(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910190296.0 (22)申请日 2019.03.13 (71)申请人 浙江永太药业有限公司 地址 317016 浙江省台州市化学原料药基 地临海园区 (72)发明人 何匡 夏海建 王学进 (74)专利代理机构 北京精金石知识产权代理有 限公司 11470 代理人 刘先荣 (51)Int.Cl. C07D 239/42(2006.01) (54)发明名称 瑞舒伐他汀钙的合成工艺 (57)摘要 本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙的合成工 艺，以联烯为原料制备双分子瑞舒伐他汀钙侧链 中间体，两分子的联烯原料与环己二酮反应形成 双分子侧链中间体，由于空间位阻原因，该中间 体在Wittig反应中不易形成顺式瑞舒伐他汀钙， 因此，有效提高了产品的光学纯度，产物中几乎 不存在顺式瑞舒伐他汀钙。权利要求书2页 说明书7页 附图1页CN 109836386 A 2019.06.04 C N 109836386 A
1.一种瑞舒伐他汀钙的合成工艺，包括如下步骤： 1)式I化合物与1,4-环己二酮在钯催化剂、膦配体、助剂存在下反应得到式II化合物； 2)式II化合物在低温条件下经臭氧氧化得式III化合物； 3)式III化合物与式IV化合物反应生成式V化合物； 4)式V化合物水解得式VI化合物； 5)式VI化合物先在盐酸存在条件下水解(2-4小时)，然后加入磷酸继续反应得式VII化合物； 6)式VII化合物水解成盐得瑞舒伐他汀钙； 反应路线如下： 其中，R 1选自烷基；R 2选自P +(Ph)3X -或PO(Ph)2，X -表示卤离子。 2.根据权利要求1的合成工艺，其特征在于：R 1选自C 1-6烷基；优选甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基；最优选甲基、乙基。 3.根据权利要求1-2任一项的合成工艺，其特征在于：R 2为P +(Ph)3Br -。 4.根据权利要求1-3任一项的合成工艺，其特征在于：步骤1)所述钯催化剂选自Pd (PPh 3)4、Pd(PPh 3)2Cl 2、Pd(OAc)2或Pd(acac)2。 5.根据权利要求1-4任一项的合成工艺，其特征在于：步骤1)所述膦配体选自(S)-(-)- 权 利 要 求 书1/2页2CN 109836386 A
抗血小板药 拜阿司匹林 0.1g×30片 0.1 qn 阿司匹林（乙酰水杨酸）25mg*100片 0.1 qd 双密达莫片(潘生丁) 25mg*100片 0.1-0.3 tid 饭前1h 波立维（氯吡格雷）75mg*7片 75mg qd 泰嘉 (氯吡格雷) 25mg*10片 75mg qd 抗凝药 低分子肝素钠: ih qd或bid 齐征 5000u*0.4ml ; 希弗全 4250u*0.4ml 低分子肝素钙: ih qd或bid 速碧林 10000u*0.4ml ；万脉舒4100u*0.4ml 克赛（依诺肝素钠）4000u*0.4ml 法安明（达肝素钠）5000u*0.2ml ih bid 华法令 2.5mg*60片 调脂药 舒将之（辛伐他汀片）40mg*5片 10-40mg qn 辛可（辛伐他汀片）20mg*7片 10-20mg qn 来适可（氟伐他汀）40mg*7片 20-40mg qn 立普妥（阿托伐他汀）20mg*7片20-40mg qn 阿乐（阿托伐他汀）10mg*7片 10-20mg qn 可定（瑞舒伐他汀钙片）10mg *7片 立平之（非诺贝特胶囊）200mg*10片 0.1 qd-bid 敏使朗（甲磺酸倍他司汀片）6mg*30片 ACEI(高血压剂量，心衰多减半) 洛汀新（贝那普利）10mg *14片 10-20mg qd-bid 开博通（卡托普利）12.5mg*20片 25mg bid-tid 蒙诺（福辛普利）10mg *14片 10mg-40mg qd 瑞泰（雷米普利）5mg*7片2.5-5mg qd 依苏（依那普利）10mg*16片 5-10mg qd-bid 卡托普利 25mg*100片 25mg bid-tid ARB 代文（缬沙坦胶囊）80mg*7片 80-160mg qd 安博维（厄贝沙坦）150mg*7片 0.15-0.3 qd 吉加（厄贝沙坦）150mg*7片 0.15-0.3 qd 美卡素（替米沙坦）80mg*7片 40mg qd 科素亚（氯沙坦钾片）100mg*7片 50mg qd 依伦平（厄贝沙坦氢氯塞嗪） 复代文（氢氯噻嗪/缬沙坦）7片 中枢兴奋药： 可拉明（尼克刹米）375mg*1.5ml 0.25-0.5iv或泵入洛贝林（山梗菜碱）3mg*1ml 3mg iv 间羟胺（阿拉明）10mg*1ml 10-20mg im 100mg 泵入肾上腺素 1mg*1ml 0.25-1mg ih 多巴胺 20mg/支 100-200mg 入50GS泵入 多巴胺丁酚20mg/支入NS或GS 0.15-0.6mg/h*kg泵入 镇痛药： 强痛定（盐酸布桂嗪）0.1/支 0.1 im 杜冷丁（盐酸哌替啶）50mg/支 50-100mg im >4h 吗啡 10mg/支 5-10mg im 芬太尼 0.1mg/支泵入 美施康定（吗啡控/缓释片）30mg*10片 30mgqd-tid 奥施康定（羟考酮）10mg*10片 10mg q12h 奇曼丁（曲马多）0.1*10片 0.1 bid 