第四部分获得性免疫应答
第八章T细胞介导的免疫应答
致敏效应T细胞的产生
效应T细胞的一般特性
T细胞介导的细胞毒作用
1细胞激活巨噬细胞
致敏CD4T
H
第九章
第十章抗感染的获得性免疫
病原体及其致病机制
获得性应答的抗感染过程
粘膜免疫系统
免疫记忆
第八章T细胞介导的免疫应答
T细胞一旦在胸腺中发育成熟后，就进入血液并在其中循环。到达外周淋巴器官后，T细胞会离开血液迁移至淋巴组织，然后再返回血液，如此连续不断地在血液和外周淋巴组织间再循环，直到T细胞接触到特异性抗原。这些成熟但尚未接触特异性抗原的循环T细胞被称为初始T细胞（naiveTcell）。初始T细胞要参与获得性免疫应答，必须首先接触抗原，然后被诱导增殖和分化成具有清除抗原能力的细胞，我们将这样的细胞称为致敏效应T细胞（armedeffectorTcells），因为这些细胞一旦再次接触到其他细胞上的特异性抗原时就迅速发挥作用。我们将致敏效应T细胞所作用的细胞称之为靶细胞（targetcell）。
本章主要介绍当初始T细胞初次遇到活化的抗原递呈细胞
（antigen-presentingcell，APC）表面以肽-MHC复合物形式存在的特异性抗原后，是如何被激活并分化成致敏效应T细胞的。高度特化的树突状细胞（dendriticcell）是一类最重要的抗原递呈细胞，它们唯一已知的功能就是摄取和递呈抗原。组织树突状细胞摄取感染部位的抗原，活化后成为天然免疫应答的一部分，并迁移至局部淋巴组织中成熟，成为循环T细胞高效的抗原递呈细胞。这些成熟的树突状细胞可以通过称为协同刺激分子（co-stimulatorymolecule）的表面分子来鉴别，这些表面分子与抗原协同作用从而活化初始T细胞。巨噬细胞（macrophage）——在第二章中是作为吞噬细胞来叙述的——提供了抗感染的第一道防线，活化后也能表达协同刺激分子和MHCⅡ类分子。这就使得巨噬细胞能够像抗原递呈细胞一样发挥作用，虽然它们在活化初始T细胞时不如树突状细胞那样有力。B细胞在有些情况下也能作为抗原递呈细胞。一旦T细胞应答启动后，摄取有特异性抗原的巨噬细胞和B细胞也就成为了致敏效应性T细胞的靶细胞。树突状细胞、巨噬细胞和B细胞通常被称为专职抗原递呈细胞。
在第五章中提到，效应T细胞根据其识别的抗原肽来源的病原体种类不同，可以分为三个功能类型。对于那些在细胞质中增殖的胞内病原体来说，其抗原肽是由MHCI分子携带至细胞表面并递呈给CD8T细胞。这些细胞能分化为细胞毒性T细胞（cytotoxicTcell），杀伤感染的靶细胞。而对于在细胞囊泡中增殖的病原体，以及被细胞摄入的胞外菌和毒素来说，其抗原肽则由MHCⅡ类分子携带至细胞表面并递呈给CD4T细胞。这类细胞能分化为两类效应T细胞，即T H1和T H2。大量聚集在巨噬细胞和树突状细胞囊泡中的病原体往往刺激T H1细胞分化，而胞外抗原往往刺激T H2细胞的产生。T H1细胞具有能激活巨噬细胞杀伤微生物的特性，同时诱导B细胞产生IgG抗体，这种抗体能够非常有效地增强吞噬细胞对胞外病原体的吞噬能力即调理作用。T H2细胞通过激活初始抗原特异性B细胞产生IgM抗体启动体液免疫应答，接着刺激B细胞产生同种型抗体，包括IgA、IgE以及具有中和作用和/或弱调理作用的IgG抗体亚类。图8.1显示了针对不同病原体启动的免疫应答中所涉及到的不同效应T细胞。
图8.1 效应T细胞在特定病原体诱发的细胞免疫应答和体液免疫应答中的作用
细胞介导的免疫应答涉及细胞毒性T细胞对感染细胞的杀伤作用，或者是T H1细胞活化的巨噬细胞对胞内病原体的杀伤作用，以及主要清除细胞间的病原体。但T H1细胞也能通过诱导产生具有较强调理作用的抗体从而参与体液免疫，而T H2细胞则通过激
活初始B细胞分泌IgM从而启动体液免疫，并诱导产生其他同种型抗体包括调理作用较弱的IgG1、IgG3（小鼠）。IgG2、IgG4（人），以及IgA和IgE（小鼠和人）。所有类型的抗体都参与了主要针对细胞间病原体的体液免疫。注意，在许多传染病中会同时涉及细胞介导的免疫应答和体液免疫应答，如对卡氏肺孢子虫的免疫反应，吞噬细胞和巨噬细胞在摄取抗原时需要抗体辅助，活化后才能有效清除摄取的病原菌。
初次免疫应答（primaryimmuneresponse）包括初始T细胞接受抗原刺激而活化，以及随后的细胞增殖和分化过程。在产生致敏效应T细胞的同时，形成了免疫记忆，赋予机体抵抗同样病原体再次入侵时的保护能力。记忆性T细胞即对抗原做出迅速反应的长寿细胞，目前对记忆性T细胞产生机制的了解还不如对效应T细胞的了解，这将在第十章讨论。虽然记忆性T细胞在某些方面不同于初始T细胞，但是它们像初始T细胞一样平时是静止的，在重新成为效应T细胞时需要具有协同刺激活性的抗原递呈细胞的活化。
致敏效应T细胞在很多方面都不同于它们初始的前体细胞，因而使效应Ｔ细胞在遇到靶细胞上的特异性抗原时能迅速有效地作出应答。在这章的最后两节我们将讨论T细胞介导的细胞毒作用和致敏效应T细胞活化巨噬细胞时的特殊机制，以及细胞介导的免疫应答（cell-mediatedimmunity）的主要组成部分。而辅助T细胞对B细胞的活化作用、以及体液或抗体介导的免疫应答将在第九章论述。
初始T细胞的活化必须先识别结合于自身MHC分子上的外源肽，但光靠T细胞本身这些条件还不足以使其活化，还需要由专职抗原递呈细胞同时提供协同刺激信号（co-stimulatorysignal）才能活化T细胞。只有树突状细胞、巨噬细胞和B细胞能够同时表达MHC分子和细胞表面协同刺激分子，促进初始T细胞的克隆增殖，并分化为致敏效应T细胞。
成熟的树突状细胞是初始T细胞最有效的活化细胞，可以说树突状细胞在体内激活了大多数、也可能是全部的T细胞应答。正如我们在本章节中描述的，组织中未成熟的树突状细胞因摄取了感染部位的抗原而被激活，迁移至局部淋巴组织中发育为成熟的树突状细胞，表达高水平的协同刺激分子和粘附分子，当初始T细胞不断再循环经过淋巴组织时，这些分子介导了抗原递呈细胞与初始T细胞的相互作用。当初始T细胞首次接触抗原递呈细胞表面的抗原后发生的活化和克隆增殖过程我们常常称之为致敏（priming），而将致敏效应T细胞针对相应靶细胞抗原产生的免疫应答称为致敏记忆T细胞（primedmemoryTcell）的应答。
8-1. 活化的抗原递呈细胞在外周淋巴器官中启动T细胞应答
