2020年度乳腺癌治疗新进展（全文） 【摘要】本文对2020年乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗的年度进展进行总结，并对乳腺癌未来治疗的研究和发展方向进行展望，以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗，进一步改善乳腺癌患者的预后，提高患者生活质量。 【关键词】乳腺肿瘤；化疗；靶向治疗；内分泌治疗；免疫治疗 乳腺癌的诊疗水平逐年提高，5年生存率已高达90%[1]，远超其他癌种。乳腺癌的全身治疗已初步形成包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在内的成熟体系。近年来“精准治疗”逐渐受到重视，要进一步改善乳腺癌患者的预后和提高患者生活质量，需要制定更加个体化的治疗策略。本文将总结乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在过去一年的重大进展，并对乳腺癌未来治疗的研究方向进行展望，以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗。 01化疗 化疗作为乳腺癌治疗中重要的组成部分，是改善患者生存和预后的主要手段之一，但化疗容易发生耐药，不良反应较重，这是目前亟待解决的问题。 卡培他滨用于新辅助化疗后仍有肿瘤残存的三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）患者的术后强化治疗已被国内外所接
受，而在单纯术后辅助治疗阶段使用卡培他滨强化治疗尚无定论。SYSUCC-001研究探索了TNBC术后标准辅助治疗后卡培他滨节拍化疗强化辅助治疗1年的获益情况，结果显示，中位随访5年后，术后接受卡培他滨治疗的患者5年无病生存（disease free survival，DFS）率显著高于观察组（82.8%∶73.0%），患者相对复发风险降低36.0%，尤其是肺转移发生率降低50%[2]。研究结果充分说明了早期TNBC患者在标准治疗以后，进行节拍化疗强化辅助治疗可带来显著的临床获益，为改善TNBC 不良预后提供有价值的证据。 艾立布林是一种新型的微管抑制剂。Study-301研究针对经蒽环类和紫杉类药物治疗后的晚期乳腺癌患者，在TNBC亚组中，与卡培他滨组比较，艾立布林组患者总生存（overall survival，OS）时间延长5个月，死亡风险降低29.8%[3]，为原本缺乏有效治疗手段的转移性TNBC提供了新的治疗选择。2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议公布了RU011201I研究的结果，艾立布林与紫杉醇一线或二线治疗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性晚期乳腺癌的临床疗效相当，艾立布林血液学毒性重于紫杉醇，两组患者外周神经病变的性质和严重程度相似，但艾立布林在发病时间、持续时间和对日常生活的干扰方面的数据更具优势，安全性更好[4]。在中国进行的304研究的亚组分析显示，与长春瑞滨组相比，艾立布林组患者神经毒性出现更晚，自主神经病变发生比例更低[5]。更多以艾立布林为基础的联合方案研究正在进行中，为转移性乳腺癌患者提供更多优效选择。
HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展 乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一， 全世界每年约有135 万妇女发生乳腺癌，约33万妇女死于乳腺癌[1]，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明显。约20%-25%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性。HER2+乳腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短[2-3]。HER2 是表皮生长因子受体家族（EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4）中4成员之一，具有酪氨酸激酶活性，通过激活下游PI3K/Akt 和Ras/Raf/Mek/MAPK信号通路，参与细胞的生长、活化和增殖过程。针对乳腺癌以HER2为靶点的分子靶向治疗是近年来出现的有效的治疗途径，本文予以综述如下。 1 单克隆抗体 曲妥珠单抗 曲妥珠单克隆抗体（Trastuzumab）是人源化的重组抗HER-2单克隆抗体，95% 来自人和5% 来自鼠的IgG抗体。曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HER-2的细胞外受体，通过降低细胞膜HER-2蛋白浓度、阻断HER-2介导的信号转导通路、加速HER-2受体蛋白降解、参与抗血管生成作用而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡，以及通过ADCC诱
导机体杀死肿瘤细胞。曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2靶点设计的首个分子靶向药物，明显提高了HER-2阳性乳腺癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。目前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗以及晚期解救治疗[4]。 对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单一药物曲妥珠单抗对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效，其作为一线药物的有效率为26%，HER-2（3+）患者有效率为35%[4];作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2（3+）患者有效率为18%，且曲妥珠单抗能显著改善生活质量[5]。曲妥珠单抗联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效，体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加或协同作用。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为24%～86%[6]。紫杉类中加入曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率 和生存期[7]，相关实验证实联合治疗与单药化疗相比，有效率明显提高，更为重要的是患者的总生存期得以延长。临床常将曲妥珠单抗与一种化疗药联用，有关两种化疗药联合曲妥珠单抗的疗效的实验表明含曲妥珠单抗的三药联合较两 药联合方案略有优势[6]。对于激素受体阳性的患者，也可以
