慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状分析慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个严重的公共卫生问题。全世界约20亿人被HBV感染，其中慢性感染3.5亿人,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌。我国是HBV感染高流行区，有1.2亿人口为HBV感染者，其中，慢性乙型肝炎（简称慢性乙肝）为7000万。我国慢性HBV感染的特点是持续时间漫长，临床上可分为3个时期：免疫耐受期，慢性肝炎期，低或非复制期。在我国感染年龄是影响慢性化的主要因素。围产期感染多形成慢性感染，在成年期感染引起急性肝炎，其中10%可形成慢性肝炎。围产期与宫内感染HBV的婴幼儿形成免疫耐受，带毒持续时间长，而成年期感染者往往缺乏免疫耐受期［1,2］。
慢性HBV感染免疫耐受期长短不一，此期肝功能检测正常，无症状，常称为慢性HBV携带者。以后进入免疫清除期，肝脏出现炎症反应，转氨酶（ALT/AST）升高，并出现轻重不一的临床肝脏炎症症状。当发展到慢性肝炎阶段以后，每年大约2%～5.5%的慢性乙肝患者发展成肝硬化，最后一部分发展成失代偿性肝硬化、肝癌,往往夺去生命。
防治病毒性乙型肝炎要从源头上阻断HBV感染,同时,也不能忽视慢性HBV感染的治疗。乙肝疫苗预防接种是从源头上阻断HBV感染的理想措施，然而我国是个肝炎大国，即使到2010年5岁以下儿童HBsAg携带者降到1%以下，全国人群HBsAg携带率降到7%以下，也仍将有约7000万人群携带HBsAg。因此，已形成大量的慢性HBV感染者的治疗问题，仍是一个亟待解决的问题［3］。
1 慢性HBV感染要不要药物治疗
国内外肝病学者对慢性HBV携带者多数不主张抗病毒治疗，主张进行医学观察。对ALT＜2 u/L的慢性乙型肝炎患者亦如此。而这类患者最近已经有人研究证明形成肝硬化并发症的风险同样存在。已经有些肝病专家指出：目前已是重新评估现行美国肝病学会、欧洲肝病学会以及亚太肝病学会的治疗指南的时候了。重新评估什么呢？一是HBeAg血清转换是不是抗病毒药治疗特点的指标。因为即使抗HBe出现后，每年持续有4%的病例形成肝硬化，并且也可发生肝癌。二是HBV DNA降到＜1×103 copies/ml,肝硬化并发症仍可发生。三是ALT＜2 u/L仍然有出现肝硬化的风险，并且＜1～2 u/L的风险最高［4］。
现在我们不能不重新评估我们对慢乙肝的治疗策略，应如何更好防止肝硬化并发症。目前国内外肝病学者共识：治疗慢性乙肝有效的方法是抗病毒疗法。
2 近年治疗慢性乙肝不同的抗病毒药物所取得的疗效［5］
2.1 拉米夫定最先上市的第二代核酸类似物，每日口服1片（100 mg），治疗1年可明显抑制HBV DNA水平。治疗1、2、3、4、5年HBeAg血清学转换率分别可达到16%、17%、23%、28%和35%。然而，随着用药时间延长，病毒变异发生率逐渐增多，第1、2、3、4年后可分别达到14%、38%、49%、66%。虽然拉米夫定长期用药能降低肝硬化及肝癌的发生，减少肝失代偿的不良后果。但由于耐药株的出现，使药物失去疗效。停药可能导致肝失代偿，不得不换成阿德福韦或思替卡韦等。
慢性乙型肝炎的抗病毒药物研发进展 乙型病毒性肝炎是指由B型肝炎病毒（HBV）感染而引起的，肝细胞坏死和炎症，可分为急性肝炎和慢性炎，能引起一系列的并发症，如肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。其中，慢性乙型肝炎（CHB）是指能够检测出至少连续6个月的乙肝表面抗原（HBsAg）或（和）HBV DNA阳性。这是一个非常严重的世界性的公共问题。全球曾感染HBV约20亿人，其中CHB感染者为3.5亿人，每年约有78.6万人死于HBV感染所致的并发症。世界卫生组织对肝癌统计显示中国的新发病例数和死亡病例数均占全球的50%以上，且不断上升。全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为30%和45%。我国肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别高达60%和80%。20多年的乙型肝炎疫苗政策的实施和近些年抗病毒治疗的广泛应用，使得我国婴幼儿HBV的感染率大幅下降，急性HBV发生明显减少，但感染HBV人口逐渐老龄化，近年HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的所占比例也不断上升。本文对近些年慢性乙型肝炎治疗的靶点和药物做一综述。 1 乙型肝炎病毒的复制周期和抗病毒靶点 HBV生命周期开始于吸附到肝细胞上，即病毒膜表面抗原大蛋白（LHBsAg）与肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸协同转运蛋白结合(NTPC)结合，然后通过受体介导的内吞作用进入到肝细胞质。经内化释放出病毒核衣壳蛋白(CP)包裹的松弛状DNA，CP经机制不详的磷酸化后在肝细胞核孔入口处脱去衣壳，使裸露的rcDNA进入肝细胞核。之后的rcDNA发生了在宿主DNA聚合酶帮助下的正链缺口修复和在拓扑异构酶作用下的两条环状DNA链的共价连接,最终形成具有超螺旋结构的共价闭合环状DNA（cccDNA）。通常cccDNA主要是以游离基因的形式存在于肝细胞中，作为后续病毒RNA转录的模板。另外cccDNA可以沉默，也可以整合到宿主的基金组里且高度稳定存在于干细胞的生命周期中。尽管肝细胞内cccDNA水平能够通过抗病毒治疗来抑制，但是cccDNA似乎很难被根除。cccDNA可以编码4种主要的RNA转录体，其中最大的RNA转录体具有信使RNA（mRNA）和前基因组RNA（pgRNA）的功能。pgRNA作为逆转录、聚合酶翻译和核衣壳蛋白合成的模板。病毒蛋白的翻译涉及到4种重叠的开放阅读框（ORF）：表面包膜（S）、核衣壳（C），聚合酶（P）和X。S的ORFs编码3种不同表面膜蛋白：大、中、小的HBsAg蛋白，C的ORFs编码病毒核心抗原（HBcAg）和前核蛋白。HBcAg介导pgRNA的衣壳化。前核蛋白最终在内质网中经过蛋白水解变成病毒e抗原（HBeAg）。HBeAg可能有免疫调节作用，能够促进宿主内的慢性感染，是病毒复制的重要标志。