Pharmacy Information 药物资讯, 2016, 5(2), 38-44
Published Online May 2016 in Hans. https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/journal/pi
https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.12677/pi.2016.52007
Research Progress of the Antidepressants
Targeting the Monomine Receptors and
Glutamate System
Yingying Ren1,2, Liangliang Zhou1,2, Huali Wu1,2, Jing Shang1,2*
1Jiangsu Key Laboratory of TCM Evaluation and Translational Research, China Pharmaceutical University,
Nanjing Jiangsu
2State Key Laboratory of Natural Medicines, China Pharmaceutical University, Nanjing Jiangsu
Received: May 4th, 2016; accepted: May 23rd, 2016; published: May 26th, 2016
Copyright ? 2016 by authors and Hans Publishers Inc.
This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY).
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Abstract
Depression is a kind of psychiatric disorders and is characterized by persistent low mood, cogni-tive impairment and behavioral change. Monoamine neurotransmitter reuptake inhibitors are the most common used antidepressants in clinic, but it needs weeks to work and depressed patients may show resistance to the treatment. With the research on the pathogenesis of depression pro-gressing, species of antidepressants have emerged. Agents regulating monoamine (serotonin, do-pamine, noradrenaline, etc.) receptors and glutamate receptors including NMDA receptor, AMPA receptor and metabotropic glutamate receptor and agents that inhibit glutamate release gradually become antidepressant research hotspots with the advantage of rapid-onset. Here, antidepres-sants targeting monoamine receptors and glutamate system in the market and on clinical trial are reviewed, thus providing guidance for the developing trends of new type antidepressants.
Keywords
Depression, Antidepressant, Monoamine Receptors, Glutamate System
靶向单胺受体及谷氨酸系统抗抑郁药
的研究进展
任莹莹1,2，周良良1,2，吴华丽1,2，尚靖1,2*
*通讯作者。
任莹莹等
1中国药科大学江苏省中药评价与转化重点实验室，江苏南京
2中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室，江苏南京
收稿日期：2016年5月4日；录用日期：2016年5月23日；发布日期：2016年5月26日
摘要
抑郁症是一种精神疾病，伴随着心境持久低落，认知损伤和行为改变。单胺神经递质再摄取抑制剂是临床主流抗抑郁药，但有起效慢、治疗抵抗等局限性。随着抑郁症发病机制研究的不断深入，抗抑郁药物种类层出不穷，其中调节单胺受体(5-羟色胺、多巴胺及肾上腺素受体等)和谷氨酸受体(NMDA、AMPA 及代谢型谷氨酸受体)、抑制谷氨酸释放的药物，因具有快速起效等优势而逐渐成为抗抑郁药研发的关注热点。本文主要对近年来已上市和正在临床研究的靶向单胺受体和谷氨酸系统的抗抑郁药进行综述，从而为新型抗抑郁药物的研发方向提供借鉴。
关键词
抑郁症，抗抑郁药，单胺受体，谷氨酸系统
1. 引言
抑郁症是一种常见的情感障碍性精神疾病，近年来发病率呈上升趋势。抑郁症发病复杂，其中单胺神经递质学说研究最为透彻，认为中枢神经突触所释放的神经递质5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)等减少可引发抑郁症。针对单胺系统的抗抑郁药可以通过阻断突触前膜对单胺递质的再摄取或减少单胺递质的降解，增加突触间隙神经递质浓度而起效。现临床应用主流抗抑郁药物为新型单胺转运蛋白抑制剂。选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)类药物是目前抗抑郁治疗的一线用药，代表药物为氟西汀、西酞普兰等。此外，选择性NE再摄取抑制剂(NARI)瑞波西汀，5-HT及NE再摄取抑制剂(SNRI)文拉法辛、米那普仑和度洛西汀，NE及DA再摄取抑制剂(NDRI)安非他酮也在临床广泛应用。经典抗抑郁药结构改造后的药物也有上市，如艾司西酞普兰为外消旋西酞普兰的左旋对映体，为“第六朵金花”。而新上市SNRI药物琥珀酸去甲文拉法辛是文拉法辛的主要活性代谢物，左旋体米那普仑为米那普仑1S，2R对映体，临床试验表明两者治疗重度抑郁症安全有效，为MDD患者提供了新的选择[1] [2]。如今，能够同时有效抑制5-HT、NE及DA被重摄取入突触前末端的化合物，越来越受到重视。绿叶制药的三重重摄取抑制剂盐酸安舒法辛(LY03005)于2013年获得中国CFDA、美国FDA 批准，进入临床阶段[3]。
虽然单胺神经递质再摄取抗抑郁药物临床应用广泛、有一定的疗效，但由于其起效慢，且有抑郁症患者出现治疗抵抗等局限性，作用于其他靶点的药物研发很有必要，而目前研究较热的抗抑郁靶点为单胺受体及谷氨酸系统。抑郁症患者单胺受体功能会发生变化，而抗抑郁药物可通过增强或减弱单胺受体功能而起抗抑郁作用。谷氨酸系统也与抗抑郁发病机制相关，在病理情况下，过量谷氨酸可激活神经细胞膜上NMDA受体，最终导致神经元变性、死亡。目前以谷氨酸系统为作用靶点的抗抑郁药主要通过抑制谷氨酸释放或调控谷氨酸相关受体的功能而起效。本文对已上市及临床研究阶段靶向单胺受体和谷氨酸系统的抗抑郁药物进行综述。
任莹莹等
2. 靶向单胺受体的抗抑郁药
2.1. 5-羟色胺受体调节剂
上世纪90年代，许多临床前及临床实验表明，5-HT再摄取抑制剂联合5-HT1A自身受体拮抗剂药物可以使5-HT浓度更快速、显著地增加，然而由于5-HT1A受体拮抗剂选择性较弱，拮抗5-HT1A突触后受体后其增加5-HT功能的优势消失[4]。而5-HT1A受体部分激动剂既可以加速5-HT1A自身受体脱敏，又可激活5-HT1A突触后受体，加快5-HT再摄取抑制剂起效和增强疗效。2011年美国上市新药维拉唑酮是兼有5-HT1A受体部分激动和5-HT重摄取抑制作用的双重活性药物。临床研究表明，维拉唑酮治疗重度抑郁症有效，且性功能障碍副作用较小[5]。
中枢5-HT2A受体的激活可减弱5-HT神经元放电活动，减少5-HT浓度，进而导致抑郁症状，且抑郁症自杀患者脑内5-HT2A受体表达增加。曲唑酮与奈法唑酮为5-HT再摄取抑制剂及5-HT2A受体拮抗剂，已在临床应用多年，两者抗抑郁药效作用明显，且药效和耐受性与SSRI几无差距[6]。但曲唑酮可拮抗α2受体引起低血压不良反应，而奈法唑酮与肾上腺素受体亲和力明显降低，可改善曲唑酮的副作用。
5-HT2C受体在中缝核及向上接DA及NA通路的GABA中间神经元有所表达，中脑GABA神经元5-HT2C受体的激活会抑制DA及NA神经元，减弱前额皮质多巴胺和去甲肾上腺素传递的能力[7]。2009年在欧洲上市的阿戈美拉汀是一种褪黑激素受体(MT1和MT2)激动剂同时也是5-HT2C受体拮抗剂，可引起脑内多巴胺和去甲肾上腺素升高，其与SSRI药物抗抑郁药效相当[7] [8]。
沃替西汀，于2013年上市，是一种新型治疗重度抑郁症的抗抑郁药，是一种5-HT3，5-HT7和5-HT1D 受体拮抗剂，同时也是5-HT1B受体部分激动剂，5-HT1A受体激动剂及5-HT再摄取抑制剂。沃替西汀在治疗重度抑郁症方面与舍曲林、文拉法辛等经典药物药效相当[9]，其中5-HT3受体拮抗起重要作用，可通过抑制5-HT3受体介导的GABA中间神经元激活，进而增强锥体神经元活性，且可增强SSRI上调胞外5-HT浓度的效应[10]。研究表明，5-HT3受体拮抗剂可以减轻SSRI和SNRI治疗中出现的恶心症状，与SSRI合用可增加突触间隙5-HT浓度，且局部阻止SSRI导致的中缝核5-HT神经元放电活性抑制[11]。
临床前实验研究表明[12] [13]，单独给予5-HT3受体拮抗剂可以改善模型动物的抑郁症状。5-HT7受体是一种特征不明显的G蛋白偶联受体，许多临床前实验表明5-HT7受体拮抗剂具有抗抑郁作用[14]，而沃替西汀可通过拮抗5-HT7受体改善动物生理节奏和记忆功能[15]。
2.2. 多巴胺受体调节剂
早期第一代D2受体拮抗剂用来治疗精神分裂症，但是其可降低纹状体多巴胺的传递，出现一些锥体外系症状等副作用，联合使用5-HT2A受体拮抗剂可以降低这一副作用[16]。大部分第二代抗精神病药物可同时拮抗D2受体和5-HT2A受体，而DA和5-HT活动调节的结合会有效治疗许多精神疾病，如抑郁症和焦虑症等[17]。已上市抗抑郁药物盐酸氟哌噻吨和富马酸喹硫平，其为D2受体拮抗剂与5-HT2A受体拮抗剂，且多个该类药物正在临床研究阶段，如卡利拉嗪，它可同时拮抗D2受体，5-HT2A受体，5-HT2B 受体和D3受体。但由于耐受性等问题，D2受体拮抗剂并不是多巴胺系统调节药物的首选策略。
长期给予抗抑郁药可激活伏核的DA能神经元，提示DA受体的激活也可作为抗抑郁药物的治疗策略。75%以上的D2受体分布在边缘区尤其是纹状体部位，有研究证实D2受体与奖赏系统关系密切，奖赏感觉是一个众多神经递质和边缘系统结构参与的复杂级联反应，这一过程的最终结果是边缘叶DA旁路的活化。D2受体部分激动剂具有缓冲作用，即在DA浓度低时激活D2受体，而DA浓度高时抑制D2受体的激活，最终目的是要使多巴胺的传递趋于稳定[16] [17]。依匹哌咗是一种非典型的抗精神病药，于2015年上市，是新型的血清素-多巴胺活性调节剂，是5-HT1A和D2受体部分激动剂，也是一种潜在的
