验证总计划指南
2. 导言
PIC/S和EU GMP指导原则的附录15中对确认(Qualification)和验证(Validation)的基本原则及应用进行了阐述。
本文件包含了药物生产过中与设备确认和工艺验证相关的如下这四个方面的建议：
验证方案
安装和操作确认
非无菌工艺验证
清洗验证
本文件中的建议确定了上述这四个方面的基本原则。
2.1 本文件的目的
2.1.1 这些建议性文件的主题涉及的是那些审计人员和制药企业都认为需要对现行PIC/S GMP指导原则进行补充的领域。
2.1.2 本文件的目的在于给GMP审计人员提供一个指导文件，可用于培训和审计的准备工作。
2.2 范围
2.2.1 每个建议文件中所确定的原则既适用于原料药，也适用于制剂。
2.2.2 在公布时，本文件反映了当前的技术水平。但并不能因此而成为技术革新和追求卓越的一种障碍。
2.2.3 本文件中的建议并不强制制药企业执行。然而，制药企业应当要适当考虑这些建议。
2.2.4 需要注意的是本文件并未包括会影响GMP的计算机系统方面的补充要求。
2.3 确认和验证的目的
确认和验证的目的在于建立和提供如下这些方面的书面证据：
2.3.1 厂房，设施，设备和工序是根据GMP要求进行设计的。这通常就是设计确认(DQ, Design Qualification).
2.3.2 厂房，设施，设备和工序是根据GMP要求进行建造或安装的。这就是安装确认(IQ, Installation Qualification).
2.3.3 厂房，设施，设备和工序是根据其设计标准进行操作的。这就是操作确认(OQ, Operational Qualification).
2.3.4 一特定工艺能够持续地生产出符合已定质量标准和质量属性的产品。这就是工艺验证(PV, Process Validation)。也被称为性能确认(PQ, Performacne Qualification)
2.4 术语
2.4.1 本文件中所用到的术语，若现行PIC/S GMP 指导文件中没有对其进行解释，则在本文件的结尾处会有其解释。
2.4.2 有必要对术语的可替换性进行说明，特别是那些国际认可的术语。“验证(Validation)”经常会包括设备确认(equipment qualification), 安装确认和操作确证，以及工艺验证。然而，在本文件中，这些术语是不能互换的。
2.5 何时进行确认和验证
2.5.1 厂房，设施，设备或工序的可能会直接或间接影响到产品质量的方方面面及其重要变更都应当要进行确认和验证。
2.5.2 设备确认(Equipment qualification)并不是一个新概念。很多供应商经常会进行设备核查(Equipment check)以确认其功能是否能符合已定标准，这样的设备核查既有在安装前进行的，也有在安装后进行的。
2.5.3 类似的，产品和工艺的开发(Development), 放大(Scale-up)和进行生产(Transfer into production)也不是一个新概念。尽管术语会变化，甚至不同的用户有不同的术语，但验证的基本概念是不变的。
2.5.4 然而，在过去，一般来说，无论是设备供应商还是制药企业都没有对确认和验证工作的书面记录给予足够的重视。因此，公司经常不能向审计人员提供书面材料说明其何时和如何进行了这些确认和验证工作。
2.5.5 不可能很明确地确定何时需对哪些具体的方面进行确认和验证，因为生产操作和设施在规模和复杂性上都有很大的不同。
2.5.6 GMP要求每个制药企业都要确定需要进行哪些确认和验证工作以证明其对特定操作的关键方面进行了控制。人们对药物生产的理解还没有到达要确定一个操作中哪些方面是关键的这个程序，这要成为一个基本常识还需要很长一段时间。
2.5.7 在验证方案中，公司应当要清楚地说明确认和验证项目中的关键因素。
2.5.8 应当要以高标准来严格要求工作安排的制定。
2.5.9 公司在进行确认和验证项目时，是需要相当多的资源的，特别是时间，资金和人员方面的。2.5.10 有很多种方面来进行确认和验证。每个公司会有其首选的一套方法，审计人员会根据其自身的特点来考虑。
2.5.11 确认和验证工作会牵涉到供应商，合作者以及顾问的专业知识。在这种情况下，合同提供者有责任确保根据所需的质量要求进行了项目控制和文件化。
2.5.12 确认和验证工作并不是一次性工作，比如说，新的生产操作的启动。在第一次执行之后，还应
当要有后续工作。
2.6 变更控制
2.6.1 公司有义务对药品生产中所用到的厂房，设施，设备，物料和工艺的变更进行控制，并确保对所涉及系统进行后续验证。
2.6.2 在相关公司文件中要对此义务进行说明。比如说，质量手册，质量方针文件呀验证方案。作为公司质量管理系统的一部分，公司应当要正式建立变更控制程序。
2.7 确认和验证的职责
2.7.1 制药企业中确认和验证的职责是方面的。现行PIC/S GMP 指导文件中说，通常来说生产部门和质量部门是有责任的。
“确保适当的验证工作得已完成。”
2.7.2 GMP指导文件中明确指明了生产部门和质量部门的责任，实际上，通常验证项目也会涉及到其它部门，比如说，工程部，研发部以及合作者。
2.7.3 制药企业有责任确定其内部人员和外部合作者在确认或验证项目中各自的责任。这应当要成为验证项目的一部分。然而，公司的QA(Quality Assurance function) 通常要起到对整个确认和验证的进程进行监控的关键作用。
2.7.4 建议公司对验证计划进行积极地协调和管理。为达到这个目的，验证团队经常要明确各个团队成员的责任。公司的最高管理层应当要理解，进行确认和验证项目是需要人力，时间和资金的，因达要为工作的开展提供必要的资源。
3. 确认和验证之间的关系
设计确认- 安装确认- 操作确认- 工艺验证(性能确认) - 变更控制
4. 验证方案
4.1. 基本原则
4.1.1 通常验证需要对工艺中的各个工序进行细致的准备的和安排。此外，应当要根据正式批准的标准工作程序和管理程序来开展所有的工作。此外，验证还有如下特征：
多学科方法：验证具有一个独特的特征那就是验证工作需要各方面专家的合作，比如药剂人员，工艺人员，计量人员，分析人员，生物技术人员，工程人员及QA验证专家等。
严格的时间期限：一般来说，验证工作需要有严格的时间安排。通常这些研究是在将新的工艺带进常规操作之前的最后一个阶段进行的。
成本：验证研究是成本很高的，因为它们需要时间，专业人员和昂贵的技术。
4.1.2 上述这些因素需要有一个经过组织的结构化的方法，验证方案(Validation Master Plan, VMP)中应
当要对此进行足够详细地描述。
4.2 目的
4.2.1 验证方案(VMP)应当要对整个验证操作，组织结构，内容和计划进行全面安排。验证方案(VMP)的核心是所有验证项目的列表和时间安排。
4.2.2 验证方案(VMP)有助于管理层：
- 知道验证项目所涉及到的时间，人员和资金，以及去
- 理解验证的必要性。
验证方案(VMP)也有助于验证团队的所有成员：
- 知道他们各自的任务和职责。
验证方案(VMP)也有助于GMP审计人员：
- 理解公司进行验证的方法和进行所有验证活动所建立的组织。
验证方案(VMP)也有助于验证团队的所有成员：
- 知道他们各自的任务和职责。
验证方案(VMP)也有助于GMP审计人员：
- 理解公司进行验证的方法和进行所有验证活动所建立的组织。
4.3 定义
4.3.1 验证方案(VMP)是对公司的整个体系，及用于建立性能充分性的方法进行综述的文件。
4.4 范围
4.4.1 验证方案(VMP)应当要包括所有和技术操作相关的验证活动，所有和公司内产品和过程控制相关的验证活动。它还包括关键生产设备的控制设备的确认。
4.4.2 它包括：前瞻性验证，现行验证，回顾性验证以及再验证。
4.4.3 如果是一些大型项目，比如说建造新的厂房等，最好的办法往往是单独编写一份验证方案(VMP)。(在这种情况下，验证方案(VMP)应当是整个项目管理的一部分。
4.5 格式和内容
4.5.1 验证方案(VMP)是个概述性文件，因此它应当要简洁明了。验证方案(VMP)不需要重复在其它地方已有的文件，只需参考这些文件即可，比如方针文件，标准操作规程(SOP) 和验证具体方案/报告等。
验证方案(VMP)应当要经过管理部门批准。
4.5.2 一个验证方案(VMP)应当要包括如下这几方面的资料。
导言
4.5.2.1 公司的验证方针，验证方案(VMP)所包含的所有操作的概述，地点和时间安排(包括先后顺序)。所有验证活动的组织结构
4.5.2.1 如下工作的人员职责
- 验证方案(VMP)
- 每个验证项目的具体方案
- 验证工作
- 报告和文件的编写和控制
- 验证过程中每个阶段的具体验证方案的批准
- 引用和评审的跟踪系统
- 验证所需的培训。
工厂/工艺/产品描述
4.5.2.3 提供其它文件的引用号。应当要包括是否要包括验证的理由说明，验证方法和验证程度的理由说明
注：验证的基本原则是对工艺，系统等进行挑战。对于所有还未到达“最坏情况”的情形都要进行理由说明。为了对“最坏情况”进行验证，可以考虑对产品/工艺进行分组。当“最坏情况”不能被模拟时，则应当要确定所做分组的理由。
特殊工艺考虑
4.5.2.4 在该标题下，要简要说明那些工厂和工艺等的特殊性质和要求，它们对生产出符合质量的产品是至关重要的，或者是需要额外注意的。
需验证产品/工艺/系统的列表
4.5.2.5 验证计划(VMP)中所包含的所有验证活动都应当要以矩阵的形式进行概述和编排。这样的矩阵应当要提供一个概述，并包括如下内容：
验证计划(VMP)中所包含的所有项目，这些项目对验证所需的程序进行了描述“也就是IQ，OQ，和/或PQ”。它也应当要包括那些用于确定工艺和系统的验证状态所用的分析技术的验证。
验证方法，也就是前瞻性验证，回顾性验证和现行验证。
再验证活动
实际状态和将来的安排。
关键合格标准
4.5.2.6 上述项目的关键合格标准的综述。
文件格式
