基金项目：国家“十二五”科技重大专项项目（2012ZX10002003）；辽宁省科学技术计划项目（2014225020）；
辽宁省自然科学基金（2014021007）通讯作者：窦晓光 E-mail ：guang40@https://www.doczj.com/doc/614814775.html,
2015年中国慢性乙型肝炎防治指南——特殊人群抗病毒治疗推荐意见解读
张，丁洋，窦晓光（中国医科大学附属盛京医院 感染科，沈阳 110004）
2015年中华医学会肝病学分会和感染病学分会对我国《慢性乙型肝炎防治指南》进行了更新（以下简称2015年版指南），并在多种肝病相关专业杂志上发表[1]。2015年版指南结合我国“十一五” “十二五”重大专项的研究成果，参考国际权威指南，主要对慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗进行了重点阐述，特别是提出了一些抗病毒治疗新理念，如临床治愈、三级治疗终点、一线用药、疗程及特殊人群治疗新策略等，并形成了推荐意见。本文就指南中与临床密切相关的特殊人群抗病毒治疗推荐意见进行解读，帮助临床医师在临床实践中更好地以指南为依据，根据患者的具体情况制订个体化治疗方案，以期使更多患者得到治愈。1 抗病毒治疗无应答及应答不佳患者
2015年版指南明确了干扰素（IFN ）和核苷（酸）类似物（NAs ）治疗无应答或应答不佳的定义，即经过规范的普通IFN-α或聚乙二醇干扰素（PegIFN ）-α治疗或依从性良好的NAs 治疗的患者，根据选择药物的不同，在不同的时间点评价患者的疗效，决定下一步治疗方案。如果首选普通IFN-α或PegIFN-α治疗的患者，应于治疗的24周根据乙型肝炎病毒（HBV ）DNA 和HBsAg 定量检测，决定是换用NAs 重新治疗还是联合NAs 继续治疗[2]；如果首选耐药基因屏障低的NAs ，如拉米夫定或替比夫定，对于治疗后原发无应答或应答不佳患者，应及时调整治疗方案，包括联合或换用无交叉耐药的NAs 继续治疗；而对于使用恩替卡韦或替诺福韦酯治疗后出现原发无应答或应答不佳的患者，首
先应检查患者的依从性及服药方法等，是立即调整治疗方案还是继续治疗目前仍未达成共识，临床医师应根据患者疾病严重程度决定是否立即改变治疗方案[3]。
如为代偿期肝病，一般可继续治疗至48周，再根据疗效决定是否改变治疗方案；相反，如患者处于肝病失代偿期或有重症化趋势，应及时改变治疗策略，一般采取联合治疗。2 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者
2015年版指南指出，慢性HBV 感染者在接受肿瘤化疗（包括新型分子靶向药物治疗）或免疫抑制治疗过程中，约20%～50%的患者可出现不同程度的乙型肝炎再活动，严重者可以出现急性肝功能衰竭甚至死亡，必须引起高度重视[4]。大量的循证医学证据表明，预防性抗病毒治疗可以明显降低慢性乙型肝炎再活动的概率，避免由于肝炎发作导致的肝功能衰竭，从而保证抗肿瘤药物和免疫抑制剂的治疗效果。此类患者一旦肝炎发作即可因肝功能衰竭而致死亡，一旦HBV DNA 阳性，应立即进行抗病毒治疗，建议选用强效低耐药的恩替卡韦或替诺福韦酯治疗。
然而，我国成人曾感染过HBV 的比例较高，因此对于所有因其他疾病而接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前均应常规筛查HBsAg 、抗-HBc 和HBV DNA ，并评估接受免疫抑制剂时肝炎发作的风险程度，再决定立即开始抗病毒治疗还是密切监测，随时开始抗病毒治疗。特别值得关注的是HBsAg 阴性、抗-HBc 阳性人群，尽管绝大多数患者为感染后自发清除了病毒，但肝组织中
可能存在共价闭合环状DNA （cccDNA ），在使用B 细胞单克隆抗体等分子靶向药物时，也可以出现肝炎发作，建议预防使用抗病毒药物。
关于预防抗病毒治疗何时停药的问题，鉴于绝大多数患者在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，机体可能还会在一段时间内处于免疫低应答状态，为避免肝炎再激活，应继续维持NAs 治疗6个月以上再停药。由于NAs 停用后可能出现疾病复发，甚至病情恶化，停药后还应注意随访和监测。3 HBV 和丙型肝炎病毒（HCV ）合并感染患者的治疗
临床上常可见HBV 和HCV 重叠感染的患者，此类患者的治疗应首先评估以何种病毒感染为主，并根据疾病的严重程度及HBV DNA 或HCV RNA 的水平制订个体化的抗病毒治疗方案。如患者HBsAg 阳性，HBV DNA 水平低于检测下限，但HCV RNA 可检出，即按照抗HCV 治疗方案治
疗，但治疗结束后，除监测HCV RNA 水平以判断是否复发外，还应监测HBV DNA 水平，因为两种病毒同时感染可以出现病毒间的相互抑制，一旦一种病毒经治疗阴转后，之前受到抑制的病毒即可再活动[5]。临床上HBV DNA 和HCV RNA 同时阳性的患者相对较少见，如出现此种情况，2015年版指南推荐应先用标准剂量PegIFN-α和利巴韦林治疗3个月，如HBV DNA 水平下降＜2log 10 IU/ml 或升高，建议加用恩替卡韦或替诺福韦酯治疗，联合治疗后如何停药（先停NAs ，还是先停IFN ）尚无更多的循证医学证据，可根据患者的具体疗效由医师决定，抗HCV 的直接抗病毒药物（direct-acting antivirals ，DAA ）与恩替卡韦或替诺福韦酯的联合治疗也没有证据。临床上还可出现抗-HCV 阳性、HCV RNA 阴性，而HBV DNA 阳性，此类患者和慢性乙型肝炎的治疗方案一样，无需担心丙型肝炎的再活动。具体方案见图1。
4 慢性乙型肝炎导致的肝功能衰竭和原发性肝细胞癌（HCC ）
对于HBV 感染导致的急、慢性肝功能衰竭患者抗病毒治疗原则为只要HBV DNA 检测为阳性，即应采取抗病毒治疗，且越早越好，因为NAs 真正发挥抗病毒的效果需要1～2个月，随着HBV DNA 阴转，肝脏炎症会明显减轻，肝功能逐渐恢复。药物选择恩替卡韦或替诺福韦酯，应长期治疗直至HBsAg 消失或伴血清学转换。对于肝功能衰竭的患者营养支持非常重要，特别是夜间加餐。基于这种原因，疾病早期应用恩替卡韦可能受到限制，可以选择不受饮食影响的药物。肝功能衰竭患者抗病
毒治疗时应注意监测血浆乳酸水平，特别是应用恩替卡韦治疗的患者。
对于HBV 相关的HCC 患者，在采用外科手术切除、肝动脉化疗栓塞、放射治疗或消融等治疗前均应积极进行抗病毒治疗，主要目的是通过抗病毒治疗使患者的肝功能恢复正常，能够耐受肿瘤相关治疗。同时抗病毒治疗与HCC 肝切除术后复发密切相关，可显著延长HCC 患者的无复发生存期及提高总体生存率[6]。由于绝大多数HCC 患者多已进展为肝硬化，首选恩替卡韦或替诺福韦酯长期治疗，对于肝功能代偿较好的患者，也可应用PegIFN-α治疗。
图1 HBV/HCV 合并感染治疗方案选择
注：HBV ：乙型肝炎病毒；HCV ：丙型肝炎病毒；P ：聚乙二醇干扰素；R ：利巴韦林；NAs ：核苷（酸）类似物
HBsAg （＋）和
抗-HCV （＋）
活动性HCV 非活动性HBV 治疗HCV （P&R ）监测HBV 活动
活动性HCV 活动性HBV ? 治疗HCV （P&R ），
监测HBV 是否缓解或活动? 同时治疗HCV/HBV （P&R ＋ NAs ）
活动性HBV 非活动性HCV 治疗HBV （P/NAs ）
观察
非活动性HCV 非活动性HBV
5 育龄期女性和妊娠相关情况处理
2015年亚太乙型肝炎防治指南提出：“将通过接种疫苗、治疗患者及防治传播达到根除HBV 感染”的最终目标。我国HBV的母婴传播是导致慢性HBV感染的最主要途径，更严重的是新生儿或婴幼儿感染HBV后，超过80%将进展为慢性HBV感染者。因此如何阻断和降低HBV母婴垂直传播、实现新生儿HBV“零感染”，一直是全社会关心的问题和临床医师面临的严峻挑战[7]。