获得性免疫应答启动的位置并不是病原生物最初入侵引起感染的部位，而是在初始T细胞不断经过的外周淋巴组织中。病原生物或其产物是随淋巴液或者偶尔随血液从感染组织转运至淋巴组织的。从粘膜表面感染的病原生物则积聚到如肠的Peyer氏小体（Peyer'spatches）或扁桃腺等淋巴组织中；脾脏捕获进入血液的病原生物；而外周器官中感染的病原生物则在感染部位下游的淋巴结中直接被截留（参见1-3节）。所有这些淋巴器官中都存在着专门摄取抗原的细胞并将这些抗原信息递呈给T细胞，其中最重要的就是树突状细胞，树突状细胞可以在感染部位摄取抗原后，迁移至下游的淋巴结中。
天然免疫应答积极参与了将抗原从感染部位携带至下游淋巴组织中以及随后递呈给初始T细胞的整个过程。在第二章中我们谈到，在感染部位的天然免疫通过非克隆型受体识别与病原体相关且非宿主细胞的分子模式而迅速启动反应。诱导产生天然免疫应答形式之一的炎症反应，血浆涌入感染组织中，随后大量组织液进入淋巴。另一种形式是诱导摄取了感染部位颗粒和可溶性抗原的组织树突状细胞发育成熟（图8.2）。树突状细胞可以通过受体与病原体成分的结合从而获得活化信号，也可以通过在炎症反应中产生的细胞因子而活化。树突状细胞迁移至淋巴结并表达必
要的协同刺激分子，在抗原同时存在的情况下激活初始T细胞。巨噬细胞是一种组织中的吞噬细胞并分散在整个淋巴组织；而B细胞结合病原体成份后同样可以通过非特异性受体诱导表达出协同刺激分子，而作为抗原递呈细胞。因此，感染后引发的天然免疫应答加快了抗原向局部淋巴结的转运，并当初始T细胞循环经过该组织时，抗原递呈细胞能有效地将抗原递呈给这些T细胞。
图8.2 未成熟树突状细胞摄取组织中的抗原
组织中未成熟的树突状细胞具有典型的树突状形态，伸出许多长的突起，见上图所示，组织经染色后其中MHCⅡ分子染成绿色，溶酶体蛋白染成红色。虽然在该图中很难区分出这些未成熟树突状细胞的细胞体，但可以看到细胞内含有许多内吞的囊泡，因为这些囊泡同时染上MHCⅡ分子的绿色和溶酶体蛋白的红色，当两种颜色合成时就成了黄色荧光。这些未成熟的树突状细胞活化后，就离开组织沿着淋巴管迁移至次级淋巴组织。在迁移过程中，树突状细胞的形态发生了改变，见中图所示。树突状细胞也停止吞噬抗原，在这张图上你可以开始看到，溶酶体蛋白的红色与MHCⅡ分子的绿色在分布上是有很大区别的。最后，树突状细胞在淋巴结中（见下图）发育成熟，表达高水平肽-MHC复合物以及协同刺激分子，能有效刺激CD4初始T细胞。此时树突状细胞不再有吞噬能力，又一次看到红色的溶酶体蛋白与绿色的MHCⅡ分子在分布上出现更大的差别，而MHCⅡ分子在许多树枝状突起中高密度地表达。照片由Mellman、P.Pierre和S.Turley提供，并得到《Nature》（388：787-792，1997）MacmillanMagazinesLimited再版许可。
图8.3显示了树突状细胞、巨噬细胞和B细胞在淋巴结中的分布状况。树突状细胞主要存在于T细胞依赖区域，因其伸出许多指状突起而得名，这些指状突起在T
细胞之间构成了分支网络。树突状细胞到达淋巴结后就丧失了摄取新抗原的能力。但它们可以成熟活化，递呈在感染部位摄入的抗原，是初始T细胞最有效的抗原递呈细胞。
图8.3 抗原递呈细胞在淋巴结中的分布
树突状细胞分布于整个淋巴结皮质的T细胞区域。巨噬细胞分布在整个淋巴结中，但主要分布在边缘窦和髓索中，边缘窦是由输入淋巴管在进入淋巴结之前交汇而成，而髓索是输出淋巴液在通过输出淋巴管进入血液前汇集的地方。B细胞主要分布于滤泡中。一般认为三类抗原递呈细胞适合于递呈不同类型的病原体或其产物，但成熟的树突状细胞是目前为止初始T细胞最有效的活化细胞。
巨噬细胞分布于淋巴结的很多区域，尤其是在边缘窦即进入淋巴组织的输入淋巴管汇集部位，还有在髓窦中，髓窦是输出淋巴管在流入血液前的汇集地。巨噬细胞在这些部位积极摄取微生物和颗粒抗原，防止这些外来物进入血液。由于大多数病原体都是颗粒状的，因此，T细胞区域中的巨噬细胞可以对多种来源的感染启动免疫应答。
最后是B细胞，B细胞通过其表面免疫球蛋白特异性地结合抗原，尤其擅长摄取可溶性抗原如细菌毒素，当再循环进入淋巴组织并集聚在淋巴滤泡中。抗原-受体复合物由受体介导的吞噬作用而内化，抗原的降解片段与MHCⅡ分子形成复合物后重新展示于B细胞表面。如果抗原特异性Ｂ细胞被诱导后也能表达协同刺激分子的话，则Ｂ细胞就能激活初始CD4T细胞。但B细胞在启动获得性免疫应答时效率很低。这
是因为只有那些具有相应受体特异性的B细胞才能内化和高频率地递呈特异性抗原，但这些细胞数量很少。因此B细胞要遇到识别同样抗原的特异性初始T细胞可能性就非常低了。
树突状细胞、巨噬细胞和B细胞的抗原递呈功能将在8.5至8.7节中详细讨论。这三类细胞只有表达了活化初始Ｔ细胞所必需的特殊协同刺激分子后，才能激活初始T细胞，而这些细胞只有在抗感染应答中被活化后才能表达协同刺激分子。树突状细胞能摄取、加工和递呈广泛的病原生物和抗原，是最重要的初始T细胞活化细胞，而巨噬细胞和B细胞则分别加工和递呈摄入的病原体抗原和可溶性抗原，也是致敏效应CD4T细胞再次反应的靶细胞。
8-2. 初始T细胞流经外周淋巴组织时识别抗原递呈细胞表面的MHC-肽复合物
初始T细胞穿过特殊的、被称为高内皮细胞微静脉（highendothelialvenules，HEV）的血管壁进入淋巴组织。它们连续不断地从血液循环进入淋巴器官，然后再返回到血液，每天在淋巴组织中与上千个抗原递呈细胞接触。初始T细胞通过接触使得它们有机会识别表达于抗原递呈细胞表面的MHC-肽复合物，这一点很重要，其原因有两个：首先，这种接触加强了T细胞对自身MHC识别的阳性选择过程，该过程已经在T细胞发育过程中发生过，正如我们在第七章讨论的，在T细胞的发育过程中，T细胞受体要经过与自身MHC-自身肽复合物相互作用能力的选择。通过这样选择后的所有成熟T细胞库中的T细胞，可以被结合于自身MHC的异己肽所活化。最近实验显示：在外周生存的T细胞也依赖于与自身MHC-自身抗原肽的相互作用（参见7.32节），这些T细胞通过与树突状细胞上MHC-抗原肽复合物的相互作用有效地获得生存所必需的信号。因此，当初始Ｔ细胞移行经过外周淋巴组织时，通过与树突状细胞的相互作用从而获得生存信号。同时，通过识别MHC-抗原肽，使得每一个T细胞都有很多机会遇到来源于任何感染部位的抗原肽。这对于启动获得性免疫应答是很关键的，因为104～106个初始T细胞中可能只有1个是识别特定抗原的特异性细