任莹莹等
5-HT2A，α1B和α2C肾上腺素受体拮抗剂，可作为对抗抑郁药反应较低的重度抑郁症患者的辅助治疗，具有安全性和有效性[18]，临床前研究表明依匹哌咗可改善模型小鼠的认知不足[19]。
2.3. 肾上腺素受体调节剂
临床用药米氮平的主要药理作用是拮抗中枢突触前α2肾上腺素能自身受体和异身受体，以及特异性阻断突触后膜5-HT2A和5-HT3受体[20]。通过拮抗α2自身受体，可以促进中枢NA释放，而拮抗α2异身受体，可增加5-HT的释放。此外，突触间隙释放增加的NE通过激活位于5-HT能神经元胞体上的α1受体，能直接增强5-HT能神经元的放电率，使药物快速起效。临床研究表明[21]，米氮平在治疗重度抑郁症患者时抗抑郁药效与SSRI药物相当。
3. 靶向谷氨酸系统的抗抑郁药
研究显示，谷氨酸调控的突触及神经可塑性在抑郁症的神经生物学基础及抑郁症的治疗中非常关键[22]，且谷氨酸系统调控药物可适用于近30%对作用于单胺系统药物不敏感的抑郁症患者[23]。谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性氨基酸，其受体包括离子型(NMDA，AMPA和海人藻酸受体)和代谢型(mGluR) [24]。调节谷氨酸系统功能的新治疗策略主要包括NMDA受体拮抗剂，AMPA受体增强剂，mGluR调节剂及谷氨酸释放抑制剂。
3.1. NMDA受体拮抗剂
NMDA受体上有谷氨酸结合位点，甘氨酸结合位点，离子通道的孔隙以及N末端的变构结合位点。根据作用位点不同，可将具有抗抑郁作用的NMDA受体拮抗剂分为3类。离子通道阻断剂是通过阻断受体的离子通道发挥拮抗NMDA受体功能的作用，其中非竞争性NMDA受体拮抗剂氯胺酮是一种有效抗抑郁药物，作用机制复杂且目前仍有争议[25]，其主要通过迅速激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路，上调多种与突触相关蛋白表达量，从而提高神经突触的数量以及成熟程度，最终产生抗抑郁效果[26] [27]。目前有针对NMDA受体的药物处于临床研究阶段，如盐酸艾氯胺酮，现为临床III阶段。NMDA受体有3个亚单位，包括GluN1，GluN2，GluN3，其中GluN2包括NR2A、NR2B、NR2C和NR2D [28]。特异性NR2B受体拮抗剂研究较多，其具有神经保护作用且可避免氯胺酮出现幻觉的副作用。抑郁症患者海马处NR1和NR2B亚单位磷酸化升高，而临床前实验表明药物可通过选择性拮抗NMDA受体NR2B部位改善动物抑郁症状[29]。NR2B受体拮抗剂MK-0657处于临床II阶段，可以改善治疗抵抗重度抑郁症患者的抑郁症状，且给药后患者血清BDNF水平显著升高[30]。此外，NR2B受体拮抗剂EVT-103处于临床I阶段。
甘氨酸结合位点抑制剂目前已有临床研究阶段药物，如美国VistaGen公司正在研究的4-氯代犬尿氨酸，是NMDA甘氨酸B受体拮抗剂，处于临床II阶段。研究表明，单独给予小鼠4-氯代犬尿氨酸可以产生类似氯胺酮的快速起效抗抑郁作用，且具有剂量依赖性[31]。谷氨酸结合位点抑制剂主要是谷氨酸结构类似物，对NMDA受体不同亚型选择性低，可引起严重精神类不良反应，较少使用。
3.2. AMPA受体增强剂
研究发现，氯胺酮作用后抑郁症患者脑部AMPA/NMDA活性比增加[32]。氯胺酮激活mTOR信号级联而产生抗抑郁的机制是通过AMPA受体的激活，使神经元去极化，激活Ca2+通道，导致脑源性神经营养因子(BDNF)释放，激活TrkB受体，继而激活下游mTOR信号通路[33]。AMPA受体增强可以产生抗抑郁作用，AMPA增强剂主要通过增强AMPA受体的响应，与抗抑郁药物的谷氨酸释放抑制作用相互独立，并无矛盾[34]。武田制药公司研发的TAK-653，是AMPA受体增强剂，目前处于临床Ⅰ阶段。
任莹莹等
3.3. 代谢型谷氨酸受体调节剂
代谢型谷氨酸受体(mGluRs)广泛分布于神经元和胶质细胞突触前膜或突触后膜上，现有8个亚型，mGluRs胞外结合G蛋白，介导第二信使系统信息传递，进而导致分子或细胞通路的激活或抑制[24]。研究表明[23] [25]，抗抑郁药可作用于mGluRs进而调节谷氨酸传递，但比作用于离子型谷氨酸受体的信号通路调节慢且持续时间长，其中选择性mGlu2/3受体激动、拮抗剂及mGlu5受体拮抗剂具有抗抑郁作用。
mGlu5受体在空间上与NMDA受体相邻，受体激活可以增强NMDA受体活性，受体拮抗可以减弱NMDA 受体的激活，其在治疗抵抗抑郁症的研究中较为广泛[36]。临床前研究显示选择性mGlu5拮抗剂RG7090 其有良好的抗抑郁药效[37]，现处于临床II阶段。
3.4. 谷氨酸释放抑制剂
拉莫三嗪是一种抗惊厥药物，由于其抑制谷氨酸释放，已用于双向情感障碍治疗。临床Ⅱ阶段抗抑郁药物利鲁唑原用于治疗肌萎缩侧索硬化症，因其能抑制谷氨酸释放，增加谷氨酸重摄取，且具有神经保护作用，可用于重度抑郁症的治疗，且没有严重副作用发生[38]。
4. 小结
单胺类神经递质与抑郁症的关系迄今为止研究最多，此外，许多单胺受体都参与抑郁症的发病中，尤其是5-羟色胺及多巴胺受体。单胺受体调节剂与单胺再摄取抑制剂合用可以增强抗抑郁疗效、加速治疗，另外有许多将两种作用结合的抗抑郁药物，研究显示其与SSRI抗抑郁药物药效相当。由于抑郁症发病复杂，部分抑郁症患者对主流抗抑郁药出现治疗抵抗，这时需要开发作用于单胺系统外的抗抑郁药物。
针对谷氨酸系统的快速起效抗抑郁药可以提供新的治疗策略，虽然此类药物目前临床应用有限，但依然具有良好的前景，是临床研究的热点。近年来抑郁症的发病机制和药物治疗靶标的研究取得了很大进展，有许多针对其他靶点的药物，但不是很成熟。因此，我们需要对抗抑郁分子机制进行进一步的探索研究，从而开发出更有效、更快作用、耐受性好的新型抗抑郁药，使抑郁症患者得到更好的治疗。
参考文献(References)
[1]Clayton, A.H., Tourian, K.A., Focht, K., et al. (2015) Desvenlafaxine 50 and 100 mg/d versus Placebo for the Treat-
ment of Major Depressive Disorder: A Phase 4, Randomized Controlled Trial. Journal of Clinical Psychiatry, 76, 562-
569. https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.4088/JCP.13m08978
[2]Palmer, E.C., Binns, L.N. and Carey, H. (2014) Levomilnacipran. Annals of Pharmacotherapy, 48, 1030-1039.
https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.1177/1060028014535074
[3]张方喜, 张雪梅, 蒋王林, 等. 三重再摄取抑制类抗抑郁药的研究进展和盐酸安舒法辛的发现[J]. 中国新药杂志,
2014, 23(16): 1918-1923.
[4]Scorza, M.C., Lladó-Pelfort, L., et al. (2011) Preclinical and Clinical Characterization of the Selective Serotonin-1A
Receptor Antagonist DU-125530 for Antidepressant Treatment. British Journal of Pharmacology, 167, 1021-1034.
https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.1111/j.1476-5381.2011.01770.x
[5]Arif, K., Cutler, A.J., Kajdasz, D.K., et al. (2011) A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, 8-Week Study of
Vilazodone, a Serotonergic Agent for the Treatment of Major Depressive Disorder. Journal of Clinical Psychiatry, 72,
441-447. https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.4088/JCP.10m06596
[6]Papakostas, G.I. and Fava, M. (2007) A Meta-Analysis of Clinical Trials Comparing the Serotonin (5HT)-2 Receptor
Antagonists Trazodone and Nefazodone with Selective Serotonin Reuptake Inhibitors for the Treatment of Major De-
pressive Disorder. European Psychiatry: The Journal of the Association of European Psychiatrists, 22, 444-447.
https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.1016/j.eurpsy.2007.01.1220
[7]Tardito, D., Molteni, R., Popoli, M., et al. (2012) Synergistic Mechanisms Involved in the Antidepressant Effects of
Agomelatine. European Neuropsychopharmacology:The Journal of the European College of Neuropsychopharma-
cology, 22, S482-S486. https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.1016/j.euroneuro.2012.06.016
任莹莹等[8]Corruble, E., De Bodinat, C., Bela?di, C., et al. (2013) Efficacy of Agomelatine and Escitalopram on Depression, Sub-
jective Sleep and Emotional Experiences in Patients with Major Depressive Disorder: A 24-wk Randomized Controlled, Double-Blind Trial. International Journal of Neuropsychopharmacology, 16, 2219-2234.
