，80%的癌症查出来都是中晚期了，而这20%的癌症早期还是体检查出来的。”众所周知，癌症越早发现治愈率越高，但患者缺乏相应的筛查手段，体检得来的报告结果，其灵敏度和准确度都相对较低。如今在美国，一种被称为液体活检的检测方法正开始兴起，为一些病人省去了手术活检和穿刺活检，这两种活检是长期需要来指导病人癌症治疗的。目前国内也有一些生物公司在研发液体活检技术----只需抽取6~8ml血，就能筛查是否患有6大常见癌症（肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、大肠癌、乳腺癌），准确率超过80%，花费约2000～3000元。 液体活检是什么？真的像宣传的那么有效么？ 液体活检作为体外诊断的一个分支,是指一种非侵入式的血液测试,能监测肿瘤或转移灶释放到血液的循环肿瘤细胞(CTC)和循环肿瘤DNA(ctDNA)碎片,是检测肿瘤和癌症、辅助治疗的突破性技术。 它的优势在于能解决精准医疗的痛点,通过非侵入性取样降低活检危害,而且有效延长患者生存期,具有高性价比。液体活检技术主要包括CTC 和ctDNA，以及外泌体检测。 基因突变是肿瘤产生发展的重要原因，几乎所有癌症患者都携带有DNA突变，这些突变只存在于肿瘤细胞而不存在于正常细胞，因此为肿瘤组织的检测与跟踪提供了方便的特异性生物标记。种类繁多的突变位点及基因型也为肿瘤的精确诊疗提供了必要的信息。 1.液体活检尚不能用于肿瘤早筛。早筛是指对肿瘤的预测，以及早期肿瘤的检查。因为只有当肿瘤生长到一定阶段后，CTC或者ctDNA进入血液，才能通过液体活检的方式检测出来。而此时，肿瘤往往已经生长到一定规模，不再是早期肿瘤了。 2.液体活检技术不是传统检查的替代技术。肿瘤的初步诊断、确诊和疗效评估，应该根据实际情况，结合影像、肿瘤标志物和液体活检等检查方式综合判断。液体活检在一定程度上
各种肿瘤标志物及其临床意义为方便大家学习记忆肿瘤标志物的参考意义现总结归纳如下：甲胎蛋白(AFP):60%~70%原发性肝癌患者甲胎蛋白可升高,为肝癌的早期诊断提供重要依据特别是有乙肝、肝硬化的患者应定期监测。 癌胚抗原(CEA):胃肠道肿瘤,特别是肠癌,癌胚抗原会升高。癌胚抗原对手术后监测有重要意义,肠癌患者经过治疗癌胚抗原可下降或恢复正常,如果手术后癌胚抗原持续升高,就要考虑复发转移的可能,所以应定期监测。 前列腺特异抗原(PSA):广泛应用于前列腺癌的肿瘤标志物,65岁以上老年男性特别要注意,前列腺癌与前列腺肥大症状相似,两者都有尿频、尿急、排尿困难、夜尿增多等表现,如果出现这些症状,务必检测前列腺特异抗原,以排除是否患有前列腺癌。 糖类抗原19-9(CA19-9):对于诊断胰腺癌的临床应用价值较高,高敏性为91.7%,特异性为85% 糖类抗原125(CA-125):80%~90%女性卵巢癌患者糖类抗原125可升高。但也有不少非卵巢癌的恶性肿瘤可升高,如胰腺癌、肝癌、胃肠癌、乳腺癌。 化验患者血液或体液中的肿瘤标志物,可在肿瘤普查中早期发现肿瘤,并观察肿瘤治疗的疗效以及判断患者预后。目前临床上常用的肿瘤标志物有:
1)甲胎蛋白(AFP)为原发性肝癌、睾丸癌、卵巢癌等肿瘤的标志物; 2)癌胚抗原(CEA)为消化系统肿瘤、肺癌、乳腺癌等肿瘤的标志物; 3)糖类抗原125(CA125)为卵巢癌等肿瘤的标志物; 4）糖类抗原153(CA153)为乳腺癌等肿瘤的标忐物; 5)糖类抗原19-9(CA19-9)为消化系统肿瘤的标志物; 6)糖类抗原724(CA724)为胃癌、卵巢癌等肿瘤的标志物 7)糖类抗原242(CA242)为消化系统肿瘤的标志物; 8)糖类抗原50(CA50)为消化系统肿瘤、乳癌、肺癌等肿瘤的标志物; 9) CYFRA21-1(cy211)为非小细胞肺癌等肿瘤的标志物; 10）神经元特异性烯醇化酶(NSE)为小细胞肺、神经内分泌肿瘤等肿瘤的标志物; 11）前列腺特异性抗原(PSA)为前列腺癌的肿瘤标志物; 12）人绒毛膜促性腺激素(HCG)为胚胎细胞癌、滋养层肿瘤(绒癌、葡萄胎)等肿瘤的标志物: 13）甲状腺球蛋白(TG)为甲状腺癌的标志物 14）铁蛋白 (SF)为消化系统肿蜜、肝癌、乳腺、肺癌等肿瘤的标志物: 15）B2微球蛋白(B2MG)在慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肺癌、甲状腺癌、鼻咽等患者体液中升高; 16）鱗状细胞抗原(SCC)为宫颈瘟、肺鳞癌、食管癌等肿瘤标志物。目前临床上检测的肿瘤标志物绝大多数不仅存在于恶性肿瘤中,也存在于良性肿瘤、胚胎组织甚至正常组织中。因此,肿瘤标志物有动态
常用肿瘤标志物参考值 甲胎蛋白AFP: (0 --- 7.2 ng/ml) 癌胚抗原CEA: (0 --- 4.6 ng/ml) 糖类抗原CA72-4: (0 ---- 5.3 U/ ml) 糖类抗原CA15-3: (0 --- 30. 0 U/ ml) 糖类抗原CA19-9: (0 --- 37.0 U/ ml) 糖类抗原CA125: (0 --- 35.0 U/ ml) 糖类抗原CA50: (0 --- 24.0 U/ ml) 前列腺特异抗原PSA: (0 ---- 4.0 ng/ml) 游离前列腺特异性抗原FPSA: ( fpsA/tpsA > 0.16) 神经元特异性烯醇化酶NSE: (0 ------ 15.2 ug/ l) 细胞角质素片断CrFRA21-1: (0.1--- 3.3 ng/ml) SCC鳞癌相关抗原：0-2 ng/ml 肺癌抗原LT-A：阴性 铁蛋白FER: (13.0-400.0 ng/ml) 恶性肿瘤相关物质TSGF：33.88-70.57 U/ml 组织多肽抗原（TPA）：＜55U／L β2微球蛋白（β2M）：血清＜24mg／L，尿＜160ug／L。常用肿瘤标志物的分类和用途