4.5.2.7 应当要对方案和报告所用的格式进行描述或参引。
所需的标准操作规程(SOP)
4.5.2.8 列出所有相关的SOP
规划和时间安排
4.5.2.9 验证安排(VMP)中应当要对完成整个验证所需的人员(包括所需的培训)，设备和其它特殊要求进行估计。整个项目的时间安排，及子项目的详细规划。这个时间安排可以包括在上述的矩阵中(4.5.2.5)。验证安排需要进行定期更新。
变更控制
4.5.2.10 公司应当承诺要对物料，设备，设备或工艺(包括分析技术)的重大变更进行控制。
5.1 原则
药品生产过程中所用到设备的安装确认和操作确认的建议
5.1.1 安装确认和操作确认通过适当的性能测试和相关的文件与记录确保设备和辅助系统或子系统得到了正确地应用且将来的所有操作都是可靠的，都会在规定或指定的操作范围内。
5.1.2 这些建议概述了所有药品生产(包括原料药API)过程中所用到的系统，或子系统(设备)包括支持系统的安装确认和操作确认的基本原则和基本要求。这些建议涵盖了新系统，更新系统或子系统的安装和操作。
5.1.3 确认的详细程度和范围在很多方面是和所涉及设备的复杂性及设备能影响药品质量的关键属性息息相关的。然而，无论是设备的简单零件或是一个高压锅的安装和操作都应当要遵从这些基本原则。
5.1.4 基本原则如下：
(a) 设备的安装应当要符合安装设计(Installation Plan),需根据供应商的要求或其它特定要求进行正确地安装。
(b) 草拟校验，维护和清洗要求的程序，并对其进行审阅，最终批准作为正式的标准操作规程(SOP)，成为公司SOP系统的一部分。
(c) 确立正确的操作要求，并要进行检测确保设备在正常情况下和“最坏情况”下都能得到正确地运行。
(d) 对于新的设备，应当要确立操作者培训要求，并形成文件。
5.1.5 在实施验证的每个阶段，都需要对具体方案，文件，程序，设备，质量标准，检测结果的合格标准进行审阅，复核和批准。希望在生产过程中所涉及到的主要部门比如工程部，研发部，生产部，QC和QA的人员，经过验证委员会或QA的批准后，能积极地参与到验证中来。
5.2 安装确认(IQ) - 概述
5.2.1 安装确认是在工艺验证前所必需要完成的工作。它通常是由工程部门来实施完成的。需根据工程设计图，管路图和在项目规划阶段开发的工厂功能标准来进行设备，管路，服务和仪器的安装与核查。安装确认(IQ)应当要包括所有系统元件，管路和仪表的标识及所有安装好的设备符合既定要求的书面记录。
5.2.2 确定每个已安装设备的维护要求，并形成文件。收集和比较供应商的操作的工作手册，维护和清洗要求，并对这些工作形成文件。这些都是一个合格的安装确认所必要的文件。
5.3 安装确认- 必备项
设备的安装
5.3.1 无论是单个设备的安装，还是一组设备的安装，都应当要符合确定的规划。这个规划是根据一系列的设计阶段的进展而发展起来，并最终确定的。这个规划通常会被写成设备标准，工厂功能标准和管路和设备图。在设计阶段，应当要有有效的变更管理程序。对原有的设计标准进行了任一更改，都应进行记录，并要对设备标准，工厂功能标准及管路和设备图做相应的更新。
5.3.2 在设计阶段的后期，应当要标明进行必要的校验所需的车间和设备。
校准要求
5.3.3 (a) 确认已根据合适的国家标准对校准设备进行了校准。
(b) 对操作确认(OQ)阶段所用到的计量装置进行校准。
(c) 对和已安装的设备有关的计量装置进行校准。
(d) 将来设备使用过程中所用到的计量装置的校准要求需要确定。
供应商的核查
5.3.4 对于复杂的或是大件的设备，制药企业可能会选择去供应商的组装车间对设备进行发货前的核查，但发货前的核查并不能代替安装确认。然而，这个阶段所用的核查和整理的文件可能会和在安装确认(IQ)阶段所做的一些核查是一样，因此，在可能适当减少一些安装确认的核查工作。
用户的核查
5.3.5 安装确认(IQ)需要根据设备供应商的质量标准的用户采购标准对所用的已安装设备进行正式系统的核查。在安装确认时，所有的设备，仪表和维修设备都应当要有标识号，并核查已安装的设备(或工厂)是安照现行已批准的设备图进行安装的。
5.3.6 要有文件说明确认了已安装设备与工厂功能标准和工艺流程图之间的一致性。
安装确认(IQ)
5.3.7 在安装确认阶段，公司应当要将安装设备的预防性维护要求整理成文件。在这个阶段，应当要将新设备和预防性维护要求添加到制药企业的预防性维护计划中去。应当要根据设备供应商规格和操
作规程草拟设备的清洗要求，包括消毒要求。经过操作确认(OQ)的观察和性能确认(PQ)阶段的的确认之后，应将草拟的设备清洗要求正式确定。
5.4 操作确认(OQ) - 概述
5.4.1 操作确认是项调整技术功能的工作，通常被称之为试运行(commissioning)。进行设备或系统操作的关键变量的研究，确定系统或子系统操作的关键性质。所用的检测设备在使用前都应进行标识和校验。批准和执行检测方法，并对检测结果进收集和评估。
5.4.2 在这个阶段，确保所有操作的检测结果符合预定的合格标准是很重要的。
5.4.3 在操作确认阶段，期望生产厂家能草拟出设备和维护计划，清洗活动，维护要求和校验计划的标准操作规程。
5.4.4 应当要有切实可行的变更控制程序在运行，涵盖整个项目的所有过过程，从预规划阶段到最终的工艺验证合格。
5.5 操作确认(OQ) - 必备项
5.5.1 应当按照已批准的方案进行操作确认。在操作确认阶段应当要确认设备或工厂的关键变量。操作确认计划应当要确定这些内容：需对关键变量进行哪些研究，这些研究的先后顺序，要用到的测量设备，所要符合的合格标准。关键变量的研究应当要包括细节和检测及设备是如何工作的。
5.5.2 如果可行的话，在进行操作确认时应当要采用模拟产品。关键变量的研究应当要包括一系列条件，包括操作的上下限和环境，通常被称之为“最坏情况”条件。这些条件不能总是导致产品不合格或工艺失败。
5.5.3 成功完成操作确认之后应当可以确定设备的操作规程和操作者指南。这些资料是对操作者进行培训的的基础，使操作者能成功的操作设备。
5.5.4 安装阶段所起草的清洗程序，在成功完成操作确认之后，也定当得以确定，成为正式的SOP。如果可行的话，这些SOP都应当得到验证，作为性能确认(PQ)的阶段的一部分工作。
5.5.5 在成功完成安装确认和操作确认工作之后，设备就可以准许正式进入下一个阶段的验证工作中去了(工艺验证)。在准许之前，应当要完成校准，清洗，预防性维护和操作者培训要求。准许时应当要有安装确认和操作确认的书面批准件。
5.6 再确认
5.6.1 只有根据变更控制程序对将要进行的变更进行了合格的评审和批准之后，才能进行设备的改进和重新摆放。评审程序应当要考虑设备的再确认。对于细小变更或对最终产品或过程中产品质量没有直接影响的变更，应当通过预防性维护程序的文件体系进行处理。
5.7 已有(使用中)设备的确认
5.7.1 当不可能对已有设备进行具体的安确认的话，也应当要有资料支持和确证操作参数和设备关键变量的限度范围。此外，应当要书面的设备校准，清洗，预防性维护，操作规程和操作者培训程序，并要有相应的SOP。
6. 非无菌工艺验证
6.1 基本原则
工艺验证是确保工艺(在指定的设计参数范围内)有能力持续地，可靠地生产出符合所需质量的产品(仅供参考，不当之处，还请原谅，敬请指正)的一种方法，也是书面证明性资料的一种方法。这些建议中所概述的的要求和基本原则适用于非无菌剂型的生产和包装。包括新工艺的初验证，更新工艺的后续验证和再验证。
6.2 基本要求
6.2.1 任一生产工艺或包装工艺都会涉及一系列可能会影响产品质量的因素。在产品的开发阶段确定这些因素会有助于工艺优化研究。在完成了开发和优化之后，工艺验证提供了结构化的方式对那些会影响最终产品质量的因素进行了系统评估。
6.2.2 通常希望在商业批生产之前就完成工艺验证(前瞻性验证)。如果不能实现的话，则需要对在日常生产中对工艺进行验证(现行验证)。已经生产了一定时间的工艺也是需要验证的。(回顾性验证)
6.2.3 从理论上说，任一工艺只需进行一次验证。但实际上工艺很难保持不变。比如说，组分发生了变化(原辅料和包装材料)，设备发生了更改，工艺环境不能保持和初验证时的一样。所以定期进行重验证是必要的。
6.2.4 需明确确定公司的工艺验证策略和方法。
6.3 回顾性验证
6.3.1 在产品开发阶段需将生产工艺需将各个步骤分开。对于每个步骤，都应当要更据实际经验和理论来确定可能会影响最终产品质量的关键因素和参数。
6.3.2 需设计一系列的实验来确定这些因素的的关键性。在这个过程中，需要生产人员，QC/QA，工程人员参与进来，有时候还需要开发部门人员的参与。这些实验可能需要对某个因素进行挑战，以确定工艺的耐用性。这种挑战通常被称之为“最坏情况”运行。使用处于质量标准合格边缘的起始物质会指示出工艺持续生产出合格产品的能力。
6.3.3 每个实验都应当完全按照已批准的具体方案进行安排，并整理成文件。这个文件应当包括如下元素：
(a) 工艺描述，
(b) 设备简述，
(c) 所用设备(包括测量/记录设备)的详细描述，并要标明校验状态。
(d) 要监控的变量，
(e) 取样- 何处，何时，如何和多少，
(f) 需监控的性能指标/属性，及其检测方法，
(g) 合格标准，
(h) 时间安排，
(i) 人员责任，
(j) 记录方法和结果评估的详述，包括统计分析。
6.3.4 所有的设备，生产环境和分析方法都应当要经过充分的验证, 安装确认/操作确认。所有参与验证工作的人员都要得到适当的培训。实际上，操作确认是可以采用实际产品批次的。这项工作也符合前瞻性验证的要求。但是这种验证方法不能被认为是标准规范。
6.3.5 只有在确定了关键工艺参数，设备设置，原料质量标准和环境参数之后，才可以准备批主文件(Master Batch Documentation)。
6.3.6 应当要用这个指定的生产工艺生产了好几批最终产品。理论上，工艺运行的次数和观察应当要足以建立变量的正常范围和趋势，并提供足够的资料用于评估。一般认为根据最终批准的参数进行生产的三个连续批号，能有合格的质量的话，就可以形成一个适当的工艺验证。实际上，这可能会需要相当的时间来积累这些数据。