https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.1017/S1461145713000679
[9]Citrome, L. (2016) Vortioxetine for Major Depressive Disorder: An Indirect Comparison with Duloxetine, Escitalo-
pram, Levomilnacipran, Sertraline, Venlafaxine, and Vilazodone, Using Number Needed to Treat, Number Needed to Harm, and Likelihood to Be Helped or Harmed. Journal of Affective Disorders, 196, 225-233.
https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.1016/j.jad.2016.02.042
[10]Sanchez, C., Asin, K.E. and Artigas, F. (2014) Vortioxetine, a Novel Antidepressant with Multimodal Activity: Review
of Preclinical and Clinical Data. Pharmacology & Therapeutics, 145, 43-57.
https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.1016/j.pharmthera.2014.07.001
[11]Bétry, C., Overstreet, D., Haddjeri, N., et al. (2015) A 5-HT 3, Receptor Antagonist Potentiates the Behavioral, Neu-
rochemical and Electrophysiological Actions of an SSRI Antidepressant. Pharmacology Biochemistry & Behavior, 131, 136-142. https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.1016/j.pbb.2015.02.011
[12]Gupta, D., Radhakrishnan, M., Thangaraj, D., et al. (2014) Antidepressant and Anti-Anxiety Like Effects of 4i (N-(3-
Chloro-2-Methylphenyl) Quinoxalin-2-Carboxamide), a Novel 5-HT 3, Receptor Antagonist in Acute and Chronic Neurobehavioral Rodent Models. European Journal of Pharmacology, 735, 59-67.
https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.1016/j.ejphar.2014.04.008
[13]Baldev Kumar, G., Ankur, J., Arghya Kusum, D., et al. (2013) Antidepressant—Like Activity of 2-(4-Phenylpiperazin-
1-yl)-1, 8-Naphthyridine-3-Carboxylic Acid (7a), a 5-HT3 Receptor Antagonist in Behaviour Based Rodent Models: Evidence for the Involvement of Serotonergic System. Pharmacology Biochemistry & Behavior, 109, 91-97.
https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.1016/j.pbb.2013.05.006
[14]Nikiforuk, A. (2015) Targeting the Serotonin 5-HT7 Receptor in the Search for Treatments for CNS Disorders: Ratio-
nale and Progress to Date. CNS Drugs, 29, 1-11. https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.1007/s40263-015-0236-0
[15]Westrich, L., Haddjeri, N., Dkhissi-Benyahya, O., et al. (2015) Involvement of 5-HT 7, Receptors in Vortioxetine’s
Modulation of Circadian Rhythms and Episodic Memory in Rodents. Neuropharmacology, 89, 382-390.
https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.1016/j.neuropharm.2014.10.015
[16]Kenji, M., Haruhiko, S., Hitomi, A., et al. (2014) Brexpiprazole I: In Vitro and in Vivo Characterization of a Novel Se-
rotonin-Dopamine Activity Modulator. The Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, 350, 589-604.
https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.1124/jpet.114.213793
[17]Oosterhof, C.A., Mostafa, E.M. and Pierre, B. (2014) Acute Effects of Brexpiprazole on Serotonin, Dopamine, and
Norepinephrine Systems: An in Vivo Electrophysiologic Characterization. The Journal of Pharmacology & Experi-mental Therapeutics, 351, 585-595. https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.1124/jpet.114.218578
[18]Thase, M.E., Youakim, J.M., Skuban, A., et al. (2015) Efficacy and Safety of Adjunctive Brexpiprazole 2 mg in Major
Depressive Disorder: A Phase 3, Randomized, Placebo-Controlled Study in Patients with Inadequate Response to An-tidepressants. Journal of Clinical Psychiatry, 76, 1224-1231.
[19]Noriko, Y., Takashi, F. and Kenji, H. (2015) Improvement of Dizocilpine-Induced Social Recognition Deficits in Mice
by Brexpiprazole, a Novel Serotonin-Dopamine Activity Modulator. European Neuropsychopharmacology, 25, 356- 364. https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.1016/j.euroneuro.2014.12.014
[20]De Boer, T. (1996) The Pharmacologic Profile of Mirtazapine. Journal of Clinical Psychiatry, 57, 19-25.
[21]Dahal, S., Ojha, S.I., Chapagain, M. and Tulachan, P. (2014) Efficacy and Tolerability of Mirtazapine versus Sertraline:
An Open, Randomized Study in Acute Treatment in Patients with Major Depressive Disorder. Journal of Psychiatrists’Association of Nepal, 3, 29-34. https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.3126/jpan.v3i1.11349
[22]Machado-Vieira, R., Salvadore, G., Ibrahim, L.A., Diaz-Granados, N. and Zarate Jr., C.A. (2009) Targeting Glutama-
tergic Signaling for the Development of Novel Therapeutics for Mood Disorders. Current Pharmaceutical Design, 15, 1595-1611.
[23]Chaki, S., Ago, Y., Palucha-Paniewiera, A., Matrisciano, F. and Pilc, A. (2012) mGlu2/3 and mGlu5 Receptors: Poten-
tial Targets for Novel Antidepressants. Neuropharmacology, 66, 40-52.
[24]Niciu, M.J., Ionescu, D.F., Richards, E.M. and Zarate Jr., C.A. (2014) Glutamate and Its Receptors in the Pathophysi-
ology and Treatment of Major Depressive Disorder. Journal of Neural Transmission, 121, 907-924.
https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.1007/s00702-013-1130-x
[25]Miller, O.H., Moran, J.T. and Hall, B.J. (2016) Two Cellular Hypotheses Explaining the Initiation of Ketamine’s An-
tidepressant Actions: Direct Inhibition and Disinhibition. Neuropharmacology, 100, 17-26.
https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.1016/j.neuropharm.2015.07.028
[26]Li, N., Lee, B., Liu, R.J., et al. (2010) mTOR-Dependent Synapse Formation Underlies the Rapid Antidepressant Ef-
任莹莹等
fects of NMDA Antagonists. Science, 329, 959-964. https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.1126/science.1190287
[27]Li, N., Liu, R.J., Dwyer, J.M., et al. (2011) Glutamate N-Methyl-D-Aspartate Receptor Antagonists Rapidly Reverse
Behavioral and Synaptic Deficits Caused by Chronic Stress Exposure. Biological Psychiatry, 69, 754-761.
https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.1016/j.biopsych.2010.12.015
[28]Regan, M.C., Romero-Hernandez, A. and Furukawa, H. (2015) A Structural Biology Perspective on NMDA Receptor
Pharmacology and Function. Current Opinion in Structural Biology, 33, 68-75.
https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.1016/j.sbi.2015.07.012
[29]Peng, W.F., Ding, J., Li, X., Fan, F., Zhang, Q.-Q. and Wang, X. (2015) N-Methyl-D-Aspartate Receptor NR2B Sub-
unit Involved in Depression-Like Behaviours in Lithium Chloride-Pilocarpine Chronic Rat Epilepsy Model. Epilepsy
Research, 119, 77-85. https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.1016/j.eplepsyres.2015.09.013
[30]Lobna, I., Nancy, D.G., Libby, J., et al. (2012) A Randomized, Placebo-Controlled, Crossover Pilot Trial of the Oral
Selective NR2B Antagonist MK-0657 in Patients with Treatment-Resistant Major Depressive Disorder. Journal of
Clinical Psychopharmacology, 32, 551-557. https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.1097/JCP.0b013e31825d70d6
[31]Zanos, P., Piantadosi, S.C., Wu, H.Q., et al. (2015) The Prodrug 4-Chlorokynurenine Causes Ketamine-Like Antide-
pressant Effects, but Not Side Effects, by NMDA/Glycine B-Site Inhibition. The Journal of Pharmacology & Experi-
mental Therapeutics, 355, 76-85. https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.1124/jpet.115.225664
[32]Jing, D., Machado-Vieira, R., Maeng, S., Martinowich, K., Manji, H.K. and Zarate Jr., C.A. (2006) Enhancing AMPA
to NMDA Throughput as a Convergent Mechanism for Antidepressant Action. Drug Discovery Today:Therapeutic
Strategies, 3, 519-526. https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.1016/j.ddstr.2006.11.012
[33]Duman, R.S., Li, N., Liu, R.J., Duric, V. and Aghajanian, G. (2011) Signaling Pathways Underlying the Rapid Antide-
pressant Actions of Ketamine. Neuropharmacology, 62, 35-41. https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.1016/j.neuropharm.2011.08.044
[34]O’Neill, M.J., David, B., Zimmerman, D.M.and Nisenbaum, E.S. (2004) AMPA Receptor Potentiators for the Treat-
ment of CNS Disorders. Current Drug Target-CNS & Neurological Disorders, 3, 181-194.
https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.2174/1568007043337508
[35]Nicoletti, F., Bruno, V., Ngomba, R.T., Gradini, R. and Battaglia, G. (2014) Metabotropic Glutamate Receptors as
Drug Targets: What’s New? Current Opinion in Pharmacology, 20, 89-94.
[36]Pa?ucha-Poniewiera, A., Wierońska, J.M., Brański, P., Burnat, G., Chru?cicka, B. and Pilc, A. (2013) Is the mGlu5
Receptor a Possible Target for New Antidepressant Drugs? Pharmacological Reports, 65, 1506-1511.
https://www.doczj.com/doc/569820058.html,/10.1016/S1734-1140(13)71511-1
[37]Lothar, L., Porter, R.H., Scharf, S.H., et al. (2015) Pharmacology of Basimglurant (RO4917523, RG7090), a Unique
Metabotropic Glutamate Receptor 5 Negative Allosteric Modulator in Clinical Development for Depression. The
Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, 353, 213-233.
[38]Salardini, E., Zeinoddini, A., Mohammadinejad, P., et al. (2016) Riluzole Combination Therapy for Moderate-to-Se-
vere Major Depressive Disorder: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Journal of Psychiatric Re-
search, 75, 24-30.