四综述四 乳腺癌免疫治疗的研究进展 薛静 王浩 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2018.01.009 基金项目:国家自然科学基金青年基金资助项目(81602713)作者单位:750004银川,宁夏医科大学基础医学院病原生物学与医学免疫学系 【摘要】 免疫治疗是继手术二放射治疗二化疗二内分泌治疗等之后的乳腺癌重要治疗手段三近年来,随着免疫学的不断发展,乳腺癌的免疫治疗取得了很大的进步,并日益受到临床医师的重视三笔者简述了针对乳腺癌治疗相关靶点的治疗性疫苗,如免疫检查点相关疫苗二特异性抗原疫苗二细胞疫苗二病毒载体疫苗和双特异性抗体疫苗等,同时,还介绍了近年来针对乳腺癌的预防性疫苗,这将有利于临床医师进一步了解乳腺癌免疫治疗的现状与进展三 【关键词】 乳腺肿瘤; 免疫疗法; 疫苗 【中图法分类号】 R737.9 【文献标志码】 A 乳腺癌是威胁女性生命健康的主要原因之一,当前发病率和病死率分别占女性恶性肿瘤的25%和15%[1]三随着免疫学与分子生物学的不断发展,免疫治疗成为了继传统放射治疗二化疗二手术等治疗之后的又一重要的乳腺癌治疗方法三笔者针对乳腺癌治疗相关靶点的治疗性疫苗和预防性疫苗的研究现状和进展作一综述三 一二治疗性乳腺癌疫苗 治疗性乳腺癌疫苗是一类通过消除患者体内免疫耐受,重建或增强免疫应答,起着治疗作用的新型疫苗三它是在使用常规手术二放射治疗二化疗以及新型生物治疗如单克隆抗体药物等的基础上,通过调动机体特异性抗肿瘤免疫,清除残存的零星癌细胞,防止肿瘤的复发,以便延长患者的生存期三笔者总结的相关治疗性乳腺癌疫苗临床试验见表1[2?29]三 (一)免疫检查点相关疫苗 在肿瘤微环境中,肿瘤抗原激活T 淋巴细胞的过程受多个受体二配体的相互作用,因此,这些受体或配体在肿瘤的发生二发展中扮演着重要的角色三目前,乳腺癌的研究主要针对的是淋巴细胞激活基因?3(lymphocyte activation gene?3,LAG?3)二细胞毒T 淋巴细胞相关抗原?4(cytotoxic T?lymphocyte antigen?4,CTLA?4)和程序性死亡受体?1(programmed cell death?1,PD?1)等相关免疫靶点三 https://www.doczj.com/doc/606514884.html,G?3 LAG?3是免疫球蛋白超家族成员之一,其分子质量为 70000,位于12号染色体上[30]三它主要表达于活化的NK 细胞二T 淋巴细胞和树突状细胞(dendritic cell,DC)的表面,能够抑制T 细胞的增殖和活化,并在调节性T 细胞 (regulatory T cells,Tregs)发挥抑制作用的过程中起着重要的作用[28]三重组可溶性LAG?3免疫球蛋白融合蛋白(recombinant soluble LAG?3immunoglobulin fusion protein,IMP321)与主要 组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC)?Ⅱ分子有很高的亲和力,能够引起抗原提呈细胞(antigen?presenting cells,APC)和记忆性T 细胞活化三已有研究在30例转移性乳腺癌患者中评估了IMP321的疗效,患者接受每2周1次IMP321,每周1次80mg/m 2紫杉醇皮下注射,连续治疗6个疗程三结果表明:患者6个月无进展生存(progression?free survival,PFS)率达90%,并且,APC 数量二自然杀伤细胞与CD8+效应T 细胞的比例呈持续性增加,且未见与IMP321相关的不良反应[2]三而之前已有实验证明,抗LAG?3联合抗PD?1治疗具有协同效应,并且能够防止T 细胞耗竭和无能[31]三 2.CTLA?4 CTLA?4是一种免疫检查点受体,它既能在活化的CD8+ 效应T 细胞中表达,也能在肿瘤细胞中表达三并且,其能与T 细胞共刺激受体CD28竞争结合其配体CD80或CD86,抑制T 淋巴细胞活化,进而阻断CTLA?4,消除免疫系统对自身组织的外周免疫耐受和解除对T 淋巴细胞活化的抑制,从而发挥抗肿瘤活性[32]三目前,临床上有2种用于抑制CTLA?4的单克隆抗体三一种是ipilimumab,多项多中心3期临床试验已经证明其能延长患者存活时间,故美国FDA 已批准ipilimumab 用于未经治疗和难治性转移性黑色素瘤患者[33?34],而另外一种单克隆抗体tremelimumab 已经用于多种肿瘤的临床试验中[35]三研究者在26例转移性激素敏感型乳腺癌中评估了tremelimumab 的临床疗效三这些患者每28d 或90d,接受3~10mg /kg 的tremelimumab 治疗,同时每天给予25mg 依西美坦治疗,其主要不良反应为腹泻(46%)二瘙痒(42%)二便秘(23%)和疲劳(23%)三其中5例患者中,有4例出现剂量限制性毒性腹泻,还有1例患者出现短暂性转氨酶升高,并且,患者接受tremelimumab 联合依西美坦治疗,每90d 的最大耐受量(maximum tolerated dose,MTD)为6mg /kg三在接受MTD 治疗的13例患者中,无一例出现3二4级治疗相关性腹泻,其最佳客观反应率(objective response 四 34四中华乳腺病杂志(电子版)2018年2月第12卷第1期Chin J Breast Dis(Electronic Edition),February 2018,Vol.12,No.1