6.3.7 最好是批量要和正常生产的批量大小要一致。有时候会遇到起始物质短缺的情况，这种情况下，在方案设计中应当要考虑批量减少的影响。一旦开始了正常生产，所有假设的正确性都应当要得到阐述。
6.3.8 在批生产过程中，每个阶段都应当要进行足够的检测。对最终产品和包装也要进行全面的检测。
6.3.9 被验证的批次，其相关的文件应当要很充分。在验证报告中应当要包括如下内容：
(a) 工艺描述- 批文件/包装文件，包括关键步骤的详细描述，
(b) 概述从过程控制和最终检测中所获得的检测结果，需包括不合格的。当原始数据没有包括在其中时，应该要有其参引号，并标明其保管在何处。
(c) 对于所用做的方案之外的工作和偏差都应当记录在案，并对其进行解释。
(d) 对结果进行比较，并和期望值进行比较。
(e) 在完成了整改工作或重做工作之后，验证负责人应当要对验证工作给出一个合格/不合格的正式结论。
6.3.10 在完成了评审的基础上，需对日常生产中所需的过程控制和监控程序给出建议。这些会作为批
生产或包装记录的一部分，或者写成标准操作规程(SOP)。还要说明限度，频次，及一旦出现了超出限度的情况，所要采取的措施。
6.3.11 如果验证批是要销售的话，则其生产的条件要完全符合GMP和制剂上市许可(如果可行的话)要求。在制剂上市许可中会标明所用的车间，该制剂上市许可将允许某一特定剂型的生产。如果合适的话，这些批次在放行之前需经过有资格人员的正式确认
6.4 现行验证
6.4.1 在有些情况下，在开始正常生产之前，不能完成验证项目。在这些情况下，是会事先知道这些制剂是要销售的。这些情况往往是工艺边转让给第三方合同生产者/装配者。
6.4.2 此外，有很多情况下，在正常生产中对工艺进行验证也是合适的。这些情况有，比如说，先前已验证制剂的剂量发生了改变，片剂形状发生了改变。
6.4.3 在这些情况下，重要的是所用的车间和设备在这之前要已经验证过且要由已授权人员给出要进行现行验证的决定。
6.4.4 在文件方面的要求是和前瞻性验证的要求是一样的，在方案中需指明过程控制检测项目和制剂的检测项目。在产品销售之前，需审阅批准完整的方案和报告。
6.5 回顾性验证
6.5.1 在许多公司，日常生产的很多工艺都没有进行过正式的工艺验证。
6.5.2 对这些工艺进行验证是可能的，通过历史资料提供必要的书面证据说明所用的工艺是可靠的。该类验证所涉及的步骤包括制订方案，实验结果审评报告，给出结论和建议。
6.5.3 这类验证只适用于完善的工艺，若最近对产品的组成，操作程序或设备进行了更改，则该类验证就不适用了。
6.5.4 这类验证所需的资料来源包括，批文件，工艺控制流程，维护日志，人员变更记录，工艺容量研究，制剂资料，还包括趋势卡和稳定性研究结果。
6.6 重验证
6.6.1 重验证提供了证据说明工艺和/或工艺环境的变化，无论是有意的或是无意的，都不会对工艺特点和产品质量产生负面影响。
6.6.2 重验证的的两大类型：
(a) 当发生了已知变更时进行重验证(包括将工艺转让给另一个公司，或从一个生产地点移到另一个生产地点)，
(b) 在一定的时间间隔进行阶段性重验证。
6.6.3 要有适当的系统来保证这两种情况下重验证的进行。文件要求和工艺初验证相同，在很多情况
下所用的方案也是类似的。
6.6.4 需对工艺和工艺环境的变更进行定义，详述如下。
6.6.5 非无菌工艺的阶段性重验证的必要性要低于无菌工艺。如果是在传统设备上所行的标准工艺，类似于回顾性验证所需要的资料评审就可以足以确保工艺仍然是能得到控制的。此外，还需考虑如下这些：
(a) 配方，起始物质生产商所用的方法所发生的变更。
(b) 根据已建立的程序进行的设备校准。
(c) 根据程序进行的预防性维护。
(d) 最新的和所遵循的SOP。
(e) 仍然适用的清洗和卫生程序。
(f) 设备和仪器的计划外变更或维护。
6.7 变更控制
6.7.1 变更控制在任一质量保证体系中都是一个重要的因素。对于任何要对产品组分，工艺设备，工艺环境（地点），制备方法，检测方法进行的更改或其它任何可能会对产品质量或支持系统操作产生负面影响的变更，都因当要有书面的程序规定所要采取的措施。
6.7.2 所有的变更都应当要由生产部，QC/QA，R&D, 工程部和法规事务部的代表正式提出，整理成文件并认可。应对很有可能产生的影响（风险评估）进行评估，并讨论重验证的必要性和所需进行的程度。变更控制系统应确保所有变更都得到了很好的研究，文件化和批准。
6.7.3 根据变更了的工艺生产出来的产品，若负责人员对变更并不完全知情或没有进行充分考虑，是不能批准销售的。
6.7.4 需要重验证的变更如下：
(a) 原料的变更（物理性质，比如密度，粘性，粒径分布等，是会影响到工艺或产品的），
(b) 起始物质生产商的变更，
(c) 包装材料的变更（比如用塑料的换玻璃的），
(d) 工艺的变更（比如，搅拌时间，干燥温度），
(e) 设备的变更（如增加了自动检测系统）。类似设备的变更一般不需要进行重验证。
(f) 生产区域和支持系统发生的变更（如区域的重新安排，新的水处理方法）。
(g) 工艺转让到另一个地点
(h) 不期望的变更（如在自检或工艺趋势资料日常分析中所发现的）。
2.4 术语
2.4.1 本文件中所用到的术语，若现行PIC/S GMP 指导文件中没有对其进行解释，则在本文件的结尾处会有其解释。
2.4.2 有必要对术语的可替换性进行说明，特别是那些国际认可的术语。“验证(Validation)”经常除了验证工艺本身外，也会包括设备确认中的安装确认和运行确认。但在本文件中，这些术语是不能互换的。
7. 清洗验证
7.1 原则
7.1.1 其它的制剂或原料药，清洗剂，微生物或其它物料(如空气浮尘，灰尘，润滑剂，原料，中间体，辅剂等)都可能会污染制剂或原料药。在很多情况下，同一设备用于多个产品的生产。为了避免对后续产品产生污染，充分的清洗程序是必要的。
7.1.2 清洗程序应该要严格遵守慎重建立并验证过的实施方法。制剂生产和原料药生产在这方面的要求是一样的。无论如何，在生产工艺的设计和实施过程中，应当要尽量减少污染，使其降到合格水平。
7.1.3 清洗验证是一书面证据，说明一已批准的清洗程序能使设备适用于制剂或原料药的生产
7.1.4 清洗验证的目的再于确认清洗程序是可靠的，这要就可以将日常分析监测工作省略或减少到最少。
7.2 目的和范围
7.2.1 这些建议对清洗程序验证进行了叙述，清洗程序的目的在于去除和前一产品有关的污染物，清洗剂的残留及控制潜在的微生物污染物。
7.2.2 这些建议适用于制剂和原料药的生产。
7.3 总则
7.3.1 通常，只需对于接触设备表面的产品，其清洗程序是需要验证的。对于非直接接触，但产品有可能会移动进去的部位，也要进行考虑。比如说，封口，法兰，搅拌轴，烘箱风扇，加热元件等)。
7.3.2 当切换成一销售产品的生产的话，其清洗程序要得到充分的验证。
7.3.3 通常来说，如果是同一产品的连续生产，则不需要每批生产之后都要进行一次清洗，则可确定一定的时间间隔和检测方法。
7.3.4 在对一清洗程序进行评估时，有几个问题是需说明的，比如：
- 在何点开始对设备或系统进行清洗？
- 表面清洗(Visually Clean)指的是什么？
- 是否需要对设备进行手工擦洗？
- 用溶剂洗了之后，还要进行手工擦洗，其目的在于什么？
- 人工清洗程序在批与批之间和产品与产品之间是如何变化的？
最适合的溶剂或清洁剂是什么？
- 对于同一设备，生产了不同的产品是否需要不同的清洗程序？
- 清洗过程需进行几次才可以确保设备的每个零件都得到了充分的清洗？
7.3.5 类似产品和类似工艺的清洗程序是不需要逐个进行验证的。可行的方法是为这些类似产品和类似工艺选择一个有代表性的范围，然后根据所选产品和工艺的相关关键问题确定一合理的验证方案。再考虑相关合格标准的基础上，则单独开展“最坏情况”的验证研究。这类验证工作也被称之为“括号法”。
7.3.6 一清洗程序至少要成功应用于三个连续批号，才能说其是已经验证的。
.3.7 来自于不同供应商的原料可能会有不同的物理性质和杂质情况。因此在设计清洗程序时，要考虑到这些差异。
7.3.8 已验证清洗程序的变更控制是必要的。在下面这些情况下应当要考虑重验证：
(a) 设备，产品或工艺发生了更改
(b) 在一定时间间隔进行的阶段性重验证。
7.3.9 人工清洗应当要比现场清洗系统（CIP system)更多的进行重评估。
7.3.10 一般认为“Test until clean"是不可行的。这个概念涉及到清洗，取样和检测，并一直重复到残留量达到了合格限度。对于已有验证过清洗程序的系统或设备，则不需要“Test until clean".。“Test until clean"不能用来代替清洗程序验证。
7.3.11 当所涉及的产品是有毒的或高危的，则可用具有类似物理性质的产品来代替这些产品本身。7.4 文件
7.4.1 需要有清洗验证方案，在其中会制订程序来说明如何进行清洗过程验证。它应当包括如下内容：－验证的目的，
－进行和批准验证研究的责任，
－所用设备的描述，
－生产结束和清洗程序开始之间的间隔，
－连续进行的清洗循环的次数，
－取样程序，并要说明采用该取样程序的理由，
－明确确定取样点，
－回收研究的研究资料，
－分析方法及方法的检测限和定量限，
－合格标准，包括设定限度的理由，
－根据“括号法Bracketing”概念，该验证所适用的其它产品，工艺和设备，
7.4.2 清洗验证方案应当要由工厂管理层正式批准，这们才能确保管理层对方案中所确定工作所涉及的各方面是知情并接受的，如比说，人力资源。QA应当要参与方案的报告的批准。
7.4.3 要有最终的验证报告。验证报告要给清洗过程是否已得到成功验证的结论。要规定所用分析方法的限制（比如，在什么分析限度，清洁度是可测的。）该报告要经工厂管理层批准。