胞，获得性免疫正是由如此少的抗原特异性T细胞活化和增殖后启动的（图8.4）。那些没有遇到相应抗原的T细胞最终则达到淋巴结髓质区，从这儿随着输出淋巴返回血液，继续再循环经过其他淋巴器官。如果初始T细胞识别了树突状细胞表面的相应抗原后，就停止迁移，开始了致敏效应T细胞的分化过程。初始T细胞分化成为效应T细胞要花费几天的时间。分化完成后，致敏效应T细胞则离开淋巴器官、重返血液并迁移至感染部位。
图8.4 初始T细胞再循环经过外周淋巴器官时接触抗原
初始T细胞再循环经过外周淋巴器官，如图显示的是淋巴结，通过称之为高内皮细胞小静脉的血管上皮专门区域进入淋巴结。T细胞一离开血管首先进入的是淋巴结深皮质区，在此它们会遇到成熟树突状细胞。那些没有遇到相应特异性抗原的T细胞以绿色表示。它们通过与自身MHC-自身肽复合物相互作用从而获得生存信号后，经淋巴管离开淋巴结返回血液循环。而那些接触了抗原递呈细胞表面的特异性抗原后的T细胞（图中以蓝色表示），则开始活化增殖并分化为致敏效应T细胞。现在这些抗原特异性致敏的效应T细胞已经增加了上百倍至上千倍，也通过输出淋巴管离开淋巴结进入血液循环。
8-3. 淋巴细胞的移行、活化和发挥效应功能依赖于细胞-粘附分子介导的细胞与细胞间的相互作用初始Ｔ细胞流经淋巴结，就开始了与抗原递呈细胞的相互关系，这种相互关系依赖于细胞间非抗原特异性的结合。通过类似的方式最终引导效应T细胞进入外周
组织，在与靶细胞的相互作用中发挥重要作用。T细胞与其他细胞的结合受到T淋巴细胞表面一系列粘附分子的控制，而这些粘附分子可以识别相互作用细胞表面互补的粘附分子。淋巴细胞相互作用涉及的主要粘附分子类型有选择素、整合素、免疫球蛋白超家族的成员和一些粘蛋白样分子。我们已经讨论过前三类粘附分子，它们在天然免疫应答中将中性粒细胞和单核细胞招募至感染部位（参见2-22节）。大多数粘附分子在免疫应答发生中具有广泛的作用。许多涉及淋巴细胞迁移以及致敏效应T细胞与相应靶细胞相互作用的粘附分子也参与了其他白细胞之间的相互作用。在涉及T细胞与B细胞相互作用的获得性免疫应答中，粘附分子起着促进淋巴细胞结合的重要作用。我们将在第十章讨论这个问题，我们还将谈谈对免疫应答的总体认识。
选择素可以表达在白细胞（L-选择素L-selectin，CD62Ｌ）或血管内皮（P-选择素P-selectin，CD62P和E-选择素E-selectin，CD62E）上（图8.5），在白细胞归巢到特定组织过程中起着特别重要的作用。表达于初始T细胞的L-选择素引导T 细胞离开血液进入外周淋巴组织，而表达于感染部位血管内皮上的P-选择素和E-选择素则负责招募效应T细胞进入感染部位的组织中（参见2-21和2-22节）。选择素是一类具有共同核心结构的细胞表面分子，不同分子可以通过其胞外蛋白上存在的不同凝集素样结构域来区别（图2.34）。凝集素样结构域可以与特殊的糖基结合，每个凝集素则可以结合在细胞表面的一个糖类分子上。L选择素与糖类分子即硫酸盐化唾液酸化路易斯糖X结合，即一种称之为血管地址素（vascularaddressins）的粘蛋白样分子，表达在血管内皮细胞表面。其中有两个地址素如CD34和糖基化依赖性细胞粘附分子（GlyCAM-1）是表达在淋巴结高内皮细胞微静脉上的硫酸盐化唾液酸化路易斯糖X。第三个为粘膜地址素细胞粘附分子（MAdCAM-1）表达于粘膜内皮，引导淋巴细胞进入粘膜淋巴组织中，如肠系膜淋巴结。
图8.5 L-选择素和粘蛋白样血管地址素引导初始淋巴细胞归巢于淋巴组织
初始T细胞表达L-选择素以利于进入淋巴结，因为L-选择素能与高内皮细胞微血管表达的血管地址素CD34和GlyCAM-1上的硫酸盐化唾液酸化路易斯糖X结合。现在还不清楚CD34和GlyCAM-1对这种相互作用的重要性。GlyCAM-1专一性表达在高内皮细胞微血管上，但缺乏跨膜区，不清楚它是如何粘附于细胞膜的；CD34有一个跨膜的锚着位点，以适当的糖基化形式仅表达于高内皮细胞微静脉的细胞上，虽然在其他细胞上发现CD34有不同的表达形式。地址素MAdCAM-1表达在粘膜的内皮上，引导淋巴细胞进入粘膜淋巴组织。图中代表的是小鼠MAdCAM-1，包含有插入细胞膜的IgA样结构域；人的MAdCAM-1有一个伸长的粘蛋白样结构域，但缺乏IgA样结构域。L-选择素识别血管地址素上的糖基。
图中：GlyCAM-1：糖基化依赖性细胞粘附分子-1
（Glycosylation-dependentcelladhesionmolecule1）；MAdCAM-1：粘膜地址素细胞粘附分子-1（mucosaladdressincelladhesionmolecule-1）。
L-选择素与血管地址素之间的相互作用导致了初始T细胞特异归巢至淋巴器官的过程，但仅靠这些还不能使细胞通过内皮层障碍而进入淋巴组织。因此，需要另外两个家族如整合素家族和免疫球蛋白超家族的蛋白参与。这些蛋白在淋巴细胞与抗原递呈细胞的相互作用以及随后与相应靶细胞的相互作用中是至关重要的。
整合素是由细胞表面蛋白组成的一个大家族，介导细胞正常发育、免疫应答和炎症反应过程中细胞之间以及细胞与细胞外基质之间的粘附。接受信号后，整合素与相应配体紧紧结合导致细胞发生变形。例如，正如我们第二章所述，在白细胞迁移到炎症部位的过程中，趋化因子传递信号激活白细胞上的整合素，使之与血管表
面紧紧结合。在T淋巴细胞迁移至淋巴器官以及活化T淋巴细胞迁移至感染部位时，趋化因子同样激活T细胞上的整合素。
初始T细胞在趋化因子SLC（secondarylymphoidtissuechemokine，次级淋巴组织趋化因子）的介导下迁移入淋巴组织。SLC可以由淋巴组织中的高血管内皮细胞、基质细胞和树突状细胞产生，与初始T细胞上的趋化因子受体CCR7结合。这两者相互作用的作用机制还不清楚，但能够提高整合素结合的亲和力，引导T细胞进入血液和淋巴组织。同样，T细胞与炎症部位产生的趋化因子相互作用引导效应T细胞移行进入组织。我们将在第十章讨论效应T细胞功能时再详细讨论这些内容。趋化因子不是唯一能上调整合素亲和力的信号分子，本章后面内容我们会看到T细胞受体是如何介导T细胞的整合素与抗原递呈细胞上的相应配体紧紧结合的。
第二章已经介绍了整合素，在此我们总结一下整合素最重要的特性。整合素分子是由较大的α链与较小的β链通过非共价键连接组成的异二聚体。主要根据共同链β的不同，整合素可分为几个亚家族。我们先看一下由共同的β2链和不同的α组成的白细胞整合素（leukocyteintegrin）（图8.6）。所有T细胞都表达的β2链整合素，如淋巴细胞功能相关抗原-1