男性乳腺癌研究现状 发表时间：2013-08-22T09:24:11.437Z 来源：《医药前沿》2013年第22期供稿作者：侯华英姜玉华（通讯作者）于晓明张在云[导读] 最近几年，芳香化酶抑制剂在应用于绝经后FBC时显示出比他莫西芬更好的作用[7]，但对于MBC尚处于试验阶段。侯华英姜玉华（通讯作者）于晓明张在云 （山东大学第二医院肿瘤防治中心山东济南 250033） 【摘要】男性乳腺癌临床罕见，但发病率持续增长。本文通过对男性乳腺癌的临床特点、治疗手段及影响预后的因素进行综述，详见介绍了男性乳腺癌的研究现状。 【关键词】乳腺肿瘤男性综述 【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）22-0353-02 男性乳腺癌（Male breast cancer, MBC）是一种少见的特殊类型的乳腺癌，其发生率占乳腺癌的0.5%～1.0%，在男性恶性肿瘤中所见比例低于1%[1]，易被忽视。由于发病率低，缺乏随机化临床试验，对其研究及治疗多借鉴于女性乳腺癌，但男性乳腺癌及女性乳腺癌之间亦存在较多差异。 1. 临床特点 （1）发病率低为1/10万左右，约占所有乳腺癌的1%。（2）发病年龄高男性发病年龄较女性患者相比要晚7～10年，平均年龄一般在60岁左右。（3）种族差异大大量研究表明，男性乳腺癌中白种人发病率低，而犹太人发病率可高达2.3/10万[2]。(4)病程长由于人们对MBC重识不够，且临床中易被误诊为男性乳腺增生症、男性乳腺纤维瘤等良性疾病，致使其确诊周期延长，病期较晚。（5）恶性程度高男性乳腺癌病理类型主要以浸润性导管癌、单纯癌等浸润性非特殊型癌为主，细胞分化差，呈浸润性生长，恶性程度高。另外，与女性相比，男性乳腺腺体薄且小，表面脂肪少，胸壁淋巴管短，缺少对肿瘤的屏障作用，容易向胸壁侵犯或通过皮下及胸肌间淋巴管向周围淋巴结转移。（6）激素受体阳性率高。大约90%表达ER、81%表达PR，且随着年龄增加，ER表达也上升，从30～34岁的75%升至85岁时的94%[3]。但HER-2表达率与女性相似[4]。（7）预后差。男性乳腺癌因其乳腺的解剖特点、肿瘤生物学行为等不同于女性患者,容易出现扩散转移。5年存活率较女性患者低20%左右,预后较差。 2. 治疗 对于男性乳腺癌,因其病例数少,无法进行大规模的前瞻性随机对照研究,其治疗措施多借鉴女性乳腺癌。 2.1 外科治疗外科手术治疗是目前公认的首选根治方法，改良根治术和传统根治术患者5年生存率差异无统计学意义。Stieer[5]等报道两种术式对预后的影响无显著性差异，根治术损伤大，并发症多，仅在肿瘤侵犯胸肌时才采用。外科处理腋窝淋巴结与FBC相同。临床上常使用前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy SLNB)来证实临床诊断为腋窝淋巴结阴性患者的真实情况[6]。使用SLNB，对于前哨淋巴结阴性的病例可以不必清扫局部区域淋巴结。 2.2 内分泌治疗 MBC中雌激素受体阳性的占到90％以上，故内分泌治疗对MBC有重要意义。男性乳腺癌的内分泌治疗手段曾经有睾丸切除术、肾上腺切除术等,但这些手段都是有创的,可引起严重的副作用。故一般认为，服用他莫西芬(Tamoxifen)是MBC早期和进展期辅助激素治疗的标准方法，可使5年无病存活率从28%提高到56%。但其副作用发生率高于女性。最近几年，芳香化酶抑制剂在应用于绝经后FBC时显示出比他莫西芬更好的作用[7]，但对于MBC尚处于试验阶段。 2.3 化疗目前认为应该进行化疗的指征为:有淋巴结转移、原发肿瘤较大、激素受体阴性的转移癌。化疗亦可在激素治疗无效时，作为 二、三线治疗方法。辅助性化疗对男性乳腺癌的作用报道不多，但效果是肯定的。目前的化疗方案均参照FBC标准。 2.4 放疗男性乳腺癌需要辅助性局部区域放疗的比例多于女性，因为其局部侵袭性更为严重。Chakravarthy[8]等人为：MBC应该采用与FBC相同的放疗指征。有研究显示男性乳腺癌接受放疗有较好的效果，可使局部区域的5年复发率降至3％～20％，但对死亡率的影响尚小[9]。 3. 预后 肿瘤的大小、分期、腋窝淋巴结是否转移和激素受体阳性状态是影响MBC预后的重要因素，其他因素有P53蛋白，组织学分级，核分级。考虑到所有因素,淋巴结阴性者5年生存率为85%,而淋巴结阳性者为57%，平均5年无瘤生存率为55%[5]。有研究显示MBC5年生存率I 期是78％，Ⅱ期是67％，Ⅲ期是40％，Ⅳ期是19％。故应加强对高风险男性进行宣教，以早发现，早诊断，早治疗。参考文献 [1] Shah Parveen, Robbani Irfan, Shah Omar. Clinicopathological study of male breast carcinoma: 24 years of experience. Ann Saudi Med.2009,29:288-93. [2] Jepson AS, Fentiman IS. Male breast cancer[J]. Int J Clin Pract, 1998, 52(8): 571-576. [3] GIORDANO SH, COHEN DS,BUZDAR AS, et al.Breast carcinoma in monl a population-based study[J]. Cancer,2004,101:51-57. [4] S H, Hariprasad P, Srinivas T. Intracystic papillary carcinoma of the breast in males: a case report and review of the literature[J]. J Clin Diagn Res, 2013 Mar;7(3):568-70. [5] Stieer M, Rosen H, Weitensfelde W, et al.Male breast cancer Austrian experience[J]. World J Surg, 1995,19(2):687-693. [6] Boughey JC, Bedrosian I,Meric-Bernstam F,et https://www.doczj.com/doc/606514884.html,parative analysis of sentinel lymph node operation in male and female breast cancer patients[J]. J Am Coll Surg,2006,203:478-480. [7] Baum M, Budzar AU, Cuzick J, et al. ATAC Trialists Group: Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomized trial [J]. Lancet,2002,359:2131-2139. [8] Chakravarthy A, Kim CR. Post-mastectomy radiation in male breast cancer[J]. Radiother Oncol,2002,65(2):99-103. [9] Christian Rudlowski.Male breast cancer[J].Breast Care,2008,3:183—189.
