TMEM16A：钙激活氯通道研究进展
刘雅妮;张海林
【摘要】钙激活氯通道(calcium-activated chloride channels,CaCCs)组织分布广泛,参与了众多生理过程,如感觉传导、神经和心肌兴奋性调节、腺体和上皮分泌等,甚至可能参与细胞分裂周期与细胞增殖.钙激活氯通道生理病理意义如此重要,但直到2008年才报道了跨膜蛋白16A(transmembrane protein 16A,TMEM16A)为钙激活氯通道的分子基础,同时研究揭示TMEM16A在一些肿瘤组织中表达明显上调.该文即对钙激活氯通道的生理、病理学意义进行综述.%The Ca + activated Cl channels ( CaCCs ) play a variety of physiological roles in many organs and tissues, including transduction of sensory stimuli, regulation of neuronal and cardiac excitability, and transepithelial Cl secretion. In addition, CaCCs may be involved in the cell division cycle and cell proliferation. The molecular identity of CaCCs remained controversial until 2008 when TMEM16A, a member of the transmembraneprotein 16 family, was identified as an important subunit of CaCCs. In this review, the physiological and pathophysiological roles of CaCCs are discussed.
【期刊名称】《中国药理学通报》
【年(卷),期】2011(027)011
【总页数】4页(P1490-1493)
【关键词】钙激活氯通道(CaCCs);跨膜蛋白16A;分子基础;构效关系;特异性;肿瘤【作者】刘雅妮;张海林
【作者单位】河北医科大学药理学教研室,河北,石家庄,050017;河北医科大学药理
学教研室,河北,石家庄,050017
【正文语种】中文
【中图分类】R-05;R341;R329.25;R977.6
钙激活的氯通道(calcium-activated chloride channels，CaCCs)广泛分布在内皮细胞、上皮细胞、甚至血细胞等非兴奋细胞，及心肌细胞、神经细胞、血管平滑肌细胞等可兴奋细胞。第一次发现CaCCs是在爪蟾的卵母细胞中［1］。胞质内钙
离子浓度(［Ca2+］i)的升高引起CaCCs的开放，使膜发生去极化，而抑制多精
受精。CaCCs在许多生理活动中起重要作用，如上皮细胞的分泌、心肌和神经元
的兴奋、嗅觉转导等。
由于技术上的原因，CaCCs分子基础的问题一直未能解决，曾有报道认为CLCA、ClC-3、Bestrophins是CaCCs分子基础的候选基因，但以上蛋白分子产生的氯
离子电流都与典型的天然CaCCs通道有明显区别。最近几个研究小组几乎同时报道了CaCCs的分子基础是跨膜蛋白16A(transmembrane protein 16A，
TMEM16A)［2－4］，这将为在特定细胞和组织中研究氯离子通道的生理病理相
关问题及其作用机制提供新的研究平台。
近年来研究发现TMEM16A在非兴奋性组织起源的肿瘤中高表达［5］，而在相
同起源的正常组织低表达或不表达。但是TMEM16A在肿瘤的发生发展过程中的
作用尚不清楚。
1 CaCCs分子基础及构效关系
1.1 分子基础对于CaCCs的分子基础，曾有过几个候选者。第一个是CLCA，它
是从牛的气管中分离得到的蛋白。编码各种CLCA蛋白的cDNA转染多种细胞系
均能诱发钙依赖的电流。然而，Gibson等人的研究表明CLCA蛋白是细胞粘附分子，可粘附在细胞表面或被分泌到细胞间质中。ClC-3是CaCCs的另一个候选者。但是ClC-3产生的电流缺少电压依赖性和钙依赖性，而CaCCs是可被钙离子直接激活的。ClC-3还与细胞容积激活的氯通道活性有关，但是ClC-3敲除小鼠有正常的钙离子和容积激活的氯电导。Bestrophins最初是作为卵黄斑营养不良的相关蛋白发现的，是CaCCs的另一个候选者［6］。与经典的天然CaCCs相比，bestrophins表达的氯电流对钙离子有不同的亲和力，电压依赖性和对抑制剂的敏感性也不同。最近的研究表明，bestrophins为钙离子通过内质网膜提供电动力［7］。
2008年，3个研究小组几乎同时用不同方法独立指出了TMEM16A是CaCCs的
分子基础。体内或体外TMEM16A沉默都能引起内源性CaCCs功能的抑制。另一方面，在裸细胞表达异源的TMEM16A表现有钙激活氯通道生理和药理学特征。如，TMEM16A的离子选择性顺序(NO－3＞I－＞Br－＞Cl－＞F－)与报道的内
源性 CaCCs相似［8］。另外，TMEM16A表达产生的氯离子电流可被尼氟灭酸(niflumic acid，NFA)、5-硝基-2-(3-苯丙胺)苯甲酸(5-nitro-(3-phenylp ropylamino)-benzoic acid，NPPB)［9］、4，4'-二异硫氰酰-2，2'-二磺酸(4，4'-diisothiocyanatostilbene-2，2'-disulfonicacid，DIDS)抑制，他们的效价与报道的CaCCs相似［6］。而后续研究表明TMEM16A与氯通道活性相关［10］。报道的高度一致表明了TMEM16A独立构成了CaCCs或者与其他未知蛋白共同构成了CaCCs。
1.2 构效关系 TMEM16A有8个跨膜结构域，氨基和羧基末端都在膜内。由于8
个跨膜区域的拓扑结构和其在阴离子转运中的作用，TMEM16A也叫做
ANO1(anoctamin-1)。第5、6跨膜区带正电荷的氨基酸突变成带负电的谷氨酸
可明显改变通道对阴阳离子的通透性，即改变通道的离子选择性，这一实验初步推
断第5、6跨膜区可能形成一个折返环插入质膜中，对通道孔的形成可能有贡献［4，11］。但是，TMEM16A序列中并没有熟知的钙离子或钙调蛋白结合位点，如EF手结构。如果TMEM16A可以直接结合钙离子，那很可能是通过一个新的未知微域。膜内第一个折返环的4个紧邻谷氨酸有可能是钙离子结合位点。这一结构与钙激活钾通道的“钙碗”相似［12］。
TMEM16A 有 4 个可选择剪切片段 a、b、c、d，分别对应116、22、4、26 的氨基酸长度［13］。对人的不同组织器官分析TMEM16A片段结果显示有多种表达模式。许多组织表达不同亚型:表达会跳过b或d，这一协调的模式可能说明片段b和d功能互斥［7］。相反，c片段是都有的，但在大脑和骨骼肌上也有很小的跳跃。TMEM16A的氨基末端有一长片段a，当有可替代启动子时也可跳过，这就导致蛋白缺少开始的116个氨基酸。但是缺少片段a转录出的蛋白也没有片段b，c，d。这种亚型叫做TMEM16A(0)，只有840个氨基酸，而完整的TMEM16A(abcd)有1 008个氨基酸［2］。
膜片钳实验显示TMEM16A的不同选择剪切有不同的功能。片段b能减少TMEM16A通道对钙离子的亲和力。因此，TMEM16A(abc)和TMEM16A(ac)对钙离子的敏感性相差近4倍［13］。另外，4个氨基酸(谷氨酸－丙氨酸－缬氨酸－赖氨酸)对应于片段c能改变电压依赖性。有趣的是，片段c位于上述讨论的可能的钙结合位点4个谷氨酸残基后面。表达异源的TMEM16A(0)会产生不同的氯电流，虽然是钙依赖性的但是不受膜电位影响。此亚型的生理学特征还不清楚。