word 编辑版． 肿瘤标志物的联合应用能提高其正确性，临床常选择以下组合：
肿瘤标志物组合肿瘤 CA199 、AFP原发性肝癌 CA50 、CA199、CEA 胃癌、CA724CEA 、、CA199胰腺癌、胆囊癌 CA242 CA50 CA199、CA724CEA、结直肠癌、卵巢癌 CA125、铁蛋白乳腺癌、铁蛋白CA153、CA125 前列腺癌F-PSA PSA 、word 编辑 版． （此文档部分内容来源于网络，如有侵权请告知删除，文档可自行编辑修改内容，供参考，感谢您的配合和支持） word 编辑版．
循环肿瘤细胞在液体活检中的意义 液体活检(liquid biopsy)是通过血液或者尿液等体液对癌症等疾病做出分析诊断的技术。液体活检在癌症相关领域的应用主要依靠非入侵性的血液检测，来监察肿瘤或转移病灶在血液中释放的循环肿瘤细胞(CTCs)、循环肿瘤DNA(ctDNA)、外泌体(Exosome)及循环RNA。 循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cell, CTC），是指从实体瘤中脱离出来并进入外周血液循环的肿瘤细胞，与癌症的转移复发密切相关。1869年，澳大利亚学者Ashworth在一例转移性肿瘤患者血液中首次观察到从实体肿瘤中脱离并进入血液循环的肿瘤细胞，并率先提出了CTC的概念。CTC检测具有低侵入性、易取样、代表全等优势，弥补了传统组织活检技术的损伤和偏差大等不足，在癌症诊断、预后和疗效评估等具有重要意义。目前，C TC主要应用于肿瘤的早期检测、疗效(手术、放疗、化疗、靶向等)的快速评估、实时监测肿瘤耐药与复发等。CTC 的有效检测主要由两个技术环节构成：捕获及鉴别，也就是人们常说的“抓得着”与“看得见”。分离与鉴别方法的有效性决定着CTC检测的灵敏度与特异性。 CTC可以多种形式存在于血液中，如孤立的CTC,以及CTC相互聚集形成微小的细胞聚集体，即循环肿瘤微栓(circulating tumor microemboli)。另外，CTC也可以与血液中的淋巴细胞、巨噬细胞、循环的血管内皮细胞，以及血小板聚集并存在于外周血中。目前，
CTC富集是目前临床应用的瓶颈，CTC的捕获和鉴定仍是一项挑战性的工作。未来理想的CTC检测平台应该具备以下特点：(1)既能对CTC的形态可视也能检测其特异标志物；(2)实现定性与定量的分析； (3)集分离、富集、检测一体化和自动化。 CTC临床应用的探索主要集中在预后判断、肿瘤临床分期、病情监测以及疗效评价、肿瘤早期筛查等方面。总体而言，CTC在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胃癌等实体肿瘤中预后评估方面的临床意义已经得到充分的证实，而在临床研究的跟踪、治疗方案评估以及肿瘤早期筛查几个方面的临床意义尚未明确和充分证实。 2004年，美国食品与药品监督管理局（FDA）批准首个CTC 检测与分析系统运用于临床CTC检测。 2012年，中国食品与药品监督管理局（CFDA）批准首个CTC 检测与分析系统运用于临床CTC检测 2017年，中国食品与药品监督管理局（CFDA）批准首个体内CTC检测产品Cellcollector用于临床检测。 2019年，CSCO乳腺癌诊疗指南将循环肿瘤细胞（CTC）正式写入中国指南。 1．CTC与预后判断： CTC检测在临床应用中被一致认为具有明确的预后判断意义。在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胃癌等实体肿瘤预后评估方面，CTC检测的临
肿瘤标志物在临床应用中应注意的问题 李琦中国中医科学院西苑医院检验科 目前肿瘤标志物在肿瘤诊断、判断预后和转归，评价治疗疗效和高危人群随访观察等方面都发挥了越来越大的实用价值，其在临床肿瘤学中的重要意义已普遍被临床医师所认识。但是，肿瘤标志物在临床上的广泛应用也带来了一些问题，如何正确的理解肿瘤标志物的临床意义显得越来越重要。（一）高危人群中恶性肿瘤的早期检测 如果一种肿瘤标志物能满足“理想肿瘤标志物”的标准，则该 标志物可用于普查，但实际上没有一种肿瘤标志物的特异性和灵敏度均能达到100%，从而使肿瘤标志物用于普查受到限制。但AFP、PSA等少数肿瘤标志物是例外，例如：在乙型肝炎表面抗原(HBsAg)携带者和肝硬化患者中检测AFP；怀疑有胚胎细胞肿瘤时检测AFP和HCG；男性大于50岁 的前列腺肿瘤患者检测PSA、FPSA；怀疑有甲状腺髓质癌或家族中出现过这类癌症的患者检测降钙素。 （二）肿瘤定位 肿瘤标志物基本上不能对肿瘤定位，因为绝大多数肿瘤标志物无器官特异性，只有极少数的肿瘤标志物如前列腺特异性抗原(PSA)，前列腺酸性磷酸酶(PAP)具有器官特异性，只可惜这些指标虽能进行器官定位，但不具肿瘤特异性。