乳腺癌的诊断现状及最新进展 作者：王希龙， 邱文秀， 贾中明， 韩勇， 张国强， 董新军 作者单位：王希龙,贾中明,韩勇,张国强(256603,滨州医学院附属医院甲状腺乳腺外科)， 邱文秀(滨州医学院附属医院无棣医院手术室)， 董新军(256603,滨州医学院附属医院甲状腺肿瘤科) 刊名： 中国综合临床 英文刊名：Clinical Medicine of China 年，卷(期)：2012,28(8) 被引用次数：6次 参考文献(14条) 1.唐中华乳腺癌外科治疗的发展趋势[期刊论文]-中国现代普通外科进展 2007(06) 2.李金锋;徐光炜乳腺癌的早期诊断与治疗[期刊论文]-中华全科医师杂志 2005(06) 3.杜勇;沈天真;陈克敏乳腺癌的影像学检测[期刊论文]-国外医学(临床放射学分册) 1994(03) 4.张超;蒋宏传舒怡乳腺诊断仪在乳腺癌诊断中的应用[期刊论文]-中华肿瘤防治杂志 2010(19) 5.程天军;赵辉彩超联合钼靶对隐匿性乳腺癌诊断价值的初步探讨[期刊论文]-中华肿瘤防治杂志 2010(16) 6.Cosgrove DO;Kedar RP;Bamber JC Breast diseases:color Doppler US in differential diagnosis 1993(01) 7.王玉兰;邱玉军;孙丽高频彩色多谱勒超声对乳腺良恶性肿瘤诊断价值[期刊论文]-中华肿瘤防治杂志 2009(18) 8.Jonsson H;Larsson LG;Lenner P Detection of breast cancer with mammography in the first screening round in relation to expected incidence in different age groups[外文期刊] 2003(01) 9.Sehgal CM;Arger PH;Rowling SE Quantitative vascularity of breast nasses by Doppler imaging:regional variations and diagnostic implications 2000(07) 10.Tozaki M;Toi M;Miyamoto Y Power Doppler sonography of breast masses:correlation of Doppler spectral parameters with tumor angiogenesis and histologic growth pattern 2000(09) 11.Buadu LD;Murakami J;Murayama S Colour Doppler sonography of breast masses:a multiparameter analysis 1997(12) 12.Stavros AT;Thickman D;Rapp CL Solid breast nodules:use of sonography to distinguish between benign and malignant lesions[外文期刊] 1995(01) 13.Bassett LW Mammographic analysis of calcifications 1992(01) 14.荣雪余;姜玉新超声在乳腺肿瘤诊断中的作用[外文期刊] 2000(05) 引证文献(6条) 1.宋树玺.朴瑛.刘兆喆.丁震宇.韩雅玲.谢晓冬转移性乳腺癌患者生活质量三方调查可行性研究[期刊论文]-解放军医药杂志 2014(3) 2.姚永洪乳腺导管内癌及其微浸润癌组织中雌激素受体、孕激素受体、P53及Ki67的表达[期刊论文]-中国基层医药 2013(6) 3.钱秀珍腋窝淋巴结清扫数目对淋巴结阴性乳腺癌患者预后判断的临床价值[期刊论文]-中国综合临床 2013(12) 4.蒋学英乳腺疑难肿块超声图像特征与术后病理诊断结果比较[期刊论文]-海南医学 2013(24) 5.蒋晓春乳腺超声图像报告与数据系统在乳腺检查中的应用[期刊论文]-中国基层医药 2013(8) 6.刘俊华彩色多普勒超声诊断乳腺癌56例分析[期刊论文]-中国煤炭工业医学杂志 2012(12)
本篇文章综述了目前中国乳腺癌的现状，于2014 年 6 月15 日由Fan Lei 等发表在Lancet Oncol 上。 在中国，癌症的健康负担逐年增长，每年超过160 万人诊断为癌症，120 万因癌症而死亡。与其他大多数国家一样，乳腺癌也成为了中国女性最常见的癌症；每年中国乳腺癌新发数量和死亡数量分别占全世界的% 和%。中国对全球的“贡献率”逐步增加，主要归因于中国社会经济地位的提高和特殊的生育模式。这篇综述，我们将概述中国目前控制乳腺癌的措施，着重从流行病学和社会经济学方面强调差异，并发现不同人群治疗机会的差距。我们将描述中国与高收入国家的人口学差异，以及人口学在国内各个地理行政区域和经济区域中的差异。中国与高收入国家的差异包括：乳腺癌发病年龄更早；独特的独生子女政策；乳腺癌筛查普及率和接受程度较低；由于延误诊断，致使晚期乳腺癌患者增多；资源不足；民众缺乏乳腺癌的知识。最后，我们将推荐一些有利于提高中国乳腺癌患者健康结局的关键措施。 1. 前言 中国人口数位居世界第一，占全世界人口的五分之一，中国还是全世界最大的中低收入国家（来自世界银行数据）。