（lymphocytefunction-associatedantigen-1，LFA-1）。该白细胞整合素也表达在巨噬细胞和中性粒细胞上，与这些细胞招募至感染部位有关（见2-21和2-22节）。在初始T细胞和效应T细胞移行离开血液循环时，LFA-1起了同样的作用。另外，在T细胞活化过程中，认为LFA-1是最重要的粘附分子，因为抗LFA-1的抗体能有效抑制初始T细胞和致敏效应T细胞的活化。
图8.6 整合素在T淋巴细胞粘附中起着重要作用
整合素是由α链和β链组成的异二聚体蛋白，β链定义整合素的亚家族，而α链则定义同一亚家族整合素的不同成员。α链比β链大并包含二价阳离子的结合位点，对信号传递非常重要。LFA-1是表达在所有T细胞甚至所有白细胞上的β2整合素，与ICAMs结合，在介导细胞迁移的粘附作用以及T细胞与抗原递呈细胞或靶细胞之间相互作用中很重要，在致敏的效应T细胞上其表达水平增加。有个表达淋巴细胞Peyer氏小体粘附分子LPAM-1（整合素α4:β7）的初始T细胞亚群，通过与MAdCAM-1的相互作用促进粘附从而有利于T细胞归巢于粘膜。VLA-4是β1整合素，能上调T 细胞的活性。VLA-4与活化的内皮细胞上的VCAM-1结合，在引导致敏效应T细胞进入炎症部位具有重要的作用，我们将在第十章进一步讨论。
图中：LFA-1：淋巴细胞功能相关抗原-1
（lymphocytefunction-associatedantigen-1）；ICAM-1：细胞间粘附分子-1（intercellularadhesionmolecules-1）；LPAM-1：淋巴细胞Peyer氏小体粘附分子（LymphocytePeyer'spatchadhesionmolecule-1）；MAdCAM-1：粘膜地址素细胞粘附分子-1（mucosaladdressincelladhesionmolecule-1）；VLA-4：极迟活化抗原-4（verylateactivationantigen-4）；VCAM-1：血管细胞粘附分子-1（vascularcelladhesionmolecule-1）。
但令人惊讶的是，β2链缺陷的病人，即该病人缺乏所有含β2链的整合素如LFA-1，其T细胞反应是正常的。这可能的原因是T细胞也表达其他粘附分子，包括CD2和β1整合素，当缺乏LFA-1时这些整合素有替代作用。β2整合素在T细胞活化的后期表达量明显增加，因而常常被称为极迟活化抗原VLA （verylateactivationantigen）；我们在第十章会看到VLA在引导致敏效应T细胞靶向相应炎症细胞时所起的重要作用。
许多细胞表面粘附分子属于免疫球蛋白超家族成员，也包括T细胞和B细胞的抗原受体，协同受体如CD4、CD8和CD19，以及MHC分子的恒定区。在T细胞活化中至少有五个免疫球蛋白超家族的粘附分子特别重要（图8.7）。其中的3个非常相似的细胞间粘附分子（intercellularadhesionmolecules，ICAM）ICAM-1、ICAM-2和ICAM-3，都是与T细胞的整合素LFA-1结合。ICAM-1和ICAM-2表达在内皮细胞和抗原递呈细胞表面，淋巴细胞与这些分子的结合有助于迁移出血管壁。而ICAM-3仅表达在白细胞表面，认为在T细胞与抗原递呈细胞、尤其是树突状细胞粘附时具有重要作用。ICAM-3除了与LFA-1结合外，还能与最近发现的DC-SIGN凝集素高亲和力结合，而DC-SIGN发现只在树突状细胞上表达。另一对介导相互作用的免疫球蛋白超家族分子是抗原递呈细胞上的LFA-3与T细胞上的CD2。该分子对的相互作用与分子对LFA-1和ICAM-1以及LFA-1和ICAM-2之间有协同效应。
图8.7 涉及白细胞间相互作用的粘附分子
有些结构上相似的粘附分子家族在淋巴细胞迁移、归巢以及细胞间相互作用时有一定功能。大多数内容已经在图2.34中介绍。树突状细胞上表达的一个新成员称为DC-SIGN的ICAM-3结合蛋白直到2000年才发现，很有意思的是该分子主要参与树突状细胞与T细胞的相互作用。
8-4 细胞粘附分子介导了T细胞与抗原递呈细胞最初的相互作用
当初始T细胞移行经过淋巴结的皮质区时，它们会与每个遇到的抗原递呈细胞发生短暂接触。抗原递呈细胞，尤其是树突状细胞可以有效地通过细胞间分子对的
相互作用与Ｔ细胞结合，如Ｔ细胞上的LFA-1、CD2和ICAM-3与抗原递呈细胞上的ICAM-1、ICAM-2、LFA-3和DC-SIGN分子的相互作用（图8.8）。ICAM-3与DC-SIGN 的结合是树突状细胞与T细胞之间相互作用中很独特的分子对，而淋巴细胞的其他分子在与三类抗原递呈细胞结合时都有协同作用。可能正因为这种协同作用，就很难区分每一个粘附分子的确切作用。LFA-1缺陷的病人能够有正常的T细胞应答，这种现象也同样出现在CD2缺陷的遗传工程小鼠中。由于存在着足够多的分子能介导T 细胞粘附作用并产生免疫应答，因此缺乏其中某一个分子而功能并不受影响也就不足为奇了。这种分子多余现象也在其他复杂的生物过程中观察到。
图8.8 免疫球蛋白超家族的细胞表面分子在淋巴细胞
与抗原递呈细胞的相互作用中很重要
当T细胞与抗原递呈细胞开始接触时，CD2与抗原递呈细胞LFA-3的结合促进了LFA-1与ICAM-1和ICAM-2的结合。初始T细胞与树突状细胞间的相互关系中，其中有个关系比较独特，这就是初始T细胞上的ICAM-3与最近才发现称为DC-SIGN的特殊树突状细胞分子。DC-SIGN是C类凝集素，与ICAM-3的结合的亲和力很高。LFA-1是αL:β2类异源二聚体CD11a:CD18。LFA-3也称为CD58，ICAM-1为CD54、ICAM-2为CD102，ICAM-3为CD50。
图中：Tcell：T细胞；antigen-presentingcell：抗原递呈细胞
初始T细胞与抗原递呈细胞的短暂结合是很重要的，它使得T细胞有机会扫描每个抗原递呈细胞上大量的MHC，并从中识别出特异性抗原肽。在极少数情况下，初始T细胞识别相应的抗原肽-MHC配体，并通过T细胞受体传递信号诱导LFA-1构象发生改变，以至于大大增加了与ICAM-1和ICAM-2结合的亲和力。同样，在白细胞移行至感染部位的过程中，由趋化因子受体接收信号后也会诱导出现这种构象的变化（见2-20节），尽管还不清楚其机制。LFA-1的构象变化稳定了抗原特异性T细胞与抗原递呈细胞两者的结合（图8.9）。这种结合可以持续好几天，在此期间初始