1.3 其他TMEM16蛋白 TMEM16A属于TMEM16家族，此家族还包括其他9个成员，分别从 B到 K［5］。所有的TMEM16蛋白的拓扑结构相似，但同源性较低。TMEM16A的氨基酸序列有60%与16B相似。TMEM16B似乎也是构成CaCC的分子基础。与TMEM16A相比，TMEM16B的电导低10倍，钙离子敏感性更低，动力学活性更快［14］。这些不同可能指导识别通道门控和氯离子转
运的关键蛋白域。TMEM16A与其他家族成员的同源性较低，与F、G、H、K相似度只有20% ～30%。然而，TMEM16的跨膜结构部分的一级结构，显示了高度的序列保守性。这些差异较多的TMEM16蛋白可能编码不同的其他离子通道或转运体。TMEM16F和16K在很多细胞和组织中高表达［15］。相反，
TMEM16C和16G只特异性的分别表达在神经系统和前列腺。有趣的是，TMEM16E/ANO5(也叫做GDD1)是目前为止发现的唯一一个与人类遗传疾病相关的TMEM16基因。TMEM16E蛋白的生理学功能还不清楚，但是已知它位于细胞内。有报道指出包括TMEM16A在内的许多TMEM16蛋白，产生的氯电流是由细胞肿胀引起的［16］。然而，与TMEM16有关的氯离子通道的生理物理学特性与容积敏感的氯离子通道(volume sensitive chloride channel，VSOAC)不同。因此，TMEM16和VSOAC可能代表着与细胞体积调节有关的不同类型的通道。
2 CaCCs的生理功能
2.1 上皮细胞分泌 CaCCs表达和发挥功能的重要位置之一就是上皮细胞。CaCCs 为氯离子通过上皮细胞提供了路径。分泌液通过转运体进入呼吸道，细胞内积累的氯离子产生电化学梯度，通道开放，氯离子流入细胞外间隙而降低电化学梯度。Tarran等［17］用ATP或 UTP刺激气管，发现其会激活上皮细胞上的P2Y2嘌呤能受体，从而诱发Ca2+依赖的Cl－的分泌。UTP激活Gq-P2Y嘌呤能受体可释放IP3进而引起Ca2+的释放。呼吸道上皮细胞共表达CaCCs和囊性纤维化跨膜通道调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)，上皮粘膜层似乎由 CFTR和CaCCs共同调节［17］，粘膜层的基础水平由 CFTR控制，CaCCs则为液层的敏感调节因子。卡巴胆碱、组胺和核苷酸能引起肠道内氯离子的短暂上调。这些激动剂增加了胞内钙离子浓度，激活CaCCs进而触发了分泌活动。然而，从囊性纤维性病人体内得到的肠上皮细胞对这些激动剂却不敏感。所以虽然肠上皮细胞存在着CaCCs，但是他们的重要作用还需进一步
研究确定。
2.2 神经兴奋和心脏兴奋性的调节各种不同的神经元细胞都有CaCCs的表达，如背跟神经节(dorsal root ganglia，DRG)神经元、脊髓神经元等。CaCCs在神经
元细胞中的功能还不是十分确定，但它们在动作电位的复极化，膜振荡行为中起关键作用。45%～90%的躯体感觉神经元，如感受皮肤温度、触觉、肌张力、疼痛
的神经元，都有CaCCs的表达［18］。躯体感觉神经元的胞体构成了背根神经节，DRG可传导不同刺激如皮肤温度、疼痛和触感。DRG的一个亚群——中等直径(30～40 μm)感觉神经元中显示了 CaCCs的活性，这表明此通道与某些特殊的感
觉传导通路有关。最近的研究［10］表明小DRG神经元上的CaCC电流介导了缓激肽(bradykinin，BK)引发的急性伤害性疼痛。BK通过B2受体和磷脂酶C级联
反应使内钙释放进而激活CaCC。脊髓神经元中也有CaCCs的表达。在脊髓神经
元中，Ecl约为±60 mV［6］。如果在动作电位期间CaCCs开放，可能会加速膜
的复极化。这往往会限制动作电位的重复发生。
CaCCs在许多物种的心肌动作电位去极化过程中起了重要作用。在许多心肌细胞中，短暂的外向电流Ito2和Ito1对复极化的初相作用重大。Ito1是Ca2+敏感的K+电流，可被4-氨基吡啶抑制，Ito2是Ca2+激活的Cl－电流，却对4-氨基吡
啶不敏感［6］。CaCCs激活可产生Ito2，可导致膜去极化或复极化。在膜电位较正时，钙-氯电流(ICl.Ca)为外向电流，氯离子内流，使膜电位变负。在膜电位较负时，氯离子外流，ICl.Ca能加速去极化和早后除极。Ca2+的状态起了关键作用，
决定了CaCCs对总的瞬时外向电流的相对贡献。例如，β-肾上腺素刺激L-型通道或使心率加快可增加CaCCs的活性，也加大了钙-氯电流对膜复极化的贡献［6］。相反，膜电位的早复极化限制了钙的内流，从而也限制了CaCCs的激活。
2.3 嗅觉转导蛙、大鼠、蝾螈的嗅觉感受器神经元都有CaCCs的表达［6］。CaCCs对嗅觉刺激的传导起重要作用。气味会结合并激活嗅觉感受器神经元纤毛
膜上的G蛋白偶联受体。这些受体激活腺苷酸环化酶，产生cAMP并打开环核苷酸门控的通道，使Na+和Ca2+内流。这样就导致膜的去极化，使纤毛的［Ca2+］i升高，从而激活CaCCs。氯离子的外流(内向电流)使膜进一步去极化。药物对气
味转导机制中产生的ICl.Ca有重要作用。在蛙的嗅纤毛，大鼠、非洲爪蟾、蝾螈
的嗅觉感受器神经元，尼氟灭酸(NFA)，氟芬那酸都可以抑制 ICl.Ca。
3 与肿瘤的关系
3.1 TMEM16A与肿瘤的关系 TMEM16A多年前就引起了肿瘤生物学家的兴趣，
那时还不知道它是离子通道，只知道他们在肿瘤细胞中高表达［5］。因为他们接近细胞表面而且在肿瘤细胞中高表达，因此他们被当做治疗的潜在靶点和肿瘤的生物标记物。离子通道在肿瘤细胞中发挥着重要作用，这并不是一个新的观点，但是此通道家族对肿瘤蛋白质组的研究却提供了一个新的机制研究前景。胃肠间质细胞瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是在胃肠道中发现的最普遍的间质细
胞瘤。TMEM16A在此肿瘤中高表达［19］，现已成为鉴定GIST的标志基因。
虽然TMEM16A不是肿瘤发生的起因，但它可能支持肿瘤的发展。TMEM16A位于染色体11q13，而在很多肿瘤组织中该染色体区都是扩增的，这包括几乎一半
以上的鳞状上皮细胞癌(oral squamous cell carcinomas，OSCC)，人颈鳞状细
胞癌。这就表明染色体11q13的扩增是由一组能促进肿瘤细胞增殖和迁移的基因
驱动的。
虽然TMEM16A在肿瘤组织中高表达，但TMEM16A的突变与致癌作用并没有联系。更确切说，TMEM16A可能参与了细胞增殖或肿瘤发展。Kramer等发现当果蝇中TMEM16(Axs)点突变后会导致染色体不分离而影响减数分裂周期。Axs与TMEM16H、K有35%的相似。与他们一样，Axs缺少折返环。这是否意味着
Axs不是一个氯通道或者说这部分蛋白对氯通道的功能是可有可无的，仍需验证。Axs在胚胎发育早期位于内质网，在减数分裂纺锤体期位于膜上。Axs点突变后
Axs(D)会导致染色体不分裂，这表明在纺锤体形成和细胞周期进程中存在损伤。
然而有趣的是，敲除Axs并不能重现Axs(D)的现象［20］。可能是因为点突变Axs(D)会产生具有打乱减数分裂功能的新蛋白。而敲除后其他的TMEM16家族成员会替代Axs的功能。
3.2 其他TMEM16蛋白其他的TMEM16蛋白与肿瘤也有关系。TMEM16G，也
被叫做NGEP，特异性的表达在前列腺癌中［21］。TMEM16G剪切片段影响小