路盖克（双氢可待因）0.51*24片 1-2片 q6-8h 解热镇痛药： 精氨酸阿司匹林 0.5/支 0.5 iv 来比林（赖氨匹林）0.5/支 0.5-1.0 iv 消炎痛栓（吲哚美辛）0.1/枚 0.1纳肛 消炎痛片（吲哚美辛）25mg*100片 25-50mg bid 西乐葆（塞来西布）0.2*6粒 0.2 bid 芬必得（布洛芬）0.3*20粒 0.3-0.6 bid 扶他林（双氯芬酸钠）25mg*20粒 25mg qd 戴芬（双氯芬酸钠）75mg*10粒 75mg qd 新康泰克 10粒/盒 1粒 q12h 扑热息痛（对乙酰氨基酚）0.5*400片 镇静催眠药： 安定（地西泮）2.5mg/片 10mg/支 佳乐定,恩华（阿普唑仑）0.4mg*100片0.4-0.8mg qn 舒乐安定（艾司唑仑）1mg*100片1-2mg qn 鲁米那钠（苯巴比妥钠）0.1/支 0.1 im 力月西（咪达唑仑） 10mg/支泵入 利尿剂 速尿（呋塞米）20mg*100片 20-40 qd-qid 20mg*2ml 20-40mg iv 安体舒通（螺内酯）20mg*100片 20-40mg tid 双氢克尿噻(氢氯噻嗪）25mg*100片25-50mgqd-bid 引达安（引达帕胺胶囊）2.5mg*30片 寿比山（引达帕胺）2.5mg*30片 CCB（二氢吡啶类） 拜新同（硝苯地平控释片）30mg*7片 尼福达 (硝苯地平缓释片) 20mg*30片 硝苯地平 10mg*100片 络活喜（苯磺酸氨氯地平）5mg*7片 兰迪（苯磺酸氨氯地平）5mg*7片 安内真（氨氯地平）2.5mg*14片
瑞舒伐他汀对比阿托伐他汀治疗冠心病的临床应用效果 目的探析在冠心病治疗中分别应用瑞舒伐他汀与阿托伐他汀的临床效果。方法选取我院2015年04月到2017年04月接收的冠心病患者58例为研究对象，并利用随机数字量表法分为对照组28例与实验组30例。对照组为阿托伐他汀治疗组，实验组为瑞舒伐他汀治疗组。对比两组HDL-C（高密度脂蛋白）、LDL-C （低密度脂蛋白胆固醇）、TG（甘油三酯）以及hs-CRP（超敏-C反应蛋白）指数。结果实验组LDL-C、TG与hs-CRP指数均远比对照组低；实验组HDL-C 指数远高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论应用瑞舒伐他汀对冠心病患者的临床效果令人满意，有利于改善患者的血脂水平，控制与减缓动脉硬化，疗效确切，安全有效，应用价值颇高，值得在临床医学上广泛推广。 标签：冠心病；瑞舒伐他汀；阿托伐他汀；临床疗效 冠心病是一种常见的临床心血管疾病，高发于中老年群体中，具有很高的病死率与并发症发生率，对中老年患者的各项身体机能造成严重的损害，降低患者的生活质量[1]。本文将探析在冠心病治疗中分别应用瑞舒伐他汀与阿托伐他汀的临床效果，如下所示。 1 资料与方法 1.1 一般资料 研究样本均为我院于2015年04月到2017年04月接收的58例冠心病患者，58例患者均经过冠状动脉造影技术检测确诊为冠心病[2]。 利用随机数字量表法随机将58例患者分为28例对照组与30例实验组。对照组男16例，女12例，年龄为42～76岁，平均年龄为（58.6±5.9）岁。实验组男16例，女14例，年龄为43～77岁，平均年龄为（59.3±5.2）岁。经过统计学比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 1.2 治疗方法 58例患者入院后均接受硝酸酯类、低分子肝素以及阿司匹林等常规药物治疗。对照组予以阿托伐他汀（辉瑞制药有限公司；国药准字：H20051408；规格：10 mg/s）治疗，1片/次，2次/d。实验组予以瑞舒伐他汀（英国艾斯利康制药有限公司；国药准字：J20120006；规格：10 mg/s） 治疗，1片一次，2次/d。两组患者用药疗程为8周。 1.3 观察指标 对比两组HDL-C、LDL-C、TG以及hs-CRP指数。
药品名称: 通用名称：阿托伐他汀钙片 英文名称：Atorvastatin Calcium Tablets 商品名称：山乐汀 成份: 本品主要成份为阿托伐他汀钙。 适应症: 高胆固醇血症 原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson 分类法的IIa和IIb型)患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。 在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法（如LDL血浆透析法）合用或单独使用（当无其它治疗手段时），以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。 规格: 10mg（按C33 H34 FN2 O5计） 用法用量: 病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。 常用的起始剂量为10mg每日一次。剂量调整时间间隔应为4周或更长。本品最大剂量为80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐影响。 原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症的治疗 大多数患者服用阿托伐他汀钙10mg每日一次，其血脂水平可得到控制。治疗2周内可见明显疗效，治疗4周内可见最大疗效。