（三）初步诊断 肿瘤标志物无足够的灵敏度，不能排除假阴性结果，同时还有假阳性的可能，因此，通常不能单凭肿瘤标志物进行确诊，但肿瘤标志物有助于临床鉴别诊断。值得注意的是有几种肿瘤的瘤体大小与术前肿瘤标志物的水平相关：CEA和结肠直肠癌；CA125和卵巢癌；CYFRA21-1和肺癌。 （四）分期 大多数肿瘤标志物与疾病分期有关，且浓度与肿瘤大小或分期（如几乎所有的肿瘤标志物在肿瘤晚期时呈现较高的浓度）之间通常存在着关联，但这只是就总体而言，并不能根据个体测得值来判断肿瘤大小，也不能以个体肿瘤标志物的浓度来精确地指示各期肿瘤。 （五）疗效监测 肿瘤标志物最重要的价值，是能明确手术、放疗或药物治疗是否有效。有的肿瘤标志物可反映肿瘤残存量，这种定量关系十分重要，如用β- HCG监测绒毛膜癌的疗效、检测抗药性和推断“零肿瘤细胞”（检测极限以下），以决定何时停止治疗的报道就是最好的例子。 治疗中或治疗后肿瘤标志物浓度变化有3种基本类型：①浓度下降到正常水平，提示肿瘤全部除去或病情缓解；②浓度明显下降但仍持续在正常水平以上或短期下降到正常水平 后又重新增高，提示有肿瘤残留和（或）肿瘤转移；③浓度
我国肿瘤精准治疗的现状和思考 精准医疗的概念来源于个体化医疗，Mirnezami等认为，精准医疗是通过基因组学、蛋白质组学等组学技术和医学前沿技术，对疾病进行精细分类及精确诊断，从而对疾病和特定患者进行个性化精准治疗的新型医学概念与医疗模式。 国较早提出如何构建精准医疗体系的夏锋和韦邦福认为，精准医疗模式以患者最大获益和社会医疗投入的高效配置为宗旨，结合现代流行病学、预防医学、临床诊断学、治疗学、分子医学、医学信息学技术、卫生经济学和医学社会学等，使传统的医疗模式走向整合化，为每个人提供量体裁衣般的疾病预防、筛查、诊断、治疗和康复计划，以最小资源投入获取最大健康保障，从而提高整体人群的健康水平。 2015年，国部分专家对精准医疗的定义达成共识：“精准医疗是集合现代科技手段与传统医学方法，科学认知人体机能和疾病本质，以最有效、最安全、最经济的医疗服务获取个体和社会健康效益最大化的新型医学畴[3]”。 综合以上观点我们认为，精准医疗是一种利用基因组学、蛋白组学等组学技术和医学前沿技术，力图从疾病的预防、检测、诊断、治疗及预后转归等层面，对疾病进行精细分类及精确诊断，进而针对患者个体特征制定并实施医疗
决策和处理方法，以期实现个体和社会健康效益最大化的新型医学概念与医疗模式。 我国之所以也要发展精准医疗，从广义上来说，这个政策最终会减少政府的医疗费用支出，使有限的资金发挥更大的作用，使得资金也能够被“精准”使用。而且，精准医疗所涉及的医疗技术均居当前最先进水平，我国应当紧跟世界科学技术的潮流。从狭义上来说，精准医疗从个人层面实现个体化医疗，对提高国民健康水平有重大意义。 一、在肿瘤方面的发展方向 肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一。据最新统计，全球每年肿瘤新发病例1 400万，死亡820万，全球患肿瘤病例超过2 500万[4]。近20年来，我国癌症发病率和死亡率一直呈上升趋势。2011年，我国新发癌症病例约337.2万，因癌症死亡约221.3万。全国每分钟就有6.4人被确诊为癌症，每天有9 216人成为癌症患者，每7～8人中就有1人死于癌症[5]。当前严峻的现状，促使医疗专家尽快突破传统模式，寻找新的肿瘤治疗方式。因此，精准医疗的理念提出后，肿瘤科学就成为精准医疗最重要的研究领域之一，精准肿瘤医疗的概念也应运而生。 在精准肿瘤医疗模式中，对肿瘤的精准诊断是精准治疗的重要保证。与以往通过特殊染色、光学或电子显微镜、免疫组化等方式对肿瘤进行分类、分型和分期不同的是，精准医疗时代下是利用各种基因测序方法对肿瘤进行诊断。在对肿瘤进行精准诊断的基础上，可以通过以下技术对肿瘤患者进行较好的治疗。
几种常见的肿瘤标志物检 测的临床意义 The latest revision on November 22, 2020
几种常见的肿瘤标志物检测的临床意义 .AFP 主要相关肿瘤：肝细胞癌和生殖细胞癌。 其它相关肿瘤：胚胎细胞癌、卵巢畸胎瘤、胃癌、胆道癌、胰腺癌等。 其他影响因素：良性疾病包括肝炎、肝硬化、肠炎以及遗传性酪氨酸血症等会升高；怀孕时也可一时性升 1.AFP 主要相关肿瘤：肝细胞癌和生殖细胞癌。 其它相关肿瘤：胚胎细胞癌、卵巢畸胎瘤、胃癌、胆道癌、胰腺癌等。 其他影响因素：良性疾病包括肝炎、肝硬化、肠炎以及遗传性酪氨酸血症等会升高；怀孕时也可一时性升高。 2.CEA 主要相关肿瘤：广谱的肿瘤标志物。 其它相关肿瘤：常见于肺癌、大肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌等。 其他影响因素：吸烟者假阳性较多，妊娠期妇女和心血管疾病、糖尿病、非特异性结肠炎等疾病患者中约有15%~53%的血清CEA也会升高。 3.CA242 主要相关肿瘤：胰腺癌、胃、结肠癌。 其它相关肿瘤：肝癌、食管癌、肺癌。 