T细胞增殖并产生子代细胞，而这些子代细胞也结合在抗原递呈细胞上，分化为致敏
效应T细胞。
图8.9 特异性抗原的识别能稳定T细胞与抗原递呈细胞间短暂的相互作用
当T细胞与抗原递呈细胞上相应的特异性配体结合时，通过T细胞受体（TCR）转导
进入细胞内的信号能诱导LFA-1构像发生变化，提高了与抗原递呈细胞上的ICAM分
子结合的亲和力。这儿显示的是CD4T细胞。
然而，大多数T细胞接触抗原递呈细胞后并不能识别其上的抗原。在这种情况
下，T细胞必须能有效地与这些抗原递呈细胞分开，继续迁移通过淋巴结，最后经过
输出淋巴管重新返回血液，继续循环。分离也与稳定结合一样，涉及Ｔ细胞与抗原
递呈细胞之间的信号传递，但目前对其机制的了解还知之甚少。
8-5 初始T细胞克隆增殖需要抗原递呈细胞提供的特异性配体与协同刺激的双信号
我们在第三章中已经看到，致敏效应T细胞的活化需要其抗原特异性受体以及CD4或CD8协同受体与抗原肽-MHC复合物的结合。相反，T细胞受体与协同受体的自我交联则不能刺激初始T细胞增殖并分化成致敏效应T细胞。抗原特异性初始T细胞克隆增殖需要有第二信号或协同刺激信号（图8.10），而且这个第二信号必须是由T细胞识别的同一个抗原递呈细胞提供的。在本章中我们会看到，CD8T细胞要求的协调刺激信号比CD4T细胞所要求的信号强，其克隆增殖需要识别同一个抗原递呈细胞的CD4Ｔ细胞的辅助。
图8.10 初始T细胞的活化需要两个独立的信号
如图，T细胞受体与肽-MHC复合物的结合，以及CD4协同受体给T细胞传递了一个
已经接触抗原的信号（箭头1）。初始T细胞活化需要的第二个信号（箭头2）则由
同一个抗原递呈细胞提供。
最典型的协同刺激分子是结构上相关的糖蛋白B7.1（CD80）和B7.2（CD86）。由于还不清楚两者之间存在的功能差别，我们将它们统称为B7分子（B7molecule）。B7分子为同源二聚体，属于免疫球蛋白超家族成员，专一性地表达在能刺激T细胞增殖的细胞表面。将编码B7分子的基因转染成纤维细胞后，使其表达该T细胞的配体，结果显示该成纤维细胞能够刺激初始T细胞克隆增殖，从而证明B7分子的协同刺激作用。T细胞上B7分子的受体是CD28，属于免疫球蛋白超家族的另一个成员（图8.11）。B7分子或抗CD28抗体与CD28的结合可以协同刺激初始T细胞的克隆增殖，而采用能抑制B7分子与CD28结合的抗B7抗体处理，则抑制了T细胞的应答。虽然有报道称，其他分子也有协同刺激初始T细胞的作用，但至今为止只有B7分子被证实在正常免疫应答中给初始T细胞提供了协同刺激信号。
图8.11 抗原递呈细胞上表达的重要协同刺激分子是B7分子，
与T细胞的CD28蛋白结合
T细胞通过T细胞受体（TCR）和协同受体CD4与抗原递呈细胞（APC）上的肽-MHCⅡ复合物的结合，得到了一个信号（箭头1），只有当通过CD28与B7分子的结合获得了协同刺激信号（箭头2）时，才能诱导T细胞克隆增殖。CD28与B7分子都是免疫球蛋白超家族的成员。B7.1（CD80）和B7.2（CD86）属于同源二聚体，每条链都有一个免疫球蛋白V区（可变区）样结构域和一个C区（不变区）样结构域。CD28是由二硫键连接的同源二聚体，其每条链有一个V样结构域。
不过初始T细胞一旦活化，就表达多种有利于维持或修饰协同刺激信号的蛋白质，促进其克隆增殖与分化。其中一种膜蛋白就是CD40配体（CD40ligand，CD40L），如此称呼是因为它与抗原递呈细胞表达的CD40结合。CD40与CD40L的结合给T细胞传导活化信号，同时也活化抗原递呈细胞使其表达B7分子，进一步刺激T 细胞增殖。CD40与CD40L属于TNF家族的受体和配体，本章的后面内容我们将会讨论到，这对粘附分子在分化完全的T细胞发挥效应功能时起着核心的作用。CD40L缺陷小鼠证明了它们在维持T细胞应答进程中的早期作用，免疫这些小鼠后发现反应T细胞的克隆增殖停止在早期阶段。另外一对协同刺激T细胞活化的TNF家族分子是T细胞上的4-1BB（CD137）分子及其相应配体4-1BBL，该配体表达在活化的树突状细胞、巨噬细胞和B细胞上，就像CD40L与CD40一样，这对受体-配体的相互作用具有双向效应，T细胞和抗原递呈细胞均可接受活化信号，有时将这个过程称之为T细胞与抗原递呈细胞的对话。
活化T细胞也能诱导表达CD28相关蛋白，在T细胞应答进程中具有修饰协同刺激信号的作用。CTLA-4（CD152）是B7分子的另一个受体。CTLA-4在序列上与CD28非常相似，这两个蛋白质的编码基因紧密连锁。但CTLA-4与B7分子的结合力比CD28与B7分子结合力要高20倍，并且向活化的T细胞传递抑制信号（图8.12）。这就降低了初始Ｔ细胞产生的活化子代对抗原递呈细胞刺激的敏感性，并限制自分泌的Ｔ细胞生长因子即白介素IL-2的产量。因此CTLA-4与B7分子结合的本质就是限制抗原和B7分子活化T细胞后的增殖反应。这可以通过破坏小鼠的CTLA-4基因来证明，这种小鼠会由于淋巴细胞的过量增殖而导致致死性疾病。
图8.12 T细胞通过T细胞受体和CD28而活化，
导致B7分子抑制受体CTLA-4的表达
初始T细胞表达CD28，当CD28与B7分子结合时就传递了协同刺激信号（左图），
导致接受了抗原递呈细胞递呈的特异性抗原刺激的T细胞开始活化并增殖。T细胞一
旦活化，其CTLA-4（CD152）的表达水平就增加（右图）。CTLA-4比CD28结合B7
分子的亲和力更高，因而CTLA-4结合了大部分或全部的B7分子，有效地降低了应
答的增生期。
活化T细胞诱导表达的第三个CD28相关蛋白是诱导性协同刺激分子ICOS（inducibleco-stimulator），能增强T细胞应答，其已知的配体是LICOS（theligandofICOS），明显不同于B7.1和B7.2分子。LICOS由活化的树突状细胞、单核细胞和B细胞产生，但其在免疫应答中作用还不清楚。在促进T细胞生长方面类似于CD28，但不同的是CD28诱导产生的是IL-2，而ICOS诱导产生的是IL-10（参见图8.32）。