长期治疗可维持疗效。 杂合子型家族性高胆固醇血症的治疗 患者初始剂量为每日10mg/日。应遵循剂量的个体化原则并每4周为时间间隔逐步调整剂量至40mg/日。如果仍然未达到满意疗效，可选择将剂量调整至最大剂量80mg/日或以40mg每日一次本品配用胆酸螯合剂治疗。 纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗 在一项由64例患者参加的慈善性用药研究中，其中46例患者有相应的LDL受体信息。这46例患者的LDL－C平均下降21%。本品的剂量可增至80mg/日。 对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，本品的推荐剂量是10－80mg/日。阿托伐他汀钙应作为其它降脂治疗措施（如LDL血浆透析法）的辅助治疗。或当无这些治疗条件时，本品可单独使用。 肾功能不全患者用药剂量 肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调整剂量。
瑞舒伐他汀钙片说明书 【药品名称】 商品名称：可定/Crestor 通用名：瑞舒伐他汀钙片 英文名：Rosuvastatin Calcium Tablet 拼音名：Ruishufatatinggai Pia 【成分】 本品主要成份为瑞舒伐他汀钙。 化学名称：双-[（E）-7-[4-（4-氟基苯基）-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基]（3R,5S）-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐（2:1） 分子式：(C22H27FN3O6S)2Ca 分子量：1001.13 【性状】 瑞舒伐他汀钙片5mg 圆形，黄色薄膜衣片，一面压印有“ZD4522”字样以及“5”，另一面平滑。 瑞舒伐他汀钙片10mg
圆形，粉红色薄膜衣片，一面压印有“ZD4522”字样以及“10”，另一面平滑。 瑞舒伐他汀钙片20mg 圆形，粉红色薄膜衣片，一面压印有“ZD4522”字样以及“20”，另一面平滑。 【适应症】 本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（Ⅱa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症（Ⅱb型）。本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。 【规格】按瑞舒伐他汀计 （1）5mg (2)10mg (3)20mg 【用法用量】 在治疗开始前，应给予患者标准的降胆固醇饮食控制，并在治疗期间保持饮食控制。本品的使用应遵循个体化原则，综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。 口服。本品常用起始剂量为5mg，一日一次。起始剂量的选择应综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。对于那些需要更强效地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，该剂量能控制大多数患者的血脂水平。如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级的剂量水平。本品每日最大剂量为20mg。 本品可在一天中任何时候给药，可在进食或空腹时服用。 肾功能不全患者用药 轻度和中度肾功能损害的患者无需调整剂量。重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量。
血脂调节药物 【简介】 现有研究认为，“胆固醇理论”即降低胆固醇水平是减少血脂异常相关性不良心血管事件的关键。 目前临床应用和处在研发阶段的降脂西药按其降脂机理和化学 结构又可分为他汀类，烟酸类，贝特类，胆酸鳌合剂类，多烯类以及新型降脂药和各种复方制剂。他汀类药物的不良反应相对于其它降血脂药较少，循证研究也奠定了他汀类药物在冠心病防治中的重要地位，故他汀类药物成为临床常用调脂药物，然而，他汀类药物单用时，并不能使所有冠心病患者的LDL-C降至目标值，随着用药剂量增加，不良反应风险也增加，因此，临床上需要考虑调脂药物联合用药。他汀类与贝特类药物联用时，肝脏毒性反应和肌病发生的危险性增大；而他汀类与烟酸类药物联用，患者的耐受性差，上述联合用药方案难以广泛应用。 胆固醇吸收抑制剂——依折麦布和他汀类有良好的协同作用，且安全性好，成为目前降低胆固醇治疗的常用联合用药方案。 瑞舒伐他汀钙片 【临床应用】 1.本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症（IIb型）。 2. 本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。 3. 用于高三酰甘油血症(国外资料)。 4. 用于减缓高胆固醇血症患者的动脉粥样硬化进程(国外资料)。【药理】 本品属他汀类药物，其结构上具有一个有极性的磺酰胺甲烷基团