其他影响因素：良性胃肠疾病如胰腺癌、肝炎、肝硬化患者会有所升高。 4.CA125 主演相关肿瘤：卵巢癌。 其它相关肿瘤：肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、胃肠道恶性肿瘤、子宫癌。 其他影响因素：女性盆腔炎、子宫内膜异位、行经期、卵巢囊肿、子宫肌瘤、慢性肝炎、胰腺炎、胆囊炎、肺炎等会升高。 5.CA199 主要相关肿瘤：胰腺癌、胃、结直肠癌。 其它相关肿瘤：肝癌、胆囊癌、胆管癌等。 其他影响因素：很多消化系统的良性疾病患者中也有升高，据报道又近10%的胰腺炎患者血清 CA19-9有中等度升高。 6.CA153 主要相关肿瘤：乳腺癌的首选标志物。 其它相关肿瘤：肺癌、卵巢癌、肺腺癌、结直肠癌等均可增高。 其他影响因素：良性乳腺疾患、子宫内膜异位、卵巢囊肿等患者的血清CA15-3也可超过正常值。 7.CA724 主要相关肿瘤：胃癌的最佳肿瘤标志物之一。 其它相关肿瘤：对其他胃肠道癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等也有不同检出率。 其他影响因素：良性疾病对CA72-4影响较小。 8.CA50 主要相关肿瘤：胰腺和结、直肠癌的标志物。 其它相关肿瘤：胃癌、胆囊癌、肝癌、肺癌、乳腺癌。 其他影响因素：萎缩性胃炎、胰腺炎、结肠炎和肺炎发病时，CA50也会升高。 9.NSE 主要相关肿瘤：小细胞肺癌。 其它相关肿瘤：肺腺癌、大细胞肺癌、神经系统癌。
1、甲胎蛋白（AFP）AFP是胚胎期肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，在正常成人血循环中含量极微＜20μg/L。AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物，诊断阳性率为60%～70%。血清AFP＞400μg/L持续4周，或200～400μg/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP浓度可有不同程度升高，其水平常＜300ug/L。生殖胚胎性肿瘤（睾丸癌，畸胎瘤）可见AFP含量升高。 2、癌胚抗原（CEA）癌胚抗原是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱性肿瘤标志物。血清CEA正常参考值＜5μg/L。CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结肠癌（70%）、胃癌（60％）、胰腺癌（55％）、肺癌（50％）、乳腺癌（40％）、卵巢癌（30％）、子宫癌（30%）。部分良性疾病直肠息肉，结肠炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA水平升高，但升高程度和阳性率较低。CEA属于粘附分子，是多种肿瘤转移复发的重要标志。 3、癌抗原125（CA125）CA125存在于上皮卵巢癌组织和病人血清中，是研究最多的卵巢癌标记物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。CA125对卵巢上皮癌的敏感性可达约70%。其他非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结/直肠癌、乳腺癌）也有一定的阳性率。良性妇科病（盆腔炎、卵巢囊肿等）和早期妊娠可出现不同程度的血清CA125含量升高。 4、癌抗原15-3（CA15-3）CA15-3可作为乳腺癌辅助诊断，术后随访和转移复发的指标。对早期乳腺癌的敏感性较低（60%），晚期的敏感性为80%，转移性乳腺癌的阳性率较高（80%）。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。 5、糖类抗原19-9（CA19-9）CA19-9是一种与胃肠道癌相关的糖类抗原，通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处。检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。胃癌、结/直肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等。 6、癌抗原50（CA50）CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，是最常用的糖类抗原肿瘤标志物，因其广泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，它的肿瘤识别谱比CA19-9广，因此它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是