P的ORFs编码HBV聚合酶，该聚合酶在复制过程中有多种功能，包括促进病毒DNA的合成，逆转录和pgRNA的降解。X的ORFs编码病毒X蛋白（HBxAg），被认为涉及多个功能如细胞周期调控，信号传导，转录激活和病毒DNA修复，还与肝癌的发生相关。HBV核衣壳的装配是在肝细胞质里开始的'。PgRNA封装在核衣壳里成为逆转录和新的HBVDNA合成的模板。PgRNA在HBV DNA聚合酶的介导下发生逆转录生成新病毒粒子，即衣壳化的rcDNA。病毒rcDNA接下来既可以重新脱衣壳进入肝细胞核形成新的循环，增加肝细胞核内的病毒cccDNA存储，也可以同富集在内质网上的HBsAg蛋白发生进一步的装配，形成成熟的子代HBV，最终通过发芽或膜泡运输分泌到宿主细胞外。 通过上述乙肝病毒生命周期的介绍，知道如果能切断生命周期中的某一个环节，就可以破换病毒的复制甚至杀死病毒细胞。如此本文以病毒的生命周期的不同阶段及发生过程来总结潜在的靶点，如表1所示。
慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展 发表时间：2017-08-24T14:17:18.163Z 来源：《西部医学》2017年5月作者：程鹏李毅莫晓媚 [导读] 本文以新版指南为指导，参考相关文献，简述慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展。 青岛市妇女儿童医院山东青岛 266034 摘要：慢性乙型病毒性肝炎患者有可能发展为肝硬化，肝细胞癌，肝功能衰竭等，因此对有抗病毒指征的乙肝病毒感染患者，进行有效的抗病毒治疗，至关重要。我国2015版《慢性乙型肝炎防治指南》更新调整了治疗策略，并首次提出慢性乙肝临床治愈的评价指标。本文以新版指南为指导，参考相关文献，简述慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展。 关键词：慢性乙型肝炎；乙型肝炎病毒；治疗策略 慢性乙型病毒性肝炎（Chronic Hepatitis B,CHB）是我国常见的感染性疾病之一，为慢性进展性疾病，部分患者可能发展为肝硬化，肝细胞癌，肝功能衰竭等，因此对有抗病毒指征的乙肝病毒（Hepatitis B virus ,HBV）感染患者，进行有效的抗病毒治疗，至关重要。目前应用于乙肝抗病毒的药物，根据作用机制分为干扰素（interferon IFN）和核苷（酸）类似物〔Nucleos(t)ide analogues, NAS〕两大类。由于目前的抗HBV药物只能抑制但无法根除HBV,治疗效果并不十分理想。随着抗乙肝病毒治疗的不断探索，国内外取得了丰硕的成果，我国2015版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]（以下简称新版指南）更新调整了治疗策略，并首次提出在治疗过程中对于部分适合患者应尽量追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg消失并伴有ALT复常和肝组织改善。目前强化治疗策略，密切监测机体用药前后相关指标的变化，及时准确预测疗效，加强耐药的防治，使更多患者的治疗达到或更接近临床治愈的目标，仍是慢性乙型肝炎抗病毒治疗的发展趋势。本文以新版指南为指导，参考相关文献，简述慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展。 1.干扰素α（IFNα） 干扰素具有直接清除HBV,增强机体免疫的双重机制，分普通干扰素α和聚乙二醇干扰素α（PEG- IFNα）两种制剂。PEG- IFNα是普通干扰素α聚乙二醇化后形成的大分子物质，半衰期明显延长，每周只需使用一次，就可在整个用药期间维持有效血药浓度，抗病毒作用更强，HBVDNA和 HBeAg阴转率及ALT复常率，肝脏炎症与纤维化改善方面明显优于普通干扰素[2，3]。预测干扰素疗效，有助于提高治疗效果，减低治疗成本。对于基线高病毒载量的HBeAg阳性患者，应用PEG- IFNα12周，若HBeAg下降＞0.67㏒10 S/CO而HBV DNA仍 ≥105拷贝/ml, 加用阿德福韦酯，增强抗病毒效果，有助于提高48周联合应答率，HBeAg下降＜0.67㏒10 S/CO，建议更改治疗方案，24周HBeAg下降＞1.06㏒10S/CO，HBV DNA﹤103拷贝/ml，是实现治疗48周联合应答的重要预测因素，否则也应更改治疗方案[4]。HBV DNA降至不可测水平，HBsAg定量是预测干扰素疗效的理想指标[5,6]，新版指南也明确了对于HBeAg阳性患者，治疗24周HBsAg＜1500IU/ml，可继续单药治疗至48周，若HBsAg＞20000IU/ml，建议改用NAS治疗；对于HBeAg阴性患者，治疗12周，若HBsAg未下降且HBV DNA较基线下降＜2㏒10IU/m，也应改用NAS治疗。基线HBV DNA＜106拷贝/ml,HBsAg＜5000 IU/m, HBeAg＜500 S/CO ,5×ULN≤ALT≤10×ULN,肝组织炎症坏死G2以上的HBV基因A或B型的HBeAg阳性患者，干扰素的预期治疗效果较佳[1,7]。 2.核苷（酸）类似物（NAS） NAS在CHB抗病毒治疗中发挥着重要作用，是大多数患者的首选治疗方案，核苷类似物包括L-核苷类：拉米夫定（lamivudine LAM）,替比夫定（telbivudine LDT）和环戊烷：恩替卡韦（entecavir ETV）；核苷酸类似物包括阿德福韦酯（adefovir ADV）,替诺福韦（tenofovir TDF）。TDF,ETV因高效低耐药被我国及世界各大肝病学会组织推荐为初始治疗时的首选药物。对于已经开始服用LAM 或LTD 的患者，如果治疗 24周后病毒定量﹥300 拷贝/ml，改用TDF 或加用 ADV 治疗; 对于已经开始服用 ADV 的患者，如果治疗 24 周后病毒定量较基线下降﹤2㏒10 IU/ml,改用ETV或TDF[1]。一项TDF对照ADV治疗初治CHB患者497例的Ⅲ期临床研究，48周双盲研究完成后进入开放研究，其中252例继续原TDF治疗（TDF-TDF组），245例由ADV换用TDF治疗（ADV-TDF组）。