而具有相对较强的亲水性，可使其高选择性被肝细胞摄取而不易进入其他组织细胞。有研究认为，本药抑制HMG-CoA还原酶的效能强于其他他汀类药物(阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀等)。【不良反应】 本品所见的不良反应通常是轻度的和短暂性的。同其他HMG－CoA还原酶抑制剂一样，不良反应出现有随剂量增加而增加的趋势。常见(1%～10%)：头痛、头晕、恶心、便秘、腹痛、肌痛无力等症状；偶见(0.1%～1%)：瘙痒、皮疹、荨麻疹； 罕见(0.01%～0.1%)：过敏反应、胰腺炎、肌病和横纹肌溶解、关节痛、黄疸、肝炎； 【安全性】 瑞舒伐他汀能够避免肝细胞色素P450酶广泛代谢，降低药物相互作用。亲水性他汀肝脏选择性高，肌毒性小。 洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀主经P450 3A4代谢，瑞伐他汀肝损伤、肌病发生率要低于其他他汀；对肾功能影响目前报道不一；有研究认为瑞舒伐他汀肾毒性高于阿托伐他汀，也有认为与其他他汀相似。总之，瑞舒伐他汀有良好的安全性。 同类竞品(他汀类药物) 国产：辛伐他汀片/咀嚼片/胶囊/分散片/滴丸/干混悬剂、洛伐他汀片/颗粒/胶囊/分散片、阿托伐他汀钙片/胶囊/分散片、氟伐他汀钠胶囊/缓释片、普伐他汀钠片/胶囊、匹伐他汀钙片/分散片。 进口：辛伐他汀片/无润滑剂颗粒、依折麦布辛伐他汀片、阿托伐他汀钙片、氨氯地平阿托伐他汀钙片、匹伐他汀钙片。 依折麦布片 【简介】 目前有数种此类药物处于研发阶段，依折麦布是唯一一个批准用于临床的选择性胆固醇吸收抑制剂。在降低LDL-C效果仅次于他汀类药物，可单独或联合用于以胆固醇升高为主的患者，特别适合作为不能耐受他汀类药物治疗者的替代。应用有他汀类药物与依折麦布组成的单片复方制剂可简化治疗方案，对于有相关适应症患者推荐首先选用。《选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识》(2013版)
瑞舒伐他汀钙与阿托伐他汀钙治疗冠心病的疗效对比研究 发表时间：2015-12-23T11:52:52.570Z 来源：《航空军医》2015年11期供稿作者：崔学强 [导读] 山东省广饶滨海医院对比瑞舒伐他汀钙与阿托伐他汀钙治疗冠心病的疗效对比研究。 山东省广饶滨海医院 257346 【摘要】目的：对比瑞舒伐他汀钙与阿托伐他汀钙治疗冠心病的疗效对比研究。方法：选取来我院进行治疗的冠心病患者100例，将100例患者按照治疗方式分为两组，观察组和对照组两组，每组各50例患者。观察组患者给予口服瑞舒伐他汀片进行治疗，剂量为10mg/d，1次/d；对照组患者给予口服阿托伐他汀进行治疗，剂量为10mg/d，1次/d。两组患者均连续治疗两周时间。结果：观察组患者临床治疗总有效率为82.0%，对照组患者的临床治疗总有效率为60.0%，两组患者的临床治疗总有效率比较差异具有统计学意义（X2=13.623， P<0.01）。观察组患者的不良反应发生率为18.0%，对照组患者的不良反应发生率为32.0%，组间比较差异具有统计学意义（X2=15.862，P<0.01）。结论：使用同等剂量的瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治疗冠心病，瑞舒伐他汀取得的临床效果更加显著，并且副作用较小，较阿托伐他汀具有更好的临床治疗安全性，值得在临床进行推广应用。 【关键词】瑞舒伐他汀阿托伐他汀冠心病临床效果 【 abstract 】 objective：to compare rui shu laval statin calcium with atorvastatin calcium treatment the curative effect of coronary heart disease（CHD）.Method：choose to our hospital for treatment of 100 cases of patients with coronary heart disease，100 patients in the manner of treatment can be divided into two groups，observation group and control group in the two groups，each 50 cases in each group.Observation group patients give oral rui shu laval statin treatment，dose of 10 mg/d，1 / d；Control group patients give oral atorvastatin treatment，dose of 10 mg/d，1 / d.Two groups of patients were treated two consecutive weeks.Results：the observation group of patients with clinical treatment the total effective rate was 82.0%，control group patients' clinical treatment the total effective rate was 60.0%，two groups of patients with the clinical total effective rate of comparative differences statistically significant（X2 = 13.623，P < 0.01）.Observation group of