因此，当抗原递呈细胞递呈抗原时，与相应T细胞之间进行了协同刺激的对话。这场对话涉及许多不同分子之间的信号传递和接受，但最早是由B7分子与初始T细胞上的CD28结合开始的。抗原递呈细胞通过天然免疫系统的受体获得感染存在的信息后，活化并表达B7分子。在初始T细胞活化过程中，只有当一个细胞同时传递特异性抗原信号和协同刺激信号时，也就是说只有活化的抗原递呈细胞主要是树突状细胞，当它结合和摄取病原菌后，活化并迁移进入淋巴结，才能启动T细胞应答。这是很重要的，因为并不是所有潜在的自我反应性T 细胞都能在胸腺中被清除的，在胸腺细胞的阴性选择中，可能接触不到那些只有在外周组织中由特殊细胞降解蛋白质产生的肽。如果初始自我反应性T细胞识别了组织细胞上的自身抗原，然后又得到局部或远处的抗原递呈细胞的协同刺激的话，自我耐受就可能被打破。因此，要求一个细胞同时提供特异性抗原信号和协同刺激信号在防止对自身组织破坏性的免疫应答方面是很重要的。事实上，T细胞受体结合抗原时没有协同刺激信号，不仅不能活化T细胞，反而会诱导T细胞进入称之为无能（anergy）的状态，在这种状态下T细胞很难再被特异性抗原激活，即使这个抗原是由专职抗原递呈细胞递呈的（图8.13）。
图8.13 要求一个细胞既要提供特异性抗原的信号，同时又要提供协同刺激信号，
这对防止机体产生自身抗原的免疫应答是至关重要的
上图中，T细胞识别了抗原递呈细胞表面的病毒肽后，活化增殖并分化为效应细胞，
能够清除任何病毒感染的细胞。但初始T细胞识别了一个不能提供协同刺激信号的
细胞表面抗原后，就成为无能细胞。例如，当T细胞识别了表达在未感染上皮细胞
上的自身抗原后，这个T细胞就不能分化为致敏效应细胞，也不能接受递呈同样抗
原的抗原递呈细胞的进一步刺激。
现在我们已经讨论了分子的相互作用，这些相互作用使得初始T细胞与抗原递呈细胞发生短暂粘附，并扫描其上的MHC-抗原肽复合物，一旦遇到特异性抗原，抗原递呈细胞提供的粘附分子和协同刺激分子也就激活T 细胞。我们将进一步了解三类抗原递呈细胞特性。树突状细胞、巨噬细胞和B细胞在抗原摄取时的选择性、抗原递呈的特性以及协同刺激和迁移行为等方面是不同的，因而它们在启动T细胞应答时也具有不同的功能。
8-6 树突状细胞擅长于摄取抗原并激活初始T细胞
树突状细胞唯一已知的功能是将抗原递呈给T细胞，在淋巴组织中发现的成熟树突状细胞是至今为止最有效的初始T细胞激活者。但在大多数上皮层以及大多数实体组织器官中如心脏和肾脏，发现的未成熟树突状细胞则不具有这种能力。树突状细胞来源于骨髓的髓样前体细胞，然后通过血液循环从骨髓迁移至外周组织。在这些组织中，它们呈现未成熟的表型，如低水平表达MHC蛋白，并缺乏B7协同刺激分子（图8.14上图）。它们还不足于刺激初始T细胞活化。但它们像其近亲巨噬细胞一样，可以通过受体识别微生物表面的共同特征，从而具有识别和摄取病原生物的能力，它们可以利用如DEC205的受体通过吞噬作用积极摄取抗原。其他胞外抗原可以通过非特异性的
图8.14 树突状细胞至少通过两个明显的阶段，
成熟分化为淋巴组织中有效的抗原递呈细胞
树突状细胞来源于骨髓的前体细胞，通过血液循环迁移至外周组织和器官，在此，
树突状细胞具有较强的吞噬能力，可以通过受体如DEC205进行吞噬，而且巨胞饮作
用也较活跃，但不表达协同刺激分子（上图）。树突状细胞在感染部位摄取抗原后，
被诱导迁移通过输入淋巴管进入局部淋巴结（见图8.15）。在淋巴结中，它们表现
出高水平激活T细胞的潜能，但不再具有吞噬能力了。淋巴组织中的树突状细胞表
达B7.1、B7.2分子和高水平的MHCⅠ类和MHCⅡ类分子，以及表达高水平的粘附分
子ICAM-1、ICAM-2、LFA-1和LFA-3（中图）。它们也表达高水平的、树突状细胞特
异性粘附分子DC-SIGN，能高亲和力结合ICAM-3。照片显示的是成熟树突状细胞。
照片由J.Barker提供。
皮肤的朗罕氏细胞（Langerhans'cells）是典型的未成熟树突状细胞，这是一类活跃的吞噬细胞，胞内含有大颗粒称之为Birbeck颗粒（Birbeckgranule），可能是一种吞噬小体。感染触发朗罕氏细胞迁移至局部淋巴结（图8.15和图8.2），在淋巴结中，它们迅速丧失了摄取和加工抗原的能力，但会合成新的MHC分子，高水平地递
呈抗原肽。当这些细胞一进入局部淋巴结时，就表达能协同刺激初始T细胞的B7分子，以及表达大量的粘附分子，促进与抗原特异性T细胞之间的相互作用。通过这种方式，朗罕氏细胞摄取了入侵病原生物的抗原，并分
图8.15 朗罕氏细胞能够摄取皮肤中的抗原并迁移入淋巴器官，将抗原递呈给T细
胞
朗罕氏细胞可以通过多种方式摄取抗原，但没有协同刺激活性。发生感染时，它们
在皮肤的局部摄取抗原，然后迁移至淋巴结。在淋巴结，它们分化为不再有吞噬能
力的树突状细胞，但此时具有了协同刺激活性。
未成熟树突状细胞在外周组织中逗留的时间长短不一。当感染发生时，这些细胞受到刺激后通过淋巴循环进入局部淋巴组织，从而出现完全不同的表型。淋巴组织中的树突状细胞再也不能通过吞噬或巨胞饮作用摄取抗原了。但它们立刻表达超高水平、长寿的MHCI和MHCⅡ分子，能够稳定递呈来源于感染病原生物蛋白的抗原肽。同时它们还表达超高水平的粘附分子，包括DC-SIGN分子，以及表达高水平的B7分子（图8.14中图）。分泌特异性吸引初始Ｔ细胞的趋化因子，即只有淋巴组织中的树突状细胞才分泌趋化因子DC-CK。这些特征有助于解释树突状细胞为什么具有较强活化初始T细胞的能力。
虽然活化的成熟树突状细胞也递呈一些自身抗原肽，但T细胞受体库已经在胸腺中被递呈有自身抗原的树突状细胞净化过，因此就避免了T细胞对到处存在的自身抗原产生免疫应答（见第七章）。另外，那些没有被感染激活的组织树突状细胞，在到达其生命终点时也通过淋巴循环进入淋巴组织。由于它们不表达合适的协同刺激分子，因此这些细胞就诱导了对其细胞表面递呈的自身外周组织抗原产生耐受。
很明显，组织树突状细胞在摄取抗原后，其活化、移行和成熟所涉及的信号是决定获得性免疫应答是否启动的关键因素。这些信号可以通过与病原生物直接的相互作用而产生，或者通过细胞因子的刺激而产生，但这两种情况下都认为是天然免疫系统通过非克隆型受体识别了入侵病原生物的结果。最好的解释例子是对革兰氏阴性菌的反应，革兰氏阴性菌的细胞壁含有脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）。在树突状细胞和巨噬细胞上发现有识别LPS的受体，属于Toll样信号受体TLR-4，后继激活转录因子NF-κB（参见2.17和6.15节）。通过这条通路的信号可以诱导B7分子和细胞因子如TNF-α的表达，刺激组织树突状细胞的迁移。因此，一个未成熟的组织树突状细胞当结合并内化革兰氏阴性菌后，就被诱导迁移至局部淋巴组织，将细菌来源的抗原肽递呈给初始T细胞。组织树突状细胞上还表达TLR家族的其他成员，有人认为这些受体与感知其他类型的病原体以及信号传递有关。其他类型的受体如能够结合病原体的补体受体、或吞噬受体如甘露糖受体等也表达在树突状细胞表面，可能参与了这些活化过程。