鼠乳腺癌的迁移能力，而且与人类乳腺癌预后不良有关。因为TMEM16G在前列
腺的特异表达，或许会成为潜在治疗靶点。
4 TMEM16A功能特异性调节剂
在鉴定TMEM16A为CaCCs的分子基础后，很多实验小组着眼于研究
TMEM16A的抑制剂，并取得了很大进展。Namkung等［22］发现红酒和绿茶
中存在的天然化合物鞣酸能明显抑制TMEM16A电流而不影响CFTR和
ENaC(Na+转运体)，同时也不影响ATP和ionomycin诱发的胞内钙离子浓度升高，其 IC50为6 μmol·L－1。鞣酸浓度较高时能完全抑制TMEM16A电流，但
同时也能抑制TMEM16B介导的电流。而Namkung等［23］的药物筛选研究发现小分子抑制剂苯并吡唑类化合物能明显抑制TMEM16A电流，抑制作用较强的
A组化合物结构母核为硫代乙酰基连接的嘧啶环与苯并吡唑环，其中抑制作用最强的化合物T16Ainh-A01的IC50仅为1 μmol·L－1。这些抑制剂直接作用于TMEM16A，而不是作用于上游(如与激动剂结合或钙离子信号)。虽然小分子抑制剂能明显抑制TMEM16A电流，但也会同时抑制TMEM16B电流，所以筛选TMEM16A功能特异性的调节剂仍须努力。分子抑制剂的发现对于研发治疗高血压、疼痛、腹泻等疾病的药物提供了支持。
5 结语
TMEM16A基因被报道为CaCCs的可能分子基础后，其成为了众多研究者的焦点，
并取得了一些进展。如Manoury等［24］发现在人肺动脉平滑肌细胞上，TMEM16A介导了CaCCs电流。另有研究表明颌下腺腺泡细胞和肝胆管上皮细胞均有TMEM16A的表达。尽管由于发现TMEM16A为CaCCs的分子基础后对CaCCs的研究有了很大进展，但仍存在有许多悬而未决的问题。如在CaCCs的钙离子结合位点、CaCCs特异性抑制剂、TMEM16A基因在肿瘤发生发展过程中的
作用及其影响机制，以及TMEM16家族其他蛋白功能等方面仍存在很多待解决问题。而TMEM16A或许会成为治疗多种人类疾病如囊性纤维性病、高血压、胃肠
蠕动障碍、哮喘和肿瘤的新型药物靶点。
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龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/6018986876.html, 钙激活氯离子通道研究进展 作者：谢瑞芳 来源：《中国科技博览》2019年第10期 [摘要]钙激活氯离子（CaCCs）是参与多样的重要的生理学进程的细胞质膜蛋白。在上皮细胞中，CaCC的活性调节Cl-和其他阴离子的分泌，例如碳酸氢盐和硫氰酸盐。在平滑肌和 神经系统的可兴奋细胞中，CaCCs是连接细胞内Ca2+和膜去极化兴奋的一个重要角色。最近的研究表明TMEM16A（跨膜蛋白16A或者ANO1）和TEMEM16B（跨膜蛋白16B或者ANO2）是CaCC形成蛋白。本文通过介绍氯离子的种类以及钙激活氯离子通道参与的不同生理活动而对其有一个全面的了解。 [关键词]钙激活氯离子通道；TMEM16A；TEMEM16B；阴离子 中图分类号：TP747 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2018）10-0306-01 1氯离子通道的种类 氯离子和其他阴离子的离子通道是细胞里的关键蛋白，涉及到许多生理活动。例如细胞容积调节。然而他们的分子身份仅仅有部分是已知的。许多年前，大部分基于膜片钳技术的研究报道了以不同于生物物理学的性能，管理机制和药理学敏感性为特点的氯离子通道的存在。激活机制包括通过细胞外配体，细胞内Ca离子浓度升高，cAMP依赖性信号通路磷酸化作用。这些通路的一部分在分子水平上已经被确定：囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）作为上皮细胞的cAMP活化通道，γ-氨基丁酸和甘氨酸活化抑制突触的促离子型受体，CLC-1在骨骼肌，肾脏和内耳的CLC-Ka和CLC-Kb和无所不在的CLC-2。其他Cl离子通道种类的特性是未知的且有很大争议。 2上皮细胞中的CaCC 氯离子通道在上皮细胞中具有非常重要的作用，用于分泌或吸收所需的基本电解质和水。CaCC是特别的包括通过外分泌腺和其他上皮分泌氯离子。分泌的机制位于顶端和基底外侧膜极化上皮细胞是基于具体协调各种膜蛋白的活性。基本模型假设通过激活布美他尼敏感的Cl-在细胞内积累Na+/K+/2Cl-（NKCC）协同转运蛋白，利用由Na+/K+-ATPase产生的Na+梯度以介导跨基底外侧膜的氯离子摄取。因此，氯离子的平衡电位变为比静息膜电位更积极，因此有利通过位于顶端的通道的出口。 3平滑肌中的CaCCs
TMEM16A：钙激活氯通道研究进展 刘雅妮;张海林 【摘要】钙激活氯通道(calcium-activated chloride channels,CaCCs)组织分布广泛,参与了众多生理过程,如感觉传导、神经和心肌兴奋性调节、腺体和上皮分泌等,甚至可能参与细胞分裂周期与细胞增殖.钙激活氯通道生理病理意义如此重要,但直到2008年才报道了跨膜蛋白16A(transmembrane protein 16A,TMEM16A)为钙激活氯通道的分子基础,同时研究揭示TMEM16A在一些肿瘤组织中表达明显上调.该文即对钙激活氯通道的生理、病理学意义进行综述.%The Ca + activated Cl channels ( CaCCs ) play a variety of physiological roles in many organs and tissues, including transduction of sensory stimuli, regulation of neuronal and cardiac excitability, and transepithelial Cl secretion. In addition, CaCCs may be involved in the cell division cycle and cell proliferation. The molecular identity of CaCCs remained controversial until 2008 when TMEM16A, a member of the transmembraneprotein 16 family, was identified as an important subunit of CaCCs. In this review, the physiological and pathophysiological roles of CaCCs are discussed. 【期刊名称】《中国药理学通报》 【年(卷),期】2011(027)011 【总页数】4页(P1490-1493) 【关键词】钙激活氯通道(CaCCs);跨膜蛋白16A;分子基础;构效关系;特异性;肿瘤【作者】刘雅妮;张海林