抗抑郁药药理学研究进展 摘要：由于市场经济所带来的快节奏，人类的精神、心理等方面的压力越来越大，抑郁症的发病率不断上升，目前已成为世界第四大疾患。随着对抑郁症发病机制的深入研究，抑郁症也越来越被人们所认识，药物治疗逐渐成为治疗抑郁症的主要方法。就现代药物治疗抑郁的药理学研究进展进行了综述。 关键词：抗抑郁药；抑郁症；研究进展 抑郁症(depression)是一种常见的情感障碍性精神疾病，其临床表现为情绪低落、悲观、睡眠障碍等，严重者常出现自杀冲动，是世界上最易致残的疾病之一。据WHO统计，各种类别抑郁症的患病率已占全球人口的3%～5%，到2020年，抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。抑郁症的治疗方法很多，以往主要给予心理治疗，近20年来，随着对抑郁症病因学研究的进展，逐步确立了药物治疗的主导地位。现就抑郁症的药物药理学研究进展进行综述。 1 单胺氧化酶抑制剂(MAOIs) 单胺氧化酶抑制剂异丙烟肼是第一个用于治疗抑郁症的药物，为异烟肼的异丙基衍生物。其主要机理是通过抑制MAO活性，减少中枢神经系统内单胺类神经递质的降解，从而产生抗抑郁作用。此后相继有很多类似的化合物用于临床治疗，主要有超苯丙胺、苯乙肼、异卡波肼等。但这类药物不良反应较多，是心血管病人和老年患者的禁药，所以国内逐渐停用。吗氯贝胺是第三代具有选择性的MAOI，疗效相同于TCAs，安全性高，无传统MAOI的不良反应，不需要限制饮食酪胺的含量。其t1/2短，但每日用药2次就能达到临床疗效。 2 三环类抗抑郁药(TCAs) 由于这些药物结构中都有2个苯环和1个杂环，故统称为三环类抗抑郁症药。三环抗抑郁剂是紧接MAOIs之后的另一类抗抑郁药，主要有丙咪嗪、阿米替林、多虑平、氯丙咪嗪等。TCAs的抗抑郁作用主要是通过抑制中枢神经突触间隙NE和5-HT再摄取，增加这些物质在突触间隙的含量，使病人精神振奋，情绪提高。自20世纪50年代末使用至今，其抗抑郁作用经受了考验，即使与新型抗抑郁药相比，它的疗效也是值得肯定的，目前主要用于重度抑郁症。 3 四环类抗抑郁药 四环结构与三环没有什么本质不同，但它对NA的作用明显大于5-HT，这是其它品种所没有的特点。代表药物为米安色林(manseri-ne)、马普替林(maprotiline)。其中，马普替林为选择性NE再摄取抑制剂，有强大的抗抑郁作用，用于治疗重度抑郁症，疗效良好。米安色林能选择性阻断突触前膜α-肾上腺素受体，可安全地用于老年人和心脏病人，对抑郁性神经症疗效较好。
动脉粥样硬化是动脉硬化中常见的类型，动脉 硬化是动脉管壁增厚、变硬、管腔缩小的退行性和 增生性病变总称（简称ＡＳ），其常见的有动脉粥样 硬化、动脉中层钙化、小动脉硬化三种。最容易产 生粥样硬化的部位是冠状动脉、脑动脉，其次是肾 动脉、腹动脉、眼动脉和下肢动脉。 形成动脉粥样硬化是一个复杂的、综合性的较长过程。调整血脂代谢可以防治、延缓动脉粥样硬化，药物治疗适用于动脉血管狭窄在７０％以下的患者，抗动脉粥样硬化药物按作用的不同可分类如下。 １ 影响脂质合成、代谢和清除的药 １．１ 烟酸类及降低脂蛋白α药［１］：包括烟酸、烟酸肌 醇酯、阿昔莫司等。剂量与效应呈相关性，服用大 剂量烟酸能抑制ＶＬＤＬ合成，使血清ＴＧ、ＣＨ、ＬＤＬ－ Ｃ分别降低４０％～６０％、２５％和２５％，ＨＬＤ－Ｃ升 高２５％～３０％，使ＨＤＬ２／ＨＤＬ３比值增加。但是 不良反应较多，易刺激胃粘膜、扩张皮肤血管、增 加血浆尿酸浓度及耐糖量等，所以少用。最近发现 烟酸能使脂蛋白α降低３０％。为了能发挥这一特 长，１９８５年研制出了阿昔莫司，其化学结构与烟 酸相似，作用特点相同，而不良反应较轻。烟酸与 他汀类合用能增强降血脂作用而不增加副作用。 近年，为解决烟酸的常见不良反应多的问题， 国内外开发出了烟酸缓释制剂。 １．２ 苯氧芳酸类［１］：又称贝特类，包括氯贝丁酯、非 诺贝特、吉非贝齐、环丙贝特、利贝特、苯扎贝特、 益多酯。氯贝丁酯是６０年代研制出的本类最早产 品，其降低血浆ＴＧ和ＶＬＤＬ作用较强，降低ＬＤＬ 作用较弱，同时能升高ＨＤＬ－Ｃ。但是７０年代末 ＷＨＯ的大规模长期临床试验报告认为，氯贝丁酯 虽可使缺血性心脏病的发病率降低２０％，非致死抗动脉粥样硬化药物分类及研究进展 Ｄｒｕｇｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ Ａｎｔｉａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ 赵志刚 （首都医科大学附属北京天坛医院 １０００５０） ＺＨＡＯ Ｚｈｉ－ｇａｎｇ 性心肌梗塞减少２５％；但是非心血管病致死的危险性增加，特别是癌症与胆结石症明显增加，所以该药已很少应用。随后研制出的吉非贝齐、非诺贝特和环丙贝特等，既保持了本类药物的药理作用，又减少了不良反应。适用于高甘油三酯血症及混合型高脂血症。８０年代经国际多中心试验证明，吉非贝齐能使ＴＧ降低４３％、ＬＤＬ－Ｃ降低１０％和ＣＨ降低１１％，以及使ＨＤＬ－Ｃ升高１０％，同时减少冠心病的发生 率。但对高胆固醇血症不理想，且仍有胆石症发 生。最近有缓释制剂的研究应用。２ 羟甲基戊二酰辅酶Ａ还原酶（ＨＭＧ－ＣｏＡ）抑制剂［２］亦称他汀类（Ｓｔａｉｎ），１９７６年由Ｅｎｄｏ等从桔青霉素菌的培养液中发现并提出了Ｃｏｍｐａｃｔｉｎ，证明它具有抑制ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶和降低血浆ＣＨ的作用，从此开拓了调血脂药的“抗生素”新途径。进一步改变菌种，采用半合成和全合成的路线，发展同类品种。临床应用的药物有：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等。ＨＭＧ－ＣｏＡ抑制剂调节血脂的强度顺序为：西立伐他汀（因毒性大，临床停止使用）＞阿伐他汀＞氟伐他汀＞辛伐他汀。此类药物适用于各型高胆固醇血症。临床试验表明，该类药物对冠心病有明显的一级和二级预防效应，能阻滞ＡＳ的发展，减少冠心病的发病率和死亡率。该类药物的不良反应轻微，患者耐受性好，不增加非心血管病的死亡率。严重的罕见不良反应为横纹肌溶解，与剂量有相关性，多发生于合并用药者。此外，少数患者可出现肝功能改变，超大剂量可引起白内障。 赵志刚（１９６６－），男， 湖南祁阳人，主任药师， 主要从事临床药理与临 床药学，中国药学会医 院药学专业委员会委员。
第七节调脂及抗动脉粥样硬化药 一、概述 调脂及抗动脉粥样硬化药主要用于治疗血脂异常。血脂异常是动脉粥样硬化的主要致病因素,以动脉粥样硬化为基础的冠心病和缺血性脑卒中发病率正在升高,心脑血管病已成为我国城乡人群的第一位死亡原因。为此，对血脂异常的防治必须及早给予重视。将血脂长期控制于适当水平，不仅可以预防动脉粥样硬化，而且可以减轻动脉粥样斑块，减少冠心病事件。 因此，在广大人群中进行高脂血症的防治成为动脉粥样硬化防治的重要环节。合理的饮食与生活调节对防治高脂血症极为重要。调脂药物能部分地控制饮食治疗所不能控制的高脂血症。 （一）血脂异常的定义 血脂异常通常指血浆中胆固醇和（或）甘油三酯升高，俗称高脂血症。实际上高脂血症也泛指包括低高密度脂蛋白血症在内的各种血脂异常。 （二）血脂异常的分型 按临床可分为：高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合型高脂血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症，具体见表1。按病因又可分为：原发性高脂血症和继发性高脂血症。 血脂的基本检测项目为胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。 表1 血脂异常的临床分型 （三）血脂异常的检出 1、血脂异常的检出 （1）建议20岁以上成年人至少每5年测1次空腹血脂，包括TC、LDL－C、HDL-C和TG测定。（2）建议40岁以上男性和绝经期后女性应每年均进行血脂检查。 （3）对于缺血性心血管病及其高危人群，则应每3～6个月测定1次血脂。 （4）对于因缺血性心血管病住院治疗的患者应在入院时或24h内检测血脂。 2、血脂检查的重点对象: （1）己有冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化病者。 （2）有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者。