然而处于免疫耐受期的孕妇情况完全不同，此类人群绝大多数为高病毒载量，与低病毒载量的孕妇相比，尽管对新生儿进行了联合免疫阻断，仍有10%～30%的新生儿感染HBV，同时应用口服核苷类药物对此部分孕妇确实有效，可于4～8周内将病毒水平降至相对低的范围，且HBV阻断的有效性和孕妇及新生儿的安全性均有大量循证医学证据，同时，新生儿的出生缺陷率与一般孕妇所生新生儿相同[8]。
因此，2015年版指南除对孕妇肝炎发作及用药期间意外妊娠等方面给出推荐意见外，其他增加内容如下。
5.1 HBV感染的孕妇分类 感染HBV的孕妇情况不同，治疗目的和策略不同。首先，应区分是HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性感染孕妇，还是HBsAg阳性、HBeAg和HBV DNA阴性感染孕妇；其次，应区分孕妇是慢性乙型肝炎患者（肝炎发作），还是病毒携带者[丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平正常]；再次，对于病毒携带孕妇，还应区分是高病毒载量抑或低病毒载量携带者。
5.2 慢性乙型肝炎孕妇的处理 对于妊娠期间乙型肝炎发作的孕妇，由于肝炎发作可能出现肝功能衰竭，对孕妇造成危险，应推荐及时进行抗病毒治疗，而非观察或评价风险。及时的抗病毒治疗，还可以降低新生儿HBV感染的发生风险。因此，孕妇肝炎发作，应立即进行抗病毒治疗，选择替诺福韦酯/替比夫定，治疗时间及停药同一般慢性乙型肝炎患者。
5.3 病毒携带孕妇的处理 由于慢性HBV携带即ALT水平正常的孕妇一般相对年轻，多为HBeAg 阳性和高病毒载量，尽管孕妇肝炎未发作，但HBV母婴联合免疫阻断失败率较高。因此，在妊娠中、晚期应进行抗病毒治疗，主要是为了降低新生儿HBV感染率。推荐高病毒载量的HBV携带孕妇于妊娠24～28周开始口服替比夫定/替诺福韦酯抗病毒治疗，但停药时机及哺乳等问题尚未完全达成共识，如：由于担心产后立即停药导致肝炎发作，一般建议孕妇产后1～3个月停药，但会影响产后哺乳。还有专家建议，口服替诺福韦酯的孕妇可以哺乳，而一些指南推荐口服药物期间最好不哺乳等问题尚需进一步研究。
有生育要求的慢性乙型肝炎患者应尽量于孕前应用IFN或NAs治疗，以期于孕前6个月完成治疗。对于抗病毒治疗期间意外妊娠者，如应用IFN-α治疗，建议终止妊娠，因为IFN-α可能导致胎儿畸形；如口服妊娠B级药物（替比夫定/替诺福韦酯）或拉米夫定，可继续治疗，因为这些药物对胎儿是安全的；如应用恩替卡韦和阿德福韦酯，是否行人工流产，首先应评价是否为珍贵儿，其次在孕16～24周通过超声检查确定是否有畸形；如继续妊娠，需换用替诺福韦酯或替比夫定继续治疗。
6 儿童患者
儿童由于HBV感染时间较短，病情相对较轻，多数患儿处于免疫耐受期，通常不考虑抗病毒治疗，但也应注意肝纤维化程度及HCC家族史。由于没有儿童无创肝纤维化的评价方法，仍需采用肝活检评价肝脏炎症和纤维化程度。如果儿童肝炎发作也应及时进行抗病毒治疗，对于进展期肝病或肝硬化患儿，更应及时进行抗病毒治疗。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于儿童患者治疗的药物包括普通IFN-α（2～17岁）、拉米夫定（2～17岁）、阿德福韦酯（12～17岁）、恩替卡韦（2～17岁）和替诺福韦酯（12～17岁）。2015年版指南推荐的药物选择：1岁以上儿童可考虑IFN-α治疗，2～11岁可选用恩替卡韦治疗，12～17岁可选用恩替卡韦或替诺福韦酯治疗，治疗中的监测和疗程同成年人。值得注意的是，发病越早、年龄越小的患儿，抗病毒治疗效果越好。特别是选择PegIFN-α治疗的患儿获得临床治愈的比例高于成年人。
总之，2015年版指南对HBV感染的特殊人群的抗病毒治疗进行了详细的阐述并提出了明确的治疗意见。临床医师应以指南为基础，结合临床实际情况，制订个体化治疗策略，使更多患者获益。
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收稿日期：2016-03-11
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慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展 发表时间：2017-08-24T14:17:18.163Z 来源：《西部医学》2017年5月作者：程鹏李毅莫晓媚 [导读] 本文以新版指南为指导，参考相关文献，简述慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展。 青岛市妇女儿童医院山东青岛 266034 摘要：慢性乙型病毒性肝炎患者有可能发展为肝硬化，肝细胞癌，肝功能衰竭等，因此对有抗病毒指征的乙肝病毒感染患者，进行有效的抗病毒治疗，至关重要。我国2015版《慢性乙型肝炎防治指南》更新调整了治疗策略，并首次提出慢性乙肝临床治愈的评价指标。本文以新版指南为指导，参考相关文献，简述慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展。 关键词：慢性乙型肝炎；乙型肝炎病毒；治疗策略 慢性乙型病毒性肝炎（Chronic Hepatitis B,CHB）是我国常见的感染性疾病之一，为慢性进展性疾病，部分患者可能发展为肝硬化，肝细胞癌，肝功能衰竭等，因此对有抗病毒指征的乙肝病毒（Hepatitis B virus ,HBV）感染患者，进行有效的抗病毒治疗，至关重要。目前应用于乙肝抗病毒的药物，根据作用机制分为干扰素（interferon IFN）和核苷（酸）类似物〔Nucleos(t)ide analogues, NAS〕两大类。由于目前的抗HBV药物只能抑制但无法根除HBV,治疗效果并不十分理想。随着抗乙肝病毒治疗的不断探索，国内外取得了丰硕的成果，我国2015版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]（以下简称新版指南）更新调整了治疗策略，并首次提出在治疗过程中对于部分适合患者应尽量追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg消失并伴有ALT复常和肝组织改善。目前强化治疗策略，密切监测机体用药前后相关指标的变化，及时准确预测疗效，加强耐药的防治，使更多患者的治疗达到或更接近临床治愈的目标，仍是慢性乙型肝炎抗病毒治疗的发展趋势。本文以新版指南为指导，参考相关文献，简述慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展。 1.干扰素α（IFNα） 干扰素具有直接清除HBV,增强机体免疫的双重机制，分普通干扰素α和聚乙二醇干扰素α（PEG- IFNα）两种制剂。PEG- IFNα是普通干扰素α聚乙二醇化后形成的大分子物质，半衰期明显延长，每周只需使用一次，就可在整个用药期间维持有效血药浓度，抗病毒作用更强，HBVDNA和 HBeAg阴转率及ALT复常率，肝脏炎症与纤维化改善方面明显优于普通干扰素[2，3]。预测干扰素疗效，有助于提高治疗效果，减低治疗成本。对于基线高病毒载量的HBeAg阳性患者，应用PEG- IFNα12周，若HBeAg下降＞0.67㏒10 S/CO而HBV DNA仍 ≥105拷贝/ml, 加用阿德福韦酯，增强抗病毒效果，有助于提高48周联合应答率，HBeAg下降＜0.67㏒10 S/CO，建议更改治疗方案，24周HBeAg下降＞1.06㏒10S/CO，HBV DNA﹤103拷贝/ml，是实现治疗48周联合应答的重要预测因素，否则也应更改治疗方案[4]。