有些进化后可以逃避吞噬受体识别的病原体，可以由组织树突状细胞通过巨胞饮作用而摄取，然后递呈给T 细胞。通常认为病原体在细胞内降解时暴露出某些成分激活了树突状细胞以后才发生上述作用。含有未甲基化CpG二核苷酸基序的细菌DNA可以诱导树突状细胞迅速活化，这个过程可能发生在胞内受体TLR-9识别了此DNA后。裸露的细菌DNA可以激活NF-κB和丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAP激酶）信号通路，导致细胞因子如IL-6、IL-12、IL-18和干扰素IFN-α、IFN-γ的产生。这些细胞因子反过来诱导和增强了协同刺激分子的表达。细菌性热休克蛋白是另外一种能够激活树突状细胞抗原递呈功能的细菌内源成分。有些病毒据认为是在树突状细胞内部被识别的，是它们在复制过程中产生了双链RNA的结果。正如2.25节讨论的，病毒感染也诱导了感染细胞产生IFN-α。IFN-α是一种能激活树突状细胞表达协同刺激分子的细胞因子。
树突状细胞很可能在刺激T细胞抗病毒的应答中起着特别重要的作用，因为病毒不能诱导其他类型的抗原递呈细胞表现出协同刺激活性。病毒可以通过结合于细胞表面的任何一种特定分子而感染树突状细胞，或被未成熟树突状细胞吞入但不遭破坏。这种病毒可以利用树突状细胞本身的蛋白质合成机制来合成它自身的蛋白质，像
CD4+T细胞介导的细胞免疫 佚名 这是由CD4+T细胞激发的特异性细胞免疫应答,它可引起组织的慢性炎症,它是以淋巴细胞(主要是T细胞)和单核吞噬细胞系细胞浸润为主的渗出性炎症。 由于免疫细胞的激活、增殖和分化以及其它炎症细胞的聚集需要较长时间，所以炎症反应发生较迟，持续时间也长，故称此种炎症的反应为迟发型超敏反应（delayedtypehy persensitiyty,DTH）。诱发这种的反应的T细胞称为迟发型超敏性T细胞（TDTH）。 这种由CD4+T细胞介导的细胞免疫与临床传染性变态反应、接触性皮炎、移植排斥反应以及一些自身免疫病的组织损伤有关。 一、CD4+T细胞在DTH反应中的作用 Chase(1942)应用已被抗原致敏的豚鼠的淋巴细胞转移给正常豚鼠，然后用致敏抗原经皮内攻击，可引起皮肤的DTH反应，而用致敏豚鼠血清转移不能引起DTH反应，首先证明了细胞免疫存在的事实。在无丙种球蛋白患者，即体液免疫缺损患者亦可产生DTH反应，在人体内也证明了DTH反应与抗体无关。 其后在小鼠内证明参予这种反应的淋巴细胞是Lyt-1+T细胞（与人CD4+T细胞相当），其表型与辅助性T细胞（TH）相同，并且两者在识别抗原的MHC限制性上也相同。但两者在功能上完全不同，前者介导细胞免疫，而后者则参予体液免疫。近年的研究证明小鼠CD4+T 细胞根据其合成和分泌的细胞因子不同，可分为TH1和TH2两种亚类。TH1介导细胞免疫，TH2参予体液免疫。 二、CD4+T细胞的活化 CD4+T细胞的活化需有抗原呈递细胞参予，主要为巨噬细胞（MФ），其次表皮内的Langerhans细胞和血管内皮细胞亦可发挥抗原呈递细胞的作用（图12-1）。 实验证明，经亚致死量X射线照射的动物只有当输入淋巴细胞和骨髓干细胞（供给巨噬细胞的来源）时才能引起DTH反应。 巨噬细胞在DTH反应中可发挥两方面作用，首先在诱导期它具有呈递抗原的作用，在效应期非致敏的巨噬细胞在活化的CD4+T细胞释放的细胞因子作用下，可成为DTH中重要的炎症细胞。 巨噬细胞通过吞噬或吞饮作用，将外源性蛋白质抗原摄取进入胞内，，经加工后产生的抗原肽片段与其自己MHCⅡ类分子结合形成复合物，然后运送至细胞表面并呈递给CD4+T细胞，自此开始了CD4+T细胞活化的诱导期。 CD4+T细胞活化需有双信号刺激，即其抗原识别受体（TCRαβ）与抗原呈递细胞上的肽-MHCⅡ的复合物结合后，可通过CD3复合分子传递第一信号。CD4+T细胞上其它辅助分子如CD2、LFA-1、CD4及CD28等分子可与APC上相应的配体分子如LFA-3、ICAM-1、MHCⅡ及B7分子等结合，不仅增强了CD4+T细胞与APC间的粘附作用，同时可向CD4+T细胞传递协同刺激信号（Costimulatory Signal）使之活化并产生多种细胞因子，它们既能促进CD4+T细胞克隆的扩增又是CTH反应的分子基础。如无辅助信号发生则CD4+T细胞处于不应答（anergy）状态。 三、迟发型超敏性炎症的形成 CD4+T细胞经抗原识别、活化和克隆增殖并合成和分泌大量各种细胞因子，其中最重要的有白细胞介素-2（IL-2）、肿瘤坏死因子（TNF）、淋巴毒素（LT）和干扰素（IFN-γ）等，它们是产生DTH反应的分子基础。
第四部分获得性免疫应答 第八章T细胞介导的免疫应答 致敏效应T细胞的产生 效应T细胞的一般特性 T细胞介导的细胞毒作用 1细胞激活巨噬细胞 致敏CD4T H 第九章 第十章抗感染的获得性免疫 病原体及其致病机制 获得性应答的抗感染过程 粘膜免疫系统 免疫记忆