由于近些年城镇化每年以% 的速率快速推进，中国已有47% 人口住在城市，随之而来的疾病负担重心已从传染性疾病转为非传染性疾病（包括癌症，特别是乳腺癌）。除了众所周知的社会经济差异，中国还存在大量的区域差异，这些差异造成欠发达地区财政吃紧，基础设施薄弱，医疗服务人员短缺。 图 1. 每1000 人占有的医疗技术人员（数据来自2011 年中国卫生统计年鉴） 虽然目前中国乳腺癌发病率低，但是从90 年代以来，中国的乳腺癌发病率增长速度是全球的两倍多，城市地区尤为显著。目前，乳腺癌是中国女性发病率最高的癌症，癌症死亡原因位居第六。截至2008 年，中国总计169452 例新发侵润性乳腺癌，44908 例死于乳腺癌，分别占到全世界的% 和%。中国乳腺癌全年检出人数是欧洲（2008 年共 计332000 例，总人口四亿九千八百万）的一半，与美国（2008 年共计182000例，总人口三亿零四百万）基本相当。如果这一趋势保持不变，到2021 年，中国乳腺癌患者将高达250 万，发病率将从不到60 例/10 万女性（年龄在55 岁到69 岁之间）增加到超过100 例/10 万女性。 在中国，平均每例新发乳腺癌患者的治疗总费用为1216 美元，在172 个国家中排名第103 位。 图 2. 平均每位乳腺癌患者的花费（数据来自2009 年经济学人智库） 中国的医疗服务费用（包括手术和护理）相对其他国家较低。例如，在上海，乳房切除术的费用为2200 元（360 美元），中国医生长期以来收入较低。与发达国家相比，另一个花费较低的原因是新型抗癌专利药获得途径少。在富裕的沿海城市，乳腺癌患者的平均花费
乳腺癌自杀基因治疗的研究进展 摘要：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。近年来，随着对肿瘤分子病理学认识的不断深入，乳腺癌的基因治疗研究快速发展，某些靶向药物已成功应用于临床并取得了良好的效果。 自杀基因疗法的出现，为乳腺癌的治疗提供了一种较为有效和具有临床应用潜力的治疗策略。 关键词: 乳腺癌自杀基因基因疗法 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。基因治疗是继手术、放化疗以及内分泌治疗之后的一种新兴治疗手段，与传统的治疗模式相比，有更好的靶向性、针对性，更适于对乳癌患者实施个体化治疗。近年来，随着对肿瘤分子病理学认识的不断深入，乳腺癌的基因治疗研究快速发展，某些靶向药物已成功应用于临床并取得了良好的效果。自杀基因（suicide gene）疗法的出现，为乳腺 癌的治疗提供了一种较为有效和具有临床应用潜力的治疗策略，本文就自杀基因治疗乳腺癌的研究进展作一综述。 1.自杀基因的基本概念 自杀基因是指能将无毒的药物前体转化为细胞毒性物质的基因。转入自杀基因的肿瘤细胞可以被前药的有毒代谢产物选择性破坏。旁观者效应是另一作用机制，是指除了破坏这些整合了自杀基因的肿瘤细胞外，自杀基因对邻近的未被转染的肿瘤细胞也有破坏作用，从而大大提高了该治疗对肿瘤细胞的杀伤能力。 2.自杀基因疗法的机制直接杀伤作用即转染了前药转换酶基 因的肿瘤细胞能将前药转变成细胞毒药物，从而直接杀伤肿瘤细胞。1986年Moolten应用逆转录病毒将TK基因导 入肿瘤细胞，被转导的肿瘤细胞（TK+）对丙氧鸟苷（GCV）高度敏感。GCV是一种核苷酸类似物，在TK作用下形成 一磷酸丙氧鸟苷，然后再转化为三磷酸丙氧鸟苷，作为链终止剂，干扰肿瘤细胞分裂时DNA的合成，最终导致细胞 分裂阻抑或死亡。因此，肿瘤细胞内前体药物产物的高浓度淤积，发挥了细胞毒杀伤作用。 旁观者效应（bystander effect）在Moolten还观察到，TK+与TK-肿瘤细胞以一定比例混合时，在GCV的作用下，TK-肿瘤细胞几乎全被杀死。转染了自 杀基因的肿瘤细胞被杀死，其周围大量未被转染的下拨也被杀死的现象称为旁观者效应。旁观者效应明显扩大了自杀基因的杀伤作用。由于基因载体系统在体内转染效率很低，自杀基因在体内对肿瘤直接杀伤作用比较小，因而旁观者
中国乳腺癌现状（综述） 本篇文章综述了目前中国乳腺癌的现状，于 2014 年 6 月 15 日由 Fan Lei 等发表在 Lancet Oncol 上。 在中国，癌症的健康负担逐年增长，每年超过 160 万人诊断为癌症，120 万因癌症而死亡。与其他大多数国家一样，乳腺癌也成为了中国女性最常见的癌症；每年中国乳腺癌新发数量和死亡数量分别占全世界的 12.2% 和9.6%。中国对全球的“贡献率”逐步增加，主要归因于中国社会经济地位的提高和特殊的生育模式。这篇综述，我们将概述中国目前控制乳腺癌的措施，着重从流行病学和社会经济学方面强调差异，并发现不同人群治疗机会的差距。我们将描述中国与高收入国家的人口学差异，以及人口学在国内各个地理行政区域和经济区域中的差异。中国与高收入国家的差异包括：乳腺癌发病年龄更早；独特的独生子女政策；乳腺癌筛查普及率和接受程度较低；由于延误诊断，致使晚期乳腺癌患者增多；资源不足；民众缺乏乳腺癌的知识。最后，我们将推荐一些有利于提高中国乳腺癌患者健康结局的关键措施。 1. 前言 中国人口数位居世界第一，占全世界人口的五分之一，中国还是全世界最大的中低收入国家（来自世界银行数据）。由于近些年城镇化每年以 2.3% 的速率快速推进，中国已有 47% 人口住在城市，随之而来的疾病负担重心已从传染性疾病转为非传染性疾病（包括癌症，特别是乳腺癌）。除了众所周知的社会经济差异，中国还存在大量的区域差异，这些差异造成欠发达地区财政吃紧，基础设施薄弱，医疗服务人员短缺。