治疗至96周，HBVDNA＜400拷贝/ml 比例, HBeAg阳性患者分别为92.2%与92.9%， HBeAg阴性患者分别为93.5%与93.5%，二组比较无显著差异； TDF-TDF组HBeAg消失率优于ADV-TDF组（35.9%Vs21.1% p=0.0188）, HBeAg转换率也优于ADV-TDF组（31.1%Vs18.2% p=0.0313）,未检测到TDF耐药，显示中国CHB患者初治选择TDF或ADV换用TDF均可获得HBVDNA抑制，且安全耐受性良好[8]。经TDF单药治疗8年， HBeAg阳性患者HBsAg 消失率达13%，也未检测到相关耐药[9]。ETV应用于1009例初治CHB患者，平均随访36.4月的数据表明，治疗1,3和5年累积HBVDNA＜60 IU/ml的比例分别为79%，95.6%和99.4%，累积ALT复常率分别为81.8%，95%，99.5%，治疗5年累积基因耐药率2.1%[10]。对于ETV治疗9-36月，只获得部分应答的患者,前8周联用PEG- IFNα后,再换用PEG- IFNα治疗至48周，HBsAg转阴率8.5%， HBeAg转换率、HBsAg 消失率均高于继续ETV治疗组 [11]。联用PEG- IFNα需要考虑随之增加的经济负担，换用PEG- IFNα也应注意HBVDNA随之反弹的问题，因此需要从药物经济学角度谨慎考虑。 3.NAS耐药情况及分析 由于长期应用NAS抗病毒治疗，HBVDNA P区基因变异，产生耐药病毒株，导致NAS耐药。耐药不仅影响疗效，导致肝脏疾病急剧变化，甚至可出现肝功能失代偿，急性肝衰竭甚至死亡。LAM临床应用历史最长，耐药情况也最严重，治疗5年的耐药率高达70%[12]。一项来自我国16地区2223例患者NAS耐药基因突变检测结果显示，总耐药率44.08%，LAM (28.61%)＞ADV(17.68%)＞ETV(3.24%)，敏感性降低或可能降低为9.99%，以LAM耐药导致ETV敏感性降低最常见[13]。NAS药物间具有相同的耐药突变位点，易产生交叉耐药或多药耐药，rtL180M，rtA181T/V，rtM204V/I，是LAM相关变异位点，多点变异组合模式rtM204V/I +rtL180M最常见[13,14]，ADV主要变异位点 rtA181T/V，rtN236T，若rtA181T单点变异和/或出现rtA181V+rtN236T多点变异，则LAM与ADV同时耐药；ETV耐药是在rtM204V/I +rtL180M变异基础上，联合rtI169，rtT184，rtS202，rtM250一个或多个位点变异，只有三个突变同时发生时才可导致ETV耐药，因此ETV 对初治患者耐药率极低，对于LAM耐药患者耐药率显著高于初治患者而不宜采用。与TDF相关的变异位点位于B区的rtA194T，目前尚未在CHB患者中发现此位点变异。在NAS抗病毒治疗中，应定期检测相关指标，发现病毒学应答不佳或出现病毒学突破，排除患者依从性问题后，及时进行HBV耐药基因型检测，参考耐药检测结果调整治疗方案，避免因耐药对患者造成的危害。 4.NAS耐药后挽救治疗 耐药挽救主要是选择无交叉耐药位点的NAS序贯或序贯联合治疗。由于单纯LAM或LDT耐药选用ETV或联合ADV治疗，效果并不令人满意，同时又增加了多药耐药的风险，ETV,ADV的耐药已成为目前临床治疗的难点。TDF因强效低耐药且与其他NAS无交叉耐药，在NAS
慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状分析慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个严重的公共卫生问题。全世界约20亿人被HBV感染，其中慢性感染3.5亿人,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌。我国是HBV感染高流行区，有1.2亿人口为HBV感染者，其中，慢性乙型肝炎（简称慢性乙肝）为7000万。我国慢性HBV感染的特点是持续时间漫长，临床上可分为3个时期：免疫耐受期，慢性肝炎期，低或非复制期。在我国感染年龄是影响慢性化的主要因素。围产期感染多形成慢性感染，在成年期感染引起急性肝炎，其中10%可形成慢性肝炎。围产期与宫内感染HBV的婴幼儿形成免疫耐受，带毒持续时间长，而成年期感染者往往缺乏免疫耐受期［1,2］。 慢性HBV感染免疫耐受期长短不一，此期肝功能检测正常，无症状，常称为慢性HBV携带者。以后进入免疫清除期，肝脏出现炎症反应，转氨酶（ALT/AST）升高，并出现轻重不一的临床肝脏炎症症状。当发展到慢性肝炎阶段以后，每年大约2%～5.5%的慢性乙肝患者发展成肝硬化，最后一部分发展成失代偿性肝硬化、肝癌,往往夺去生命。 防治病毒性乙型肝炎要从源头上阻断HBV感染,同时,也不能忽视慢性HBV感染的治疗。乙肝疫苗预防接种是从源头上阻断HBV感染的理想措施，然而我国是个肝炎大国，即使到2010年5岁以下儿童HBsAg携带者降到1%以下，全国人群HBsAg携带率降到7%以下，也仍
将有约7000万人群携带HBsAg。因此，已形成大量的慢性HBV感染者的治疗问题，仍是一个亟待解决的问题［3］。
1 慢性HBV感染要不要药物治疗 国内外肝病学者对慢性HBV携带者多数不主张抗病毒治疗，主张进行医学观察。对ALT＜2 u/L的慢性乙型肝炎患者亦如此。而这类患者最近已经有人研究证明形成肝硬化并发症的风险同样存在。已经有些肝病专家指出：目前已是重新评估现行美国肝病学会、欧洲肝病学会以及亚太肝病学会的治疗指南的时候了。重新评估什么呢？一是HBeAg血清转换是不是抗病毒药治疗特点的指标。因为即使抗HBe出现后，每年持续有4%的病例形成肝硬化，并且也可发生肝癌。二是HBV DNA降到＜1×103 copies/ml,肝硬化并发症仍可发生。三是ALT＜2 u/L仍然有出现肝硬化的风险，并且＜1～2 u/L的风险最高［4］。 现在我们不能不重新评估我们对慢乙肝的治疗策略，应如何更好防止肝硬化并发症。目前国内外肝病学者共识：治疗慢性乙肝有效的方法是抗病毒疗法。 2 近年治疗慢性乙肝不同的抗病毒药物所取得的疗效［5］