抗抑郁药的合理应用 抑郁症具有发病率高、患病率高、自杀率高，而知晓率低、治疗率低等特点，给社会造成了重大的负担。随着抗抑郁药的发展，针对不同的抗抑郁药的药理特性，结合患者的临床特征，合理选择应用，对提高药物疗效具有重要的临床意义。 一、概念 抗抑郁药物 (antidepressant drugs) ：是一类治疗和预防各种抑郁障碍的药物，对强迫症、惊恐障碍、恐怖症和焦虑情绪以及和 5HT 相关的疾患有治疗效果。不会提高正常人的情绪。 （一）抑郁症的病理基础 1. 抑郁症与 5- 羟色胺能、去甲肾上腺素能、多巴胺能、胆碱能等系统功能障碍有关； 2. HPA 轴活性增高和甲状腺轴功能降低； 3. 神经发育障碍和细胞凋亡； 4. 其它。 （二）抗抑郁药物的机制假说—单胺递质理论 抑郁症与脑内生物胺的缺乏有关， 5- 羟色胺的作用是心境、冲动控制；去甲肾上腺素的作用是内在驱动力和动机；多巴胺的作用是奖赏。这些神经递质的耗竭如用利血平，可以导致抑郁；长期抗抑郁药物治疗可以改善这种情况。以下是 5-HT 和 NE 在中枢神经系统的功能。
第一代抗抑郁药其作用机制是怎样的？主要的代表药物有哪些，其不足主要表现在哪些方面？ 二、种类 （一）第一代抗抑郁药 1. 单胺氧化酶抑制剂 代表药物是苯已肼和反苯环丙胺，是第一个抗抑郁药，疗效与 TCAs 相当，可能存在严 重的不良反应和药物相互作用。使用时应注意：禁食含丰富酪胺食物，以免引起高血压危象。 禁与交感胺、 TCAs 、 SSRIs 等，以防引起 5-HT 综合症。 2. 新一代可逆性单胺氧化酶抑制剂 RIMAs 代表药物是吗氯贝胺，抑制作用具有选择性，新一代 RIMAs 对 MAO-A 选择性强，保留 了抗抑郁疗效，避免了诸多不良反应，对多种与抑郁相关的障碍有效，副反应小。
中药治疗抗抑郁药不良反应的研究 抑郁症是一种高患病、高复发、高自杀、易致残的精神障碍,以明显的心情低落为要紧表现,可伴有相应的思维和行为改变。WHO 推测在以后50 a 内,抑郁症将成为最严峻的公共健康咨询题。抑郁症差不多成为继交通事故、心血管疾病之后导致人类生命丧失的第三大杀手。抑郁症具有反复发作的趋势,其病程迁延,严峻地阻碍患者的生活质量;由于抑郁症患者具有学习和经历功能的改变,因此大大地损害了患者的社会功能。西药治疗不良反应大,患者用药依从性差,难以完成全部疗程。我中心采纳中药治疗抗抑郁药不良反应,成效中意,报道如下。 1 临床资料 1.1 一样资料选取在我院专科门诊就诊收入院的抑郁症患者188 例为研究对象,年龄16～86 (46.2±53) 岁。将188 例患者随机分为西药加服自拟中药解郁汤治疗组(治疗组) 和单纯西药治疗组(对比组) ,每组94 例。治疗组:男43 例,年龄(45.5±7.5) 岁;女51 例,年龄(46.9±5.8) 岁。对比组:男 41 例,年龄(45.9±7.3) 岁;女53 例,年龄(46.7±6.4) 岁。研究对象符合ICD-10 诊断标准,汉密顿抑郁量表(HAMD) 17 项总分≥18 分,既往未通过抗抑郁治疗。2 组在性不、年龄、文化程度、病程及评分方面均无显著性差异(P>0.05) 。 1.2 治疗方法治疗组:在西药常规治疗的基础上,加服自拟中药解郁汤,解郁汤差不多方药组成为党参、川芎、当归、丹参、香附、合欢皮、栝蒌、郁金等。睡眠障碍者,酌加酸枣仁、柏子仁、远志、石菖蒲、茯神等;焦虑者,酌加龙骨、牡蛎、磁石等; 食欲减退者,酌加山楂、鸡内金、麦芽等;恶心呕吐者,酌加陈皮、神曲、莱菔子、半夏、茯苓、丁香、柿蒂等;腹胀者,酌加木香、青皮、厚朴、大腹皮等;便秘者,应用大承气汤加减化裁;口干者,酌加麦冬、沙参、芦根等;腹泻者,酌加莲子、芡实等;视物模糊者,酌加决明子等;心动过速者,酌加葛根、龙眼肉等; 性功能障碍者,酌加菟丝子、沙苑子、淫羊霍、仙茅、锁阳、肉苁
现有抗抑郁药物的优缺点 关键词：抗抑郁药物、单受氧化酶抑制剂、三环内抗抑郁药、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、SSRI类药物 摘要：①异丙三环类抗抑郁药，主要是指早期应用的经典药物，如地昔帕明、阿米替林、丙米嗪、多塞平等，主要阻断NA和5-羟色胺两种神经递 质的再摄取，保持突触间隙两种递质有较高的浓度而起到抗抑郁效果，具有广泛的药理作用。是本世纪50年代问世的第一个抗抑郁药 物。 ②三环类抗抑郁药，主要是指早期应用的经典药物，如地昔帕明、阿 米替林、丙米嗪、多塞平等，主要阻断NA和5-羟色胺两种神经递质 的再摄取，保持突触间隙两种递质有较高的浓度而起到抗抑郁效果，具有广泛的药理作用。 正文：抗抑郁药系指具有提高情绪，增强活力的药物。抗抑郁药是众多精神药物的一个大类，主要用于治疗抑郁症和各种抑郁状态。普遍公认的 两类药物： 第一代经典抗抑郁药： 包括单胺氧化酶抑制剂（MAOI）和三环类抗抑郁药（TCA）。 单胺氧化酶抑制剂： 异丙肼原是一种抗结核药，因有多说、多动、失眠和欣快感等中枢兴奋作用，1957年试用于抑郁病人并获得成功。动物实验证实其可逆转利血平引起的淡漠、少动，同时，脑单胺含量升高。推测其中枢兴奋和抗抑郁作用是因为大脑单受氧化酶受抑制单胺降解减少，使突解间隙单受含量升高的缘故。属于这一类的还有异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺等。这些药物曾一度广为应用，不久因陆续出现与某些食物和经物相互作用，引起高血压危象、急性黄色肝萎缩等严惩不良反应而被淘汰。 单胺氧化酶抑制剂因有明显的毒副反应，已基本被三环类抗抑郁药所取代。研制新一代具有抗抑郁作用的单胺氧化酶抑制剂的主要目标应是作用时间短，可逆性及选择性抑制单胺氧化酶A。此外，使用非选择性的单胺氧化酶抑制剂时，如果使用含酪胺的食物，容易引起高血压、高烧和惊厥等危象。 单胺氧化酶抑制剂作为最早的抗抑郁药物，作为二线抗抑郁药，即当患者对其它抗抑郁药物无反应时，单胺氧化酶抑制剂的副作用是使血压升高，严重者可引起高血压危象，表现为严重的枕部头痛，恶心，呕吐，血压聚升，瞳孔缩小及心律不齐等。因此，高血压患者要禁用此类药物，如果服药后出现上述症状，必须立即停药并迅速降压治疗。另外，单胺氧化酶抑制剂还可出现类似三环类的副作用。因而青光眼，前列腺肥大，心脏病患者禁用，老人需慎用。 80年代后期出现了新一代半日受氧化酶抑制剂，即可逆性单胺氧化酶一个亚型（MAO-A）抑郁剂，它的特点是：1对MAO-A选择性高，对另一种同功酶MAO-B选择性小，故仍可降解食物中的酷胺，从而减少高血压危象风险。2对MAO-A抑制作用具有可逆性，仅8-10小时即可恢复酶的活性，而老的半日胺氧化酶抑制剂抑制时间长达2周之久，因而也降低了与食物相互作用的危险。
药物化学有关抗抑郁药的研究进展 盖聪昊 摘要：随着社会的发展，人们的生活水平也在提高，但是由于工作或者家庭等因素影响，抑郁症患者的患病人数也不断增加，而抑郁症造成的死亡人数也在直线攀升。目前，抑郁症已成为世界第四大疾病，成为全球性严重问题。[1]然而，抑郁症的病因尚不清楚。有说法认为与脑内单胺类的功能失调有关。由于缺乏脑内神经末梢突出前部释放的5-羟色胺和去甲肾上腺素类神经介质，造成精神失常，同时，当去甲肾上腺素功能低下时，机体会表现出抑郁症。因此，抗抑郁症药物可以通过调节肾上腺素和5-羟色胺含量治疗抑郁症。现今，抗抑郁药物根据作用机制可分为四类：①单胺氧化酶抑制剂②5-羟色胺重摄取抑制剂③去甲肾上腺素重摄取抑制剂④α2 肾上腺素受体阻断剂。本文将若干抗抑郁药物的研究成果及市场调研情况进行了筛选和整理，对抗抑郁药物的研究进展及现今抗抑郁药的市场情况进行综合分析。 关键词：精神疾病，抗抑郁药物，研究进展，构效关系，病理机制 1、单胺氧化酶抑制剂（MAOI） 单胺氧化酶抑制剂是最早用于抑郁症治疗的药物，在20世纪五十年代被发现，在当时被广泛使用并取得一定成效。其中大多数为肼类，具体有异烟肼、苯乙肼、异卡波肼等。但由于此类药物都含有肼结构，毒性较强，有较大副作用，临床表现为急性肝脏萎缩，高血压危象等。因而逐渐退出市场。苯乙肼与异卡波肼现今尚临 床用于恐惧症[2] 1.1代表药物 1.1.1吗氯贝胺 吗氯贝胺的化学名称为4-氯-N-[2-（4-吗啉基）乙基]苯甲酰胺，由异丙醇重结晶得到的白色结晶性粉末，mp.138~139℃。合成方法是以吗啉与丙烯酰胺反应，再经次氯酸钠降解得到4-（2-氨基）乙基吗啉。再用对氯苯甲酸和氯甲酸乙酯反应形成酸酐后，与4-（2-氨基）乙基吗啉酰胺反应所得。 吗氯贝胺是特异性MAO-A的可逆性抑制剂，临床对精神运动性迟滞的抑郁患者适用,对用TCA无效的抑郁症、非典型性抑郁症和伴焦虑的老年患者也有疗效,也能改善睡眠质量[3]。该药杜绝了肼类药物的肝脏毒性，且不良反应较轻，停药24小时内即可恢复MAO活性。是MAO-A抑制剂类药物的代表药物。 1.2.2托洛沙酮 托洛沙酮也是一类新型结构的特异性MAO-A 可逆性抑制剂，可以选择性抑制单胺氧化酶活性，阻 断5-羟色胺和去甲肾上腺素代谢。。此药口服吸收快， 给药30min即可达到血液浓度高峰。