patients the incidence of adverse reactions was 18.0%，the incidence of adverse reactions was 32.0%，control group patients comparing differences between groups with statistical significance（X2 = 15.862，P < 0.01）.Conclusion：using the same dose of rui shu in treatment of coronary heart disease and atorvastatin，rui shu laval statin clinical effect is more significant，and less side effects，compared with atorvastatin has better clinical treatment of security，is worth popularizing in clinical application. 【 key words 】 shu cut statins Atorvastatin coronary heart disease clinical effect 冠心病是由于冠状动脉硬化而引起的血管狭窄，冠状动脉供血不足，心脏急剧的短暂性缺血、缺氧引发的临床综合症[1]。严重时伴有心绞痛，给患者的身心带来了巨大的伤害，临床上一直在研究探索安全有效的冠心病治疗方法。临床上对于冠心病的治疗中主要采取的是药物治疗，临床上治疗冠心病的药物种类较多，因此如何合理选择冠心病治疗治疗药物就成为了临床关注的焦点。笔者就对瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗冠心病的临床效果进行对比分析，以期为临床治疗冠心病提高参考。 1 资料与方法 1.1一般资料 选取来我院进行治疗的冠心病患者100例，所有患者经临床诊断均符合冠心病的临床诊断标准，确诊为冠心病患者。患者的主要临床表现为心慌，烦闷，心前区出现疼痛不适，感觉呼吸不畅，头晕目眩，心绞痛等。 本次研究中排除了合并有严重肝肾功能不全疾病的患者，排除了合并有严重心力衰竭的患者，排除了对他汀类药物过敏的患者。将100例患者按照治疗方式分为两组，观察组和对照组两组，每组各50例患者。观察组50例患者，男26例，女24例，患者年龄为45—69岁，平均年龄为（53.2+7.3）岁。对照组50例患者，男28例，女22例，患者年龄为46—68岁，平均年龄为（54.5+7.5）岁。两组患者在一般资料方面的比较差异不具有统计学意义（P>0.05），具有良好的组间可比性。 1.2临床方法 两组患者入院后均给予抗血小板、抗凝、他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂、钙拮抗剂、β受体阻滞剂和利尿剂等药物进行对症治疗。在此基础上，观察组患者给予口服瑞舒伐他汀片进行治疗，剂量为10mg/d，1次/d；对照组患者给予口服阿托伐他汀进行治疗，剂量为10mg/d，1次/d。两组患者均连续治疗两周时间。 1.3临床观察指标及疗效判定标准 观察对比两组患者的临床治疗效果，以及两组患者便秘、腹胀、腹痛以及消化不良等不良反应发生率。显效：患者在进行了一个疗程的治疗之后症状消失，心电图ST段及T波基本上恢复正常，这样的临床效果为显效。有效：患者在进行了一个疗程的治疗之后症状有所减轻，心电图ST段低平，T波倒置有所纠正，这样的临床效果称之为有效。无效：患者在进行了一个疗程的治疗之后症状无改善，心电图不见好转。 1.4统计学方法 观察得到的数据用SPSS 17.0进行处理，计量资料以（x±s）表示，用t检验，计数资料用X2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。 2 结果 2.1两组患者临床治疗总有效率比较 观察组患者临床治疗总有效率为82.0%，对照组患者的临床治疗总有效率为60.0%，两组患者的临床治疗总有效率比较差异具有统计学意义（X2=13.623，P<0.01）。临床观察所得数据见表1。
Reference:PA/PH/Exp.P4/T (11)36ANP XXXX:2631 ROSUVASTATIN CALCIUM Rosuvastatinum calcicum C 44H 54CaF 2N 6O 12S 2 M r 1001 [147098-20-2] DEFINITION Calcium bis[(3R ,5S ,6E )-7-[4-(4-?uorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-(propan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate]. Content :97.0per cent to 102.0per cent (anhydrous substance). CHARACTERS Appearance :white or almost white,hygroscopic powder. Solubility :slightly soluble in water,freely soluble in methylene chloride,practically insoluble in anhydrous ethanol. IDENTIFICATION A.Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24). Comparison :rosuvastatin calcium CRS . B.Enantiomeric purity (see Tests). Results :the principal peak in the chromatogram obtained with the test solution is similar in retention time to the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (c). C.It gives reaction (b)of calcium (2.3.1). TESTS Related substances .Liquid chromatography (2.2.29).Carry out the test protected from light.Test solution .Dissolve 35.0mg of the substance to be examined in 12mL of acetonitrile for chromatography R and dilute to 50.0mL with water for chromatography R . Reference solution (a).Dissolve 35.0mg of rosuvastatin calcium CRS in 12mL of acetonitrile for chromatography R and dilute to 50.0mL with water for chromatography R . Reference solution (b).To 1.0mL of the test solution add 24mL of acetonitrile for chromatography R and dilute to 100.0mL with water for chromatography R .To 2.0mL of this solution add 2mL of acetonitrile for chromatography R and dilute to 10.0mL with water for chromatography R . Reference solution (c).In order to prepare impurity B in situ ,dissolve 10mg of the substance to be examined in 10mL of a 1per cent V/V solution of tri?uoroacetic acid R in acetonitrile for chromatography R .Stopper and heat at 40°C for 1h.Cool,add 20mL of water for chromatography R and adjust to pH 6-8with a 42g/L solution of sodium hydroxide R .Dilute to 50mL with water for chromatography R . Reference solution (d).Dissolve 5mg of rosuvastatin impurity A CRS in 10mL of acetonitrile for
瑞舒伐他汀钙品种简介 项目：原料+片/胶囊 项目概况 1、药品名称 正式品名：瑞舒伐他汀钙 商品名： 英文名称： Rosuvastatin Calcium 汉语拼音：RuiShuFaTaTingGai 中文化学名： (+)-双{7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-3R,5S-二羟基-6（E）-庚烯酸}钙 英文化学名： (+)-bis[7-[4-(4-fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)-2-[methyl(methylsulfo nyl)amino]-5-pyrimidinyl]-3R,5S-dihydroxy-6(E)-heptenoic acid]calcium salt化学结构： 分子式：(C22H27FN3O6S)2Ca 分子量：1001.14 2、所属类别 2.1 注册分类 本品原料药由化学合成方法制得，为日本盐野义（大阪Shionogi公司）研制开发，1998年4月转让给英国AstraZeneca公司，美国FDA已于2003年8月批准了AstraZeneca公司的Rosuvastatin calcium片剂以Crestor TM商品名在美国的上市销售。