HBV DNA降至不可测水平，HBsAg定量是预测干扰素疗效的理想指标[5,6]，新版指南也明确了对于HBeAg阳性患者，治疗24周HBsAg＜1500IU/ml，可继续单药治疗至48周，若HBsAg＞20000IU/ml，建议改用NAS治疗；对于HBeAg阴性患者，治疗12周，若HBsAg未下降且HBV DNA较基线下降＜2㏒10IU/m，也应改用NAS治疗。基线HBV DNA＜106拷贝/ml,HBsAg＜5000 IU/m, HBeAg＜500 S/CO ,5×ULN≤ALT≤10×ULN,肝组织炎症坏死G2以上的HBV基因A或B型的HBeAg阳性患者，干扰素的预期治疗效果较佳[1,7]。 2.核苷（酸）类似物（NAS） NAS在CHB抗病毒治疗中发挥着重要作用，是大多数患者的首选治疗方案，核苷类似物包括L-核苷类：拉米夫定（lamivudine LAM）,替比夫定（telbivudine LDT）和环戊烷：恩替卡韦（entecavir ETV）；核苷酸类似物包括阿德福韦酯（adefovir ADV）,替诺福韦（tenofovir TDF）。TDF,ETV因高效低耐药被我国及世界各大肝病学会组织推荐为初始治疗时的首选药物。对于已经开始服用LAM 或LTD 的患者，如果治疗 24周后病毒定量﹥300 拷贝/ml，改用TDF 或加用 ADV 治疗; 对于已经开始服用 ADV 的患者，如果治疗 24 周后病毒定量较基线下降﹤2㏒10 IU/ml,改用ETV或TDF[1]。一项TDF对照ADV治疗初治CHB患者497例的Ⅲ期临床研究，48周双盲研究完成后进入开放研究，其中252例继续原TDF治疗（TDF-TDF组），245例由ADV换用TDF治疗（ADV-TDF组）。治疗至96周，HBVDNA＜400拷贝/ml 比例, HBeAg阳性患者分别为92.2%与92.9%， HBeAg阴性患者分别为93.5%与93.5%，二组比较无显著差异； TDF-TDF组HBeAg消失率优于ADV-TDF组（35.9%Vs21.1% p=0.0188）, HBeAg转换率也优于ADV-TDF组（31.1%Vs18.2% p=0.0313）,未检测到TDF耐药，显示中国CHB患者初治选择TDF或ADV换用TDF均可获得HBVDNA抑制，且安全耐受性良好[8]。经TDF单药治疗8年， HBeAg阳性患者HBsAg 消失率达13%，也未检测到相关耐药[9]。ETV应用于1009例初治CHB患者，平均随访36.4月的数据表明，治疗1,3和5年累积HBVDNA＜60 IU/ml的比例分别为79%，95.6%和99.4%，累积ALT复常率分别为81.8%，95%，99.5%，治疗5年累积基因耐药率2.1%[10]。对于ETV治疗9-36月，只获得部分应答的患者,前8周联用PEG- IFNα后,再换用PEG- IFNα治疗至48周，HBsAg转阴率8.5%， HBeAg转换率、HBsAg 消失率均高于继续ETV治疗组 [11]。联用PEG- IFNα需要考虑随之增加的经济负担，换用PEG- IFNα也应注意HBVDNA随之反弹的问题，因此需要从药物经济学角度谨慎考虑。 3.NAS耐药情况及分析 由于长期应用NAS抗病毒治疗，HBVDNA P区基因变异，产生耐药病毒株，导致NAS耐药。耐药不仅影响疗效，导致肝脏疾病急剧变化，甚至可出现肝功能失代偿，急性肝衰竭甚至死亡。LAM临床应用历史最长，耐药情况也最严重，治疗5年的耐药率高达70%[12]。一项来自我国16地区2223例患者NAS耐药基因突变检测结果显示，总耐药率44.08%，LAM (28.61%)＞ADV(17.68%)＞ETV(3.24%)，敏感性降低或可能降低为9.99%，以LAM耐药导致ETV敏感性降低最常见[13]。NAS药物间具有相同的耐药突变位点，易产生交叉耐药或多药耐药，rtL180M，rtA181T/V，rtM204V/I，是LAM相关变异位点，多点变异组合模式rtM204V/I +rtL180M最常见[13,14]，ADV主要变异位点 rtA181T/V，rtN236T，若rtA181T单点变异和/或出现rtA181V+rtN236T多点变异，则LAM与ADV同时耐药；ETV耐药是在rtM204V/I +rtL180M变异基础上，联合rtI169，rtT184，rtS202，rtM250一个或多个位点变异，只有三个突变同时发生时才可导致ETV耐药，因此ETV 对初治患者耐药率极低，对于LAM耐药患者耐药率显著高于初治患者而不宜采用。与TDF相关的变异位点位于B区的rtA194T，目前尚未在CHB患者中发现此位点变异。在NAS抗病毒治疗中，应定期检测相关指标，发现病毒学应答不佳或出现病毒学突破，排除患者依从性问题后，及时进行HBV耐药基因型检测，参考耐药检测结果调整治疗方案，避免因耐药对患者造成的危害。 4.NAS耐药后挽救治疗 耐药挽救主要是选择无交叉耐药位点的NAS序贯或序贯联合治疗。由于单纯LAM或LDT耐药选用ETV或联合ADV治疗，效果并不令人满意，同时又增加了多药耐药的风险，ETV,ADV的耐药已成为目前临床治疗的难点。TDF因强效低耐药且与其他NAS无交叉耐药，在NAS
慢性乙型肝炎的治疗目标、终点和策略 根据2002年全国HBV感染者血清流行病学调查[1]，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)流行率为 %，约亿人，其中慢性乙型肝炎患者约为3000万人，如无正确治疗，慢性乙型肝炎患者 5 年后约 10%～20% 可发展为肝硬化，20%～23%可发展为失代偿期肝硬化，6%～15%可发展为肝细胞性肝癌(HCC)。而5年存活率，代偿期肝硬化为 55%，失代偿期肝硬化为 14%。每年死于乙型肝炎相关性肝病者约 30 万人。此外，母亲为HBV携带者可通过垂直传播使婴儿受染，婴儿时期感染HBV者90%以上将成为慢性HBV携带者，随着年龄的增长，可反复发作肝炎，最后演变为慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和HCC，影响下一代的健康，危害极大，已成为重大的公共卫生问题。 一、慢性乙型肝炎的治疗目标 由于慢性乙肝的特殊性，其 治疗往往难以达到理想治 疗终点；那么临床常用的治 疗终点是怎样的呢 治疗目标应是长期、持续抑制和消除HBV 复制，从而减轻和防止肝炎病变加重、复发和肝纤维化；减少和预防进展为肝功能失代偿、肝硬化、肝功能衰竭和HCC；提高患者的生活质量和生存期[2～4]。 二、慢性乙型肝炎的治疗终点
治疗终点应符合治疗目标。最终和理想的治疗终点应是 HBsAg 转阴或 HBsAg 血清转换( 血清HBsAg 阴性，抗 HBs阳性) 。但目前抗 HBV 的药物和方法很少能达到这 样的治疗终点，可能需要很长时期的有效治疗。因此，目 前抗病毒治疗，尤其是核苷类似物的治疗终点如下。对乙 型肝炎e抗原(HBeAg) 阳性的慢性乙型肝炎患者，应是 HBeAg 血清转换，血清 HBV DNA低于检测值下限、丙氨酸氨基转移酶(ALT) 恢复正常，达到上述指标后，还应继续治疗至少半年，如仍保持上述指标者，可考虑停药观察[2～4]。 目前，多数学者认为HBeAg血清转换是HBV复制受抑制和肝组织病变好转的标志，并不等于病毒消除和肝脏病变恢复。但亦有文献报道，在拉米夫定治疗出现HBeAg 血清转换后，持久应答率差别很大，为 38%～77%。3年累积复发率为36%～54% [5，6]。因此，出现HBeAg 血清转换后，还应继续治疗更长时间。对HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者，不能用HBeAg血清转换作为治疗终点，而是 HBV DNA水平达到检测值下限、ALT恢复正常。疗程至少1年，最好能达到 HBsAg阴性或血清转换[2，7，8] 。停止抗病毒治疗后，须密切随访观察血清 HBV DNA 水平的变化。如有回升趋势，应立即应用有效的抗病毒治疗，使之达到长期持续抑制HBV 复制的目的。 三、慢性乙型肝炎的治疗策略 综合治疗的方法仍是乙肝 治疗的主导。包括不同方法 的联合应用以及同种方法
慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状分析慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个严重的公共卫生问题。全世界约20亿人被HBV感染，其中慢性感染3.5亿人,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌。我国是HBV感染高流行区，有1.2亿人口为HBV感染者，其中，慢性乙型肝炎（简称慢性乙肝）为7000万。我国慢性HBV感染的特点是持续时间漫长，临床上可分为3个时期：免疫耐受期，慢性肝炎期，低或非复制期。在我国感染年龄是影响慢性化的主要因素。围产期感染多形成慢性感染，在成年期感染引起急性肝炎，其中10%可形成慢性肝炎。围产期与宫内感染HBV的婴幼儿形成免疫耐受，带毒持续时间长，而成年期感染者往往缺乏免疫耐受期［1,2］。 慢性HBV感染免疫耐受期长短不一，此期肝功能检测正常，无症状，常称为慢性HBV携带者。以后进入免疫清除期，肝脏出现炎症反应，转氨酶（ALT/AST）升高，并出现轻重不一的临床肝脏炎症症状。当发展到慢性肝炎阶段以后，每年大约2%～5.5%的慢性乙肝患者发展成肝硬化，最后一部分发展成失代偿性肝硬化、肝癌,往往夺去生命。 防治病毒性乙型肝炎要从源头上阻断HBV感染,同时,也不能忽视慢性HBV感染的治疗。乙肝疫苗预防接种是从源头上阻断HBV感染的理想措施，然而我国是个肝炎大国，即使到2010年5岁以下儿童HBsAg携带者降到1%以下，全国人群HBsAg携带率降到7%以下，也仍
将有约7000万人群携带HBsAg。因此，已形成大量的慢性HBV感染者的治疗问题，仍是一个亟待解决的问题［3］。
1 慢性HBV感染要不要药物治疗 国内外肝病学者对慢性HBV携带者多数不主张抗病毒治疗，主张进行医学观察。对ALT＜2 u/L的慢性乙型肝炎患者亦如此。而这类患者最近已经有人研究证明形成肝硬化并发症的风险同样存在。已经有些肝病专家指出：目前已是重新评估现行美国肝病学会、欧洲肝病学会以及亚太肝病学会的治疗指南的时候了。重新评估什么呢？一是HBeAg血清转换是不是抗病毒药治疗特点的指标。因为即使抗HBe出现后，每年持续有4%的病例形成肝硬化，并且也可发生肝癌。二是HBV DNA降到＜1×103 copies/ml,肝硬化并发症仍可发生。三是ALT＜2 u/L仍然有出现肝硬化的风险，并且＜1～2 u/L的风险最高［4］。 现在我们不能不重新评估我们对慢乙肝的治疗策略，应如何更好防止肝硬化并发症。目前国内外肝病学者共识：治疗慢性乙肝有效的方法是抗病毒疗法。 2 近年治疗慢性乙肝不同的抗病毒药物所取得的疗效［5］
乙肝抗病毒治疗推荐方案 (一) 慢性HBV 携带者和非活动性HBsAg 携带者对慢性HBV 携带者，应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2 炎症坏死者，需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗。非活动性HBsAg 携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每3~6 个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT ≥2×ULN，且同时HBV DNA 阳性，可用IFN α或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。 (二) HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者 对于HBV DNA 定量≥ 1×105 拷贝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT1．普通IFN α 5 MU( 可根据患者的耐受情况适当调整剂量)，每周 3 次或隔日1 次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为6 个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1 年或更长[52] (II)。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6 个月无应答者，可改用其他抗病毒药物。 2．PegIFN α-2a 180 μg，每周1 次，皮下注射，疗程1 年(I)。剂量应根据患者耐受性等因素决定。 3．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服。治疗1 年时，如HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限，ALT 复常，HBeAg 转阴但未出现抗-HBe 者，建议继续用药，直至HBeAg 血清
学转换，经监测2 次 (每次至少间隔6 个月)，仍保持不变者可以停药[85] (II)，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。 4．阿德福韦酯 10 mg ，每日1 次口服。疗程可参照拉米夫定 [85](II)。 5．恩替卡韦 ( 对拉米夫定耐药患者为1mg) ，每日1 次口服。疗程可参照拉米夫定。 (三) HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者 HBV DNA 定量≥1×104 拷贝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT 因需要较长期治疗，最好选用IFN α(ALT 水平应1．普通IFN α 5MU ，每周3 次或隔日1 次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1 年 (I)。 2．PegIFN α-2a 180μg，每周1 次，皮下注射，疗程至少 1 年 (I)。 3．阿德福韦酯 10 mg ，每日1 次口服，疗程至少1 年。当监测 3 次 (每次至少间隔 6 个月)，HBV DNA 检测不到(PCR 法) 或低于检测下限和ALT 正常时可以停药[87]（II）。4．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服，疗程至少1 年。治疗终点同阿德福韦酯[87] (II)。 5．恩替卡韦 (对拉米夫定耐药患者为1mg) ，每日1 次口服。疗程可参照阿德福韦酯。
核苷（酸）类似物药理机制与乙肝抗病毒治疗进展选择题（共10 题，每题10 分） 1 . （多选题）慢乙肝治疗的目标是（） A .最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒的复制 B .减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿 C .减少肝细胞肝癌及其他并发症的发生， D .改善生活质量及延长生存时间 2 . （多选题）核苷（酸）类药物肾小管损伤的机制是（） A .药物导致肾小管线粒体毒性 B .转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降，药物蓄积导致肾小管损伤 C .药物导致肾小球损伤 D .药物导致 3 . （单选题）下面药物中不属于腺嘌呤核苷类似物的是（） A .拉米夫定 B .阿德福韦