抑郁症发生机制 摘要：抑郁症作为情感性精神障碍性疾病具有高患病率、高自杀率和低治疗率等特点，对社会危害极大，最近研究表明抑郁症病因复杂，至今尚未研究清楚，本文对最近几年的抑郁症研究进行综述。关键字：抑郁症；机制； 抑郁症是严重的情感障碍性精神疾病，多发病为青年，且发病率逐年上升，在现当代的生活中，生活、学习、工作的巨大压力下，在一定程度上，抑郁症的发病率也逐渐增加，据世界卫生组织的统计数据，预测2020年抑郁症的发病率将达到人口总数的10%，成为全球第二大常见疾病。 最新的研究表明抑郁症是一个涉及多机制复杂的病症，一般认为与生物化学，遗传，社会，环境有关，但至今尚未有统一的认识，近年来，多方面的研究表明，抑郁症是一种涉及多种神经递质、脑区及环路的疾病,脑内其他诸多生化物质及体内菌类或免役系统也参与了抑郁症的病理学过程。 一、免疫系统与抑郁症的关系 1、因子假说 细胞因子假说是关于抑郁症发病机理的重要假说,为探讨抑郁症的发病机理和临床治疗方法提供了新方向.细胞因子分为前炎性细胞因子和抗炎性细胞因子.前炎性细胞因子与抑郁症的发病密切相关，.前炎性细胞因子如白介素 1(interleukin-1,IL-1)、白介素 6(interleukin-6, IL-6)、干扰γ(interferon-γ,IFN-γ)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等参与免疫激活和炎症的发生,与抑郁症的发病有关[ 1］，前炎性细胞因子过度分泌从而导致去甲肾上腺素和5-HT系统功能障碍，引起抑郁症状［2］。 2、单胺假说
在抑郁症治疗过程中，抗抑郁药物多是通过增加突触间的神经递质的利用率来发挥作用的，单胺假说认为抑郁症的发生主要是中枢神经系统中的5-HT、NE释放减少，突出间含量下降所致，抗抑郁药主要基于(单胺策略)而研发,主要包括单胺重摄取抑制剂，单胺氧化酶抑制剂和单胺受体配体药物等"尽管效应明确,但也存在有效率不高、起效延迟等较严重缺陷" 经典单胺类递质理论认为抑郁症主要是突触间的单胺类递质异常减少引起。现代单胺理论认为,5-HT 及其单胺自身受体的适应性和可塑性调节与抑郁症治疗密切相关 ,近些年对 5-HT及其转运蛋白和受体研究取得了系列进展,如对5-HT转运体连锁区域中短( 5) 等位基因在情绪及认知方面积极作用的发现,5-HT相关受体新拮抗剂或激动剂药理学作用的发现［3］ ,其结果表明，5-HT受体配体药物部分表现出了抗抑郁作用。临床治疗显示，随着抗抑郁药物的给予，抑郁症状的改善，5-HT、NE含量增加，故而抑郁症的发生与5-HT、NE量的改变有着密切的关系。 二、人体菌落抑郁症的关系 人类肠道微生物群落菌群多样化变化与抑郁症的发生也有一定的关系，蒋海寅在其博士学位论文中写道，研究发现抑郁症患者肠道潜在致病菌肠杆菌科和致炎性菌Alistipes比例明显增加，而抗炎性菌Facecalibacterium比例显著减少，这些菌群结构改变可能与抑郁肠道菌群易位、免疫系统激活及HPA过激的发生有关，而在正常人体内则无此现象， 三、神经系统相关功能脑区 抑郁症患者存在大脑高级神经功能的紊乱现象，抑郁症患者的情绪障碍可能与前额叶皮质的背外侧部结构改变有关，患者常表现皮层和边缘系统异常功能偶联［4］，研究揭示治疗前后及与健康对照组相比较，抑郁症患者的右侧前额叶皮质，右侧扣带白质前部纤维整合性异常，丘脑、下丘脑、海马和岛叶等脑区情绪处理功能异常增强［5］Greicius等［6］研究究也支持抑郁症可能与情感过程交互性认知网络的缺失或紊乱相关。前额叶皮质（PFC）是情绪调控的高级中枢也是认知、感觉和运动等多级协调体系的重要中枢PFC功能的行使主要通过背外侧部,腹内
抗抑郁药 用途：临床上常用的抗抑郁药指一组用于治疗抑郁症状的精神活性药物，有时也用于治疗某些其他特定状况，如焦虑、惊恐，或强迫症状。主要分为： ①三环抗抑郁药，包括丙咪嗪，阿米替林、氯丙咪嗪及多虑平（多塞平）等，为目前 较好的抗抑郁症药，其中以阿米替林为最常用。 ②四环抗抑郁药，临床常用的有麦普替林等，其作用和三环类相似。 ③③选择性5-羟色胺再摄取阻滞剂（SSRI），包括氟西汀，帕罗西汀（赛乐特）、氟 伏沙明（兰释）、舍曲林（郁洛复）、文拉法辛（博乐欣、怡诺思）等 ④单胺氧化酶抑制剂，如苯乙肼，异卡波肼，反苯环丙胺等。还有较新推出的新型抗 抑郁药，如瑞美隆等。 副作用：使人困倦、口干、视物模糊、便秘、心跳加快、排尿困难和体位性低血压，这类副作用一般不影响治疗，在治疗过程中可逐渐适应；严重的心血管副作用、尿潴留和肠麻痹少见。过量可致急性中毒甚至死亡。 一、经典抗抑郁药 1、单胺氧化酶抑制剂 异丙肼是上世纪50年代问世的第一个抗抑郁药物。异丙肼原是一种抗结核药，因有多说、多动、失眠和欣快感等中枢兴奋作用，1957年试用于抑郁病人并获得成功。动物实验证实其可逆转利血平引起的淡漠、少动，同时，脑单胺含量升高。推测其中枢兴奋和抗抑郁作用是因为大脑单胺氧化酶受抑制单胺降解减少，使突解间隙单受含量升高的缘故。从而提示了动物行为和大脑单受类递质之间的相互关系，有着重要理论和实践意义，为精神药理和精神疾病病因学研究奠定的基础。 属于这一类的还有异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺等。这些药物曾一度广为应用，不久因陆续出现与某些食物和经物相互作用，引起高血压危象、急性黄色肝萎缩等严惩不良反应而被淘汰。 80年代后期出现了新一代半日受氧化酶抑制剂，即可逆性单胺氧化酶一个亚型（MAO-A）抑郁剂，它的特点是：1对MAO-A选择性高，对另一种同功酶MAO-B 选择性小，故仍可降解食物中的酷胺，从而减少高血压危象风险。2对MAO-A抑制作用具有可逆性，仅8-10小时即可恢复酶的活性，而老的半日胺氧化酶抑制剂抑制时间长达2周之久，因而也降低了与食物相互作用的危险。主要产品有吗氯贝胺，剂量150-450mg/d，分次服。据称疗效与三环类抗抑郁药相当。 虽比老的半日胺氧化酶抑制剂安全，但仍应注意体位性低血压及潜在的食物、药物间相互作用，一般也不作为首选药。 2、三环类抗抑郁药 以丙咪嗪为代表，常用的还有阿米替林。 化学结构：三环类抗抑郁药由两个苯环和一个杂环构成，咪唑类杂环上含氮，这一类衍生物较多，一般简称TCA 药理作用： 1．中枢神经系统正常人口服本药后，出现困倦、头晕、口干、视力模糊及血压稍降等。若连续用药数天，以上症状加重，并出现注意力不集中，思维能力下降。相反，抑郁症患者连续服药后，情绪提高，精神振奋，出现明显抗抑郁作用。但丙米嗪起效缓慢，连续用药2～3周后才见效，故不作应急药物应用。
第十九章调血脂药及抗动脉粥样硬化药 降血脂作用，是使胆固醇及甘油三酯含量降低可从三个方面入手： 1.减少胆固醇的吸收 2.减少脂类的合成 3.促进脂质的代谢 药物分三类： 1.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类 2.苯氧乙酸类 3.其他类 第一节羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 作用机制：抑制HMG－CoA还原酶（体内生物合成胆固醇的限速酶），可有效地降低胆固醇的水平，对原发性高胆固醇酯血症的疗效确切。 本考点学习建议 1、药物的词干“他汀” 2、他汀类药物的共同副作用： 所有他汀类药物均有一定程度的横纹肌溶解副作用。 3、首先重点掌握洛伐他汀的结构、性质、代谢对活性的影响，其它“他汀”类代表药均与之有关联。 （一）洛伐他汀 考点：1、结构特征：①多氢萘和六元内酯。 ②有8个手性中心，用右旋（＋）体。
2、性质：①六元内酯环（吡喃环）上羟基氧化生成二酮吡喃。 ②水溶液酸碱催化下，内酯环水解，生成羟基酸，羟基酸是体内产生作用的形式，是代谢生成活性产物的形式（前药）。 （二）辛伐他汀 考点：1、是洛伐他汀结构改造得到，结构特征同洛伐他汀，多氢萘和内酯，侧链羧基多一个甲基。 2、内酯水解开环产生活性。（前药） （三）氟伐他汀
考点：1、第一个通过全合成得到的他汀类药物 2、是用芳环（吲哚）替代洛伐他汀分子中的萘环，并将内酯环打开得到的羟基酸。非前药，直接产生活性。 3、水溶性好。 （四）阿托伐他汀钙 （五）瑞舒伐他汀钙（新）
共同考点：1、是全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂。 2、具有二羟基戊酸侧链，非前药，直接产生活性。 3、不同点：刚性部分阿托伐他汀是吡咯，瑞舒伐他汀是嘧啶。 4、用途：阿托伐他汀钙用于心肌梗死后不稳定型心绞痛及血管重建术后，瑞舒伐他汀用于经饮食控制不能控制血脂异常。 小结：构效关系（10条） 1、按来源不同分两类：第一类从微生物得到的洛伐他汀，半合成的辛伐他汀，均含多个手性中心的氢化萘环（下图环A）。第二类是全合成的氟伐他汀、阿托伐他汀钙和瑞舒伐他汀钙，均有含氮杂环（下图环B）这三个结构较简单，便于合成。 2、都具二羟基戊酸（或其内酯环）基本药效结构片段。 3、3,5-二羟基羧酸是产生酶抑制活性的必需结构，含内酯的化合物须经水解才能起效，是前体药物（见洛伐他汀）。 4、3,5-二羟基的绝对构型与洛伐他汀中3,5-二羟基的构型一致。 5、改变C5与环系之间两个碳的距离会使活性减弱或消失。