第八章T细胞介导的免疫应答 T细胞一旦在胸腺中发育成熟后，就进入血液并在其中循环。到达外周淋巴器官后，T细胞会离开血液迁移至淋巴组织，然后再返回血液，如此连续不断地在血液和外周淋巴组织间再循环，直到T细胞接触到特异性抗原。这些成熟但尚未接触特异性抗原的循环T细胞被称为初始T细胞（naiveTcell）。初始T细胞要参与获得性免疫应答，必须首先接触抗原，然后被诱导增殖和分化成具有清除抗原能力的细胞，我们将这样的细胞称为致敏效应T细胞（armedeffectorTcells），因为这些细胞一旦再次接触到其他细胞上的特异性抗原时就迅速发挥作用。我们将致敏效应T细胞所作用的细胞称之为靶细胞（targetcell）。 本章主要介绍当初始T细胞初次遇到活化的抗原递呈细胞 （antigen-presentingcell，APC）表面以肽-MHC复合物形式存在的特异性抗原后，是如何被激活并分化成致敏效应T细胞的。高度特化的树突状细胞（dendriticcell）是一类最重要的抗原递呈细胞，它们唯一已知的功能就是摄取和递呈抗原。组织树突状细胞摄取感染部位的抗原，活化后成为天然免疫应答的一部分，并迁移至局部淋巴组织中成熟，成为循环T细胞高效的抗原递呈细胞。这些成熟的树突状细胞可以通过称为协同刺激分子（co-stimulatorymolecule）的表面分子来鉴别，这些表面分子与抗原协同作用从而活化初始T细胞。巨噬细胞（macrophage）——在第二章中是作为吞噬细胞来叙述的——提供了抗感染的第一道防线，活化后也能表达协同刺激分子和MHCⅡ类分子。这就使得巨噬细胞能够像抗原递呈细胞一样发挥作用，虽然它们在活化初始T细胞时不如树突状细胞那样有力。B细胞在有些情况下也能作为抗原递呈细胞。一旦T细胞应答启动后，摄取有特异性抗原的巨噬细胞和B细胞也就成为了致敏效应性T细胞的靶细胞。树突状细胞、巨噬细胞和B细胞通常被称为专职抗原递呈细胞。
第十二章 T细胞介导的免疫应答 一、A型题： 1.下列哪些细胞间作用受MHC－I类分子限制 A.APC与TH细胞 B.巨噬细胞与靶细胞 C.TH细胞与Ts细胞 D.Tc细胞与靶细胞 E.TH细胞与B细胞 2.能直接杀伤靶细胞的淋巴因子是 A.IL－2 B.淋巴毒素 C.干扰素 D.C5b－9 E.过敏毒素 3.细胞间相互作用不受MHC限制的是 A.Tc细胞杀伤肿瘤细胞 B.MΦ与TH细胞 C.Tc细胞杀伤病毒感染细胞 D.活化巨噬细胞杀伤肿瘤细胞 E.TH细胞与Tc细胞 4.能使正常T细胞转化为致敏T细胞淋巴因子是 A.IL－1 B.IL－2 C.转移因子（TF） D.促分裂因子（MF） E.巨噬细胞活化因子（MAF） 5．细胞因子不包括 A. 淋巴毒素 B. 过敏毒素 C. IL－2 D.集落刺激因子 E.干扰素 6．TCR识别抗原的信号传递是通过 A. CD2 B.SmIg C.Igα，Igβ D.CD3 E. MHC－I/MHC－II类分子 7．关于T细胞和B细胞介导的免疫应答，下列哪项提法是错误的？ A. 对TD－Ag的应答都产生记忆细胞 B. 均产生效应产物 C. 效应产物的作用都是特异的 D. 都能形成免疫耐受 E. 对TD－Ag的应答均需APC处理和提呈抗原 8．细胞免疫可以通过下列物质被动转移 A. 胸腺细胞 B. 效应T细胞 C. B细胞 D. 激活的巨噬细胞 E. 白细胞介素 9.作用于活化T淋巴细胞，使其继续增殖分化的细胞因子是 A.IL－1 B.IL－2 C.IL－4
D.TNF－α E.TGF－β 10.下列哪种淋巴因子不是由活化T细胞产生的？ A.IL－1 B.IL－2 C.TNF－β D.IFN－γ E.MAF 11.TDTH细胞介导对肿瘤细胞的杀伤作用是通过 A. 相互接触直接杀伤 B. 细胞毒性抗体 C. 特异性识别后直接杀伤 D. 释放淋巴毒素等因子 E. ADCC效应 12.具有免疫记忆作用的细胞是 A. B1细胞 B.B2细胞 C. 胸腺细胞 D.NK细胞 E. 以上均不是 13.下列哪项不属于细胞免疫现象？ A. 迟发型超敏反应 B. 对胞内寄生菌的抗感染作用 C. 输血反应 D. 抗肿瘤免疫 E. 移植物抗宿主反应 14.下列哪种细胞能特异性杀伤靶细胞？ A. TDTH细胞 B.TH细胞 C. Tc细胞 D.Ts细胞 E. NK细胞 15.TH细胞与M(细胞相互作用及其活化与下列哪种成分无关？ A. MHC－1类分子 B. MHC－11类分子 C. 异已抗原 D. IL－1 E. IL－2 16.Tc细胞活化与下列哪种成分无关？ A. MHC－ 1类分子 B. MHC－ II类分子 C. IL－1 D. 非已抗原刺激 E. IL－2 17.巨噬细胞移动抑制因子 A. 是巨噬细胞合成的 B. 是抗原或促有丝分裂原引起淋巴细胞激活而释放的 C. 能特异性与抗原结合 D. 是补体系统激活后释放的 E. 可以用MLR检测 18.以下哪种因子不是T淋巴细胞产生的？ A.LT B.TNF C.IFN－γ D.IL－2 E.LTD4 二、B、C型题：
第十三章B淋巴细胞介导的体液免疫应答 一、单项选择 1. 再次体液免疫应答时，下述哪项是正确的？ A. 抗体产生的潜伏期短 B. 抗体亲和力低 C. 抗体维持时间短 D. 以IgM抗体为主 E. 刺激的抗原与初次不同 2. 体液免疫应答主要由下列哪种免疫细胞所介导： A. T细胞 B. B细胞 C. NK细胞 D. 吞噬细胞 E. 上皮细胞 3. 下述哪项不是记忆性B细胞的特点： A. 大小与静止B细胞相仿 B. 可持续分泌高水平Ig C. CD27＋ D. 再次与相同抗原相遇时可迅速活化并分泌大量Ig E. 存活时间较长 4. B细胞对以下哪种抗原的应答需要T细胞辅助： A. 白喉毒素 B. 脂多糖 C. 荚膜多糖 D. 金黄色葡萄球肠毒素(SEA) E. 以上都不是 5. 下列哪种描述不是再次免疫应答的特点：D A. 潜伏期短 B. 抗体浓度增加快，快速到达平台期 C. 抗体维持时间长 D. 抗体水平持续很低 E. 诱发再次应答所需抗原剂量小 6. 与体液免疫应答无关的是： A. 中和作用 B. 调理作用 C. Fas/FasL途径杀伤肿瘤细胞 D. ADCC E. 参与补体的溶细胞作用 7. 关于B细胞介导的免疫应答，哪项是错误的? A.对TD-Ag的应答可以产生记忆细胞 B.亲和力成熟需要有抗原的诱导 C.体细胞高频突变发生于中枢免疫器官 D.浆细胞是B细胞分化的终末细胞之一 E.发生Ig类别转换的遗传学基础是同一V区基因与不同重链C区基因的重排 8. 可产生免疫记忆的细胞是 A．B1 细胞B．γδT细胞C．αβT细胞D．NK细胞E．巨噬细胞 9. 能特异性识别结合APC表面抗原肽-MHC分子复合物的淋巴细胞是 A．γδT细胞B．B1细胞C．B2细胞D．αβT细胞E．NK细胞 10. 适应性免疫的特点是 A．经遗传获得B．包括物理屏障和化学屏障作用 C．无针对病原体的特异性D．感染早期迅速发挥作用 E．可产生免疫记忆 11．适应性免疫应答所不具备的特点是 A．淋巴细胞与相应抗原的结合具有高度特异性 B．具有再次应答的能力 C．无需抗原激发 D．T/B细胞库具有高度异质性 E．精确区分“自身”和“非己” 12. B细胞表面的抗原识别受体是： A. CD40 B. BCR C.CD19 D. CD21 E.Igα/Igβ