C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 4 . （多选题）下面药物中目前还没有耐药报道的是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦 C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 5 . （单选题）下列药物在肾小球滤过率＞15ml/min时不需要调整剂 量的是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦 C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 6 . （多选题）下列药物哪些药物不良反应中有肌酸激酶（CK）升高的 报道（） A .阿德福韦
B .替比夫定 C .恩替卡韦 D .丙酚替诺福韦（TAF） 7 . （多选题）下列药物哪些药物有报道引起乳酸酸中毒（） A .拉米夫定 B .替比夫定 C .恩替卡韦 D .替诺福韦二吡呋酯（TF） 8 . （多选题）有关丙酚替诺福韦的药理学特点，说法正确的是（） A .新型替诺福韦（TFV）前药，与富马酸替诺福韦（TDF）同为核苷酸类似物 B .TAF的血浆稳定性比TDF低 C .TAF增强活性药物（二磷酸替诺福韦）向肝细胞的递送 D .相比TDF，降低TFV的循环水平 9 . （多选题）2019版中国慢乙肝指南中一线推荐的抗病毒药物是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦
《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版） 慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗指南 中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病分会 2015年10月22日 本指南为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗而制定，涉及慢性乙型肝炎其它治疗策略和方法请参阅相关的指南和共识。中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制定《慢性乙型肝炎防治指南》（第一版），并于2010年第一次修订。近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行再次修订。本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。本指南中的证据等级分为A、B和C 三个级别，推荐等级分为1和2级别（表1，根据GRADE分级修订）表1 推荐意见的证据等级和推荐 一、术语 1．慢性HBV感染 (chronic HBV infection)—HBsAg和（或）HBV DNA阳性6个月以上。 2．慢性乙型肝炎 (chronic hepatitis B)—由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可以分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。
3．HBeAg阳性慢性乙型肝炎 (HBeAg positive chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。4．HBeAg阴性慢性乙型肝炎 (HBeAg negative chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。5．非活动性HBsAg携带者 (inactive HBsAg carrier)—血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBV DNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分< 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。 6．乙型肝炎康复 (resolved hepatitis B)—既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg阴性，HBsAb阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBV DNA低于最低检测限，ALT在正常范围。7．慢性乙型肝炎急性发作 (acute exacerbation or flare of hepatitis)—ALT升至正常上限10倍以上。 8．乙型肝炎再活动 (reactivation of hepatitis B)—常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。在HBV DNA持续稳定的患者，HBV DNA升高≥2 log10 IU/mL，或者基线 HBV DNA 阴性者由阴性转为阳性且≥100 IU/mL，或者缺乏基线HBV DNA者HBV DNA≥20 000 IU/mL。往往伴有肝脏炎症坏死再次出现，ALT升高。 9．HBeAg阴转 (HBeAg clearance)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。10．HBeAg血清学转换 (HBeAg seroconversion)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失、抗-HBe出现。 11．HBeAg逆转 (HBeAg reversion)—既往HBeAg阴性、抗-HBe阳性的患者再次出现HBeAg。 12．组织学应答 (histological response)—肝脏组织学炎症坏死降低≥2分，没有纤维化评分的增高；或者以Metavir评分，纤维化评分降低≥1分。 13．完全应答 (Complete response) 持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转。 14．临床治愈 (Clinical cure)：持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT 正常、肝组织学轻微或无病变。 15．原发性无应答(Primary nonresponse)－核苷类药物治疗依从性良好的患者，治疗12周时HBV DNA较基线下降幅度＜1 log10IU/mL或24周时HBV DNA较基线下降幅度＜2 log10 IU/mL。 16．应答不佳或部分病毒学应答(suboptimal or partial virological response)－依从性良好的患者，治疗24周时HBV DNA较基线下降幅度＞1 log10 IU/mL，但仍然可以检测到。 17．病毒学应答 (virological response)—治疗过程中，血清HBV DNA低于检测下限。18．病毒学突破 (virological breakthrough)—核苷类药物治疗依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平比治疗中最低点上升1个log值，或一度转阴后又转为阳性，并在1个月后以相同试剂重复检测加以确定，可有或无ALT升高。19．病毒学复发(Viral relapse)－获得病毒学应答的患者停药后，间隔1个月两次检测HBV DNA均大于2 000 IU/mL。 20．临床复发(Clinical relapse)－病毒学复发并且ALT＞2 x ULN，但应排除其他因素引起的ALT增高。 21．持续病毒学应答(sustained off-treatment virological response)－停止治疗后血清HBV DNA持续低于检测下限。