乙肝抗病毒治疗推荐方案 (一) 慢性HBV 携带者和非活动性HBsAg 携带者对慢性HBV 携带者，应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2 炎症坏死者，需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗。非活动性HBsAg 携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每3~6 个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT ≥2×ULN，且同时HBV DNA 阳性，可用IFN α或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。 (二) HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者 对于HBV DNA 定量≥ 1×105 拷贝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT1．普通IFN α 5 MU( 可根据患者的耐受情况适当调整剂量)，每周 3 次或隔日1 次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为6 个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1 年或更长[52] (II)。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6 个月无应答者，可改用其他抗病毒药物。 2．PegIFN α-2a 180 μg，每周1 次，皮下注射，疗程1 年(I)。剂量应根据患者耐受性等因素决定。 3．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服。治疗1 年时，如HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限，ALT 复常，HBeAg 转阴但未出现抗-HBe 者，建议继续用药，直至HBeAg 血清
学转换，经监测2 次 (每次至少间隔6 个月)，仍保持不变者可以停药[85] (II)，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。 4．阿德福韦酯 10 mg ，每日1 次口服。疗程可参照拉米夫定 [85](II)。 5．恩替卡韦 ( 对拉米夫定耐药患者为1mg) ，每日1 次口服。疗程可参照拉米夫定。 (三) HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者 HBV DNA 定量≥1×104 拷贝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT 因需要较长期治疗，最好选用IFN α(ALT 水平应1．普通IFN α 5MU ，每周3 次或隔日1 次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1 年 (I)。 2．PegIFN α-2a 180μg，每周1 次，皮下注射，疗程至少 1 年 (I)。 3．阿德福韦酯 10 mg ，每日1 次口服，疗程至少1 年。当监测 3 次 (每次至少间隔 6 个月)，HBV DNA 检测不到(PCR 法) 或低于检测下限和ALT 正常时可以停药[87]（II）。4．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服，疗程至少1 年。治疗终点同阿德福韦酯[87] (II)。 5．恩替卡韦 (对拉米夫定耐药患者为1mg) ，每日1 次口服。疗程可参照阿德福韦酯。
麻城市人民医院慢性乙型肝炎抗病毒知情同意书 目前诊断：□HBeAg(+)慢性乙型肝炎□HBeAg(-)慢性乙型肝炎□其它___________________病理诊断：慢性肝炎______度(轻中重) G___S___ HAI积分：___,___,___,___,共___分我科医生意见如下：该病必须考虑抗病毒治疗，国内外专家推荐的一线治疗方案如下，请慎重选择。 药物品种疗程耐药率费用（月）推荐级别√ 干扰素α1b（赛若金/__________）12-24月无1400元★★★★★□ 干扰素α2b（英特龙/__________）12-24月无600～900元★★★★□ 干扰素α2a（英特芬/__________）12-24月无720元★★★★□ 长效干扰素α2a(派罗欣/_______) 12-24月无5300元★★★★★□ 拉米夫定（贺普丁）长期5年76％450元★□ 阿德福韦（贺维力/名正/亿来芬）长期5年29％232-600元★★★★□ 恩替卡韦（润众）长期3年<1％900元★★★★★□ 替比夫定（素比伏）长期2年26％700元★★★□ 其它方案_____________________ 介绍抗病毒相关药物相关情况如下：①干扰素α1b 30～60μg、干扰素α2b 5～6MU、干扰素α2a5～6MU，皮下注射，3次/周。α干扰素有许多副作用和不良反应，其中干扰素α1b副作用相对较少。用药1周内大部分患者会出现流感样表现，如发热、畏寒、身痛、头痛、出汗、恶心、呕吐等。症状较轻时可不予治疗，只须适当多喝开水、卧床休息，一般10日左右症状便可消失；长效干扰素α2a，135～180μg，皮下注射，1次/周，疗效稍高于α干扰素，但复发率与α干扰素相当；副作用和不良反应种类与α干扰素一样。②拉米夫定100mg，口服，1次/天，拉米夫定疗法极其安全，罕见不良反应，但耐药率高。③阿德福韦10mg，口服，1次/天，阿德福韦极其安全，耐药率低，价格低，罕见不良反应，极少数患者可见肾毒性，主要发生于治疗开始时即已有肾功能损害者。④恩替卡韦0.5mg，口服，1次/天，不良反应少，与拉米夫定之间存在交叉耐药。⑤替比夫定成人和青少年（>=16岁）本品的推荐剂量为每日1次，每次600mg，饭前或饭后口服均可。治疗的最佳疗程尚未确定。不良反应在国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、（胃肠）气胀、腹泻和消化不良。⑥中药治疗慢乙肝的说明：中药目前尚不能替代抗病毒治疗。若因经济困难等各方面原因不同意接受西药抗病毒治疗，须在我科专科医师的指导下开展。中药治疗慢乙肝的疗程亦不少于1年，要求定期（至少每月）来我科随访，以保证该疗法的疗效及安全性。