抗抑郁药研究进展及评价 宁波市康宁医院周东升 随着现代生活的节奏加快，人们抑郁情绪较多出现，世界卫生组织将抑郁症确定为世界第四大疾病，并预测到公元2020 年，其将上升为全球第二大疾病，但令人意想不到的是，仅仅过了6-7 年时间，抑郁症现已上升为世界第二大疾病 (仅次于心脑血管病之后) 。这样使得抗抑郁药具有广阔的市场前景。抗抑郁药对抑郁症的治疗有着不可替代的重要作用，超过2/3 的抑郁症患者通过抗抑郁药的治疗可以取得一定的效果。通过研究抗抑郁药的进展，对目前市场上应用的主要抗抑郁药的种类以及药效进行阐述，同时对各种抗抑郁药的药理、用法以及不良反应进行总结，对其研究前景进行展望，希望能对医院的相关治疗提供参考，并借此抛砖引玉，为相关领域学者的研究提供启发。相信通过本章学习，可以加深对抗抑郁药了解以及掌握，可以合理地应用其优点达到治疗病患的目的，并避免抗抑郁药的一些缺点， 达到抗抑郁药的经济适用，不但可以为患者减轻经济负担，同时可有效避免卫生资源的浪费。 在国外，抑郁症与焦虑症药物销量合计已占中枢神经药物市场份额的45%，而抑郁药与精神分裂症治疗剂合计占世界精神病药物的80%。综观我国，由于诊断技术落后于西方同行以及国内百姓对此病认识不足，人们即使得了抑郁症也很少会主动去医院治疗。所以，目前国内抑郁症病人的治疗比例仍只有10%左右，远远落后于世界抑郁症病人的治疗率。由此可见，抗抑郁药在我国有着良好的市场发展空间。 第一节：抑郁障碍及抗抑郁药简述 1抑郁障碍的治疗目标 (1) 提高抑郁障碍的显效率和临床治愈率，最大限度减少病残率和自杀率。成功治疗
的关键在于彻底消除临床症状，减少复发风险。长期随访发现，症状完全缓解(HAM住7)的思者复发率为13%，部分缓解(HAMD减分>50%)的患者复发率为34％。 (2) 提高生存质量，恢复社会功能，达到真正意义的治愈，而不仅是症状的消失。 (3) 预防复发：抑郁为高复发性疾病(>50% )。据报道，环境、行为和应激可以改变基因表达。抑郁复发可影响大脑生化过程，增加对环境应激的敏感性和复发的风险。药物虽非病因治疗，却可通过减少发作和降低基因激活的生化改变而减少复发，尤其对于既往有发作史、家族史、女性、产后、慢性躯体疾病、生活负担重、精神压力大、缺乏社会支持和物质依赖的高危人群。 2抑郁障碍的药物治疗 2.1药物的治疗原则抗抑郁药是当前治疗各种抑郁障碍的主要药物，能有效解除抑郁心境及伴随的焦虑、紧张和躯体症状，有效率约60%?80%。根据对抑郁障碍的基本知识和多年临床实践，抗抑郁药的治疗原则是： (1) 诊断要确切。 (2) 全面考虑患者症状特点、年龄、躯体状况、药物的耐受性、有无合并症，因人而异地个体化合理用药。 (3) 剂量逐步递增，尽可能采用最小有效量，使不良反应减至最少，以提高服药依从性。 (4) 小剂量疗效不佳时，根据不良反应和耐受情况，增至足量(有效药物上限)和足够 长的疗程(>4?6周)。 (5) 如仍无效，可考虑换药，换用同类另一种药物或作用机制不同的另一类药。应注意氟西汀需停药5周才能换用MAOIs,其他SSR需2周。MAOlS亭用2周后才能换用SSRIs (6) 尽可能单一用药，应足量、足疗程治疗。当换药治疗无效时，可考虑两种作用机制不同的抗抑郁药联合使用。一般不主张联用两种以上抗抑郁药。 (7) 治疗前向患者及家人阐明药物性质、作用和可能发生的不良反应及对策，争取他们的主动配合，能遵嘱按时按量服药。 (8) 治疗期间密切观察病情变化和不良反应并及时处理（9）根据心理-社会-生物医学模式，心理应激因素在本病发生发展中起到重要作用，因此，在药物治疗基础上辅以心理治疗，可望取得更佳效果。 （10）积极治疗与抑郁共病的其他躯体疾病、物质依赖、焦虑障碍等。
五种新型抗抑郁药的有效性和安全性评价 摘要：[研究目的]通过比较安非他酮、马普替林、文拉法辛、氟西汀和米氮平五种药物的临床有效率和不良反应发生率，系统评价目前国内常用的新型抗抑郁药物的效果以及安全性。[研究方法]利用中国期刊全文数据库 （1994-2014.2）、中国生物医学文献数据库（1978-2014.2）、中文科技期刊全文数据库（1989-2014.2）、万方数据医药信息镜像系统（1997-2014.2）、数字化期刊全文数据库（1997-2014.2），PubMed（1966-2014.2）、Cochrane Library （2014年）、EMBASE（1974-2014.2）、ISI（1974-2014.2）等中英文数据库，检索有关药物的临床试验，按照预先制定的纳入与排除标准进行文献筛选，同时评价纳入研究的质量。采用网状Meta分析方法对纳入的RCT进行合并，利用WinBUGS和R软件进行统计分析，系统评价上述五种药物之间的OR值及其优劣顺序。[研究结果]共纳入89项临床试验，7007例抑郁症患者，研究总臂数180。网状Meta分析结果显示，相比文拉法辛、米氮平，氟西汀能显著提高临床有效率。OR文拉法辛-氟西汀=0.6741[95%CI：0.5313，0.8307]，OR氟西汀-米氮平=1.5887[95%CI：1.2369，2.0220]，差异具有统计学意义（P<0.05）；在不良反应方面，服用马普替林导致不良反应的例数最少，其中OR安非他酮-马普替林
=8.6945[95%CI：2.1496，26.4462]，OR马普替林-文拉法辛=0.2086[95%CI：0.0627，0.4958]，OR马普替林-氟西汀 =0.2109[95%CI：0.0607，0.5422]，OR马普替林-米氮平 =0.2521[95%CI：0.0773，0.6173]，差异具有统计学意义（P<0.05）。基于贝叶斯理论的网状Meta分析还对五种干预措施进行了排序，结果显示，氟西汀、安非他酮和马普替林的有效性较好，而马普替林、氟西汀、米氮平的不良反应较少。[结论]氟西汀作为新型抗抑郁药的代表，在临床有效率和不良反应发生率上具有较好的表现。尽管本研究表明马普替林有较高的推荐等级，但由于纳入的研究较少，仍有待专门设计的大型前瞻性研究加以验证。 关键词：新型抗抑郁药；Network Meta分析；系统评价中图分类号：F27 文献标识码：A 文章编号：1672-3198（2014）09-0083-04 1 研究背景 目前，抑郁症最常见的治疗方法有三种：心理治疗、药物治疗和电休克疗法，这三种治疗方法中，药物治疗是临床最常用和最重要的治疗方法。 1980年以前，抗抑郁药主要有两类，即单胺氧化酶抑制剂（MAOI）和三环类抗抑郁药（TCA）。通常将这两类抗抑郁
文献综述 药学 抗抑郁药物的研究进展 [摘要]抑郁症是一种发病率高、严重危害身心健康的慢性症。抑郁症的治疗方法很多，以往主要给予心理治疗。近20年来，随着抑郁症病因学研究的进展，逐步确立了药物治疗的主导地位。抗抑郁的药物包括化学合成药、植物提取物及中成药。本文就抗抑郁药物的研究进展进行综述。 [关键词] 抑郁症；抗抑郁药；研究进展 The research progress of antidepressants Abstract: Depression is a chronic disease which is high incidence and seriously affects the physically and mentally healthy life.There are many methods to treat depression, and the previous main method is psychological treatment.Over the past 20 years, with the research progress of depression etiology, pro- gressively establish the dominant position of drug treatment.Antidepressant drugs include chemical s- ynthetic drugs, plant extracts and proprietary Chinese medicine. This paper studies of antidepressants are reviewed in this paper. Key words: depression;antidepressants; research progress 抑郁症是一种情感性精神障碍，通常表现为长时间情绪低落或悲痛欲绝,对日常生活丧失兴趣，精神萎靡不振,食欲减退[1]。目前，中国大约有抑郁症患者3000万人，全球范围内有超过5 亿人正遭受着抑郁症的折磨[2]。抑郁症对人们身心健康、家庭和社会的严重危害,应引起人们的高度重视。抑郁症的治疗方法很多,以往主要给予心理治疗。近20年来,随着抑郁症发病机制研究的进展,逐步确立了药物治疗的主导地位。目前认为,抑郁症与遗传、心理、神经、内分泌等因素诱发中枢去甲肾上腺素(NE)或(和)5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和神经肽等神经递质含量降低及其受体功能下降有关, 近年来还发现与下丘脑-垂体-肾上腺轴负反馈失调[3],谷氨酸传导障碍[4],神经免疫异常[5]等因素有关，新发病机制的发现很大促进了新药的研发。 临床上治疗抑郁症的药物产品主要由以下五大类构成。即选择性的五羟色胺再摄取抑制(SSRIs）、三环类抗抑郁药（TCAs）、去甲肾上腺素和特定五羟色胺再摄取抑制剂（NaSSAs）、单胺氧化酶抑制剂（MAOT）、五羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNaRI）[6]。目前，许多人又把目光