乙肝抗病毒治疗药物 简介 乙肝抗病毒治疗药物是指在治疗乙肝患者疾病的过程中，通过的药物制剂来抑制病毒复制，并最终清除乙肝病毒，能够控制病情进展的一类药物的统称。目前抗病毒治疗是慢性乙肝的根本治疗方法。对于符合抗病毒治疗的乙肝患者只有采用乙肝抗病毒治疗药物进行治疗，才能实现疾病的康复。 指南 抗病毒要讲究时机，并不是所有感染乙肝病毒的人都需要治疗。乙肝病毒携带者即使HBV DNA水平很高，只要肝功能正常，就无需进行抗病毒治疗。但要坚持定期检测，不能掉以轻心。 2010年最新出版的《慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识》指出，HBV DNA水平超过1×104拷贝/ml和（或）血清ALT水平超过正常值上限，肝活检显示重度至重度活动性炎症、坏死和（或）肝纤维化的乙肝患者都需要进行抗病毒治疗。此外，肝活检显示重度至重度活动性炎症、坏死和（或）肝纤维化的患者，也应该立即开始抗病毒治疗。 后果 近期国内的一项万人调研结果显示：在口服抗病毒中，63%患者自行停药，其中57%的患者病情加重。专家指出，乙肝抗病毒药物治疗，需要长期吃药,通常情况下需要2年左右的时间,如果停药一定要在专科医生指导下，不然病情不稳固的情况下停药，不仅起不到对乙肝病毒的抑制作用，而且还可能加速耐药的发生，甚至使病毒的复制反弹，导致病情加重。 毒药物治疗 治疗的适应症 乙肝带毒者不是抗病毒治疗的适应症，一般都不应当使用抗HBV药物。但是，当本人强烈要求进行治疗时，就一定要做肝穿刺检查，如能证明肝脏确确实实存在炎症改变，又符合慢性乙肝的病理学诊断标准，或通过肝穿刺证明是早期肝硬化，同时血清学检测HBv标志物证明有病毒的复制，这才可以给予抗病毒治疗。
核苷（酸）类似物药理机制与乙肝抗病毒治疗进展2020年执业药师继续教育参考答案及试题25之22 适合药学，执业药师，卫生健康 选择题（共10题，每题10分） 1.（多选题）慢乙肝治疗的目标是（） A.最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒的复制 B.减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿 C.减少肝细胞肝癌及其他并发症的发生， D.改善生活质量及延长生存时间参考答案：ABCD 2.（多选题）核苷（酸）类药物肾小管损伤的机制是（） A.药物导致肾小管线粒体毒性 B.转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降，药物蓄积导致肾小管损伤 C.药物导致肾小球损伤 D.药物导致参考答案：AB 3.（单选题）下面药物中不属于腺嘌呤核苷类似物的是（） A.拉米夫定 B.阿德福韦 C.替诺福韦二吡呋酯（TDF）
D.丙酚替诺福韦（TAF）参考答案：A 4.（多选题）下面药物中目前还没有耐药报道的是（） A.阿德福韦 B.恩替卡韦 C.替诺福韦二吡呋酯（TDF） D.丙酚替诺福韦（TAF）参考答案：CD 5.（单选题）下列药物在肾小球滤过率＞15ml/min时不需要调整剂量的是（） A.阿德福韦 B.恩替卡韦 C.替诺福韦二吡呋酯（TDF） D.丙酚替诺福韦（TAF）参考答案：D 6.（多选题）下列药物哪些药物不良反应中有肌酸激酶（CK）升高的报道（） A.阿德福韦 B.替比夫定 C.恩替卡韦 D.丙酚替诺福韦（TAF）参考答案：AB 7.（多选题）下列药物哪些药物有报道引起乳酸酸中毒（） A.拉米夫定 B.替比夫定
C.恩替卡韦 D.替诺福韦二吡呋酯（TF）参考答案：AC 8.（多选题）有关丙酚替诺福韦的药理学特点，说法正确的是（） A.新型替诺福韦（TFV）前药，与富马酸替诺福韦（TDF）同为核苷酸类似物 B.TAF 的血浆稳定性比TDF低 C.TAF增强活性药物（二磷酸替诺福韦）向肝细胞的递送 D.相比TDF，降低TFV的循环水平参考答案：ACD 9.（多选题）2019版中国慢乙肝指南中一线推荐的抗病毒药物是（） A.阿德福韦 B.恩替卡韦 C.替诺福韦二吡呋酯（TDF） D.丙酚替诺福韦（TAF）参考答案：BCD 10.（单选题）TAF能通过多个步骤被肝细胞有效地摄取和活化，使肝细胞内维持高浓度的活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐（TFV-DP）。在犬体内的药代动力学研究表明，肝脏能高效摄取TAF，摄取率约（） A.0.5 B.0.55 C.0.6 D.0.65 参考答案：D
p专家共识 慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识 慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识专家委员会 =中图分类号>R51216+2=文献标识码>C=文章编号>1001-5256(2010)02-0125-06 自2005年12月中国5慢性乙型肝炎防治指南6发布以来[1],国内外对于乙型肝炎病毒(H B V)及其相关慢性肝病的研究不断深入。亚太肝脏学会(APASL)、欧洲肝脏学会(EASL)及美国肝脏病学会(AASLD)陆续发布了各自更新的慢性乙型肝炎(C H B)临床指南及共识[2~4]。因此,5中华实验和临床感染病杂志(电子版)6、5临床肝胆病杂志6与5中国肝脏病杂志(电子版)6编辑部组织国内部分专家,对C H B治疗进展进行总结,形成了5慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识6。5共识6经专家委员会讨论,可作为当前C HB抗病毒治疗的指导。然而C H B抗病毒治疗的疗效受多种因素影响,只有在规范化基础上进行个体化治疗才能达到最佳治疗效果。随着相关临床证据的不断积累,专家委员会将对5共识6内容进行更新。 本5共识6基于目前C H B抗病毒治疗临床实践及研究的最新成果,遵照循证医学的原则编写,共识的循证医学证据等级见表2。 表1文中出现的缩写对照 中文名称缩写英文全称 乙型肝炎病毒H BV hepatitis B virus 慢性乙型肝炎CH B chronic hepatiti s B 乙型肝炎病毒表面抗原H Bs Ag surf ace anti gen o f hepatiti s B v i rus 乙型肝炎病毒e抗原HB e Ag e an ti gen of hepati tis B vi ru s 丙氨酸氨基转移酶ALT alan i ne a m i notran sferase 天门冬氨酸氨基转移酶AST aspartate a m i notransferase 肝细胞癌H CC h epat ocell u lar carci no m a 核苷(酸)类似物NUC s nucl eos(t)i de an al ogue 干扰素I FN i n terferon 聚乙二醇化干扰素Peg-IFN pegylated i n terferon 表2数据类型相应的循证医学证据等级 注释标记证据分级 高质量证据进一步研究,结果评估时不可能改变置信度A 中等质量证据进一步研究在评估结果时可能存在对置信度 有影响的,可能改变评估B 低质量证据进一步研究在评估结果时极可能对置信度有影 响,很可能改变评估,任何评估均不确定C 建议的分级 强烈的建议影响建议力度的因子包括证据质量、推定患者 重要的结果及花费1 较弱的建议参数选择和值的变异性大或有更不确定性:认 定是更弱的建议,确定建议的不可靠、高费用21背景 H B V感染可引起肝脏炎症和纤维化,严重者可发展为肝硬化甚至肝癌,已经成为严重的社会和公共卫生问题。