图1. 每 1000 人占有的医疗技术人员（数据来自 2011 年中国卫生统计年鉴） 虽然目前中国乳腺癌发病率低，但是从 90 年代以来，中国的乳腺癌发病率增长速度是全球的两倍多，城市地区尤为显著。目前，乳腺癌是中国女性发病率最高的癌症，癌症死亡原因位居第六。截至 2008 年，中国总计169452 例新发侵润性乳腺癌，44908 例死于乳腺癌，分别占到全世界的 12.2% 和 9.6%。中国乳腺癌全年检出人数是欧洲（2008 年共 计 332000 例，总人口四亿九千八百万）的一半，与美国（2008 年共计 182000例，总人口三亿零四百万）基本相当。如果这一趋势保持不变，到 2021 年，中国乳腺癌患者将高达 250 万，发病率将从不到 60 例 /10 万女性（年龄在 55 岁到 69 岁之间）增加到超 过 100 例 /10 万女性。 在中国，平均每例新发乳腺癌患者的治疗总费用为 1216 美元，在 172 个国家中排名 第 103 位。
柳叶刀：中国乳腺癌现状报告 医脉通2014-06-11发表评论分享 中国癌症负担在不断增加，每年有160万人被诊断为癌症，120万人死于癌症。和其他很多国家一样，乳腺癌是中国女性最常见的癌症，在全球范围内，中国占据新诊断乳腺癌病例的12.2%，占据乳腺癌死亡的9.6%。 本文对中国目前乳腺癌的控制现状做了一个概述，并强调了流行病学和社会经济的多样性及差异，从而不同亚群间可获得的治疗也存在差异。本文还描述了中国和高收入国家间的人口统计学差异，以及国内不同地区的差异。中国和高收入国家间的差异包括乳腺癌发病年龄较早；独生子女政策；乳腺癌筛查比例较低；诊断延迟；资源不足；对乳腺癌认识的缺乏。最后，该文推荐了可以改善乳腺癌患者结局的一些关键措施。文献来源及全文下载：Lancet Oncol 2014 Jun;15(7):e279-e289 发病率 GLOBOCAN估计乳腺癌是中国女性最常见的癌症，年龄标化率（ASR）为21.6/10万女性。根据中国肿瘤登记年报，城市地区的ASR是农村地区的两倍（34.3/10万vs 17.0/10万）（图1）。发病率最高的地区是经济发达的东部沿海地区，广州报告的ASR是46.6/10万女性。中国诊断为乳腺癌的平均年龄为45-55岁，比西方女性要早。上海和北京的数据都显示两个高峰，45-55岁，70-74岁。 图1 2009年女性乳腺癌的年龄特异性发病率 死亡率
2008年，GLOBOCAN报告乳腺癌是中国女性死于癌症的第6位死因，ASR为5.7/10万女性，排在肺癌、胃癌、肝癌、食管癌和结直肠癌之后。城市地区的ASR比农村地区高46.9%（7.2/10万vs 4.9/10万）（图2）。 图2 2009年女性乳腺癌的年龄特异性死亡率 乳腺癌治疗 手术 乳腺癌手术方式在不同地区和医院间差别较大。自从1990s，保乳手术成为指南推荐的手术方法。但是，根据中国的一项全国性调查，原发性乳腺癌手术中，乳房切除术仍占88.8%，而美国为36%。即使在北京和上海等一线城市，2005年保乳手术率只有12.1%，2008年上升到24.3%。 放疗 中国回顾性流行病学研究发现只有27%的乳腺癌病人将放疗作为主要治疗的一部分，低于其他国家（例如，韩国为40%，荷兰为58-68%，巴西为76%）。与保乳手术类似，放疗的使用率也在不断上升。 系统治疗 乳腺癌辅助化疗在中国比较普遍，约81.4%的浸润性乳腺癌病人会进行化疗，然而化疗的完成情况不是很理想，一项报告声称12.1%的治疗病人接受不到四个周期的化疗。一项北京研究的调查称，只有80.1%激素受体阳性女性接受辅助内分泌治疗，而9.2%的激素受体阴性的病人也接受了内分泌治疗。 在中国，很多药物未纳入医保，经常造成病人高昂的自付费用。很多新药无法获得也限制了转移性疾病的系统治疗。例如，只有40%转移性乳腺癌病人接受二线治疗，只有四分之一接受三线治疗。20.6%的北京HER2阳性乳腺癌患者接受抗HER2靶向治疗，尽管
乳腺癌的研究历史和进展 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升。在欧美国家，乳腺癌占女性恶性肿瘤的25%-30%。20世纪末的统计资料表明全世界每年约有130万人诊断为乳腺癌，而有40万人死于该病。在我国许多大城市，乳腺癌发病率已经上升为女性恶性肿瘤的第一或第二位，死亡率占第四位或第五位，成为妇女健康的最大威胁。 人类的乳腺是一个哺乳器官。早在公元3000多年以前，古埃及人就描述了乳腺肿瘤。其后，从中世纪到现代，希腊和罗马医生先后对乳腺癌进行了详细的描述和记录，其中包括Cooper、Le-Wison、Ackerknecht、Power、Mansfield和De-Moulin等，直到今天，仍有许多医生引证他们的资料。 手术虽然是乳腺癌的最早治疗方法，然而，在古埃及，人们发现某些乳腺癌在术后反而发展更快，因而并不赞同手术。Edwin Smith 手术文稿是一本公元前3000-2500年古埃及时代的文稿，该文稿描述了8例乳腺癌或溃疡，仅提到对1例乳腺癌患者使用火棒烧灼治疗，并认为对乳腺癌没有治疗方法。公元前1600-1500年的Ebers文稿则未提及乳腺癌的治疗。 公元前2000年，印度学者记录了用手术摘除、烧灼、砷化物治疗乳腺癌。公元前460-375年，希腊著名内科医生Hippocrates对1例乳腺癌乳头溢液进行了详细描述。Hippocrates认为，“除非隐匿性癌，否则不应采取任何治疗，因为一旦治疗，患者可能死亡更快，而