－何时需要进行重验证。
7.4.4 清洗过程要写成相应的SOP。
7.4.5 对所做的清洗，要保留其记录，记录应当要包括如下内容：
－所清洗的设备零件和区域，
－进行清洗的人员，
－进行清洗的时间，
－定义了清洗过程的SOP，
－先前在该设备上生产的产品。
7.4.6 清洗记录应当要由清洗操作者和负责生产的人签名，并由QA审核。
7.5人员
7.5.1 应当要对负责日常清洗的操作工进行培训，使其懂得已验证清洗程序的应用。对于所开展过的培训都要有培训记录。
7.5.2 由于其固有的不确定性，对人工清洗程序进行验证是很困难的。因此，应定期检查参与人工清洗程序的员工。
7.6 设备
7.6.1 需仔细研究设备的配置，确定关键区域（这些很难清洗的地方），特别是应用了半自动或全自动CIP系统的大型系统。
7.6.2 对于难去除的产品（如，大型生产中的柏油状或粘性残留物），难清洗的设备（如，流化床干燥器用的包），或有高度安全风险的产品（如，有着高效生物制品），应当要使用专用设备。
7.7 微生物方面
7.7.1 对于适宜于微生物繁殖的环境(如：湿度，温度，缝隙和粗燥的表面)及储存时间都要进行考虑。目的在于防止过多的微生物污染
7.7.2 清洁程序的验证还应该包括时间段，设备在清洗前的储存条件及设备清洗和设备的一次使用之前的时间间隔。此举的目的在于确认日常清洗及设备的储存不会引起微生物的繁殖。
7.7.3 设备通常需要保存在干燥的环境中，且所处的环境不允许在清洗之后有水份的残留。
7.8.1 应当要根据清洗验证方案进行取样。
7.8.2 有两种可行的取样方法，表面直接取样法(擦洗法)和间接取样法(使用冲洗溶液)。两种方法结合使用通常被认为是最理想的。特别是当表面直接取样会降低设备零件的可达性时。
A. 表面直接取样法
(i) 应当要确定取样所用物质和取样媒介的适用性。取样所用物质的选择会影响到准确恢复样品的能力。确保取样媒介和溶剂是适用的这一点是很重要的。
B. 冲洗取样
(i) 冲洗取样可以对较大的表面进行取样。此外，也可以对不易到达的区域和设备中平时不拆卸下来的部分进行评估。不过，需考虑污染物的溶解性。
(ii) 当冲洗样品用于清洗程序的验证时，需使用直接测量法来测量溶剂中的产品和污染物残留。
7.9 清洗剂
7.9.1 应当要对清洗程序去除清洗剂的能力进行评估。需规定清洗后清洗剂含量的合格限度。理想的是没有残留检出。在进行清洗程序验证时，还要考虑清洗剂分解的可能性
7.9.2 生产商应当要知晓清洗剂的成分。如果不知道它的成分的话，则应当要选择其它成分已知的清洗剂。也可以参考食品法规。生产商要确保清洗剂供应商能将清洗剂配方改变的信息通知他。
7.10 分析方法
7.10.1 在进行清洗验证之前，应当要验证所用的分析方法。
7.10.2 用于检测残留和污染物的分析方法应当要对待测物质有选择性，并要有良好的灵敏度，能检测出公司认为合格的清洁程度。
7.10.3 分析方法需和所用的取样方法结合起来，这样才能污染物是否能从设备表面回收，并表明回收的程序和回收的一致性。在根据样品结果得出任何结论之前这是很必要的。由于取样方法的不合理，也可能会导致结果阴性。
7.11 建立限度
7.11.1 制药企业应当要根据所使用的物料及它们的治疗剂量来选择产品的残留限度。这个限度应当是切合实际的，可达到的且经过确证的。
7.11.3 产品残留的累积量应当要符合指定的合格标准，比如说，如下这三个合格标准中再严格的一个：
(a) 不超过正常治疗量的0.1%。
(b) 在其它产品中的残留量，不超过10ppm。
(c) 在用清洗程序清洗之后的设备上不应再能有可见的残留。加样研究确定在何浓度下大部分活性成
(d) 对于某些过敏性物质，青霉素，头孢菌素或类固醇和细胞毒素等，其限度应当要低于目前最好的分析方法的检测限。实际上，这意味着需要用专用车间来生产这些产品。
7.11.4 如果不能确保污染物在整个系统中是均匀分布的。则假设污染物残留能从设备表面均匀的去除是不对的，也不能假设污染物仅存在于第一批中。
7.11.5 在确立残留限度时，仅仅考虑主要的反应物是不够的，因为化学变异产物（降解物质）可能更难去除。
8.术语表
本文件中所用到的确认和验证相关术语，若在现行PIC/S GMP 指导文件中没有对其进行解释，则在本文件的结尾处会有其解释，如下
变更控制
变更控制为一正式系统，各相关部门的指定人员根据该系统对拟进行的和已进行的可能会影响到验证状态的变更进行评估。其目的在于确定是否需要采取措施确保系统处在一验证过的状态。
变更管理
变更管理为一正式性略低于变更控制的方法，一般被用于项目的最初规划和设计阶段。（在复杂项目的设计阶段，很多公司选择直接采用变更控制系统。其优点在于有正式性，更准确的记录和文件及强的可追溯性和可靠性。
试运行
试运行是个工程术语，它包括将一系统或子系统移至一将应用于药品生产的地点所涉及的方方面面。试运行涉及安装确认（IQ）和运行确认（OQ）的所有基本要求。
现行验证
对销售批次的正常生产进行的验证。
关键变量研究
关键变量研究旨在测量合格操作设备或车间的关键变量（参数），并确保它们的运行都在控制的限度内。这些变量有，压力，温度，流速，时间等。
安装确认（IQ）
安装确认是进行一系列测试，并将这些测试记录在案，以确保生产中所用的设备（比如，机器，测量设备等）是适用的，安装正确的，且能根据所确立的标准运行。
检测限
被分析物在样品中能被检出但不需要对其进行准确定量的最低量。通常，检测限是限度实验的一个参
数。
定量限
在所述实验条件下，在指定的精密度和准确度下，被分析物在样品中能被定量分析的最低量。
运行确认（OQ）
运行确认为一书面确认，它确认了该系统或子系统在整个所预期的操作范围内能很好地运行。
工艺验证
工艺验证为一书面确认,它确认了整个系统在其正常的操作环境下能正常地运行。（有时也用性能确认（PQ）这个术语）。
图形验证码的破解与设计 图形验证码设计目的是利用人脑的不可模拟性来防止机器自动识别.但是一个设计低级的图形 验证码(可以被快速破解)除了增加网络流量以外没有任何意义.网上太多的”生成验证码”的教程把 重点放在如何生成图片上,而实用性却几乎为零.生成图形本身是零基础技能,任何平台都提供内存 图形环境和设备上下文(DC)让你操作,vc中的CDC,java/.NET中的Graphics,都提供比你需要的还要 多的绘图API.可以说介绍这些东西根本没有必要.(竟然还在某些地方看到图形叠加叫做水印的,图 片水印是指可分离的但合成后不可视的图形透明通道,用于象电子印章之类的加密验证技术).设计 一个复杂的难以破解的图形验证码需要了解 常规的可以破解图形验证码的技术种类. 利用session生存期来凭肉眼设别一次后无限次使用同一图形验证码并不算图形验证码的破解.这只是没有经验的程序员设计上的逻辑BUG.即图形验证码的session存活期是全局的.而不是针对某次验证过程的.具体过程如下: 客户端请求一个图形验证码.服务器生成一个图形验证码并将验证码的内容放在session中.当 客户端凭肉眼识别通过输入框提交验证码内容后,服务端和session中的内容比较通过.用户其它信 息校验成功后成功登录.但这时验证码的session还没有过期,客户端用相同的内容还可以为另一次 验证使用.所以每个验证过的验证码的session应该立即销毁.这种逻辑上的BUG可以被没有任何技术经验的人所破解.真正的对图形识别码进行破解,大多数是对验证码进行切割比对.假设图形验证码 生成的图片上数字是1234 一.切割:首先利用一定算法可以将其切割成最小的四张图片.将四周的空白最大可能地去除. 二.退色:将彩色图片退色成黑白的.用两极法,在0-255中小于128的视为黑色,128到255视为白色. 三.去躁点,将连续黑色范围小于某值,比如小于最小笔划中点的区域做成白色. 四.再进行最小切割. 五.比对,利用已经做好的图形库进行象素比对.因为经过上面的处理,图象都成了黑白两色,以 尺寸最匹配的图片进行比对.先拿图形库中干净的标本图片和没有去躁点的目标比对,看标本图片中每个黑色象素在目标中是否存在,如果都存在比对通过.目标图片中的黑点在标本图片中没有的应该为躁点.然后拿去躁后的目标图片的黑色象素去标本图片比对,看是标本图片中是否存在,如果都存 在为通过.有可能去躁不切底,这个过程只能作为参考,通过则为充分条件,不通过不是必要否决条件.从上面比对过程我们可以看出.比对的最重要的一步是切割,如何能保证目标图片被成功要割成已有标本图的大小匹配是最关键的技术.如果你的图片内容生成时本身就是按规则生存有,比如drawString时把一行内容串完整地画出来.那么间隔都是固定的,字符大小也是固定的.即使每次只 画一个字,每个字意隔不同,但只要按最小切割,也就是把所有的行列中没有有效点的空白去切去,再以一套按最小切割的标本图来比较就很容易了.字体大小和样式(斜体,下划线,加粗),体型(黑体,宋体)的变化对增加难度不大,只要按不同字号和式样以及体型多备几套标本库,当然变化越多比对出 错可能性越大,但从字体大小和式样上变化不是根本手段.如果你的验证码本身只有黑白两色那真正是让破解者太感谢了.复杂的颜色可以让其在退色过程中增加出错几率.长条形类似笔画的躁点,在 比对时并不起多大作用,因为可以以标本图的象素去找目标图对应象素,躁点就是多余出来的.但长 条形类型笔画的躁点加上不规则间隔对切割起到了巨大的阻碍作用.最最关键的要点是重叠技术. 两个字之间的部份重叠对于肉眼识别基本上没有障碍,但对于依赖切割比对的机器而言却是致 命的克星.所以保证你的验证码内容中有一些文字内容部份的重叠.如果字数较长,比如8位,其中有 两至三处的重叠,那么基本破解程序就死掉了.有些高级的破解程序利用色差切割,两个字的相交处 的不同颜色来作为切割界限,在这里可以将重叠的字设同色.增加切割难度. 只要无法切割,那么其它方法就无计可施.所以设计一个难以切割的验证码是保证不被破解的最有力的保证.文字内容只增加比对时间而已,你用18030个中文字符和用10个数字,比对过程可能会增加1000多倍,对于机器比对而言难度不大,但很大地加强了标本图库的制作的难度. 下面是我用c#做的一个简单例子.复杂的设计用简单来说明,其实抓住最关键的地方就是至少保证有一次重叠,因为只是例子.真正实用的时候我会做出三次以上重叠.我用不同字号来何证间隔的 不规则性.将原始阿位佰数字和转换后的数字都保存起来,用户可以根据图片内容只输入阿位佰数字或图片上的内容都可以.注意如果输入的内容中有不好输入的字应该提供一个软键盘之类的输入界