⑦慢性乙型肝炎治疗的补充说明：抗病毒前需完善肝功能、乙肝两对半（定量）、DNA、乙肝病毒前C变异、B 超、肝组织学等相关检查，此后定期行相关检查评价疗效；使用口服抗病毒药物时尽量考虑选用耐药率低、疗效高、副作用少的药物；儿童、青少年尽量选用干扰素类药物，孕妇及哺乳期妇女尽量避免使用抗病毒西药；不得擅自停用口服抗病毒药物，擅自停后果严重，绝大多数反弹，严重者导致肝衰竭而死亡，任何药物剂量调整及药物更换应在专科医生的指导下进行；不提倡先服用口服抗病毒药物再换干扰素或联用干扰素治疗，此类方案均可能会降低干扰素抗病毒疗效；提倡有条件者先选用干扰素治疗，优先选用干扰素α1b或长效干扰素α2a(应答率相对较高、反弹率相对较低)，但价格上相当较高。 患者（代理人）意见：我们了解相关抗病毒药物疗效、毒副作用、费用、疗程、疾病预后等相关情况，我们□接受□拒绝使用相关的抗病毒治疗方案，我们对我们的选择负责。 患者（代理人）签字：______________ 谈话医生签字：__________________ 20 年月日
核苷（酸）类似物药理机制与乙肝抗病毒治疗进展选择题（共10 题，每题10 分） 1 . （多选题）慢乙肝治疗的目标是（） A .最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒的复制 B .减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿 C .减少肝细胞肝癌及其他并发症的发生， D .改善生活质量及延长生存时间 2 . （多选题）核苷（酸）类药物肾小管损伤的机制是（） A .药物导致肾小管线粒体毒性 B .转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降，药物蓄积导致肾小管损伤 C .药物导致肾小球损伤 D .药物导致 3 . （单选题）下面药物中不属于腺嘌呤核苷类似物的是（） A .拉米夫定 B .阿德福韦
C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 4 . （多选题）下面药物中目前还没有耐药报道的是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦 C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 5 . （单选题）下列药物在肾小球滤过率＞15ml/min时不需要调整剂 量的是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦 C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 6 . （多选题）下列药物哪些药物不良反应中有肌酸激酶（CK）升高的 报道（） A .阿德福韦
B .替比夫定 C .恩替卡韦 D .丙酚替诺福韦（TAF） 7 . （多选题）下列药物哪些药物有报道引起乳酸酸中毒（） A .拉米夫定 B .替比夫定 C .恩替卡韦 D .替诺福韦二吡呋酯（TF） 8 . （多选题）有关丙酚替诺福韦的药理学特点，说法正确的是（） A .新型替诺福韦（TFV）前药，与富马酸替诺福韦（TDF）同为核苷酸类似物 B .TAF的血浆稳定性比TDF低 C .TAF增强活性药物（二磷酸替诺福韦）向肝细胞的递送 D .相比TDF，降低TFV的循环水平 9 . （多选题）2019版中国慢乙肝指南中一线推荐的抗病毒药物是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦
浅谈佩乐能和派罗欣新七大不同 1．适应症不同: 中国食品药品监督管理局（SFDA）批准2种聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝，但适应症有一定区别。 ?聚乙二醇干扰素α-2a的适应症是成年人慢性乙肝（包括阳性及阴性乙肝），每周一次 ?聚乙二醇干素α-2b的适应症是成年人HBeAg阳性慢性乙肝，每周一次（没有HBeAg阴性乙肝适应证）2．临床疗效不同 ?迄今为止，派罗欣是针对乙肝和丙肝具有最高的应答率和治愈率。 ?只有派罗欣真正具有显著优于普通干扰素的疗效。 ?佩乐能在多数患者中的治愈率与普通干扰素相似。 3．安全性和耐受性不同 2 种聚乙二醇干扰素各种官方批准的数据显示，派罗欣各不良事件发生率均低于佩乐能。同时，派罗欣的不良事件停药率低于普通干扰素，而佩乐能的不良事件停药率略高于普通干扰素。 4．PEG 技术不同 聚乙二醇化干扰素α-2a(40KD)派罗欣的PEG 分子比聚乙二醇化干扰素α-2b(12KD)佩乐能更大——在一定 范围内，PEG 分子越大，干扰素在体内活性就越高；派罗欣的PEG分子是更为理想的支链结构——比佩乐能的线形PEG分子结构更稳定，纯度更高，体内清除更慢。 5．药代动力学和病毒动力学不同 每周1 次注射佩乐能，无法维持稳定的血药浓度，无法持续抑制体内病毒，在一周之内病毒水平将显著回升。每周2 次注射，血药浓度也会在给药的间隔出现明显的波动。 派罗欣是唯一一种每周1 次(180 μg/周)注射的聚乙二醇干扰素，可以使体内血内持续抑制病毒水平，不会出现回升。 6．给药标准不同 佩乐能由于分布容积大，呈全身分布，因而必须根据体重调节剂量。因为派罗欣分布容积小主要集中在肝脏，而无需根据体重调节剂量。 7．用药方式不同 惟有派罗欣可以真正施行标准化的用药剂量——180μg/周。 惟有派罗欣可以采取预充式注射液的形式——无需重溶。