钙离子激活的氯离子通道蛋白TMEM16A在女性生殖系统中 的研究进展 吴开林 【摘要】Transmembrane protein 16A (TMEM16A), the molecular basis of calcium-activated chloride chan-nels (CaCCs), is distributed in various tissues and organs of human body and has important significance in many physio-logical and pathological processes. In recent years, study on distribution and function of TMEM16A in female reproduc-tive system has gradually increased, such as the contraction of uterine smooth muscle, the synthesis of estrogen in ovari-an granulosa cells and the regulation of oocyte morphology, all of which suggest the physiological importance of TMEM16A in female reproductive system. This article will review the latest research progress of TMEM16A in the fe-male reproductive system.%作为钙离子激活的氯离子通道(CaCCs)分子基础的跨膜蛋白16A(TMEM16A)分布于人体多种组织器官中,对许多生理和病理过程具有重要意义.近年来,对TMEM16A在女性生殖系统中分布和作用的研究逐渐增多,比如参与子宫平滑肌的收缩、影响卵巢颗粒细胞雌激素的合成以及调节卵母细胞的形态等,这些都提示了TMEM16A在女性生殖系统中的生理重要性.现本文将就TMEM16A在女性生殖系统各方面的最新研究进展进行综述. 【期刊名称】《海南医学》 【年(卷),期】2017(028)020
肠上皮CaCC氯离子通道抑制作用是龙血竭抗轮状病毒所致分泌 性腹泻的分子药理学机制 分泌性腹泻是每年影响全球数百万人健康的临床医学问题。近年来研究发现Ca2+激活氯离子通道（calcium-activated chloride channels,CaCCs）在轮状病毒和细菌毒素所致分泌性腹泻病理机制中均发挥重要作用,是潜在的药物作用靶点。 小分子调节剂是研究离子通道门控机制重要的药理学工具。CaCCs不但能够在细胞和离体组织模型上区分已知和未知CaCCs的活性,而且还能为CaCCs的生理功能和病理生理机制研究提供有效的分子探针。 寻找CaCCs选择性小分子调节剂是相关领域研究的重点内容之一。结肠癌细胞系HT29表达一种分子身份未知的CaCC（肠上皮CaCC）,在本研究中我们利用稳定表达绿色荧光蛋白突变体YFP-H148Q/I152L的HT29细胞建立荧光淬灭功能筛选模型（HT29/YFP-H148Q/I152L）,得到龙血竭的主要成分龙血素A、龙血素B 和龙血素C对肠上皮CaCC氯离子通道具有抑制作用。 在HT29/YFP-H148Q/I152L、FRT/TMEM16A/YFP-H148Q/I152L和 FRT/CFTR/YFP-H148Q/I152L上,利用荧光淬灭实验和短路电流实验分析活性化合物的基本分子药理学性质,利用小鼠结肠离体组织短路电流实验、幼鼠轮状病毒腹泻模型实验、小鼠胃肠蠕动实验以及小鼠肠道平滑肌收缩实验等对化合物的体内活性进行分析。本研究的目的是获得亲和力高、体内活性好的肠上皮CaCC 氯离子通道抑制剂,为揭示肠上皮CaCC氯离子通道的生理病理功能提供小分子探针,为以肠上皮CaCC氯离子通道为靶标分泌性腹泻治疗提供先导化合物和新的治疗思路。
氯离子通道在神经元疾病中的作用研究 一、绪论 神经元疾病是一类严重的疾病，包括癫痫、帕金森病、阿尔茨海默病和帕金森氏综合征等。氯离子通道是神经元的重要组成部分，发挥着重要的调节作用，对神经元兴奋性和传导速度产生影响。本篇文章旨在探讨氯离子通道在神经元疾病中的作用。 二、氯离子通道的基本结构和功能 氯离子通道是一种膜蛋白，主要由多种亚基组成，包括α、β、γ等亚基。氯离子通道的主要功能是调节神经元的兴奋性，对神经元的动作电位和单元电压起到重要的影响作用。氯离子通道的活性受到多种因素的调制，包括细胞内钙离子水平、神经递质和药物等。 三、氯离子通道在神经元房间和传导中的作用 氯离子通道对神经元的兴奋性和传导速度产生影响，特别是在阈值附近的传导速度。氯离子通道的开放状态会使神经元处于较稳定的静息状态，而关闭状态则有助于神经元的兴奋。此外，氯离子通道还参与电信号传递的调节，对神经元传递信息起到重要作用。 四、氯离子通道与神经元疾病的关系
氯离子通道异常会导致神经元疾病的发生和发展。例如，氯离子通道过度活化可能导致癫痫发作的频繁发生，而氯离子通道失活则可能降低帕金森氏综合征患者的运动功能。因此，探索氯离子通道在神经元疾病中的作用机制，对于阐明神经元疾病的发生机制和开发针对性治疗方法具有重要的意义。 五、针对氯离子通道的治疗策略 目前，已有多种针对氯离子通道的治疗策略。例如，在癫痫治疗中，可以采用部分开放氯离子通道的药物，如苯二氮卓类药物和头孢拉定等；而对于帕金森氏综合征患者，可以通过给予钙拮抗剂等药物来抑制氯离子通道的活性，并减轻运动障碍症状。 六、结论 氯离子通道作为神经元的重要组成部分，在神经元兴奋性和传导速度中扮演着重要的角色。氯离子通道异常会导致神经元疾病的发生和发展，因此对其作用机制的研究和针对性的治疗策略的开发具有多大的意义。
氯离子通道研究进展 刘雅妮;张会然;赵晨;黄东阳;杜雨薇;张海林 【摘要】氯离子是体内最重要最丰富的阴离子，它进出细胞的过程，除了与氯离子相关的一些转运体主动转运有关外，经过阴离子通道进行转运是重要方式之一。氯离子通道组织分布广泛，参与了众多的生理过程：包括细胞体积的调节、膜电位的稳定性调节、信号转导以及跨上皮运输等。该文重点综述了钙激活氯通道和容积调节氯通道的生理功能及分子基础，简单介绍了电压门控氯通道、囊性纤维跨膜电导转运体及配体门控氯通道。%Chloride is the most abundant anion in all organisms. Chloride channel,besides some active transporters,is one of the important pathways which allow chloride to go through the cell membrane. Chloride channels are probably present in every cell,from bacteria to mammals. Their physiological tasks include but not limited to cell volume regulation,stabilization of the membrane potential,signal transduction and transepithelial transporting. This review focus on the physiological functions and molecular identity of calcium activated chloride channels and volume regulated chloride channels,and also review briefly on voltage gated chloride channels, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator and ligand gated chloride channels. 【期刊名称】《神经药理学报》 【年(卷),期】2015(005)004 【总页数】10页(P33-42)