肿瘤的精准医疗：概念、技术和展望 杭渤1,2，束永前3，刘平3，魏光伟4，金健1，郝文山5，王培俊2，李斌1,2，毛建华1 摘要精准医疗是指与患者分子生物病理学特征相匹配的个体化诊断和治疗策略。肿瘤为一复杂和多样性疾病，在分子遗传上具有很大异质性，即使相同病理类型的癌症患者，对抗癌药物反应迥异，因此肿瘤学科成为精准医疗的最重要领域之一。组学大数据时代的来临和生物技术的迅速发展奠定了精准医疗的可行性。本文介绍精准和个体化医疗的概念、基础和意义，简述近年来在此领域的最新进展，以及对实施精准医疗的方法和技术进行分析和归纳，首次将其分为间接方法（生物标志物检测及诊断）和直接方法（病人源性细胞和组织在抗癌药物直接筛选的应用），最后扼要阐述精准医疗的前景和面临的挑战。 关键词：精准医疗个体化医疗分子组学生物标志物检测病人源性细胞和组织 Precision cancer medicine: Concept, technology and perspectives HANG Bo1,2, SHU Yongqian3, LIU Ping3, WEI Guangwei4, JIN Jian1, HAO Wenshan5, WANG Peijun2, LI Bin1,2, MAO Jianhua1 Abstract Precision medicine is defined as an approach to personalized diagnosis and treatment, based on the omics information of patients. Human cancer is a complex and intrinsically heterogeneous disease in which patients may exhibit similar symptoms, and appear to have the same pathological disease, for entirely different genetic reasons. Such heterogeneity results in dramatic variations in response to currently available anti- cancer drugs. Therefore, oncology is one of the best fields for the practice of precision medicine. The availability of omics- based big data, along with rapid development of biotechnology, paves a way for precision medicine. This article describes the concept, foundation and significance of precision medicine, and reviews the recent progresses in methodology development and their clinical application. Then, various current available biotechniques in precision medicine are evaluated and classified into indirect (biomarker-based detection and prediction) and direct (patient-derived cells and tissues for direct anti-cancer drug screening) categories. Finally, perspectives of precision medicine as well as its facing challenge are briefly discussed. Key words: precision medicine personalized medicine omics biomarker detection patient-derived cells and tissue 2011年，美国国家科学院在“迈向精准医疗：构建生物医学研究知识网络和新的疾病分类体系”报告中，对“精准医疗（precision medicine）”的概念和措施做了系统的论述[1]。报告探讨了一种新的疾病命名的可能性和方法，该方法基于导致疾病的潜在的分子诱因和其他因素，而不是依靠传统的病人症状和体征。报告建议通过评估患者标本中的组学（omics）信息，建立新的数据网络，以促进生物医学研究及其与临床研究相整合。美国总统奥巴马在2015年1月20日的国情咨文中正式将“精准医疗计划”作为美国新的国家研究项目发布，致力于治愈癌症和糖尿病等疾病，让每个人获得个性化的信息和医疗，从而“引领一个医学新时代”。此举措很快得到了美国政府研究机构和医学界的热烈响应[2, 3]，当然也包括来自医学界和社会的争议。 1 精准医疗与个体化医疗1.1 定义 什么是精准医疗（又称精确医学），其与通常所讲的个体化医疗（personalized medicine）又是什么关系？精准医疗就是与患者分子生物病理学特征，如基因组信息，相匹配的个体化诊断和治疗策略。个体化医疗利用诊断性工具去检测特定的生物标志物，尤其是遗传性标志物，然后结合患者的病史和其他情况，协助决定哪一种预防或治疗干预措施最适用于特定的患者。通俗地讲，个体化医疗就是考虑患者本身的个体差异，药物治疗因人而异，为理想化的治疗。而精准医疗着眼于一组病患或人群（图1），相对于个性化医疗针对个体病患的情况更为宽泛，更可行。两者有共同的内涵。也有医疗和研究机构将这两个概念放在一起，如杜克大学的“精准和个体化医疗中心”。 图1精准医疗的核心Fig. 1 Heart of precision medicine