乙肝抗病毒治疗药物 简介 乙肝抗病毒治疗药物是指在治疗乙肝患者疾病的过程中，通过的药物制剂来抑制病毒复制，并最终清除乙肝病毒，能够控制病情进展的一类药物的统称。目前抗病毒治疗是慢性乙肝的根本治疗方法。对于符合抗病毒治疗的乙肝患者只有采用乙肝抗病毒治疗药物进行治疗，才能实现疾病的康复。 指南 抗病毒要讲究时机，并不是所有感染乙肝病毒的人都需要治疗。乙肝病毒携带者即使HBV DNA水平很高，只要肝功能正常，就无需进行抗病毒治疗。但要坚持定期检测，不能掉以轻心。 2010年最新出版的《慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识》指出，HBV DNA水平超过1×104拷贝/ml和（或）血清ALT水平超过正常值上限，肝活检显示重度至重度活动性炎症、坏死和（或）肝纤维化的乙肝患者都需要进行抗病毒治疗。此外，肝活检显示重度至重度活动性炎症、坏死和（或）肝纤维化的患者，也应该立即开始抗病毒治疗。 后果 近期国内的一项万人调研结果显示：在口服抗病毒中，63%患者自行停药，其中57%的患者病情加重。专家指出，乙肝抗病毒药物治疗，需要长期吃药,通常情况下需要2年左右的时间,如果停药一定要在专科医生指导下，不然病情不稳固的情况下停药，不仅起不到对乙肝病毒的抑制作用，而且还可能加速耐药的发生，甚至使病毒的复制反弹，导致病情加重。 毒药物治疗 治疗的适应症 乙肝带毒者不是抗病毒治疗的适应症，一般都不应当使用抗HBV药物。但是，当本人强烈要求进行治疗时，就一定要做肝穿刺检查，如能证明肝脏确确实实存在炎症改变，又符合慢性乙肝的病理学诊断标准，或通过肝穿刺证明是早期肝硬化，同时血清学检测HBv标志物证明有病毒的复制，这才可以给予抗病毒治疗。
核苷（酸）类似物药理机制与乙肝抗病毒治疗进展2020年执业药师继续教育参考答案及试题25之22 适合药学，执业药师，卫生健康 选择题（共10题，每题10分） 1.（多选题）慢乙肝治疗的目标是（） A.最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒的复制 B.减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿 C.减少肝细胞肝癌及其他并发症的发生， D.改善生活质量及延长生存时间参考答案：ABCD 2.（多选题）核苷（酸）类药物肾小管损伤的机制是（） A.药物导致肾小管线粒体毒性 B.转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降，药物蓄积导致肾小管损伤 C.药物导致肾小球损伤 D.药物导致参考答案：AB 3.（单选题）下面药物中不属于腺嘌呤核苷类似物的是（） A.拉米夫定 B.阿德福韦 C.替诺福韦二吡呋酯（TDF）
D.丙酚替诺福韦（TAF）参考答案：A 4.（多选题）下面药物中目前还没有耐药报道的是（） A.阿德福韦 B.恩替卡韦 C.替诺福韦二吡呋酯（TDF） D.丙酚替诺福韦（TAF）参考答案：CD 5.（单选题）下列药物在肾小球滤过率＞15ml/min时不需要调整剂量的是（） A.阿德福韦 B.恩替卡韦 C.替诺福韦二吡呋酯（TDF） D.丙酚替诺福韦（TAF）参考答案：D 6.（多选题）下列药物哪些药物不良反应中有肌酸激酶（CK）升高的报道（） A.阿德福韦 B.替比夫定 C.恩替卡韦 D.丙酚替诺福韦（TAF）参考答案：AB 7.（多选题）下列药物哪些药物有报道引起乳酸酸中毒（） A.拉米夫定 B.替比夫定
C.恩替卡韦 D.替诺福韦二吡呋酯（TF）参考答案：AC 8.（多选题）有关丙酚替诺福韦的药理学特点，说法正确的是（） A.新型替诺福韦（TFV）前药，与富马酸替诺福韦（TDF）同为核苷酸类似物 B.TAF 的血浆稳定性比TDF低 C.TAF增强活性药物（二磷酸替诺福韦）向肝细胞的递送 D.相比TDF，降低TFV的循环水平参考答案：ACD 9.（多选题）2019版中国慢乙肝指南中一线推荐的抗病毒药物是（） A.阿德福韦 B.恩替卡韦 C.替诺福韦二吡呋酯（TDF） D.丙酚替诺福韦（TAF）参考答案：BCD 10.（单选题）TAF能通过多个步骤被肝细胞有效地摄取和活化，使肝细胞内维持高浓度的活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐（TFV-DP）。在犬体内的药代动力学研究表明，肝脏能高效摄取TAF，摄取率约（） A.0.5 B.0.55 C.0.6 D.0.65 参考答案：D
p专家共识 慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识 慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识专家委员会 =中图分类号>R51216+2=文献标识码>C=文章编号>1001-5256(2010)02-0125-06 自2005年12月中国5慢性乙型肝炎防治指南6发布以来[1],国内外对于乙型肝炎病毒(H B V)及其相关慢性肝病的研究不断深入。亚太肝脏学会(APASL)、欧洲肝脏学会(EASL)及美国肝脏病学会(AASLD)陆续发布了各自更新的慢性乙型肝炎(C H B)临床指南及共识[2~4]。因此,5中华实验和临床感染病杂志(电子版)6、5临床肝胆病杂志6与5中国肝脏病杂志(电子版)6编辑部组织国内部分专家,对C H B治疗进展进行总结,形成了5慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识6。5共识6经专家委员会讨论,可作为当前C HB抗病毒治疗的指导。然而C H B抗病毒治疗的疗效受多种因素影响,只有在规范化基础上进行个体化治疗才能达到最佳治疗效果。随着相关临床证据的不断积累,专家委员会将对5共识6内容进行更新。 本5共识6基于目前C H B抗病毒治疗临床实践及研究的最新成果,遵照循证医学的原则编写,共识的循证医学证据等级见表2。 表1文中出现的缩写对照 中文名称缩写英文全称 乙型肝炎病毒H BV hepatitis B virus 慢性乙型肝炎CH B chronic hepatiti s B 乙型肝炎病毒表面抗原H Bs Ag surf ace anti gen o f hepatiti s B v i rus 乙型肝炎病毒e抗原HB e Ag e an ti gen of hepati tis B vi ru s 丙氨酸氨基转移酶ALT alan i ne a m i notran sferase 天门冬氨酸氨基转移酶AST aspartate a m i notransferase 肝细胞癌H CC h epat ocell u lar carci no m a 核苷(酸)类似物NUC s nucl eos(t)i de an al ogue 干扰素I FN i n terferon 聚乙二醇化干扰素Peg-IFN pegylated i n terferon 表2数据类型相应的循证医学证据等级 注释标记证据分级 高质量证据进一步研究,结果评估时不可能改变置信度A 中等质量证据进一步研究在评估结果时可能存在对置信度 有影响的,可能改变评估B 低质量证据进一步研究在评估结果时极可能对置信度有影 响,很可能改变评估,任何评估均不确定C 建议的分级 强烈的建议影响建议力度的因子包括证据质量、推定患者 重要的结果及花费1 较弱的建议参数选择和值的变异性大或有更不确定性:认 定是更弱的建议,确定建议的不可靠、高费用21背景 H B V感染可引起肝脏炎症和纤维化,严重者可发展为肝硬化甚至肝癌,已经成为严重的社会和公共卫生问题。