钙激活氯通道 ANO1在小鼠心肌细胞的表达及其功能鉴定侯毅鞠;许会静;张雲乔;扈昕虹;郝峰 【摘要】AIM:To explore the expression of anoctamin 1 (ANO1), one of calcium-activated chloride chan-nels ( CaCCs) , in mouse cardiomyocytes and its functional properties.METHODS:The cardiomyocytes from the myocar-dial tissues of C57BL/6 mice were isolated with enzyme and purified by the differential adherent method.The cells were stained with monoclonal anti-sarcomeric actin and Cy3 to evaluate the purity of the myocardial cells.RT-PCR was used to detect the mRNA expression of ANO1 in the mouse cardiomyocytes.The protein expression of ANO1 in the mouse cardio-myocytes was determined by Western blotting analysis.The fluorescence quenching kinetics experiment was used to identify the ion transport properties of ANO1 in the mouse cardiomyocytes.RESULTS: The results of RT-PCR confirmed that ANO1 was expressed in freshly isolated myocardial cells.The results of Western blotting clearly demonstrated the protein expression of ANO1 in primarily cultured myocardial cells.Fluorescence quenching kinetics experiment on freshly isolated single myocardial cell revealed a pronounced outward rectifying property of the ANO1.The functional properties were simi-lar to the classic CaCCs.CONCLUSION:ANO1 expression was identified in the mouse myocardial cells.The function of CaCCs was generated by ANO1, suggesting that ANO1 is the molecular basis of CaCCs.%目的：探讨钙激活氯通道蛋白anoctamin 1（ ANO1）在小鼠原代培养心肌细胞中的表达及其功能
平滑肌细胞膜的钙激活Cl-通道 王泽君;于德洁;邓艳春;鲍光宏 【期刊名称】《中国药理学通报》 【年(卷),期】1999(15)6 【摘要】在多种平滑肌上都已发现Ｃａ２＋激活Ｃｌ－通道。胞内游离钙升高是钙激活氯通道的必要条件。多种刺激剂诱导胞内钙库释放钙而同时激活钾通道［ＩＫ（Ｃａ）］和氯通道［ＩＣｌ（Ｃａ）］。平滑肌细胞上激活ＩＣｌ（Ｃａ）的［Ｃａ２＋］ｉ阈值因动物种属和组织差异而不同。用荧光指示剂直接测定大鼠门静脉平滑肌细胞上的［Ｃａ２＋］ｉ得出激活ＩＫ（Ｃａ）的最小［Ｃａ２＋］ｉ应大于７０～８０μｍｏｌ·Ｌ－１，比激活ＩＣｌ（Ｃａ）的最低浓度１８０μｍｏｌ·Ｌ－１要小，因此认为ＩＫ（Ｃａ）要比ＩＣｌ（Ｃａ）对［Ｃａ２＋］ｉ更敏感。胞外钙通过电压依赖性钙通道进入胞内，［Ｃａ２＋］ｉ升高也能激活氯通道。Ｇ蛋白与某些受体偶联激活胞内第二信使ＩＰ３而激活氯通道。钙激活氯通道的电导很小，从全细胞电流分析应小于１０ｐＳ。平滑肌细胞上的氯平衡电位（ＥＣｌ）正于静息膜电位，因此Ｃｌ－通道开放Ｃｌ－外流驱动膜电位向ＥＣｌ方向靠近，形成膜的去极化。Ｃａ２＋激活Ｃｌ－通道开放使细胞膜去极化并引起细胞的兴奋，这种通道在由激素或神经递质引起平滑肌细胞的兴奋过程中起重要作用。 【总页数】1页(P487) 【作者】王泽君;于德洁;邓艳春;鲍光宏 【作者单位】
【正文语种】中文 【相关文献】 1.2.143黄连素对豚鼠结肠平滑肌细胞膜钙离子激活钾通道和延迟整流钾通道的影响 [J], 陈明锴;罗和生;余保平 2.[Ca2+]i对大鼠肺动脉平滑肌细胞膜钙激活氯离子通道的调节作用 [J], 杨朝;张珍祥;徐永健;李亚清;叶涛 3.黄连素对结肠平滑肌细胞膜钙激活钾通道和延迟整流钾通道的影响 [J], 陈明锴;罗和生;余保平 4.大鼠肺动脉平滑肌细胞膜钙激活氯通道与细胞质钙的关系及意义 [J], 杨朝;张珍祥;徐永健;汪涛;倪望;李亚清 5.钙激活Cl-通道蛋白在急性呼吸窘迫综合征患者体外气道上皮细胞中的表达及其作用实验研究 [J], 郭晓雅;宋立强;梁家宁;杨学敏;陈洁 因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买
钙激活氯离子通道蛋白TMEM16A在肿瘤中的作用 跨膜蛋白16A（TMEM16A）是鈣激活氯离子通道（calcium-activated chloride channels，CaCCs）的分子构成，在多种类型的细胞中广泛表达，包括分泌上皮细胞、气道平滑肌细胞和伤害感受神经元。近几年发现TMEM16A在许多肿瘤细胞中有过表达的现象，不同肿瘤细胞中TMEM16A激活不同的信号通路从而使TMEM16A过表达进而影响细胞的增殖和迁移从而促进癌症的进展。因此，TMEM16A的表达在肿瘤诊断和治疗中起到关键作用。TMEM16A是肿瘤治疗的新型靶点以及未来作为癌症预测和预后的指标。 标签：钙激活氯离子通道;TMEM16A;肿瘤;细胞增殖;细胞迁移 钙激活氯离子通道（Calcium-activated Chloride Channels，CaCCs）是一类在多种细胞中都广泛分布及表达的阴离子通道，从无脊椎动物到高等动物的各组织中均可检测到。TMEM16A也称为ANO1（anoctamin 1）、DOG1（discovered on gastrointestinal stronal tumor 1）、ORAOV1（oral cancer overexpressed 1）是CaCCs 的主要结构蛋白，参与众多的生理过程如感觉传导、神经和心肌兴奋性调节、腺体和上皮分泌以及细胞周期和细胞增殖[1]，因TMEM16A的生理特性与肿瘤形成具有密切联系，在多种肿瘤组织和细胞中均被发现高表达现象，如乳腺癌、头颈鳞癌、结直肠癌、食道癌、肝癌、前列腺癌、胃癌和神经胶质瘤。因此降低TMEM16A的表达可以有效抑制肿瘤生长，使之成为癌症治疗的新型靶点，因而近年来受到高度重视。 人类染色体的11q13区域表达的许多蛋白与细胞增殖和凋亡有关，如CCND1，FGF4，TMEM16A以及PPFIA1等。11q13区域的扩增伴随着TMEM16A 的扩增，使其在肿瘤细胞中过表达。Duvvuri等人的研究显示TMEM16A过表达能够激活ERK1/2信号通路并作用于细胞周期蛋白从而促进肿瘤细胞增殖，敲低TMEM16A可以抑制肿瘤的生长和细胞的增殖，将癌细胞阻遏在G1期[2]。抑制TMEM16A的蛋白表达或通道活性可明显抑制某些肿瘤的发展，因此TMEM16A 有望成为肿瘤治疗过程中的新靶点。当细胞内Ca2+浓度升高时，TMEM16A被激活。CaCCs与K+通道共同作用导致Cl-与K+外流，细胞体积减小。血管内皮细胞收缩，有助于肿瘤细胞渗出。此外肿瘤细胞在迁移的过程中，细胞骨架蛋白发生动态变化，加强了细胞基质的粘附性。已有研究表明TMEM16A与Ezrin，Moesin以及RhoA蛋白关系密切。这些蛋白被证明在细胞质膜与细胞骨架之间起到桥联作用。Adrian等人通过检测细胞凋亡相关基因发现，敲低TMEM16A 会使得抗凋亡基因Mcl-1、Bcl-2和Survivin表达下调，而细胞凋亡的标志物PARP 和凋亡产物Caspase3和Caspase9的表达均上调，证明了TMEM16A具有促进癌细胞生存以及抗凋亡的功能[3]。