1．甲胎蛋白（AFP） AFP是早期诊断原发性肝癌最敏感、最特异的指标，适用于大规模普查，如果成人血AFP 值升高，则表示有患肝癌的可能。 AFP含量显著升高一般提示原发性肝细胞癌，70~95%患者的AFP升高，越是晚期，AFP含量越高，但阴性并不能排除原发性肝癌。AFP水平在一定程度上反应肿瘤的大小，其动态变化与病情有一定的关系，是显示治疗效果和预后判断的一项敏感指标。AFP值异常高者一般提示预后不佳，其含量上升则提示病情恶化。通常手术切除肝癌后二个月，AFP值应降至2 0ng/ml以下，若降的不多或降而复升，提示切除不彻底或有复发、转移的可能。在转移性肝癌中，AFP值一般低于350-400ng/ml。 妇产科的生殖腺胚胎癌、卵巢内胚窦癌AFP也会明显升高。AFP中度升高也常见于酒精性肝硬化、急性肝炎以及HBsAg携带者。某些消化道癌也会出现AFP升高现象。孕妇血清或羊水AFP升高提示胎儿脊柱裂、无脑症、食管atresia或多胎，AFP降低(结合孕妇年龄)提示未出生的婴儿有Down’s综合征的危险性。 正常参考值：0～15 ng/ml 2．癌胚抗原（CEA） 在正常成人的血液中CEA很难测出。CEA是一种重要的肿瘤相关抗原，70-90%的结肠腺癌患者CEA高度阳性，在其它恶性肿瘤中的阳性率顺序为胃癌（60-90％）、胰腺癌（70-80％）、小肠腺癌（60-83％）、肺癌（56-80％）、肝癌（62-75％）、乳腺癌（40-68％）、泌尿系癌肿（31-46％）。胃液（胃癌）、唾液（口腔癌、鼻咽癌）以及胸腹水（肺癌、肝癌）中CEA的阳性检测率更高，因为这些肿瘤“浸泡液”中的CEA可先于血中存在。CEA含量与肿瘤大小、有无转移存在一定关系，当发生肝转移时，CEA的升高尤为明显。 CEA测定主要用于指导各种肿瘤的治疗及随访，对肿瘤患者血液或其他体液中的CEA浓度进行连续观察，能对病情判断、预后及疗效观察提供重要的依据。CEA的检测对肿瘤术后复发的敏感度极高，可达80%以上，往往早于临床、病理检查及X光检查。 大量临床实践证实，术前或治疗前CEA浓度能明确预示肿瘤的状态、存活期及有无手术指征等。术前CEA浓度越低，说明病期越早，肿瘤转移、复发的可能越小，其生存时间越长；反之，术前CEA浓度越高说明病期较晚，难于切除，预后差。 在对恶性肿瘤进行手术切除时，连续测定CEA将有助于疗效观察。手术完全切除者，一般术后6周CEA回复正常；术后有残留或微转移者，可见下降，但不恢复正常；无法切除而作姑息手术者，一般呈持续上升。CEA浓度的检测也能较好地反映放疗和化疗疗效。其疗效不一定与肿瘤体积成正比，只要CEA浓度能随治疗而下降，则说明有效；若经治疗其浓度不变，甚至上升，则须更换治疗方案。 CEA检测还可对经手术或其他方法治疗使CEA恢复正常的病人，进行长期随访，监测其复发和转移。通常采用以下方案：术后第六周一次；术后三年内，每月一次；3-5年每三月一次；5-7年每半年一次；7年后一年一次。若发现升高，两周后再测一次，两次都升高则提示复发和转移。 正常参考值：0～5 ng/ml 3．癌抗原125（CA125 CA125是卵巢癌和子宫内膜癌的首选标志物，如果以65U/ml为阳性界限，Ⅲ-Ⅳ期癌变准确率可达100%。CA125迄今为止是用于卵巢癌的早期诊断、疗效观察、预后判断、监测复发及转移的最重要指标。CA125测定和盆腔检查的结合可提高试验的特异性。对输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、乳腺癌和间皮细胞癌诊断的符合率也很高，良性病变阳性率仅2%。CA125水平的升高是女性生殖系肿瘤复发的信号。 动态观察血清CA125浓度有助于卵巢癌的预后评价和治疗控制，经治疗后，CA125含量可
肿瘤标志物的解读 ［血清肿瘤标志物］是判断恶性肿瘤治疗的疗效、预后及选择治疗方案的有力依 据，但它只能作为辅助手段。如果体检中发现［血清肿瘤标志物］升高，不要过于恐慌，因为在机体存在炎症、某些慢性疾病发作时，某些［血清肿瘤标志物］也可能会上升，还需进一步检查来鉴别诊断。 肿瘤标志物升高未必是得了癌症 ［血清肿瘤标志物］是机体对肿瘤细胞反应产生（或）升高的、可预示肿瘤存在的一类物质，通过人体的血液、体液、肿瘤组织或细胞可以检测到。 ［血清肿瘤标志物］升高可能会是多方面原因导致的。如AFP，除原发性肝癌外，怀孕、活动性肝炎和生殖系统肿瘤等都可能出现升高的情况；因检测仪器或试剂的不同，有时也会有假阳性现象的出现，具体情况要结合临床来确定。因此，肿瘤标志物升高不一定就是得了癌症。 并非每位癌症患者肿瘤标志物都高 很多恶性肿瘤的标志物升高早于临床症状而引起人们的警惕，一些早期的病例因此得以发现，经过及时的治疗获得了很好的疗效。但值得注意的是，并不是每位癌症病人的肿瘤标志物都会增高。临床有些确诊的晚期卵巢癌病人CA125 —直正常，手术前 后也没有明显变化。 有几类肿瘤标志物的敏感度比较高，如原发性肝癌中70% —90%有AFP升高， 前列腺癌PSA总体阳性率约为70%。其有助于这两种肿瘤的早期发现，但是目前还没有100%敏感的肿瘤标志物。 对于单项标志物轻度升高者，不用过于恐慌。可以定期复查监测指标的数值变化情 况，有条件的尽量复查全部的常用标志物，一旦体内有恶性肿瘤存在，可能会 有几种标志物异常。如果复查后数值一直维持在参考值上限的临界水平，则意义不大。