H BV感染呈世界性流行,不同地区H B V感染的流行强度不同,全世界共约315亿人感染H BV,每年死于HBV感染所致的终末期肝病和肝癌的人数超过100万。我国H BV感染率较高,(1 ~59)岁人群H Bs A g携带率为7118%,(1~4)岁人群H Bs A g携带率为0196%,与以前流行病学调查结果相比,H Bs A g携带率大幅下降。尽管如此,由于我国人口众多,大量H B V感染者携带病毒,乙型肝炎的防治工作形势依然严峻[5]。 慢性HBV感染者中,绝大部分为围产期和婴幼儿时期感染,只有少部分(<5%)为成年时期感染。 H B V感染自然史可分为4个阶段:免疫耐受期、免疫清除期、非活动期及恢复期[6]。 11免疫耐受期(i m m une toleran t phase):血清H Bs A g和H Be Ag阳性、H B V复制活跃、血清ALT正常、肝组织学无或轻微炎症、无肝纤维化或进展缓慢。围产期和婴幼儿时期感染者的免疫耐受期会持续多年,病情无明显进展,自发的HB s Ag清除率低。 21免疫清除期(i m m une clearance phase): H Be Ag阳性、H B V DNA水平降低、ALT水平反复波动、肝组织学有炎症坏死、纤维化进展程度较快。大部分H B V感染者都会由免疫耐受期进展为免疫清除期,这一时期自发的H BsAg清除率增加。 31非活动期(i n acti v e phase):H Be Ag消失、出现抗-H Be、HBV DNA水平很低或检测不到、ALT 正常、肝脏炎症减轻。此期患者发展为肝硬化和肝癌的风险较低。 41恢复期(recovery phase):非活动期H B V感染者中,H Bs Ag清除者临床预后一般较H BsAg持续阳性者好,肝脏炎症和纤维化不断改善,称为恢复期。 H B V感染是HCC的重要相关因素。H B V感染者在不发生肝硬化的情况下,发展为H CC的几率也较低。肝硬化患者发生HCC的高危因素有男性、年黄曲霉素、合并HCV感染、HBV DNA持续
2020年执业药师继续教育答案之核苷（酸）类似物药理机制与乙肝抗病毒治疗进展 选择题（共10 题，每题10 分） 1 . （多选题）慢乙肝治疗的目标是（） A .最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒的复制 B .减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿 C .减少肝细胞肝癌及其他并发症的发生， D .改善生活质量及延长生存时间 2 . （多选题）核苷（酸）类药物肾小管损伤的机制是（） A .药物导致肾小管线粒体毒性 B .转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降，药物蓄积导致肾小管损伤 C .药物导致肾小球损伤 D .药物导致 3 . （单选题）下面药物中不属于腺嘌呤核苷类似物的是（） A .拉米夫定 B .阿德福韦 C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 4 . （多选题）下面药物中目前还没有耐药报道的是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦
C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 5 . （单选题）下列药物在肾小球滤过率＞15ml/min时不需要调整剂量的是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦 C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 6 . （多选题）下列药物哪些药物不良反应中有肌酸激酶（CK）升高的报道（） A .阿德福韦 B .替比夫定 C .恩替卡韦 D .丙酚替诺福韦（TAF） 7 . （多选题）下列药物哪些药物有报道引起乳酸酸中毒（） A .拉米夫定 B .替比夫定 C .恩替卡韦 D .替诺福韦二吡呋酯（TF） 8 . （多选题）有关丙酚替诺福韦的药理学特点，说法正确的是（） A .新型替诺福韦（TFV）前药，与富马酸替诺福韦（TDF）同为核苷酸类似物
慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家委员会 干扰素α（I F N-α）、核苷（酸）类似物（NUC）抗病毒单药治疗是目前慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的主要治疗策略，且CHB患者远期预后经抗病毒治疗后获得了显著改善[1-3]。然而单药治疗应答率较低，多数患者需长期用药，停药后维持应答率较低，长期治疗耐药变异率较高，限制了CHB患者单药治疗的临床应用。在抗病毒单药治疗基础上，为进一步优化CHB抗病毒治疗应答，不同作用机制、耐药位点不重叠的NUC药物进行联合抗病毒治疗是一个重要的选择。CHB联合抗病毒治疗研究已取得进展，积累了较为丰富的证据。为了推动和规范CHB的联合抗病毒治疗策略，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》、《中国肝脏病杂志（电子版）》、《Infection International （electronic edition）》编辑部组织国内部分专家对CHB联合抗病毒治疗的相关临床证据进行整理分析，形成了《慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识》。应该看到，CHB联合抗病毒治疗的临床证据目前还不充分，本共识不能回答CHB联合抗病毒治疗中所能遇到的全部问题。