钙激活氯通道与哮喘黏液过度分泌及气道炎症的关系 姜轶飞;沈华浩 【摘要】@@ 哮喘的一个重要特征是杯状细胞增生和黏液过度分泌,大量黏液难以清除引起小气道阻塞并导致气道高反应性,急性哮喘死亡患者尸检显示大小气道均有杯状细胞增生和黏液过度分泌,这种黏液过度分泌导致的气道阻塞是重症哮喘主要死因之一,有研究证实黏液过度分泌是第1秒用力呼气容积(FEV1)下降加速的独立危险因素[1]. 【期刊名称】《中国病理生理杂志》 【年(卷),期】2010(026)009 【总页数】4页(P1863-1866) 【关键词】钙激活氯通道;小鼠;哮喘 【作者】姜轶飞;沈华浩 【作者单位】浙江省嘉兴市第二医院呼吸科,浙江,嘉兴,314000;浙江大学医学院附属第二医院呼吸科,浙江,杭州,310009 【正文语种】中文 【中图分类】R562.2+5 哮喘的一个重要特征是杯状细胞增生和黏液过度分泌，大量黏液难以清除引起小气道阻塞并导致气道高反应性，急性哮喘死亡患者尸检显示大小气道均有杯状细胞增生和黏液过度分泌，这种黏液过度分泌导致的气道阻塞是重症哮喘主要死因之一，
有研究证实黏液过度分泌是第1秒用力呼气容积(FEV1)下降加速的独立危险因素［1］。一直以来黏蛋白(mucin，MUC)基因被认为是哮喘患者中调控杯状细胞黏液分泌的主要基因，但近年来一个新的基因－钙激活氯离子通道基因在哮喘黏液分泌中的作用逐渐被人们认识，进一步的研究还发现其与哮喘的气道炎症形成有相关性。抑制该基因调控的钙激活氯离子通道不仅能控制哮喘的黏液分泌还能抑制血管旁气道组织炎症。现在有大量文献通过描述该基因的表达来反映气道杯状细胞的黏液高分泌状态，该基因与哮喘致病性的相关研究也取得了很大进展，但也有研究从不同角度指出不同观点。本文简要介绍钙激活氯离子通道的结构和特点，及该通道与哮喘黏液分泌和气道炎症的相关性和一些最新研究进展。 1 钙激活氯离子通道的结构和特点 氯离子是体内含量最大的负离子，氯离子通道是指分布于细胞膜和细胞器质膜上的一种跨膜蛋白，一般是由几个结构域组成的多次跨膜结构，对氯离子和其它阴离子如碘离子(iodide ion，I－)、硝酸根离子(nitrate ion，NO3－)、硫氰酸根离子(thiocyanate ion，SCN－)、氟离子(fluoride ion，F－)有通透性，有时运转其它阴离子反而更有效。按照氯离子通道开启关闭的调节因素差异可分为以下几类:电压门控氯通道家族、环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophostate，cAMP)/蛋白激酶A激活的氯通道、钙激活氯通道、容量调节氯通道、配体激活氯通道和细胞内氯通道家族。它参与细胞的电荷和离子传输，有调节pH值、细胞容量大小、细胞兴奋性和细胞发育凋亡的功能。 钙激活氯通道(calcium－activated chloride channels，CaCC;或 chloride channels，calcium activated，CLCA)广泛分布于自然界各种生物中，在人体和小鼠的多种组织中介导钙离子来激活氯通道，由国际基因命名系统(international system for gene nomencalture，ISGN)命名，是一个近年来发现的新的蛋白家族。目前这一家族在6个哺乳动物中有15个成员［2］，其中bCLCA1和
Cajal细胞及其离子通道调控机制的研究进展 高迪;沙磊 【摘要】Many scientists are interested in interstitial cells of Cajal(ICC),since its discovery by Scientist Cajal using methylene blue and acidophilic silver stain in 1893.Initially,researchers focused on the morphology identification,subtypes and distribution in tissues of ICC.At present,the study of ICC is focused on its relationship with some diseases and the mechanism of its function.With the wide application of the patch clamp,mechanism of ion channel has become a hot topic.Switching of these channels regulates the excitability of ICC and participates in various stages of their physiological function.But because ICC contains a variety of ion channels,its complete mechanism is still unclear.%Cajal间质细胞(ICC)自1893年由Cajal利用亚甲蓝及嗜酸银染色发现以来,引起诸多研究者的关注.最初,研究者主要研究ICC形态学的鉴定、在组织中的亚型及分布特征等.目前,针对ICC 的研究主要集中在其与一些疾病的关系及发挥作用的机制.随着膜片钳技术的广泛应用,ICC离子通道调节机制的研究成为热点,这些通道的开关调节ICC的兴奋性,参与其生理功能的各个阶段,但由于离子通道的种类繁多,其完整的调控机制尚不明确.【期刊名称】《医学综述》 【年(卷),期】2017(023)008 【总页数】5页(P1457-1460,1465) 【关键词】Cajal间质细胞;离子通道;调控机制
tmem蛋白家族分类 Tmem蛋白家族分类 Tmem蛋白家族是一类跨膜蛋白家族，其成员在细胞膜上具有跨膜结构，参与多种细胞功能的调节和信号传导。本文将对Tmem蛋白家族进行分类和介绍。 一、按功能分类 1. 转运蛋白：Tmem蛋白家族中的一部分成员具有转运物质的功能。例如，Tmem16家族成员在细胞膜上形成离子通道，参与离子的转运和电信号的传导。Tmem16A通常被称为CaCCs，具有钙激活的氯离子通道功能。另外，Tmem16F也被称为ANOs，参与磷脂外翻和氯离子通道功能。 2. 受体蛋白：Tmem蛋白家族中的一些成员具有受体功能，可以与外界信号分子结合，触发细胞内的信号传导。例如，Tmem16K是一种受体蛋白，能够与神经肽Y受体相互作用，参与胰岛素和葡萄糖的调节。 3. 信号传导蛋白：Tmem蛋白家族中的一部分成员参与细胞内信号传导的调节。例如，Tmem55B是一种负调节因子，能够与细胞内信号传导通路中的蛋白相互作用，抑制信号的传导。 二、按结构分类