药品： 根据《中华人民共和国药品管理法》第二条关于药品的定义：本法所称药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药、化学药和生物制品等。 2013年1月，国家发展和改革委员会发出通知，决定从2013年2月1日起调整呼吸、解热镇痛和专科特殊用药等药品的最高零售限价，共涉及20类药品，400多个品种、700多个代表剂型规格，平均降价幅度为15%，其中高价药品平均降幅达到20%。 新药品管理法已经修订通过，2019年12月1日起开始施行。 医疗器械产品清洗过程确认检查要点指南（2016版）： 产品清洗过程确认就是通过适宜的方法采集足够的数据，以证明按照规定方法清洗后的产品，能始终如一地达到预定的清洗效果。为了避免产品清洗后再污染，减少灭菌前初始污染菌，还应当考虑并确认清洗后产品的干燥、初包装封口等环节，本检查指南未包含该部分内容。 适用范围： 本检查指南可作为北京市食品药品监督管理局组织、实施的医疗器械注册质量管理体系现场核查、《医疗器械生产许可证》现场核查、医疗器械生产监督检查等涉及产品清洗过程确认检查的参考资料。 本检查指南适用于使用前需灭菌或消毒产品清洗过程确认，给出了产品清洗工艺应当考虑的因素、过程确认的流程及要求。
检查要点： 清洗过程及过程确认应当考虑的因素 对于确定的产品，清洗效果取决于清洗的过程。生产企业应当根据产品的生产工艺及污染情况，选择适宜的清洗工艺，必要时可分阶段清洗，但应当确认各阶段的清洗工艺。生产企业在选择产品清洗工艺及过程确认时应当考虑以下方面： 1.产品的污染 应当结合生产工艺分析评价各阶段的污染源，并评价由此可能带来的污染及污染程度。应当针对不同的污染采取适当的方式，使其污染程度减少到可接受水平。 2.清洗方法的选择 清洗方法的选择一般应当考虑产品的材料、结构及清洗需要达到的效果等方面。医疗器械产品常见的清洗方法有手工清洗、自动化清洗，以及两种方法的结合。这两种清洗方法在实际生产中应用很广。手工清洗方法主要是手工持清洗工具，按照预定的要求清洗产品。常用的清洗工具一般有能喷洒清洗剂和淋洗水的喷枪，刷子、尼龙清洁块等。自动清洗方法是由自动化的专门设备按照一定的程序自动完成整个清洗过程的方式。常见的有超声波清洗、高压喷淋清洗等。由于手工清洗时，不同人员间存在一定的个体差异，而导致清洗工艺存在一定的不可控性，因此条件允许时应当尽量采取自动清洗方式。手工清洗时，应当评价影响清洗效果的各种因素，如果明确了可变因素，在清洗验证过程中应当考虑相应的最差条件。
药品微生物检验替代方法验证指导原则 本指导原则是为所采用的试验方法能否替代药典规定的方法用于药品微生物的检验提供指导。 随着微生物学的迅速发展，制药领域不断引入了一些新的微生物检验技术，大体可分为三类：（1)基于微生物生长信息的检验技术，如生物发光技术、电化学技术、比浊法等；(2)直接测定被测介质中活微生物的检验技术，如固相细胞技术法、流式细胞计数法等；（3)基于微生物细胞所含有特定组成成分的分析技术，如脂肪酸测定技术、核酸扩增技术、基因指纹分析技术等。这些方法与传统检查方法比较，或简便快速，或具有实时或近实时监控的潜力，使生产早期采取纠正措施及监控和指导优良生产成为可能，同时新技术的使用也促进了生产成本降低及检验水平的提高。 在控制药品微生物质量中，微生物实验室出于各种原因如成本、生产量、快速简便及提高药品质量等需要而采用非药典规定的检验方法（即替代方法）时，应进行替代方法的验证，确认其应用效果优于或等同于药典的方法。 微生物检验的类型及验证参数 药品微生物检验方法主要分两种类型：定性试验和定量试验。定性试验就是测定样品中是否存在活的微生物，如无菌检查及控制菌检査。定量试验就是测定样品中存在的微生物数量，如菌落计数试验。 由于生物试验的特殊性，如微生物检验方法中的抽样误差、稀释误差、操作误差、培养误差和计数误差都会对检验结果造成影响，因此，药品质量标准分析方法验证指导原则（附录XIX A)不完全适宜于微生物替代方法的验证。药品微生物检验替代方法的验证参数见表1。 表1 不同微生物检验类型验证参数 注： 尽管替代方法的验证参数与药品质量标准分析方法验证参数有相似之处，但是其具体的内容是依据微生物检验特点而设立的。替代方法验证的实验结果需进行统计分析，当替代方法属于定性检验时，一般采用非参数的统计技术；当替代方法属于定量检验时，需要采用参数统计技术。 进行微生物替代方法的验证时，若替代方法只是针对药典方法中的某一环节进行技术修改，此时，需要验证的对象仅是该项替代技术而不是整个检验方法。如无菌试验若改为使用含培养基的过滤器，然后通过适宜的技术确认活的微生物存在，那么，验证时仅需验证所用的微生物回收系统而不是整个无菌试验方法。 替代方法验证的一般要求 在开展替代方法对样品检验的适用性验证前，有必要对替代方法有一个全面的了解。首先，所选用的替代方法应具备必要的方法适用性证据，表明在不含样品的情况下，替代方法
设备确认与验证管理规程
设备确认与验证管理规程 目的：规范公司设备验证程序，加强设备验证管理，在设备设施方面为药品生产和检验提供可靠保证。 范围：本规程适用于公司所有设备设施验证全过程。 职责：工程部，生产管理部，质量管理部。 内容： 1、设备设施验证的目的：对已购买的设备进行质量和性能评估，证实设备确实 能达到设计的功能要求，完全适应生产工艺过程要求，从而在设备方面确保生产产品的质量。 2、设备设施验证的过程：新购买的设备一般分四个阶段即预确认、安装确认、 运行确认和性能确认。 2.1设备设施的预确认：主要通过工艺要求、生产车间整体规化等因素考虑合适 的供应厂商，选择性价比最高的设备。一般说来应尽可能优先选用国家药监局、中国制药装备协会等权威机构认可生产企业生产的设计先进，生产效率高，符合GMP要求的设备。 2.2设备设施的安装确认：对设备进行开箱验收，安装检查验收，仪器仪表校正、图 纸资料收集、技术文件初稿制定情况检查等工作。 2.2.1开箱检查主要是对供应商提供的设备设施的规格型号、外观情况、标称的设计 性能指标、技术资料、包装运输情况等进行检查，确定是否满足订购合同要求。 2.2.2安装确认主要根据国家相关行业要求检查是否为设备提供可靠的电、压缩空气 等动力源；燃气、助燃气体、工艺用水、药液及其它工作介质输送连接、基础等。 2.2.3仪器仪表是设备的“眼睛”，用于生产、检验设备的仪器仪表是否准确无误是 生产合格产品和得出正确检验结果的保证。一般对全公司仪器仪表应根据国家关于计量有关的规定及GMP要求规范管理。在设备验证中检查设备仪器仪表校正情况是确定设备运行参数的前提。 2.2.4文件资料检查是按GMP及设备档案管理要求收集整理齐全设备资料，制定设备 包括操作规程、清洁规程、完好标准等在内的技术资料草稿，初步建立健全单
无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂） （征求意见稿） 国家食品药品监督管理总局 食品药品审核查验中心
二〇一六年十月 目录 1.目的 (1) 2.定义 (1) 3.范围 (1) 4.原则 (2) 5.无菌制剂生产工艺及模拟范围 (2) 6.模拟试验方案的设计及实施过程要求 (3) 6.1. 无菌工艺模拟试验的前提条件 (3) 6.2.基于风险的方案设计 (4) 6.3.模拟介质的选择与评价 (4) 6.4.灌装数量及模拟持续时间 (8) 6.5.容器装量 (9) 6.6. 模拟试验方法的选择 (9) 6.7. 最差条件的选择 (10) 6.8.干预 (12) 6.9.容器规格 (13) 6.10.培养与观察 (14) 6.11. 计数与数量平衡 (15) 6.12. 环境（包括人员）监控 (15) 6.13. 人员因素 (16) 6.14. 不同剂型应考虑的特殊因素 (16) 6.15. 方案的实施 (19) 7.可接受标准与结果评价 (20)
8.污染调查及纠正措施 (21) 9.模拟试验的周期与再验证 (21) 10.无菌工艺模拟试验的局限性 (212) 11.术语 (23) 12. 参考文献 (24)
无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂） 1.目的 为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验，充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，依据《药品生产质量管理规范》（2010版）及附录，制定本指南。 2.定义 本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。 3.范围 3.1.本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程等内容，适用于无菌制剂的无菌工艺验证。 3.2.本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相 关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。 4.原则 在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，
GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION May, 1987 Prepared by: Center for Drugs and Biologics and Center for Devices and Radiological Health Food and Drug Administration Maintained by: Division of Manufacturing and Product Quality (HFN-320) Office of Compliance Center for Drugs and Biologics Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane Rockville, Maryland 20857 General Principles of Process Validation May 1987 GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION I. PURPOSE This guideline outlines general principles that FDA considers to be acceptable elements of process validation for the preparation of human and animal drug products and medical devices. II. SCOPE This guideline is issued under Section 10.90 (21 CFR 10.90) and is applicable to the manufacture of pharmaceuticals and medical devices. It states principles and practices of general applicability that are not legal requirements but are acceptable to the FDA. A person may rely upon this guideline with the assurance of its acceptability to FDA, or may follow different procedures. When different procedures are used, a person may, but is not
1.目的：建立设备清洗验证管理规程，以规设备清洗的验证工作。 2.围：本规程适用于安装试用前后设备、大修后设备、全部生产完成后设备清洁的验证。 3.职责：公司质量负责人、验证小组成员及各部门负责人对本规程的实施负责。 4.依据：《药品生产质量管理规》（2010年版）附录：确认与验证 5.程序 5.1清洁验证定义 有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产的要求。5.1.1清洁验证注意事项 清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验法的灵敏度等因素。 5.1.2清洁验证的一般要求 清洁验证是通过文件证明清洁程序有效性的活动，目的是确保产品不会受到来自于同一设备上生产的其他产品的残留物、清洁剂以及微生物污染； 为了证明清洁程序的有效性，清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应至少执行连续三个成功的清洁循环；清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认；根据清洁验证结果，必要时，在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。
对于专用设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留以及潜在的微生物污染等因素，对于一些特殊的产品，还应考察降解产物； 对于没有与药物成分接触的设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留及微生物污染等因素； 清洁验证中需对下列放置时间进行考察，进而确定常规生产中设备的放置时间： ①设备最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔（“待清洁放置时间”） ②设备清洁后至下次使用的最大时间间隔（“清洁后放置时间”） ③当采用阶段性生产组织式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次 数量，以作为清洁验证的评价依据（最长连续生产期） 5.2清洁验证流程 清洁验证前提条件 ①清洁规程已经批准，包括关键清洁程序的参数围
如何做好工艺验证工作呢一个人或者说一个部门能不能做好验证工作在论坛经常会看到一个验证主管去完成公司全部的验证文件（方案及报告），这样的验证能否做好待下去大家讨论！ 验证是一项跨部门的工作，与多个部门有关，需要相关部门的密切合作。故此对于验证工作大家一定要有团队概念，这是做好验证工作的必要条件（注：对于全公司验证交个一个人或者一个部门来完成的，自己在尽力去做的同时，要和你的领导沟通让更多的相关人员参与进来）。要做好验证这点很重要。 下面从几个方面来阐述我们对做好工艺验证应有的认识： 1.首先做好验证计划 这个计划是从下到上来做的，也就是说每个车间要每年将本单位要做的工艺验证按照生产计划及车间具体情况列出自己的计划，交质量部验证主管统一平衡，起草出公司的工艺验证总计划，这里注意时间节点及可能出现的变更，尽可能列出切实可行的年度总计划，交生产及质量负责人批准下发至各有关部门，质量部负责验证跟踪的人员按总计划列出每月需要完成的项目，及时的跟踪完成情况，做好各方面的沟通协调（注意，质量部验证主管不是起草方案和报告的人员，是审核和协调）； 2. 关于职责分配 虽然在验证管理或者验证主计划内会有规定，但是那些一般对于具体的验证实施不会具体到参与验证的人员，在起草验证方案和审核时要注意，涉及具体工作一定要落实到具体的人，并且还要培训到位，让每一份验证方案涉及到的相关人员明确自己职责，
提前做好准备工作，以便验证顺利进行。养成习惯，形成流程，可以使验证按计划有效性的执行。 3.工艺验证实施前需要完成的项目： 这个在你的公司文件中会有明确的规定。 ⑴关键质量属性和关键工艺参数已确定；与验证相关文件要确认是否现行版本（包括工艺规程、各工序SOP，所有记录（批生产记录，批检验记录、清洁记录，设备运行记录等）、质量标准，检验操作规程）； ⑵厂房设施、系统和设备的验证或确认（包括计量器具的校准或检定，检验仪器的确认及产品分析方法验证或确认）已完成； ⑶参与工艺验证执行的所有人员的培训已经完成（无菌制剂要完成人员进入无菌区的更衣确认），验证负责人负责组织工艺验证的培训，起草人负责对方案进行培训； ⑷工艺验证中所用物料，包装材检验合格并放行（如：操作间和设备及现场环境满足工艺要求；公用系统满足工艺要求（工艺用水，空气、氮气及净化系统检测结果合格）4.工艺验证的方案（报告）的起草 工艺验证方案起草人要对产品工艺有足够的认识，研发转移至生产的产品的工艺验证由研发工艺开发人员及生产单位工艺员共同起草（涉及变更的也有双方共同起草）；日常生产产品的工艺验证由生产生产单位工艺负责人起草； 5.验证的实施 工艺验证按批准的验证方案逐项落实，生产车间负责人做好工作计划的人员分配，工艺员及QA做好验证过程数据收集的记录整理分析，跟踪中间体控制情况，做好验证过程的变更及偏差处理。 6.验证报告的起草：
检验仪器设备管理制度 水泥厂化验室检验仪器设备管理制度 （一）分析天平 1称量前应首先检查天平位置是否水平，各部件是否正常，然后校正零点或进行必要调整。 2. 被称量物质质量绝不可超过天平所规定的负荷限度。扭动天平升降枢时，必须缓慢小心，防止天平大幅度摆动损伤刀口。 3. —定要使天平处于静止状态时，才能放上或取下被称物和砝码。在天平各门关闭后，方可放下升降枢，观察读数。 4. 被称物质的温度应与天平室的室温相平衡后，方可进行称量。吸湿性、挥发性或腐蚀性的物质，一定要放在容器内，将盖盖紧后再 称量。 5. 砝码只允许用天平镊子夹取，不得用手直接拿取，砝码用过后应放回砝码盒内原来的位置上。 6. 在进行同一项的分析过程中，只允许使用同一台天平和砝码。 7. 天平内要保持干燥清洁，经常更换干燥剂，用软毛刷拭去各部件的尘埃，并要定期进行校验，以保持其精度。 8分析天平室要与分析实验室隔开。 （二）银、镍器皿
1银器皿 (1) 银的熔点较低，使用温度一般以不超过 750C为宜。 (2) 刚从高温炉中取出的银坩埚不许立即用水冷却，以防裂纹。 (3) 应用过氧化钠熔剂时，只宜烧结，不宜熔融，所以要严格控制温度。 (4) 含硫化物高的物质不要在银坩埚中熔融 (5) 清洗银器皿时，可用微沸的稀盐酸(1+5)，但不宜将器皿放在酸内长时间加热。 2.镍坩埚 镍坩埚中宜使用碱性熔剂，如氢氧化钠，过氧化钠进行熔融，不 得应用焦硫酸钾、硫酸氢钾等酸性熔剂。使用温度不得高于700C, 否则带入溶液中的镍盐将大量增加。 2006-8-24 11:28 回复 质量道师 2位粉丝
(三) 高温炉及其温度控制器
验证码识别技术论文 验证码识别平台介绍 1、验证码识别的需求 对于打码，首先要了解你的需求是什么？打码赚钱是很多人需要的，无利不起早，利益这个并不是什么不好的东西，也是我们生存的需要。但是对于打码市场有两种不一样的需求，一种是通过自己进行打码进行赚钱，还有一种打码是需要自动识别输入验证码。现在的打码软件也分成两种，一种就是打码输入平台，一种是打码输出平台。目前比较明显的就是人工打码的任务发放，和另外一种如答题吧打码平台的验证码自动输入。 2、验证码识别的目的 打码的目的，根据上述的分析，就是打码的需求不一样，那么进行打码的目的也是不一样的。一种是全人工的手动输入，主要就是各种打码平台对于各种验证码题源的获取，然后雇请网络上的人员进行验证码的人工输入，以达到各种平台对于验证码的自动解答。另外一种的目的就是通过对于这种题源的解答的引用，加上国外验证码识别技术的应用，进行的验证码的自动解答。 3、验证码识别的要求 人工打码的要求就是要求任务的领取与完成，这个的时间是比较的长，需要的成本也是比较大的。而且必须是正确的才能够进行计费，还有就是也有任务也是有时间限定的。另外的打码软件就是随时随地的自动识别，但是要求有第三方软件作为连接才能够进行操作。 4、验证码识别的结果