第二十七章抗动脉粥样硬化药 【内容提示及教材重点】 动脉粥样硬化（AS）是冠状动脉、脑动脉等大、中动脉主要因单核细胞浸润连同受损内皮细胞摄取氧化低密度脂蛋白形成粥样斑块致使靶器官供血不足甚至导致急性临床事件的心脑血管疾病。抗AS药主要有：调血脂药、抗氧化药、多烯脂肪酸类和动脉内皮保护药。 （一）调血脂药：包括HMG-CoA还原酶抑制药（他汀类）、胆汁酸结合树脂、苯氧酸类（贝特类）和烟酸类。 他汀类在肝脏竞争性抑制HMG-CoA还原酶使胆固醇（Ch）合成减少，反馈性调节导致低密度脂蛋白（LDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）减少，临床用于：1、调血脂（原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、III型高脂蛋白血症、糖尿病性和肾性高脂血症）；2、其它：肾病综合征、血管成形术后再狭窄、预防心脑血管急性事件、缓解器官移植后的排斥反应、骨质疏松等。 胆汁酸结合树脂主要有考来烯胺（消胆胺），口服不吸收，与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝-肠循环，抑制Ch吸收，加速肝内Ch降解，反馈性降低LDL。与他汀类合用有协同作用，但不宜同时口服。临床适用于IIa、IIb型及家族性杂合子高脂蛋白血症。 贝特类包括氯贝特（安妥明，已少用）、吉非贝特、苯扎贝特、非诺贝特等。主要降低三酰甘油（TG）及VLDL，轻度升高HDL-C，临床主要适用于原发性高TG血症、Ⅲ、Ⅳ型高脂蛋白血症。 烟酸类主要有烟酸，大剂量能降低血浆TG和VLDL，升高HDL，与他汀类或贝特类合用可提高疗效。为广谱调血脂药，对Ⅱb和Ⅳ型最好。 （二）抗氧化药：主要有普罗布考。抑制氧化LDL生成及其引起的一系列血管病变过程，降低血浆TC和LDL-C，对血浆TG和VLDL一般无影响。临床用于各型高Ch血症，包括纯合体和杂合体家族性高Ch血症。对继发于肾病综合症或糖尿病的Ⅱ型脂蛋白血症也有效。 （三）多烯脂肪酸类：降低血浆TG、VLDL，抑制血小板聚集，降低血粘度，适用于高TG高脂血症。 (四) 动脉内皮保护药：多从动物脏器或藻类中提取或半合成的硫酸多糖，如低分子量肝素、天然类肝素(如冠心舒，是从猪肠黏膜提取的硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素的混合物)，因具有大量阴电荷，结合在血管内皮表面而保护血管内皮。临床用于缺血性心脑血
抗抑郁药物作用机制研究 摘要：抑郁症是临床上很常见的病症之一，近年来抗抑郁药物发展很快，主要 有6大类，本文将从抗抑郁药的发病机理和作用机制两方面对其发展状 况进行简要综述。 关键字抑郁症；抗抑郁药物；抑制剂 The Progress of Mechanism of Antidepressant Drugs (Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry，Meiyu Zhu,12701024) Abstract：Depression is a kind of common diseases, and antidepression drugs , which belong in six different classifications, have developed quickly in recent yeaes. This article will be written with the pathogenesis and mechanisms of antidepressant drugs. Key words：Depression；Antidepressant drugs；Inhibitors 前言 抑郁症[1]是一种常见的精神疾病，其发病率很高，几乎每10个成年人中就有2个抑郁症患者，因此它被称为精神病学中的感冒。抑郁症目前已成为全球疾病中给人类造成严重负担的第二位重要疾病，对患者及其家属造成的痛苦、对社会造成的损失是其他疾病所无法比拟的。在中国，仅有5%的抑郁症患者接受过治疗，大量的病人得不到及时的诊治，病情恶化，甚至出现自杀的严重后果；另一方面，由于民众缺乏有关抑郁症的知识，对出现抑郁症状者误认为是闹情绪，不能给予应有的理解和情感支持，对患者造成更大的心理压力，使病情进一步恶化。造成这种局面的主要原因是社会对抑郁症缺乏正确的认识，偏见使患者不愿到精神科就诊。 与此同时，抗抑郁药的研究也在不断的进行中，例如单胺氧化酶抑制剂是20世纪50年代初期发现的抗抑郁药，当时被广泛应用，有一定的疗效。这类抗抑郁药是在治疗肺结核的过程中意外发现的，很快又有三环类抗抑郁药出现，这些抗抑郁药的作用机制各不相同。因此，本文将从作用机制方面对抗抑郁药进行简要综述。 1抗抑郁药的发病机制 目前的研究[2]提示抑郁症的病理改变主要涉及中枢神经系统功能、免疫功能和神经内分泌功能。在此基础上形成了一些生物假说，其中单胺假说是一种为大多数人所接受的理论，该理论认为发病的主要原因是中枢单胺类神经递质特别是去甲肾上腺素(NA)和5-羟色胺(5-HT)水平下降，其它如多巴胺(DA)、乙酰胆碱、γ-氨基丁酸等神经递质也可能参与了抑郁症的病理机制。根据这个假说，按照对不同神经递质的作用机制，可将现有抗抑郁药物大致划分为6类，分别介绍如下： 2抗抑郁药的作用机制 2.1单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）
第十四章抗动脉粥样硬化药 一、选择题 （一）单项选择题 1.治疗高胆固醇血症的首选药是（D） A.洛伐他汀 B.烟酸 C.普罗布考 D.考来烯胺 2.下列哪种药物可阻断肠道胆固醇的吸收（B） A.烟酸 B.考来烯胺 C.洛伐他汀 D.吉非贝齐 3.能产生抗氧化调血脂的药物是（D） A.考来替泊 B.烟酸 C.吉非贝齐 D.普罗布考 4.关于洛伐他矴的叙述，错误的是（C） A.是HMG-CoA还原酶抑制剂 B.用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症疗效好 C.用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症疗效好 D.可用于治疗2型糖尿病引起的高胆固醇血症 5.下列药物中具有抗LDL氧化修饰作用的是（A） A.普罗布考 B.烟酸 C.洛伐他汀 D.美伐他汀 6.下列哪种药物与HMG-CoA还原酶抑制剂合用可增强降脂作用（A） A.考来烯胺 B.非诺贝特 C.烟酸 D.氯贝丁酯 7.治疗原发性高胆固醇血症应首选（B） A.洛伐他汀 B.烟酸 C.普罗布考 D.吉非贝齐 8.能抑制HMG-CoA还原酶而减少胆固醇合成的药物是（A） A.烟酸 B.辛伐他汀 C. 考来烯胺 D.氯贝丁酯 9.能增强肝HMG-CoA还原酶活性的药物（C） A.考来烯胺 B.烟酸 C.氯贝丁酯 D.洛伐他汀 10.能产生骨骼肌溶解的药物是（A） A.辛伐他汀 B.考来替泊 C.吉非贝齐 D.普罗布考 11.关于抗动脉粥样硬化药，下列哪一项叙述是错误的（C） A.普罗布考是抗氧化剂 B.多不饱和脂肪酸可抑制动脉粥样硬化斑块的形成并使之消退
C.保护动脉内皮药不能预防动脉粥样硬化 D.HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶 12.下列哪种药物具有抗LDL氧化修饰作用（A） A.普罗布考 B.美伐他汀 C.乐伐他汀 D.氯贝丁酯 13.能明显提高HDL的药物（B） A.氯贝丁酯 B.烟酸 C.考来烯胺 D.不饱和脂肪酸 14.氯贝特的不良反应中哪一项是错误的是（A） A.皮肤潮红 B.皮疹、脱发 C.视力模糊 D.血象异常 15.能明显降低血浆胆固醇的药是（D） A.烟酸 B.苯氧酸类 C.多烯脂肪酸 D.HMG-CoA还原酶抑制剂 （二）、多项选择题 1.苯氧酸类的降血脂特点是（ABCDE） A.能著降低TG、VLDL 、LDL、升高HDL B.对单纯高TG血症病人的LDL无明显影响 C.对单纯高TC血症病人可使其LDL下降15% D.有抗血小板聚集作用 E.降低血浆黏度作用 2.普罗布考的药理作用是（ABDE） A.降低TC（总胆固醇） B.降低LDL-C C.降低BLDL D.抗氧化作用 E.降低HDL-C 3.具有抗血管内皮细胞损伤作用的抗动脉粥样硬化药有(ABCD) A.调血脂药 B.抗血小板药 C.抗氧化药 D.硫酸多糖 E.脂肪酸 4.具有抗血管内皮损伤的硫酸多糖类药物有（ACDE） A.肝素 B.华法林 C.硫酸软骨素 D.硫酸葡聚糖 E.硫酸类肝素 5.考来烯胺降血脂作用是（ABC）