随着CHB联合抗病毒治疗临床实践的不断发展和证据的不断累积，专家委员会将对本共识进行适时的修订。 1 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的策略 1.1 单药治疗的局限性 现有CHB治疗指南主要是IFN-α或NUC单药治疗的策略推荐，虽然取得了显著的疗效，远期临床预后也取得了显著的改善，但单药治疗策略存在较多的局限性。 1.1.1 慢性乙型肝炎患者单药治疗应答率较低在HBeAg（＋）CHB患者中，1年的病毒学应答率（H BV DNA低于检测下限）在聚乙二醇化干扰素（PegIFN）、拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）及替诺福韦酯（T D F）治疗中分别为25%、36%～40%、21%、67%、60%和74%。普通IFN-α和PegIFN治疗者的HBeAg血清转换率约为30%，而NUC药物治疗者大约为20%，HBeAg血清学转换率随NUC药物治疗时间的延长而提高，但会受到耐药发生的影响。治疗1年时HBsAg阴转率在PegIFN、LAM、ADV、ETV、LdT和TDF分别为3%～4%、1%、0、2%、0和3%。 HBeAg（－）的CHB患者中，1年的病毒学应答率（H BV DNA低于检测下限）在PegIFN、LAM、ADV、ETV、LdT和TDF治疗中分别为67%、72%、51%、90%、88%和91%。治疗1年时HBsAg阴转率在PegIFN为3%，而在LAM、ADV、ETV、LdT和TDF治疗均为0。 1.1.2 慢性乙型肝炎患者单药治疗多数情况下需长期用药新近发表的《慢性乙型肝炎防治指南2010年修订版》对CHB患者应用NUC单药治疗的停药标准进行了更新[4]。对于HBeAg（＋）CHB患者，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且仍保持不变、且总疗程至少已达2年，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。而对于HBeAg（－）CHB患者则规定：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT 正常后，至少巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年半者，可考虑停药。由于停药后复发率较高，
《慢性乙型肝炎防治指南》 （2015年版） 慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗指南中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病分会2015年10月22日本指南为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗而制定，涉及慢性乙型肝炎其它治疗策略和方法请参阅相关的指南和共识。中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制定《慢性乙型肝炎防治指南》（第一版），并于2010年第一次修订。近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行再次修订。 本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。 本指南中的证据等级分为A B和C三个级别，推荐等级分为1和2级别（表1，根据GRAD分级修订）表1推荐意见的证据等级和推荐等级
一、术语 慢性HBV感染(chronic HBV infection) —HBsAg和(或)HBV DNA阳性6 个 月以上。 慢性乙型肝炎(chro nic hepatitis B)—由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏 慢性炎症性疾病。可以分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。 HBeAg阳性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。 HBeAg阴性慢性乙型肝炎(HBeAg negative chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。 非活动性HBsAg携带者(inactive HBsAg carrier)—血清HBsAg阳性，HBeAg 阴性，HBV DNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT 均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分＜ 4或根据其他的半定 量计分系统判定病变轻微。 乙型肝炎康复(resolved hepatitis B)—既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg阴性，HBsAb阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBV DNA氐于最低检测限，ALT在正常范围。 慢性乙型肝炎急性发 作(acute exacerbati on or flare of hepatitis) —ALT 升至正常上限10 倍以上。 乙型肝炎再活动(reactivation of hepatitis B)—常常发生于非活动性 HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。在HBV DNA 持续稳定的患者，HBV DNA升高》2 log10 IU/mL,或者基线HBV DNA阴性者由 阴性转为阳性且》100 IU/mL,或者缺乏基线HBV DNA者HBV DN侔20 000 IU/mL。 往往伴有肝脏炎症坏死再次出现，ALT升高。HBeAg阴转(HBeAg clearanee)—既往HBeAg 卩日性的患者HBeAg?肖失。 HBeAg血清学转换(HBeAg seroconversion)—既往HBeA?日性的患者HBeAg?肖失、抗-HBe出现。