H BV感染呈世界性流行,不同地区H B V感染的流行强度不同,全世界共约315亿人感染H BV,每年死于HBV感染所致的终末期肝病和肝癌的人数超过100万。我国H BV感染率较高,(1 ~59)岁人群H Bs A g携带率为7118%,(1~4)岁人群H Bs A g携带率为0196%,与以前流行病学调查结果相比,H Bs A g携带率大幅下降。尽管如此,由于我国人口众多,大量H B V感染者携带病毒,乙型肝炎的防治工作形势依然严峻[5]。 慢性HBV感染者中,绝大部分为围产期和婴幼儿时期感染,只有少部分(<5%)为成年时期感染。 H B V感染自然史可分为4个阶段:免疫耐受期、免疫清除期、非活动期及恢复期[6]。 11免疫耐受期(i m m une toleran t phase):血清H Bs A g和H Be Ag阳性、H B V复制活跃、血清ALT正常、肝组织学无或轻微炎症、无肝纤维化或进展缓慢。围产期和婴幼儿时期感染者的免疫耐受期会持续多年,病情无明显进展,自发的HB s Ag清除率低。 21免疫清除期(i m m une clearance phase): H Be Ag阳性、H B V DNA水平降低、ALT水平反复波动、肝组织学有炎症坏死、纤维化进展程度较快。大部分H B V感染者都会由免疫耐受期进展为免疫清除期,这一时期自发的H BsAg清除率增加。 31非活动期(i n acti v e phase):H Be Ag消失、出现抗-H Be、HBV DNA水平很低或检测不到、ALT 正常、肝脏炎症减轻。此期患者发展为肝硬化和肝癌的风险较低。 41恢复期(recovery phase):非活动期H B V感染者中,H Bs Ag清除者临床预后一般较H BsAg持续阳性者好,肝脏炎症和纤维化不断改善,称为恢复期。 H B V感染是HCC的重要相关因素。H B V感染者在不发生肝硬化的情况下,发展为H CC的几率也较低。肝硬化患者发生HCC的高危因素有男性、年黄曲霉素、合并HCV感染、HBV DNA持续
2020年执业药师继续教育答案之核苷（酸）类似物药理机制与乙肝抗病毒治疗进展 选择题（共10 题，每题10 分） 1 . （多选题）慢乙肝治疗的目标是（） A .最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒的复制 B .减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿 C .减少肝细胞肝癌及其他并发症的发生， D .改善生活质量及延长生存时间 2 . （多选题）核苷（酸）类药物肾小管损伤的机制是（） A .药物导致肾小管线粒体毒性 B .转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降，药物蓄积导致肾小管损伤 C .药物导致肾小球损伤 D .药物导致 3 . （单选题）下面药物中不属于腺嘌呤核苷类似物的是（） A .拉米夫定 B .阿德福韦 C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 4 . （多选题）下面药物中目前还没有耐药报道的是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦
C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 5 . （单选题）下列药物在肾小球滤过率＞15ml/min时不需要调整剂量的是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦 C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 6 . （多选题）下列药物哪些药物不良反应中有肌酸激酶（CK）升高的报道（） A .阿德福韦 B .替比夫定 C .恩替卡韦 D .丙酚替诺福韦（TAF） 7 . （多选题）下列药物哪些药物有报道引起乳酸酸中毒（） A .拉米夫定 B .替比夫定 C .恩替卡韦 D .替诺福韦二吡呋酯（TF） 8 . （多选题）有关丙酚替诺福韦的药理学特点，说法正确的是（） A .新型替诺福韦（TFV）前药，与富马酸替诺福韦（TDF）同为核苷酸类似物
慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家委员会 干扰素α（I F N-α）、核苷（酸）类似物（NUC）抗病毒单药治疗是目前慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的主要治疗策略，且CHB患者远期预后经抗病毒治疗后获得了显著改善[1-3]。然而单药治疗应答率较低，多数患者需长期用药，停药后维持应答率较低，长期治疗耐药变异率较高，限制了CHB患者单药治疗的临床应用。在抗病毒单药治疗基础上，为进一步优化CHB抗病毒治疗应答，不同作用机制、耐药位点不重叠的NUC药物进行联合抗病毒治疗是一个重要的选择。CHB联合抗病毒治疗研究已取得进展，积累了较为丰富的证据。为了推动和规范CHB的联合抗病毒治疗策略，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》、《中国肝脏病杂志（电子版）》、《Infection International （electronic edition）》编辑部组织国内部分专家对CHB联合抗病毒治疗的相关临床证据进行整理分析，形成了《慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识》。应该看到，CHB联合抗病毒治疗的临床证据目前还不充分，本共识不能回答CHB联合抗病毒治疗中所能遇到的全部问题。随着CHB联合抗病毒治疗临床实践的不断发展和证据的不断累积，专家委员会将对本共识进行适时的修订。 1 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的策略 1.1 单药治疗的局限性 现有CHB治疗指南主要是IFN-α或NUC单药治疗的策略推荐，虽然取得了显著的疗效，远期临床预后也取得了显著的改善，但单药治疗策略存在较多的局限性。 1.1.1 慢性乙型肝炎患者单药治疗应答率较低在HBeAg（＋）CHB患者中，1年的病毒学应答率（H BV DNA低于检测下限）在聚乙二醇化干扰素（PegIFN）、拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）及替诺福韦酯（T D F）治疗中分别为25%、36%～40%、21%、67%、60%和74%。普通IFN-α和PegIFN治疗者的HBeAg血清转换率约为30%，而NUC药物治疗者大约为20%，HBeAg血清学转换率随NUC药物治疗时间的延长而提高，但会受到耐药发生的影响。治疗1年时HBsAg阴转率在PegIFN、LAM、ADV、ETV、LdT和TDF分别为3%～4%、1%、0、2%、0和3%。 HBeAg（－）的CHB患者中，1年的病毒学应答率（H BV DNA低于检测下限）在PegIFN、LAM、ADV、ETV、LdT和TDF治疗中分别为67%、72%、51%、90%、88%和91%。治疗1年时HBsAg阴转率在PegIFN为3%，而在LAM、ADV、ETV、LdT和TDF治疗均为0。 1.1.2 慢性乙型肝炎患者单药治疗多数情况下需长期用药新近发表的《慢性乙型肝炎防治指南2010年修订版》对CHB患者应用NUC单药治疗的停药标准进行了更新[4]。对于HBeAg（＋）CHB患者，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且仍保持不变、且总疗程至少已达2年，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。而对于HBeAg（－）CHB患者则规定：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT 正常后，至少巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年半者，可考虑停药。由于停药后复发率较高，