人工的相对比较的智能，能够对于各种验证码进行识别，识别的正确率也是相当的大的，毕竟这个世界上最聪明的就是人类了。但是另外一种的就是对于验证码的自动识别，也是人工打码资源的应用，识别的是有针对性的。 验证码识别平台有两种形式，一种是我们说熟知的进行任务发放的，人工打码，还有一种就是智能识别验证码的平台 验证码识别平台平台正确率更高的网站验证码识别平台平台正确率是关系着很多使用者最直观的感受的，若正确率太低，还不如不使用此款软件。 在以往用户很难寻找到真正的准确率较高的验证码识别平台，但是在现在已有答题吧验证码识别平台为用户提供优质服务，正确率最高可达99.1%。 提供高速稳定的识别服务: 在中国顶级IDC机房拥有超过20台服务器来保证您的高速稳定。 答题吧自动打码软件优势 1 免费测试：全平台支持免费验证码识别测试，登陆账号后上传图片验证码即可； 2 识别率高：集成各大验证码识别代答商资源的全自动验证码识别平台,企业式管理答题,验证码识别率99.1%； 3 高分成比：最完善的分成系统为开发者提供全天24小时高额分成，最高返50%； 4 价格实惠：为用户提供全网性价比最高，价格更低的图像识别服务； 5 精准计费：计费精准透明,多种查询方式方便轻松 答题吧自动打码软件的原理
第三篇检验方法和清洁验证、无菌保证 第一章检验方法验证 第一节概述 一、引言 药品的生产过程中，原料、中间体、成品均需进行检验，检验结果既是过程受控的依据， 也是评价产品质量的重要依据，检验结果应具有准确可靠。而检验方法的验证为检验结果的 准确及可靠提供了有力保障。 国内外在检验方法的验证方面已有了许多法规、规定。如美国食品药品管理局 (Food and Drug Administration，简称FDA)1994 年11 月公布了《色谱方法的验证》(Validation of Chromatographic Methods)；1987 年2 月公布新品注册相关的《送样及上报检验方法验证资料 指南》)(Guidance for Submitting Samples and Analytical Data for Methods Validation)；人用药品 注册技术要求国际互认协会(the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，简称 ICH)1995 年3 月颁布了 《分析方法的验证》》(Text on Validation of Analytical Procedures)，规定了需进行验证的方法的 种类和应考察的项目，还对分析方法、专属性、准确度、精密度、重现性作出明确定义，从 而统一了各国药典和法规对这些术语的解释；作为对《分析方法的验证》的补充、扩展，ICH
于1996 年11 月颁了《分析方法的验证：方法学》 (Validation of Analytical Procedures．Methodology)；美国药典第24 版 <1225>规定了《药典方法的验证)) (Validation of Compendial Methods)；中国药典 2000 版附录ⅩⅨA 规定了《药品质量标准分析方法验证》。 这些法规、规定从不同方面对检验方法的验证作了规定，它们是实施检验方法验证的重要依 据。本章将着重讨论检验方法验证的基本内容，并以示例形式介绍验证的基本实践，以使本 章的内容具有可操作性。 方法验证有以下几个先决条件，在进行方法验证以前，必须逐条进行检查［1］。 (1) 仪器已经过校正且在有效期内。 (2) 人员人员应经过充分的培训，熟悉方法及所使用的仪器。 (3) 参照品参照品的来源一般有 3 个：购自法定机构(如中国生物制品检定所)的法定参 照品；购自可靠的供应商，如Sigma，Merck 等；自备参照品，其纯度和性能可自行检测或 由法定检验机构检测。 (4) 材料所用材料，包括试剂、实验用容器等，均应符合试验要求，不给实验带来污 染、误差。如进行高效液相色谱分析时，所用试剂应为色谱级；检查铁盐时使用的盐酸不得 含有铁盐等。 (5) 稳定性应在开始进行方法验证前考察试验溶液和试剂的稳定性，确保在检验周期 内试验溶液和试剂是稳定的。使用自动进样器，一般是预先配制好一系列样品溶液置进样器 中，依次进样。这时要确保进样周期内样品溶液是稳定的。
一、准确度 准确度系指采用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（％)表示。准确度应在规定的范围内测定。 1.化学药含量测定方法的准确度 原料药采用对照品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。制剂可在处方量空白辅料中，加入已知量被测物对照品进行测定。如不能得到制剂辅料的全部组分，可向待测制剂中加人已知量的被测物对照品进行测定，或用所建立方法的测定结果与已知准确度的另一种方法测定结果进行比较。准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。 2.化学药杂质定量测定的准确度 可向原料药或制剂处方量空白辅料中加人已知量杂质进行测定。如不能得到杂质或降解产物对照品，可用所建立方法测定的结果与另一成熟的方法进行比较，如药典标准方法或经过验证的方法。在不能测得杂质或降解产物的校正因子或不能测得对主成分的相对校正因子的情况下，可用不加校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（％) 或面积比（％ )。 3.中药化学成分测定方法的准确度 可用对照品进行加样回收率测定，即向已知被测成分含量的供试品中再精密加人一定量的被测成分对照品，依法测定。用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。在加样回收试验中须注意对照品的加人量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加入对照品的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差。 回收率：％= (C - A ) /S X 100% 式中：A为供试品所含被测成分量；B 为加入对照品量； C 为实测值。 4.校正因子的准确度 对色谱方法而言，绝对（或定量）校正因子是指单位面积的色谱峰代表的待测物质的量。待测定物质与所选定的参照物质的绝对校正因子之比，即为相对校正因子。相对校正因子计算法常应用于化学药有关物质的测定、中药材及其复方制剂中多指标成分的测定。校正因子的表示方法很多，本指导原则中的校正因
工艺验证方案 本公司产品XXXXX是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，故对其进行工艺验证，本工艺验证采用同步验证的方式。本生产工艺的验证是由质量管理部负责组织，生产技术部、设备工程部、生产车间及QC检验室有关人员参与实施。 本工艺验证方案参考了ICH Q7A的生产工艺验证的指导原则。 验证小组成员 方案制订 方案审核 方案批准
目录 1. 基本情况 (4) 1.1. 概述 (4) 1.2. 生产工艺 (4) 1.2.1. 生产工艺流程图 (4) 1.2.2. 生产工艺的详细描述 (4) 1.2.3. 关键工艺步骤和参数 (4) 2. 验证目的 (5) 3. 验证前提 (5) 3.1. 工艺环境包括公用系统情况 (5) 3.2. 工艺设备情况 (5) 3.3. 所用原辅料和包装材料情况 (5) 3.4. 所用文件的准备情况 (6) 3.5. 人员情况 (6) 4. 验证方案 (6) 4.1. 验证计划 (6) 4.2. 第一步反应（生产XXXXX粗品）的验证（应包括所有重点 考察的生产关键参数、结晶、离心、干燥） (6) 4.2.1第一步反应（生产XXXXX粗品）关键工艺参数验证 (6) 4.2.2第一步反应收率情况验证 (7) 4.2.3第一步反应中间体的质量情况验证 (7) 4.3. 粗品精制工序的验证 (8) 4.3.1溶解脱色验证 (8) 4.3.2 结晶工序验证 (8) 4.3.3 分离工序验证 (9) 4.3.4 干燥工序验证 (10) 4.3.5小批成品收率情况验证 (10) 4.3.6小批成品的质量情况验证 (11) 4.4批混合工艺的验证 (11) 4.4.1批混合工序关键工艺参数验证 (11) 4.4.2批混合效果的验证 (11) 4.5最终成品的质量情况验证 (12)
设备验证管理制度4 目的：制订本制度，明确设备验证目的范围、内容及方法，以便设备验证工作规范，有序进行。 范围：适用于设备验证方案的编制。 职责：设备验证小组、生产部、质量部、人员和各部门人员 内容： 1概述：介绍设备的适用范围、性能、型号、生产厂家、安装地点等。 2验证目的：通过对该设备进行相关项目的验证确认、达到全面地了解，对设备有一个正确的评价，确保产品在使用设备时能符合产品的工艺要求。 3设备验证小组负责验证时间安排，包括验证开始时间、结束时间及各个时间节点的控制。4验证前准备工作： 4.1设备名称、规格、型号、设备简介、设备订购合同（包括单位地址、电话、传真、联系人、技术参数、维修服务等）。 4.2现场考察及评价，考察人及部门。 4.3设备、文件、资料、附件（列举）。 4.4评价及结论。 5安装确认： 5.1设备的规格是否符合设计要求，辅助设备名称规格。