1. 单跨膜蛋白：Tmem蛋白家族中的一部分成员只具有一个跨膜结构。例如，Tmem16A和Tmem16F都是单跨膜蛋白，其跨膜区域与离子通道结构密切相关。 2. 多跨膜蛋白：Tmem蛋白家族中的另一部分成员具有多个跨膜结构。例如，Tmem55B是一种具有6个跨膜结构的蛋白，其跨膜区域与信号传导通路相关。 三、按组织特异性分类 1. 神经系统特异性：Tmem蛋白家族中的一些成员在神经系统中表达较高。例如，Tmem16A在中枢神经系统中广泛表达，参与神经传递过程。而Tmem16F在脑部神经元中表达较高，参与神经调节。 2. 免疫系统特异性：Tmem蛋白家族中的另一部分成员在免疫系统中表达较高。例如，Tmem55B在免疫细胞中表达较高，参与免疫应答和炎症调节。 四、按疾病关联分类 1. 神经系统疾病：Tmem蛋白家族中的一些成员与神经系统疾病相关。例如，Tmem16K的突变与肌阵挛性侧索硬化症有关，该疾病是一种影响中枢神经系统的退行性疾病。 2. 免疫系统疾病：Tmem蛋白家族中的另一部分成员与免疫系统疾
GPCR-Ca2+-CaCCs信号通路在神经病理性疼痛中的作用研 究 GPCR-Ca2+-CaCCs信号通路在神经病理性疼痛中的作用研 究 随着社会的进步和人们生活水平的提高，神经病理性疼痛逐渐成为一个备受关注的研究热点。神经病理性疼痛是一种由各种原因引起的慢性疼痛，常常伴随着炎症、感染、神经损伤等。研究表明，GPCR (G蛋白偶联受体)-Ca2+-CaCCs (钙激活 氯通道)信号通路在神经病理性疼痛的发生和发展中扮演着重 要的角色。 钙离子作为细胞信号传导的调节因子，在神经病理性疼痛中发挥着至关重要的作用。GPCR-Ca2+信号通路是一条典型的 细胞信号传导通路，可以介导许多生理和病理过程。当神经损伤或炎症发生时，损伤刺激或炎症介质会诱导神经元释放一系列的信号分子，这些信号分子作用于GPCR，进而激活Ca2+通道。 CaCCs是一种与疼痛相关的离子通道，具有调节神经元兴 奋性和疼痛传导的功能。当Ca2+进入细胞后，会结合到CaCCs 上，使其开放，导致Cl-的内流和细胞膜去极化。细胞膜去极 化进一步引起钠离子内流，增加细胞兴奋性，从而使神经病理性疼痛的信号传导增强。 近年来的研究表明，GPCR-Ca2+-CaCCs信号通路在神经病 理性疼痛的调控中起着关键的作用。通过研究发现，许多GPCR能够激活CaCCs通道，从而增强疼痛信号的传导和感知。例如，一些与疼痛相关的神经递质，如组胺、缓激肽、血管活性肽等，能够与GPCR结合，进而激活CaCCs通道。实验证实，
抑制CaCCs通道的活性可以减轻神经病理性疼痛的程度和持续时间。 研究还发现，钙信号的异常调节也与神经病理性疼痛的发生和发展密切相关。损伤或炎症刺激可导致细胞内钙离子浓度升高，进而激活CaCCs通道，增加钙离子内流，加剧疼痛信号的传导。而一些钙离子通道调节因子的改变也可以影响神经病理性疼痛的发生。例如，TRPV1 (热敏离子通道)是一种与热痛敏相关的离子通道，其活性的增强与神经病理性疼痛密切相关。 综上所述，GPCR-Ca2+-CaCCs信号通路在神经病理性疼痛 的发生和发展中扮演着重要的角色。通过调节钙离子的浓度、CaCCs通道的活性以及相关调控因子的表达，可以有效地调节 神经病理性疼痛的程度和持续时间。因此，对该信号通路的进一步研究和探索有助于揭示神经病理性疼痛的发病机制，并为该疾病的治疗提供新的靶点和方法 综上所述，Cs信号通路在神经病理性疼痛的调控中起着 关键的作用。通过激活CaCCs通道和调节钙离子浓度，疼痛信号的传导和感知可以被增强。抑制CaCCs通道的活性和调节相关钙离子通道调节因子的表达，可以减轻疼痛的程度和持续时间。因此，进一步研究和探索该信号通路有助于揭示神经病理性疼痛的发病机制，并为治疗该疾病提供新的靶点和方法
钙释放激活钙离子通道的发现及研究现状 陈晓芳;李丛鑫;王鹏业;王渭池 【期刊名称】《河南师范大学学报：自然科学版》 【年(卷),期】2009(37)6 【摘要】Ca2+释放激活Ca2+(CRAC)通道是位于非兴奋性细胞质膜上的慢Ca2+通道,是非兴奋性细胞(尤其T淋巴细胞和HEK 293细胞)中胞外Ca2+进入细胞内的主要途径.Ca2+内流是T淋巴细胞激活的最重要的生理生化特征之一.Orai1蛋白单体是组成CRAC通道的亚基,4个Orai1蛋白亚基构成一个四聚体CRAC通道.内质网Ca2+浓度的降低使得STIM1发生定向运动并产生聚集,从而激活了CRAC通道.STIM1蛋白把内质网Ca2+的损耗与CRAC通道上的Ca2+内流联系起来,行使了Ca2+浓度感受器的功能. 【总页数】5页(P103-107) 【关键词】CRAC通道;Orai1蛋白;STIM1蛋白 【作者】陈晓芳;李丛鑫;王鹏业;王渭池 【作者单位】中国科学院物理研究所软物质物理实验室 【正文语种】中文 【中图分类】Q51;Q67 【相关文献】 1.维拉帕米对三磷酸肌醇引起的大鼠肝细胞钙释放激活的钙电流的影响 [J], 崔宏;崔桂英;刘东举;滕瑞峰;郝丽英;李金鸣
2.二十二碳六烯酸对视网膜动脉平滑肌细胞大电导钙激活钾离子通道的激活作用[J], 陈璇;邵珺;夏大云;王如兴;姚勇 3.人脐静脉血管内皮细胞容量激活和钙激活氯离子通道 [J], 钟宁;方奇志;张翼;周兆年 4.钙激活的氯离子通道A4通过抑制JAK激酶2/信号转导及转录激活蛋白3信号通路对食管癌细胞增殖、迁移及侵袭的影响 [J], 蒋可心;李宁;张旭 5.八肽胆囊收缩素激活钙离子通道和酪氨酸激酶诱导豚鼠心肌细胞内的游离钙增高(英文) [J], 赵晓云;凌亦凌;尚忠林;李清;尹京湘;檀国军 因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买
大电导钙激活钾通道及其β1亚基在高血压调节中作用的研究 进展 张丽丽; 沈燕; 韩林; 张亚男; 王舒; 王洋 【期刊名称】《《中西医结合心脑血管病杂志》》 【年(卷),期】2019(017)020 【总页数】4页(P3130-3133) 【关键词】高血压; 大电导钙激活钾通道; β1亚基 【作者】张丽丽; 沈燕; 韩林; 张亚男; 王舒; 王洋 【作者单位】天津中医药大学第一附属医院天津300193; 天津市针灸研究所; 天津中医药大学 【正文语种】中文 【中图分类】R544.1; R255.3 高血压已成为全球重大公共卫生问题和首要的死亡危险因素，是引起心脑血管、肾脏疾病的重要危险因素［1］。随着世界人口老龄化进程的加快，预计高血压发病率在今后会继续升高，亟须采取相应策略改善高血压现状。为此，国内外学者从多方面探讨其发病机制和有效的防治措施。本文从离子通道角度出发，对钙激活钾通道及其β1 亚基在高血压调节中的作用进行论述。 1 钙激活钾通道对高血压血管平滑肌的作用 高血压病是以血管紧张度升高为特征的临床综合征［2］，血管舒缩活动异常导致