但是有以下几类情况要特别重视：一是单次检查升高特别明显，数倍于正常值的上限。二是反复检查，数值动态持续升高。三是有家族性遗传史，肿瘤筛查时肿瘤标志物增高。前两种情况先查该标志物最常见的某种疾病，如CA724升高，可以先 查有无胃肠道的疾病，若胃肠道没有异常，还需 检查肝脏、食道、乳腺、妇科等。有家族性遗传史者如出现标志物升高，即便没有症状和体征，也必须复查和随访。对于60岁以上、有家庭肿瘤史、长期慢性乙型 肝炎患者或肿瘤高发期的高危人群要进行肿瘤标志物筛查。 肿瘤标志物可判断治疗效果和预后 肿瘤标志物被广泛应用于判断恶性肿瘤的疗效，成为选择治疗方案的有力依据之一。标志物的含量与肿瘤的恶性程度、转移、复发等息息相关。临床上一般会以初次治疗达到 疗效后的标志物水平作为其特定的“个体参考值”，根据其动态变化情况来判断疗效。如果下降到参考值范围内或下降95%以上，提示治疗有效；如果下降但仍持续在参考值以上，提示有肿瘤残留和（或）转移;下降到参考值内一段时间后重新升高，则提示复发或转移。标志物的检测有助于医生及时为肿瘤病人选择个体化治疗方案。 长期随访检测应选同一家医院 与可以同城检查互认的CT、B超等结果不同，建议需要随访的病人尽量选择同一家医院或同一个临床实验室。因为目前肿瘤标志物的国际标准化尚未完善，不同医院使用不同方法、不同试剂检测同一项标志物时，其结果可能出现差异；不同生产商的检测试剂和仪器所得到的检测结果也会有不同；试剂采用不同的抗体标记、不同的定标品、分析仪器选择性差异都会导致检测结果的差异。所以，不同医院的检
肿瘤标志物及其临床应用 肿瘤标志物概念 肿瘤标志物是癌细胞在发生过程中产生的一种或几种正常细胞所没有的或含量很低的“特异性”物质，或者是宿主细胞对癌细胞入侵反应所产生的正常细胞成分，但在量或质上与正常细胞或良性疾病相比有显著差异 肿瘤标志物很重要，但目前尚无统一的分类和命名 分类： 细胞肿瘤标志物（cellular Tumor Marker) 主要是指肿瘤组织或肿瘤细胞膜上表达的标志如生长因子、激素受体、癌基因以及抗癌基因表达产物P53等 体液肿瘤标志物（humoral Tumor Marker） 是指由肿瘤组织分泌到外周血和尿等体液物质中中的标志，其浓度高于正常生理水平，如肿瘤相关抗原（CEA、AFP和CA系列抗原）以及肿瘤诱导产生的物质（如CRP） 根据肿瘤标志物的来源、分布、增殖程度 及其与肿瘤的关系，有可分为5类： ⑴原位性肿瘤相关物质：在同类的正常细胞中含量甚微，但当细胞癌变时迅速增加，如一些细胞蛋白、各种细胞的酶。特异性不强。 ⑵异位性肿瘤相关物质：是由突变的肿瘤细胞产生，不是同类正常细胞的组分，如异位性激素、脑癌血ACTH可明显升高。小细胞肺癌时血，NSE明显增加，这类物质表达的特异性较强 ⑶胎盘和胎儿性肿瘤相关物质：在胎儿过程中可升高，当胎儿成长后开始消失，而在成人组织细胞癌变时，这类物质又再次产生或表达；癌胚性物质如CEA、AFP、碱性胎儿蛋白(BFP）
和组织多肽抗原(TPA）；癌胎盘性物质，如妊娠蛋白（SP）；激素如HCG、酶和同工酶。 ⑷病毒性肿瘤相关物质：可引起人或动物肿瘤生成或细胞恶性转化病毒，分为DNA和RNA 病毒两种，如HTC-1病毒（成人T细胞白血病）；EB病毒（伯基特化淋巴瘤），HS病毒（宫颈癌与皮肤癌），HB病毒（肝癌）和人巨细胞病毒等 ⑸癌基因、抗癌基因及其产物：癌基因激活和抗癌基因失活及其产物表达异常，是肿瘤发生和发展的重要标志，如CD117阳性表达，是确诊胃肠间质瘤（GIST）的依据。 综上所述，人体的细胞、组织、血液或体液中有许多物质可作为肿瘤标志物，如酶、激素、抗原、多肽和蛋白质等，广义的肿瘤标志物还 包括肿瘤相关抗原，肿瘤相关基因及其产物等 肿瘤标志物的临床用途 ㈠肿瘤筛查应是一份方便简易的方法，但由于大多数肿瘤标志物同时存在于健康人组、良性疾病组和恶性肿瘤组的循环血液中，而且浓度水平有较大的重叠，其特异性不足以用于癌症普查的过筛试验，只在肿瘤的高发区或有肿瘤家族史的高危人群中作为过筛试验。 ㈡临床诊断：由于大多数肿瘤标志物的特异性和灵敏度尚不够高，难以准确区别恶性肿瘤和良性疾病。标志物浓度轻度升高，可能属于正常范围内的变异，也可见于非恶性疾病。因此，不能单纯依靠某一肿瘤标志物的测定诊断癌症。但作为肿瘤的辅助诊断，特别是肿瘤标志物联合检测，可提高肿瘤诊断的特异性，取得非常成功。 联合检测 一般选择细胞类型相同的肿瘤所共同表达的标志物，有助于鉴定癌的原发部位。 以上皮细胞癌检测盘为例，乳腺癌、卵巢癌肠癌、前列腺癌、胃癌和胰腺癌等来自上皮细胞都含有类似的遗传组分，但由于各种细胞的细胞分化不同，标志物的表达水平有差别，即