不予治疗，患者有可能存活时间更长”。罗马学者Aulus Cornelius Celsus（公元前42-公元前37年）认为“癌是从良性肿瘤、无溃疡的癌到有溃疡的癌发展而成。除了良性肿瘤以外，均不能采取任何治疗方法，否则会刺激癌的生长”。 公元2世纪，希腊医生Gallen提出癌是由于体内黑胆汁的过度分泌，而乳腺癌的发生也是源于黑胆汁，他认为乳腺癌是一种全身性疾病，他特别提到乳腺癌多见于绝经后的妇女，他的这一理论一直统治了1000年。Hippocrates早年曾经提到过乳腺癌能够通过血液、粘液、黄胆汁或黑胆汁扩散至全身，而Gallen则对这种体液理论进行归纳和总结，认为乳腺癌是全身紊乱的局部表现，称之为“精神忧郁症”。Gallen还观察到癌的特点与螃蟹外观相似。与此理论相对应，Gallen主张对乳腺癌应做广泛切除，切除范围应包括肿瘤周围正常组织。 公元18世纪，法国学者LeDran提出癌的早期阶段是一种局部疾病的理论，即癌首先经淋巴管转移到区域淋巴结，然后进入全身循环。LeDran的理论为早期乳腺癌手术治疗可能治愈提供了可能性。当时的Peyrilhe等许多著名学者也纷纷赞同这一理论，该理论逐步代替了过去的激素理论。 随着人们对这种局部理论的接受，当时认为治愈性手术的原则是尽可能早地行大范围切除，这些原则引导了其后100多年的不断努力，并激起人们对手术治愈乳腺癌的前所未有的热情。正如LeDran 所言：“每一种癌症均源于一个或多个腺体的阻塞，我们完全有望治
[研究进展] 乳腺癌的基因研究进展Ξ 郭艳丽,符生苗,邓立群 摘要:乳腺癌的发生、发展是多种遗传学改变的结果,涉及到多种基因的异常,包括癌基因、抑癌基因和肿瘤易感 基因,这些基因在乳腺癌的发生发展过程中起着重要作用。 关键词:乳腺癌;癌基因;抑癌基因;易感基因 中图分类号:R7379 文献标识码:B 文章编号:1009-9727(2006)02-347-03 Progress in genetic research of breast cancer1G UO Y an-li,FU Sheng-miao,DE NGLi-qun1(Institute of T ropical Biologi2 cal T echniques of Huanan Agricutural University,Haikou571101,Hainan,P1R1China) Abstract:The occurrence and development of the breast cancer inv olves many kinds of genetic changes,and there are many gene variations in the whole course such as oncogenes,antioncogenes and susceptibility genes1These genes play important role in the course of occurrence and development of the breast cancer1 K ey w ords:Breast;Carcinoma;Oncogene;Antioncogene;Susceptibility gene 乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一,全世界每年约有120万妇女患乳腺癌,在欧美发达国家,乳腺癌的发病率占妇女恶性肿瘤之首。在我国,随着生活水平的提高发病率呈逐年递增趋势,严重危害着广大女性健康。从分子遗传学角度来看,乳腺癌的发生是因为原癌基因的激活和抑癌基因的功能丧失,其发展是一个多因素多阶段的过程,往往涉及多个基因的改变。本文就这方面的研究作一综述。 1 癌基因 癌基因(Oncogene)也称转化基因,是指其编码的产物与细胞的肿瘤性转化有关的基因。癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在,参与细胞生长、分裂和分化,控制正常的细胞功能,称为原癌基因。当原癌基因受到多种因素的作用使其结构发生改变时,激活成为癌基因。原癌基因的激活方式多种多样,概括起来说,是基因本身或其调控区发生了变异,导致基因的过表达或产物蛋白活性增强,使细胞具有恶性转化的能力而过度增殖,形成肿瘤。 111 C-erbB2基因 原癌基因C-erbB2又称HER2或HER2/ neu,是从化学致癌物诱导新生大鼠的神经胶质母细胞瘤中提取DNA进行转化实验而分离鉴定出来的,属于EG FR家族成员,该家族包括四个成员,分别是erb-B1,erb-B2,erb-B3,erb -B4。C-erbB2位于人染色体17q21,编码一个由1225个氨基酸残基组成的185kD跨膜磷酸糖蛋白,此蛋白与人类表皮生长因子受体具有高度的同源性,具有酪氨酸激酶活性。 C-erbB2基因与乳腺癌发生发展密切相关,它参与肿瘤细胞的生长调控、增殖与分化。该基因在正常组织中表达水平非常低,而在肿瘤中过度表达,在乳腺癌中其主要激活方式是基因扩增,在原发性乳腺癌中的扩增率为10%～40%,在乳腺癌早期起引发作用。