立题目的与依据 1.国内外他汀类类药物发展及现状 临床学、流行病学和病理学的研究表明,在人类的冠心病和动脉粥样硬化的形成和演变过程中,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是一个主要危险因素。早在1984年,Framing-ham心脏研究中心的报告就表明,冠心病的发病率与死亡率同血脂 中的LDL-C水平成正相关。随着生活水平的逐步提高以及人们对自身健康状况的日益关注,寻找痛苦少、毒副作用低、疗效好、费用少的降低血浆中LDL-C水平的药物已成为近年来医药界关注的热点。在寻找到他汀类羟甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂以前,人类对降血脂药物的探索并没有停止过。50年代的烟酸(1955年)和普罗布考(Probucol,1977年)属第一阶段,胆汁酸吸附剂(60年代)则属第二阶段,第三阶段开始应用贝特类药物(70年代)。随着对胆固醇生物合成途径的进一步了解,以及对心血管疾病病因在分子水平的研究,人们已认识到,HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成的限速酶,任何改变此还原酶活性的因 素都将会显著地影响体内胆固醇的合成。1976年,从真菌桔青霉 Penicilliumcit-rinum代谢物中分离得到的ML-236B(Com-pactin或Mevastatin)是第一个被证明可以降低母鸡和狗血液中胆固醇浓度的HMG-GoA还原酶抑制剂。虽然Compactin未能开发成药物,却为他汀类药物治疗高脂血症开辟了一条新途径。从此,人们将注意力集中到了如何寻找竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性的物质方面。 1987年,第一个商品化的HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀(Lovastatin,Mevacor,美降之)由默克公司开发成功并上市,随后于1988年又上市了以洛伐他汀为原料半合成的辛伐他汀(Simvastatin,Zocor,舒降之),辛伐他汀在美国的上市不仅为
阿托伐他汀钙治疗高脂血症临床观察 发表时间：2017-02-28T14:52:59.970Z 来源：《健康世界》2017年第1期作者：周建 [导读] 阿托伐他汀钙长期调脂治疗对于高脂血症不失为一种有效的方法，值得临床广泛推广。 北京市顺义区天竺镇卫生院 101312 摘要：目的评价阿托伐他汀钙胶囊用于治疗高脂血症的临床效果。方法选择106例高脂血症患者每日1次服用阿托伐他汀钙胶囊 20mg，8周一个疗程。结果患者总胆固醇（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL—c）在治疗8周后有显著下降（P<0 01），甘油三酯（TG）在8周后有显著下降（p<0.05），高密度脂蛋白胆固（HDL—c）8周后升高有显著意义（P<0.05）。结论阿托伐他汀钙长期调脂治疗对于高脂血症不失为一种有效的方法，值得临床广泛推广。 关键词：阿托伐他汀钙；高脂血症；冠心病 冠心病的发病率与死亡率在我国特别是在城市中正逐年上升。高脂血症是冠心病发病的最重要危险因素之一，长期控制血脂水平，可以有效减缓冠心病的发生发展。他汀类药物因其对降低胆固醇的良好作用在临床中应用愈来愈广泛。本院在应用阿托伐他汀钙治疗高脂血症取得了一定效果，现报道如下： 1 资料与方法 1．1 一资料选择本院近两年（2014年1月-2016年1月）住院和门诊患者106例高脂血症患者，男64例，女62例，年龄38～75岁，平均58.8岁。其中总胆固醇（TC）异常46例，甘油三酯（TG）异常40例高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）异常34例，低密度脂蛋白胆固醇（LDL—C）异常42例。（我院血脂正常值为TC2．8～5．8mmol／L、TGO．38～1．71mmol／L、HDL-CO．90～1．80mmol／L、LDL-C0．0～3．2mmol／L）。所有病例经询问病史及有关检测，排除肝、肾、甲状腺功能低下等疾患及药物所致的高脂血症，以及半年内患急性心肌梗死、脑血管意外、重大创伤手术、妊娠哺乳期妇女及近8周内服过血脂调节剂者。 1．2 用药方法阿托伐他汀钙胶囊，剂量为20mg，1次／d，晚问顿服，疗程8周，所有患者用药前均停用各类降血脂药物，观察期间保持日常饮食。 1．3 疗效评定标准按卫生部1998年制定的《药物临床研究指导原则》确定，①显效：TC下降≥20％，TG下降≥40％，HDL-C P升≥0．26mmol／L；②有效：TC下降10-20％，TG下降20％-40％，HDL—C上升0.10-0．26mmol／L；③无效：未达到上述标准。 1．4 统计学方法记数资料用（％）表示，x2 检验。计量数据 以均数±标准差 X± s）表示，P 瑞舒伐他汀钙的生产工艺与进展 2.1 瑞舒伐他汀钙生产方法 瑞舒伐他汀钙的合成在九十年代的文献中已有报道,但往往存在反应路线长、收率低、有些原料昂贵不易得等缺陷。 1992年，基本专利中公开了该化合物及其制备方法，该专利为该产品最早也是最基本的化合物专利。其制备方法的特点是将嘧啶母核得到多取代甲醛，另外，将手性侧链合成为膦盐，再由魏梯希反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架。其关键的合成步骤如下: 基本路线中，合成膦基物侧链的反应：1、合成路线长，反应周期长，合成收率低，其中间体基本是油状物，难以纯化;2，其嶙基物侧链的以起始原料是3-TBS氧代戊二酸酐，且用到手性扁桃酸苄酯和氢氧化钯-碳等价格昂贵的原料;3、侧链和母核的缩合收率也不是很高，因此，成本非常高，生产的实施价值不高。国内外厂家没有采用该方法规模化生产。 