常用肿瘤标志物及临床意义 全网发布：2011-02-28 07:56:57 发表者：许洪斌 (访问人次：2708) 长久以来，普通大众将恶性肿瘤冠以“不治之症”及“谈癌色变”之称号，同时 也认为某项肿瘤标志物高就证明患了某种肿瘤。这些认知都已很根深根深蒂固 了，但它却是极端错误的。 我们先看看近一个世纪来，医学对恶性肿瘤都做了些什么？ 在人类发展历史中，恶性肿瘤曾作为“不治之症”的确在肆意吞噬人类的生命，而人类对它却束手无策。但时至今日，随着肿瘤研究的不断发展，人们对肿 瘤的认识越来越深，防治肿瘤的方法也逐渐增多，并日臻完善。医学家们已能很有把握地说：“恶性肿瘤是能够治疗的”。世界卫生组织顾问委员会早于1981年提出：三分之一的癌症如能早期诊断是可以治愈的，三分之一的癌症是可以 减轻痛苦、延长寿命的。可见治与不治要因病、因期、因人而异。切不可因对 恶性肿瘤怀有恐惧心理而“讳疾忌医”，甚至即便已发现某些肿瘤的可疑征兆，也不愿往这方面想，有意回避医疗检查，最终导致延误病情，治之晚矣。这种惨 痛病例比比皆是。 但是“道高一尺，魔高一丈”，虽然医学有了飞速的发展，在近20年来，经济社会的高速发展，也使得环境、空气、食品、水的污染日渐加剧以及人口的 老龄化导致我国恶性肿瘤发病率急剧上升：据调查，20年来我国恶性肿瘤发病和死亡呈明显上升趋势，年发病人数由90万上升到130万，现有癌症病人200多万，预计到2025年时将上升至270万。卫生部公布2006年恶性肿瘤已成为城乡居民首要死因。它也可以称为危协生命的“头号杀手”。据研究表明：我国恶性肿瘤高发的三大主要原因： 1 环境、空气和水的污染日渐加剧。 2 食品污染严重。3 细菌、病毒性疾病引发恶性肿瘤。 由此可见，肿瘤的高发病率并非是医学的停滞，而是文明社会所带来 的必然结果。恶性肿瘤成为危协人类生命的“头号杀手”已是一个不可争辩的事实，它如同我们身边常见的心脑血管病及其它良性疾病一样成为了常见病，而且大多数恶性肿瘤是可以治疗的。因此，我们没有理由回避恶性肿瘤，不但要坦然对之而且还应该积极了解各种恶性肿瘤的防治，并自觉参与支持环境污染的治 理、保护我们的家园等社会公益活动。 恶性肿瘤虽然可以治疗，但要取得更好的疗效还得早期诊断、早期治疗。 所以，有人会提出能不能发明一种检查，这种检查能很早的发现你是否患有癌症。其实，医学家们就是怀着这种朴素的想法一直在苦苦摸索这种神奇的检查――肿 瘤标志物。不过，肿瘤标志物在目前阶段还达不到人们所想象的神奇高度，但已经有了可喜的发展。因此，我们对它要有正确的理解，合理地应用它，协助肿瘤 的早期检出。 那么什么是肿瘤标志物呢？它们都有什么作用呢？ 肿瘤标志物又称为肿瘤Marker，它是在1848年首次发现，于1979年在英国正式命名使用，并确定它的概念：肿瘤标志物是癌细胞分泌或脱落到体液或组
肿瘤标志物检测原理 根据WHO资料，全球范围内恶性肿瘤是人类仅次于心脑血管病的第二大死亡原因，占总死亡人数的22%，并逐年增加。10种常见肿瘤：胃癌、肝癌、食管癌、结直肠肛门癌、白血病、子宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌和膀胱癌。肿瘤的早期发现、早期诊断、早期治疗是患者获得长期生存的最主要途径。以肝癌为例，肿瘤直径＜2cm，5年生存率几乎100%；直径每增加1cm，5年生存率下降20%。肿瘤诊断三大支柱是图像诊断（包括B超、CT、核磁共振）、化学诊断（血清学和免疫学）及细胞学和组织学诊断，而后两者均以肿瘤标志为主要或辅助观察指标。 当前，肿瘤标志物的检测已从细胞水平深入到分子基因水平，在检测技术上，它将生物化学、核医学、免疫学、细胞学、病理学、分子生物学等诸多学科融合在一起，不仅使检测的项目有了大幅度的增加，而且检测的特异性和灵敏度也有很大的提高。 肿瘤标志物在肿瘤诊断，检测肿瘤复发与转移，判断疗效和预后以及人群普查等方面都有较大的实用价值，而且在肿瘤发生和发展机理研究中也具有重要作用。肿瘤标志物除用于肿瘤诊断外，可为临床肿瘤治疗提供依据及以其为靶，进行肿瘤的靶向治疗及免疫治疗。肿瘤标志学已成为肿瘤学中一个重要的新学科、新领域。 肿瘤标志（Tumour Markers）是1978年Herberman在美国国立癌症研究所（NCI）召开的“人类免疫及肿瘤免疫诊断”会上提出的，次年在英国第七届“肿瘤发生生物学和医学”会议被大家确认，并开始引用。 肿瘤标志物是指由肿瘤细胞由肿瘤组织和细胞产生的与肿瘤的形成、发生相关的物质，这些物质存在于肿瘤细胞的胞核、胞质、胞膜上或体液中，进入到血液或其他体液或组织中，或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到血液或体液或组织中而含量明显高于正常参考值的一类生物活性物质。不存在于正常成人组织而见于胚胎组织,或在肿瘤组织中含量超过正常含量。 肿瘤标志物分类 目前肿瘤标志物尚无统一的分类和命名，临床常用的肿瘤标志物大多是根据其生物化学和免疫学特性可分为： （1）肿瘤抗原 肿瘤胚胎性抗原：甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)。 白血病系列分化抗原：CD系列。