血管张力升高。血管平滑肌兴奋舒缩与细胞膜离子通道的正常活动密切相关。血管平滑肌上重要的效应蛋白——钾离子通道，可提供复极电流抵消血管收缩的影响维持血管紧张度［3］。血管平滑肌上的钾通道包括电压依赖性钾通道、钙激活钾通道、内向整流钾通道和ATP 敏感性钾通道［2］。钙激活钾通道是一类电压和钙敏感的通道，其中大电导钙激活钾通道( BKCa) 在平滑肌上表达密度最高，可影响血管张力和神经元兴奋性，维持平滑肌细胞膜电位，调节肌紧张［4］。BKCa 与其他离子通道的区别是其电导大、对Ca2+敏感性高、电压依赖性强。Ca2+信号和膜电位信号通过偶联，反馈调节细胞内的离子平衡和细胞兴奋性。血管内压力升高及胞内Ca2+浓度升高，可激活 BKCa 通道，产生外向电流，细胞膜去极化，抵抗血管平滑肌收缩( 见图1)［4］，而BKCa 功能失调导致高血压等心血管疾病［5］。 图1 钙激活钾通道对高血压血管平滑肌的作用 2 BKCa 通道的结构与功能 BKCa 通道由形成孔道的α 亚基和调节性β 亚基组成，BKCa 通道中α 亚基由单个基因( KCNMA1) 编码，含有跨膜结构域和胞质结构域: 跨膜结构域N 末端在膜外，C 末端在膜内，由7 个疏水跨膜片段( S0 ～S6) 组成，用于电压感应( S1 ～S4) 和形成孔道( S5 ～S6) ; S0 在N 端与β 亚基相互作用，提高通道的钙敏感性和电压依赖性，调节BKCa 的动力学［6］。胞质结构域包括4 个疏水性α 螺旋( S7 ～S10) 和钙离子主要结合位点，对钙离子敏感性起决定作用［7］。由 S1 ～S4 形成的电压感应区带有一系列带电残留物，有助于感测电压。膜去极化时，每个电压感应区经历重排，促使四聚体对称中心形成的K+ 选择性通道开放。S5、S6 及之间的P 环组成共同体( S5-P-S6) ，可选择地性过滤K+; S7～S8 结构域有K+ 电导调控元件，与S10 的钙离子结合位点共同调节通道中钙离子电压依赖性［5］( 见图2) 。
气道黏液高分泌机制的研究进展 陈玉梅;童瑾 【摘要】气道黏液高分泌主要表现为气道黏液理化性质的改变,包括以MUC5AC 为主的黏液组分改变和由黏液腺细胞为主过渡到以杯状细胞为主的分泌黏液细胞的改变.香烟烟雾为主的吸入性有害物和细菌感染是诱导气道黏液高分泌的主要刺激物,而热休克蛋白、信号传导通路和黏蛋白MUC5AC表达的增加是气道黏液高分泌的主要机制. 【期刊名称】《基础医学与临床》 【年(卷),期】2016(036)011 【总页数】5页(P1573-1577) 【关键词】气道黏液高分泌;慢性气道炎性反应;黏蛋白 【作者】陈玉梅;童瑾 【作者单位】重庆医科大学附属第二医院呼吸内科,重庆400010;重庆医科大学附属第二医院呼吸内科,重庆400010 【正文语种】中文 【中图分类】R562 人体气道黏液是一种非均一、黏弹性的黏性胶，由气道上皮细胞、黏膜下腺体和肺泡上皮分泌组成，水分95%以上，其余由蛋白质(3%)、脂质(1%)和矿物质(1%)组成。黏蛋白是气道黏液大分子的主要组成部分，由MUC基因编码的富含丝氨酸苏氨酸的高分子量糖蛋白构成[1]。人类基因组中至今发现21种黏蛋白，根据其结构
和功能可分为两个家族即分泌型黏蛋白和膜结合型黏蛋白[2]。MUC5AC作为气道黏液中最为重要的黏蛋白，表达于正常气道上皮的杯状细胞具有保护和润滑上皮、防御外来刺激物和阻止细菌在气道的植入及增殖等作用。正常生理情况下，气道黏液是由黏膜下层的黏液腺、杯状细胞以及气道上皮细胞所分泌。黏液腺细胞主要分布在有软骨支撑的大气道。健康人群气道的杯状细胞数量较少，仅占浅表上皮的5%～25%，主要分布于气管、支气管和细支气管，少见于直径小于2 mm 的远端细支气管。但病理情况下，如吸烟、感染和氧化应激等多种引起慢性气道炎性反应时，杯状细胞较正常时增加可达30倍[3]。 2.1 香烟烟雾等吸入性有害物质对气道黏液高分泌的影响 烟雾中的丙烯醛、乙醛等刺激物通过上呼吸道吸收使炎性反应细胞在气管、支气管壁和肺泡内大量聚集，中性粒细胞向气道转移。戒烟后，气道的中性粒细胞仍持续大量存在。该细胞释放中性粒细胞蛋白酶，激活气道上皮的钠通道，消耗气道黏液的水分，使黏液的清除受到抑制。香烟中的颗粒物质被巨噬细胞吞噬后，巨噬细胞产生大量肿瘤坏死因子(TNF)、白介素- 1(IL- l)和白介素- 8(IL- 8)[4]等细胞因子，作用于黏膜细胞，增强蛋白激酶P38(P38MAPK)和细胞外调节蛋白激酶(ERK)的表达[5]。 香烟烟雾引起气道黏液高分泌的可能机制：香烟烟雾中的活性基团产生活性氧(ROS)，活化表皮生长因子受体(EGFR)通过ERK1/2、P13KJNK和MAPK等相关通道，促进MUC5AC基因的转录[6]。亦可能通过SRC途径活化JNK和 JUND/FRA- 2，结合至AP- 1内含的反应元件中启动MUC5AC的转录[7]。同时实验证实香烟提取物(CSE)是诱导气道黏液高分泌的重要因素，它能诱导气道上皮细胞多种细胞趋化因子和热休克蛋白(HSP70)表达增加。已有研究证实HSP70参与了细胞TNF-α合成的调节，且还可以通过富含丙氨酸的豆蔻酰化的激酶C底物(MARCKS)参与黏蛋白分泌过程，而MARCKS是介导黏蛋白颗粒细胞内游走和出
TMEM16F与相关疾病的研究进展 王婵娟;张捷;乔蕊 【摘要】跨膜蛋白16F(TMEM16F)又称Anoctamin(ANO)6,是在多种细胞中表达的跨膜蛋白Anoctamin家族中的一员.目前发现的TMEM16F的主要功能有:(1)钙离子(Ca2+)依赖的氯离子(Cl-)通道,参与细胞容量调节;(2)Ca2+调节的非选择性阳离子通道;(3)Ca2+依赖的磷脂翻转活性,参与凝血、细胞凋亡和骨质钙化等多个生理过程.所以在以上功能的基础上,TMEM16F基因的突变与一种罕见的遗传出血性疾病——Scott综合征密切相关.同时,TMEM16F的缺陷还会导致骨矿化障碍和细胞容量调节障碍等.文章对TMEM16F的结构及功能进行了综述,旨在阐明TMEM16F在相关疾病的发病机制、诊断和治疗方面的重要作 用.%Transmembrane protein 16F(TMEM16F),also called Anoctamin(ANO)6,is a member of Anoctamin family,which is expressed in many types of cells. At present,the major functions of TMEM16F that have been demonstrated include:(1) Ca2+-dependent Cl- channel,which takes part in the regulation of cell volume;(2) Ca2+-regulated nonselective cation channel;(3) Ca2+-dependent phospholipid scramblase,which takes part in coagulation,cell apoptosis,bone mineralization and so on. Hence,at the basis of these functions,TMEM16F gene mutation is closely related with Scott syndrome,a rare inherit bleeding disease. The defect of TMEM16F can cause the dysfunction of bone mineralization and cell volume regulation. This review focuses on the structure and functions of TMEM16F,so as to show the role of TMEM16F in the physiopathologic mechanism,diagnosis and treatment of related diseases.