5.2设备上计量仪表的准确性与精密度，制订校验计划。 5.3设备的安装地点，安装条件，安装过程和安装后的确认。 5.4设备所应备有的技术资料是否齐全。 5.5开箱验收内容、要求及记录。 5.6与配套的公用系统验证情况（如压缩空气、电及电的备用系统说明，给排水，通气，清洁用和集尘用真空，通风、净化、捕虫、防鼠、清洗）。 5.7起草SOP及记录（草案）：操作SOP 、清洁SOP。 5.8设备备品、备件清单产地。 5.9润滑剂品种型号。 5.10安装图。 6运行确认： 6.1具有要使用的标准操作规程草案； 6.2设备各部分用途说明； 6.3工艺过程详细描述； 6.4试验需用的检测仪器； 6.5检测仪器的校验（在验证前、后务必进行一次校验，可证实检测结果可信与否）； 6.6设备需试验的主要参数；
APIC颁布原料药工厂清洁验证指南 An APIC multinational working group has compiled a new guidance on cleaning validation with the title "APIC Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredients Plants". Publication date is May 2014 and the document can be downloaded from the APIC website. The following is a summary description of the document. The document contains 55 pages and is subdivided into 13 chapters. APIC多国工作组汇编了新的清洁验证指南，题为“APIC原料药工厂清洁验证指南面面观”。颁布日期为2014年5月，文件可以从APIC官网下载。以下是该文件的摘要。文件包括55页，分为13章。 Foreword 前言 Objective 目的 Scope 范围 Acceptance Criteria 可接受标准 Levels of Cleaning 清洁水平 Control of Cleaning Process 清洁工艺控制 Bracketing and Worst Case Rating 括号法和最差情况分类法 Determination of the Amount of Residue 残留量的检测 Cleaning Validation Protocol 清洁验证方案 Validation Questions 验证问题 References 参考文献 Glossary 术语 Copyright and Disclaimer 版权和声明 The topic cleaning validation gained new importance in the EU with the publication of the EMA Guideline "Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities" and with the chapter Cleaning Validation in the draft of the revision of Annex 15. The foreword refers to the integration of cleaning validation within a quality system supported by quality risk management processes in order to protect the patients. According to the authors the document is aligned with ISPE Risk-MaPP
图片简介: 本技术涉及一种基于目标检测方法的验证码识别方法及系统，其中方法包括：A.收集不同形状的滑块图片并建立数据集，通过selenium库操控浏览器进行网页请求操作，并进行模拟登陆，对验证码图片进行截图；B.对滑块图片进行RGBA四通道转透明通道处理，得到不透明滑块图片，对带缺口的验证码图片进行灰色处理；C.通过OpenCV中的函数对图片进行匹配，计算出不透明滑块图片和带缺口的验证码图片缺口处的坐标，得到滑块图片的位移量； D.通过selenium库模拟鼠标，按照先快后慢的人工滑动规律移动滑块图片，对验证码进行解析。为在各大网站收集数据做前期准备工作，实现自动识别滑动拼图验证码，提高验证码识别的准确率。 技术要求
1.一种基于目标检测方法的验证码识别方法，其特征包括： A.收集不同形状的滑块图片并建立滑块图片数据集，通过selenium库操控浏览器进行网页请求操作，并进行模拟登录，对带缺口的验证码图片进行截图，提取带缺口的验证码图片； B.对数据集中的滑块图片进行RGBA四通道转透明通道处理，得到不透明滑块图片，对所提取的带缺口的验证码图片进行灰色处理； C.通过OpenCV的matchTemaplate函数对所述不透明滑块图片和所述带缺口的验证码图片进行匹配，设置相似度阀值，通过OpenCV中的cv2.TM_CCOEFF_NORMED得到与带缺口的验证码图片最相匹配的不透明滑块图片，计算出不透明滑块图片和带缺口的验证码图片缺口处的坐标，得到不透明滑块图片移动到带缺口的验证码图片缺口处的位移量distance； D.通过selenium库模拟鼠标点击所述滑块图片，并保持模拟鼠标按键的点压状态，按照先快后慢的人工滑动规律移动所述滑块图片，实现将滑块图片移动到所述带缺口的验证码图片的缺口处进行验证码解析。 2.根据权利要求1所述的一种基于目标检测方法的验证码识别方法，其特征在于：步骤B 中，对所述的滑块图片和带缺口的验证码图片进行处理时，对滑块图片进行RGBA四通道转透明通道处理，将RGB三通道的数值设为0，透明通道“A”的数值设置为220，仅保留滑块图的边缘部分；对所述带缺口的验证码图片进行RGB三通道转单通道的灰度处理。 3.根据权利要求1所述的一种基于目标检测方法的验证码识别方法，其特征在于：步骤D 中，所述进行验证码解析的步骤包括： D1.设置阈值mid=distance×3/4，初始滑块位置current=0，时刻t=0.2，初始速度V=0，加速度a=0； D2.初始滑块位置current小于位移量distance时，进入循环： 若当前滑块位置current小于阀值mid时， a=2； 若当前滑块位置current大于阀值mid时， a=-3；
关于非无菌原料药清洁验证 非无菌原料药清洁验证（摘自药品生产验证指南） 一、验证目的 清洁验证的目的就是证明经过清洁程序清洁后，设备上的残留物（可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。 随着企业的发展，市场的变化，药品生产厂家的产品品种会逐渐增加，对生产设施和设备要求将向多功能方面发展，因此保证清洁后的设备不会对将生产产品造成污染，就显得尤为重要。 二、清洁程序的一般要求 1、设备清洁的原则 每一台设备都应有一个清洁程序，程序中应明确规定什么情况下设备或容器应进行清洁。通常可考虑以下几种情况： a. 新设备使用前。 b. 设备检修前后。 c. 连续使用一段时间后。 d. 当物料出现质量问题或受到污染时。 e. 更换产品。 f. 静置超过一定时间后，在重新使用前。 2、清洁剂的选择 a. 在选择清洁剂时，不仅要考虑去除设备中残留的前产品的能力，还要考虑去除在化学生产中可能带入的其他杂质，如起始的原辅料、溶剂、中间体、副产物、降解物等。 b. 与设备材质的相容性 c. 清洁剂本身易于清除 d. 安全、无毒 e. 经济实惠 3、清洁级别的划分 根据化学合成原料药的工艺特点，由原辅料带入的或在化学反应中生产杂质可以在后面的生产步骤中通过蒸馏、结晶、沉淀分离、离心洗涤、干燥等方法将杂质除去或降低到一个可以
接受的标准。因此对于前期合成中间体用设备的清洁要求不是很严格。但是对于活性原料药成分（API）的结晶及之后的所有步骤用设备，要求必须严格地清洗。因此根据设备的用途，可采用不同的清洁级别。 一般清洁级别可分为两级。“2级清洁”适用于早期中间体之间的转换，即经过了2级清洁后，设备将用于中间体的生产。清洁的要求是目检洁净无可见残留物，同时要考虑化学残留量。“1级清洁”适用于清洁后用于API的生产，清洁的要求是目检洁净无可见残留物，且不仅要考虑化学残留限度，还要考虑清洁剂和微生物残留限度。 另外，根据化学合成原料药的生产特点，允许同一设备连续生产若干批而不需要作批次间彻底的清洗。 4、清洗的方法和步骤 设备不同，清洗的方法和步骤亦不同，因此应在具体的清洁程序中坐详细的描述。 制定设备的清洗方法，首先要明确清洗的范围，该方法应能清洗到产品接触的所有可能的地方。如一台反应罐除罐体外，还应包括回流管道、冷凝器、加料装置、计量罐、接受罐及下料管，罐底阀。建议将设备的PIDS图附在清洗方法后，用彩色笔标出能清洗的所有设备及管道，便于清洗及检查。其次应考虑清洗过程中能将任何残留物（清洁剂、溶剂等）从设备中除去。 由于清洗人员不同，清洗的效果亦不同，所以在清洗方法中应规定清洗的参数要求，如使用的水及清洁剂的名称、浓度、配制方法、用量，冲洗的次数，如果需要升温回流，则溶剂的沸点、升温的温度、回流时间等。‘ 设备清洗过程实际上是通过无论作用和化学作用共同完成的，清洗方法至少包括以下内容：a. 设备的拆卸顺序。能拆卸下来的部件，送到清洗间清洗，拆卸到什么程度也应明确规定，不能拆卸下来的就地清洗（CIP）。 b. 具体的清洗顺序、方法和要求。 c. 清洗的工具。 d. 设备的组装顺序。 e. 清洗后设备的封闭保存，避免污染。对于已清洗设备的存放间，应考虑洁净级别与空气的流向。洁净设备的放置时间也应坐验证，如果放置超过规定的时间，微生物会滋生污染，故使用前应重新清洗。 5、清洗的检查验收