缬沙坦联合叶酸对老年高血压肾病患者降压及降同型半胱氨酸的临床研究
【摘要】目的探讨老年高血压肾病患者血浆同型半胱氨酸、血清叶酸及维生素B12的浓度，同时加用缬沙坦联合叶酸，观察其对老年高血压肾病患者降压及降低高同型半胱氨酸血症（Hhcy），及对肾功能的保护作用。方法选2009年10月-2011年5月我院住院及门诊病人共75例原发性高血压伴蛋白尿或轻中度肾功能衰竭
（eGFR30-60ml/min）病人。随机分为2组。对照组给予缬沙坦80 mg/d、观察组缬沙坦80 mg+叶酸0.8 mg/d，连续治疗8周。监测血压。测定给药前、给药后第4周和第8周3个不同时点的血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平和尿白蛋白排泄率(UAE)、血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（Cys C）、血清叶酸、维生素B12的浓度，计算eGFR。结果
两组治疗2、4、6和8周,收缩压(SBP)和舒张压(DBP)均有下降趋势,组间、不同时点、组间和不同时点的交互作用比较差异有统计学意义(均P<0.01)。两组患者均存在Hcy水平增高、叶酸水平降低、维生素B12水平降低。治疗8周后,观察组血浆Hcy、尿白蛋白排泄率（UAE）、血清叶酸、维生素B12、、血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（Cys C）、eGFR改善较对照组差异明显(均P<0.01),分别为(10.43±4.16) μmol/L vs（15.75±9.20）μmol/L，(110.93±56.32)μg/min vs (215.75±79.28)μg/min,（14.7±5.5）nmol/L vs（8.59±1.66）nmol/L，(784.56±111.49)nmol/L vs（421.52±167.75）nmol/L, (1.72±2.41) mg/L vs (3.47±1.99) mg/L, (74.53±21.33)ml/min vs (61.02±27.43)ml/min （p<0.01）。结论缬沙
坦联合叶酸治疗老年高血压合并早中期肾损害患者,对于有效降压、延缓甚至阻止肾功能损伤和恶化意义重大。
【关键词】高血压肾病，叶酸，缬沙坦，同型半胱氨酸，老年人
To Access the Effect of Valsartan-Folic Acid Combination in Patients with mild-to-moderate Degree Essential Hypertensive Renal Disease 【Abstact】Objective To access the effect of Valsartan-Folic Combination versus Valsartan in patients witll mild-to-moderate degree essential hypeaensive renal disease. Method A randomized double-blind arm clinical study enrolled 75 patients,who randomly receive either valsartan (80mg)once or valsartan(80mg) combined with folic acid(0.8mg)once daily for 8weeks after a week wash out period．Blood pressure, Hcy ,UAE, folic acid ,vitB12 and eGFR were measured aftereight weeks of treatment. Results Treatment of 2 weeks,4 weeks,6 weeks and 8 weeks,systolic blood pressure and diastolic blood pressure in both groups had a downward trend (P<0.01).The two drugs combined decreased in Hcy ,UAE and increasde in folic acid ,vitB12 and eGFR in observer group even more obviously than those of control group, respectively, (10.43±4.16) μmol/L vs（15.75±9.20）μmol/L，(110.93±56.32)μg/min vs (215.75±79.28)μg/min,（14.7±5.5）nmol/L vs （8.59±1.66）nmol/L，(784.56±111.49)nmol/L vs（421.52±167.75）nmol/L, (1.72±2.41) mg/L vs (3.47±1.99) mg/L, (74.53±21.33)ml/min vs (61.02±27.43)ml/min （p<0.01）. Conclusion Therapeutic effect of
valsartan combined with folic acid on old hypertensive patients with mild-to-moderate degree kidney damage is better than that of simply use of valsartan in old people.
KEY WORDS: hypertensive renal disease; folic acid; valsartan; homocysteine; aged
高血压是老年人群最常见的疾病，是导致老年充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉疾病发病率及病死率升高的主要危险因素之一。老年高血压易合并、加重肾小球动脉硬化及狭窄，临床表现为蛋白尿，重者发生肾功能不全;同时长期的高血压可致肾动脉粥样硬化、狭窄,进一步加重高血压。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)升高和心脑血管疾病密切相关[1]。慢性肾功能衰竭(CRF)患者普遍存在高同型半胱氨酸血症(HHcy)[2,3]，并且是致血管硬化、外周血管闭塞性疾病和心脑血管疾病的独立危险因素[4,5]。但是对于高血压肾病患者是否存在高同型半胱氨酸血症及对预后的影响，未有明确研究结果。本研究分别测定老年高血压肾病患者血浆同型半胱氨酸、血清叶酸及维生素B12的浓度，以探讨患者的Hcy水平、血清叶酸、维生素B12的关系。同时加用缬沙坦联合叶酸，观察其对老年高血压肾病患者降压及降低Hhcy的疗效，及对肾功能的保护作用。
对象与方法