《慢性乙型肝炎防治指南》 （2015年版） 慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗指南中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病分会2015年10月22日本指南为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗而制定，涉及慢性乙型肝炎其它治疗策略和方法请参阅相关的指南和共识。中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制定《慢性乙型肝炎防治指南》（第一版），并于2010年第一次修订。近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行再次修订。 本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。 本指南中的证据等级分为A B和C三个级别，推荐等级分为1和2级别（表1，根据GRAD分级修订）表1推荐意见的证据等级和推荐等级
一、术语 慢性HBV感染(chronic HBV infection) —HBsAg和(或)HBV DNA阳性6 个 月以上。 慢性乙型肝炎(chro nic hepatitis B)—由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏 慢性炎症性疾病。可以分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。 HBeAg阳性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。 HBeAg阴性慢性乙型肝炎(HBeAg negative chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。 非活动性HBsAg携带者(inactive HBsAg carrier)—血清HBsAg阳性，HBeAg 阴性，HBV DNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT 均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分＜ 4或根据其他的半定 量计分系统判定病变轻微。 乙型肝炎康复(resolved hepatitis B)—既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg阴性，HBsAb阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBV DNA氐于最低检测限，ALT在正常范围。 慢性乙型肝炎急性发 作(acute exacerbati on or flare of hepatitis) —ALT 升至正常上限10 倍以上。 乙型肝炎再活动(reactivation of hepatitis B)—常常发生于非活动性 HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。在HBV DNA 持续稳定的患者，HBV DNA升高》2 log10 IU/mL,或者基线HBV DNA阴性者由 阴性转为阳性且》100 IU/mL,或者缺乏基线HBV DNA者HBV DN侔20 000 IU/mL。 往往伴有肝脏炎症坏死再次出现，ALT升高。HBeAg阴转(HBeAg clearanee)—既往HBeAg 卩日性的患者HBeAg?肖失。 HBeAg血清学转换(HBeAg seroconversion)—既往HBeA?日性的患者HBeAg?肖失、抗-HBe出现。
《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》解读（最全版） 摘要 《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》（《新指南》）赶在"新冠肺炎疫情暴发"之前，于2019年底正式发表了！面对《中华传染病杂志》上总共26页篇幅的《新指南》，如何在"抗疫"的同时快速领会要点、正确指导线上线下的抗乙肝病毒诊治，成为当务之急。 《新指南》的第三至第八部分，虽未产生任何推荐意见，却为临床诊断、治疗部分提供坚实支持，灵活、精准诠释这六部分内容是为患者提供精准诊治的依据。《新指南》第二部分（流行病学和预防）产生了第1至5条推荐意见，为新生儿、无应答、意外暴露和未完成全程接种者的预防接种提供可靠依据。《新指南》第十七部分则指明了今后的研究方向。因篇幅所限，本文对上述部分不做详细讨论。 《新指南》第九部分（第7至9页）介绍"临床诊断"，第十部分明确抗病毒治疗的"治疗目标"，从第十一至第十五部分（第9至13页）则阐释了"临床诊断"各不相同患者的疗法、疗程、监测方法，产生了第6至15条推荐意见，为慢性HBV感染后各阶段患者的抗病毒治疗提供指导性建议；第十六部分（特殊人群抗病毒治疗的推荐意见，第13至17页）则关注于10类特殊患者群的抗乙肝病毒治疗药物选择、疗程、监测等，产生了第15至26条推荐意见，可谓"多学科会诊"时的必备"宝典"。
《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》（《新指南》）赶在"新冠肺炎疫情暴发"之前，于2019年底正式发表了！面对《中华传染病杂志》上总共26页篇幅的《新指南》，如何在"抗疫"的同时快速领会要点、正确指导线上线下的抗乙肝病毒诊治，成为当务之急。 《新指南》的第三至第八部分，虽未产生任何推荐意见，却为临床诊断、治疗部分提供坚实支持，灵活、精准诠释这六部分内容是为患者提供精准诊治的依据。《新指南》第二部分（流行病学和预防）产生了第1至5条推荐意见，为新生儿、无应答、意外暴露和未完成全程接种者的预防接种提供可靠依据。《新指南》第十七部分则指明了今后的研究方向。因篇幅所限，本文对上述部分不做详细讨论。 《新指南》第九部分（第7至9页）介绍"临床诊断"，第十部分明确抗病毒治疗的"治疗目标"，从第十一至第十五部分（第9至13页）则阐释了"临床诊断"各不相同患者的疗法、疗程、监测方法，产生了第6至15条推荐意见，为慢性HBV感染后各阶段患者的抗病毒治疗提供指导性建议；第十六部分（特殊人群抗病毒治疗的推荐意见，第13至17页）则关注于10类特殊患者群的抗乙肝病毒治疗药物选择、疗程、监测等，产生了第15至26条推荐意见，可谓"多学科会诊"时的必备"宝典"。 依据临床信息，确定临床诊断 及时恰当的抗病毒治疗的依据是精准的诊断。而慢性HBV感染者的正确诊断，则依据患者的无创检查（血常规、生化学、病毒学、血清学、影像学）和肝脏病理检查结果。对于无创检查结果无法准确判断的临床情况，肝脏病理检查结果仍然是诊断的金标准。慢性HBV感染者可诊断为：慢