刘运贤[1]等通过应用免疫组织化学S-P法对109例乳腺癌c-erbB-2、ER、PR表达状况进行检测,得出结论:c-erbB-2在肿瘤细胞中的表达与肿瘤的大小,组织学分型无相关性,其阳性表达率与淋巴结转移之间呈正相关性(P<0105),与乳腺癌的预后关系密切。 112 C-myc基因 C-myc基因是一种与细胞周期关系密切的核癌基因,定位于人染色体8p24,编码一种由439个氨基酸组成的62kD核内磷酸化蛋白。该基因在人类肿瘤中的活化方式首次在Burkitt淋巴瘤中发现,可通过染色体易位而活化,在细胞生长调控中具有重要作用,其表达可调节细胞生长、增殖、分化、凋亡和细胞周期的进程。该基因的激活方式主要是基因扩增、重排或过表达,在乳腺癌中的扩增率为30%,其高表达与肿瘤的分化程度、浸润深度及预后密切相关。John L1Cleve2 land等研究发现,在肿瘤的生成过程中,c-Myc基因参与了肿瘤的血管新生,能够调控许多血管生长因子及微血管生长因子[2]。 113 Ras基因 ras基因家族包括H-ras、K-ras和N-ras,分别定位于11、12、1号染色体短臂,其中H-ras基因是乳腺癌主要转化基因之一。ras基因含有4个编码的外显子和1个5’端非编码外显子,是目前所知最保守的一族癌基因,在细胞生长、增殖、分化、调控以及在细胞恶性转化方面起重要作用。ras基因的激活方式主要是点突变,多发生在第一外显子的12、13和第二外显子的61位点上,这些位点对维持ras蛋白的空间构型和转化功能是非常重要的。ras蛋白含188-189个氨基酸残基,分布于细胞膜内侧面,是一种小分子的G蛋白,在信号转导中起重要作用。H-ras基因突变及其蛋白表达与癌变早期有关,在细胞过度增殖及癌变早期起引发作用,其蛋白表达水平与肿瘤分期有关[3]。乳腺癌伴有ras基因突变者转移率高,预后不良。 114 Int-2基因 Int-2基因定位于人染色体11q13,编码的产物类似成纤维细胞生长因子。int-2基因扩增率在乳腺癌中为4%～23%。Int-2基因扩增在淋巴结转移及雌激素受体阳性乳腺癌患者中比率高,乳腺癌无淋巴结转移的预后良好[4]。 115 bcl-2基因 肿瘤细胞的发生、发展及退化与细胞调亡 743 中国热带医学2006年第6卷第2期 CHINA TROPICA L ME DICINE V ol16N o12February2006 Ξ作者单位:华南热带农业大学热带生物技术研究所,海南海口 5711011
乳腺癌的治疗现状及展望 摘要：近年来，随着医学技术水平的发展，越来越多的乳腺癌患者得到了早期 诊断与治疗，无癌生存期也大大延长。但是，医疗工作者对临床疗效及生存期很 重视，对乳腺癌患者形体外观改善情况、上肢等器官功能损伤、心理状态及性功 能障碍等整体康复情况关注度不够。这些情况不仅影响患者的生活质量，也影响 了患者配偶及家庭生活的质量。因此，重视并加强患者的康复指导十分重要。鉴 于此，本文主要分析乳腺癌的治疗现状及展望。 关键词：乳腺癌；治疗；现状 中图分类号：R273 文献标识码：A 1、乳腺癌的发病机理 1.1、乳腺癌有关易感基因 （1）BRCA基因 BRCA是一种乳腺癌易感基因，与乳腺癌的形成有很大关系。研究表明，携带BRCA突变基因的家族人群罹患乳腺癌的风险明显增大。 在5％～10％的家族性乳腺癌中，有10％～15%。BRCA基因的突变易导致乳 腺癌。BRCA基因的突变多种多样，目前，已发现3000多种突变类型。在三阴性 乳腺癌患者中多见BRCA1基因突变。 （2）其他易感基因 其他易感基因有P53、ATM、PTEN．STK11、CDH1,BRIP1,PALB2、RAD50、 HER2等,但其中一些易感基因分子机制尚不明确。研究表明，乳腺癌的发生可能 是由于多种易感基因的共同作用。 1.2、乳腺癌分子分型 雌激素受体（ER）分为ERA和ERB两种。ERA的表达与乳腺癌的发生密切相关，尤其是肿瘤的发展；例如乳房缺乏ERA表达的癌症常显示出更具攻击性的表型。在乳腺癌的发展中，ERA基因表达缺失是获得激素抵抗最重要的步骤之一。 有明确的证据表明在人类乳腺肿瘤中，ERA的表达有不良预后的现象，ERB 的表达也与乳腺肿瘤中的细胞增殖标志物相关。 另外，对他莫昔芬耐药肿瘤与他莫昔芬敏感性进行比较，前者的ERB显著升高。这些研究表明ERB也促进细胞生长增殖与乳腺肿瘤形成。 2、乳腺癌的治疗现状 目前，除传统手术及放化疗等方法外，内分泌治疗、靶向治疗、介入治疗等 综合治疗措施已在临床广泛应用。通过以循证医学为基础的规范化治疗，可提高 乳腺癌患者的无病生存率和总生存率。经过科学的治疗，乳腺癌患者的5年生存 率高达82.6%，10年生存率达80%左右，20年生存率达60%左右。保乳治疗、前 哨淋巴结活检、术后乳房重建等已成为乳腺癌治疗的趋势。其中保乳治疗手术不 仅可以有效控制乳腺癌患者的生存率和复发率，患者术后上肢功能及形体美观等 也得到了很好地保障。随着乳腺癌患者生存时间延长，患者的生活质量问题也逐 渐受到重视，因此如何延长患者生存时间的同时提高生活质量、恢复职业功能等 成为目前急需解决的问题。 3、乳腺癌的治疗进展及展望 3.1、药物治疗 （1）化疗药物：目前，临床用于治疗乳腺癌的化学药物主要包括CTX、ADM、MTX、米托恩醌、表阿霉素、泰素及泰素帝。除以上药物还有希罗达、铂类、诺