2000年2月，英国的阿斯利康公司着手研究该项目后，首先提出母核做成磷盐，将叔丁酯侧链做成醛，由此完成魏梯希反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架，再 脱保护，碱水解并转钙盐得到目标产物。其关键的合成步骤如下:其中，叔丁酯侧链醛早在1988年，就有专利采用(R)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯通过缩合得到含手性羟基的二羰物酯。再用硼氢化钠和硼烷进行手性还原，然后上丙酮叉保护，再将卤素基团(氯或溴)乙酰化，再将乙酰基水解得到侧链醇，最后由DMSO经草酰氯氧化得到叔丁酯侧链醛，再连接母核，其合成步骤如下: 在该路线方法中，侧链的方法已经得到了改良，中间体也出现了几步固体化合物。但是，该方法采用(R)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯作为起始原料，该原料不易制备，且起始成本较高，另外，碳链延长的缩合反应采用α-锂代-乙酸叔丁酯作为原料，该原料采用深度冷冻，在设备上也有非常高的要求，制备价格较高;另外，卤素溴转化成乙酰氧基团时，收率非常低;更重要的是，在母核配体的选择上，采用了二苯基乙氧膦，由于该配体的母核活性低，导致缩合反应收率降低，最终生产成本比较高。 瑞舒伐他汀1周降脂情况临床研究 目的观察血脂未达标冠状动脉粥样硬化性心脏病患者，服用瑞舒伐他汀1周后血脂变化情况；方法选择100例PCI术后入院复查患者，入院前化验血脂（LDL）不达标，且服用非瑞舒伐他汀，入院时检测1次血脂水平作为对照组，1周后检测1次血脂水平作为观察组；结果两组在总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇等各项指标上差异有统计学意义（P＜0.05），且观察组变化效果明显优于对照组（P＜0.05）结论瑞舒伐他汀能够强效快速降低血脂，效果显著。 标签：瑞舒伐他汀；1周；强效 【Abstract】Objective To observe the effect of blood lipid in patients with coronary heart disease is not standard，taking the blood lipid changes ofrosuvastatin after 1 weeks；Method selection Admission Review 100 patientsafter PCI，pre admission tests of blood lipid （LDL）standard，and the use of nonrosuvastatin，detection of a lipid levels as the control group at admission，aweeks after the detection of a lipid levels as the observation group；thedifference between the two groups in the indexes of TC，TG，LDL-C and so onwere statistically significant （P ＜0.05），and the observation group change effect is better than that of control group （P＜0.05）Conclusion rosuvastatincan decrease the lipid strong effect，obvious effect. 【Key word】Rosuvastatin； A week；Powerful 20世纪60年代以来，全球医学界开始进行降脂治疗，防治冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）的研究。初步的研究结果表明，调脂干预可降低冠心病的发生风险，胆固醇每降低1%，冠心病事件发生的危险性减少2%[1-2]。他汀类确切的降脂效果以及防治动脉粥样硬化，减少心血管事件的发生，作为心脑血管疾病的一二级预防，已成为临床共识，也为越来越多的循证证据所证实[3]。虽然，2014年AHA美国降脂指南，不再推荐降脂目标，但我国2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议中指出：对于ASCVD的患者他汀治疗仍应将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）控制于1.8 mmol/L），且口服非瑞舒伐他汀（如阿托伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀等）治疗的100例患者；其中男性68例，女性32例；最大年龄84岁，最小年龄57岁，平均年龄67.2岁。 1.2 纳入标准 入选患者均为PCI术后6～9个月住院造影复查，规律口服他汀类降脂药物6～9个月，且入院时LDL-C>1.8 mmol/L。 1.3 方法 入院时空腹检测血脂观察总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、LDL-C指标作瑞舒伐他汀钙的生产工艺与进展
瑞舒伐他汀1周降脂情况临床研究
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