1.对象：本研究为单中心、前瞻性、随机双盲对照研究。选择2009年10月-2011年5月我院住院及门诊病人共75例，年龄≥65岁，符合原发性高血压诊断，伴蛋白尿或轻中度肾功能衰竭
（eGFR30-60ml/min），基线血压值符合I、Ⅱ级高血压标准，排除继发性高血压患者、糖尿病、肿瘤、心肝脑等严重疾病的患者。75名患者随机分为2组。观察组40名，男性15名，女性25名，年龄65-87岁，平均年龄75.2±10.4岁。对照组35名，男性14名，女性21名，年龄65-88岁，平均年龄74.6±9.2岁。两组在年龄、性别方面无差异。所有患者进入试验前均签署书面知情同意书。
2.用药方法：经过1周的药物洗脱期，对照组给予缬沙坦80 mg/d(诺华制药公司产品)、观察组缬沙坦80 mg+叶酸0.8 mg/d（北大药业有限公司产品）治疗，连续治疗8周。
3.观测方法：治疗前及治疗后第2、4、6、8周末进行随访，测量坐位血压，并测定给药前、给药后第4周和第8周3个不同时点的血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平（参考值5~15μmol/L）和尿白蛋白排泄率(UAE)（参考值≤20μg/min）、血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（Cys C）（参考值0.3~1.1mg/L）、血清叶酸、维生素B12的浓度，计算eGFR。其中Hcy浓度的检测为荧光偏振免疫分析法（FPIA），叶酸浓度的检测为离子捕捉免疫分析法（ICIA），维生素B12浓度的检测为微粒子酶联免疫分析法（MEIA）。用免疫增强比浊法测定血清CysC，eGFR 由改良MDRD方程1(MDRD-GFR):GFR =186×( Scr) – 1.154×（年龄）– 0.203×（女性×0.742）×(中国人×1．227)[6]计算出。同时记录两组用药的不良反应。
3.统计方法：资料由SPSS11.5统计软件进行统计处理。计量资料用X ±s表示，不同时点的比较采用重复测量的方差分析,两组之间比较采
用成组设计的t检验,计数资料进行X2检验。治疗前后比较采用配对t检验,P <0.05为差异有统计学意义。
结果
1降压效果两组患者治疗前血压差异无统计学意义。两组治疗2、4、6和8周,收缩压(SBP)和舒张压(DBP)均有下降趋势,组间、不同时点、组间和不同时点的交互作用比较差异有统计学意义(均P<0.01)见表1。
2 两组间血浆Hcy、血清叶酸、维生素B12的浓度比较
两组患者治疗前血浆Hcy、血清叶酸、维生素B12等各项参数指标无统计学差异。两组患者均存在Hcy水平增高、叶酸水平降低、维生素B12水平降低。治疗8周后,观察组血浆Hcy、血清叶酸、维生素B12改善较对照组差异明显(P<0.01),见表2。
3 两组间尿白蛋白排泄率（UAE）、血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（Cys C）、eGFR的比较
两组患者治疗前尿白蛋白排泄率（UAE）、血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（Cys C）、eGFR参数指标无统计学差异。治疗8周后,观察组尿白蛋白排泄率（UAE）、血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（Cys C）、eGFR改善较对照组差异明显(P<0.01),见表3。
表1两组治疗前后血压变化比较(x±s,mm Hg)
组别例
数
SBP DBP
治疗前治疗2
周
治疗4
周
治疗6
周
治疗8
周
治疗
前
治疗2
周
治疗4
周
治疗6
周
治疗8
周
观
察
40 156±10 144±9 136±12 132±9 131±10 97±6 89±6 77±5 72±4 71±5
组
对
35 155±11 147±10 142±10 140±11 138±8 96±7 92±7 84±7 80±4 75±5
照
组
组间F=17.364 P=0.000 F=15.521 P=0.000
不同时点F=23.713 P=0.000 F=19.962 P=0.000
组间?不同时点F=8.079 P=0.001 F=7.835 P=0.002
表2两组Hcy、叶酸、维生素B12治疗前后比较（X±s）
组别例数血浆Hcy(μmol/L) 血清叶酸(nmol/L) 维生素B12(nmol/L)
治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后
观察组40 17.20±6.65 10.43±4.16 5.82±0.57 14.7±5.5 362.9±104.76 784.56±111.49
对照组35 17.72±10.23 15.75±9.20 6.01±0.41 8.59±1.66 380.29±127.73 421.52±167.75
t值 1.376 3.307 1.333 5.959 0.876 4.025
p值>0.05 <0.01 >0.05 <0.01 >0.05 <0.01
表3两组UAE、cyc、eGFR治疗前后比较（X±s）
组别例数UAE(μg/min) cyc(mg/L) eGFR(ml/min)
治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后
观察组40 328.20±89.46 110.93±56.32 5.61±1.23 1.72±2.41 50.92±34.96 74.53±21.33
对照组35 317.91±90.78 215.75±79.28 5.27±0.99 3.47±1.99 49.37±26.84 61.02±27.43
t值0.974 4.316 1.237 6.857 0.991 3.033
p值>0.05 <0.01 >0.05 <0.01 >0.05 <0.01
讨论
老年高血压的临床表现和预后与年轻人比较有其特殊性，治疗更加复杂困难。老年高血压易合并、加重肾小球动脉硬化及狭窄，临床表现为蛋白尿，重者发生肾功能不全;同时长期的高血压可致肾动脉粥样硬化、狭窄,进一步加重高血压。此时严格地控制血压尤为重要。有时达标非常困难,应选择对保持肾血流量、维持肾功能有良好作用的降压药物。大规模临床试验已经证实ARB对肾脏有一定保护作用,
可减少蛋白尿,减少终末期肾病的发生。缬沙坦作为ARB的一种,其相应的临床试验也在不断进行中。V ALUE试验[7]显示缬沙坦组血压下降水平略低于氨氯地平组,但主要终点事件(联合心脏病发病率和死亡率)和次要终点事件(脑卒中及心力衰竭)两组间没有显著差别,而且缬沙坦不良反应少于氨氯地平组。Jikei Heart研究[8,9] 结果发现亚洲人群从以缬沙坦为基础的治疗方案中获益更多。提示缬沙坦为基础的治疗与传统药物相比,能取得相同的良好的血压控制效果,而在减少心血管事件方面优于传统药物。
同型半胱氨酸是甲硫氨酸代谢过程中的重要中间产物,1932年由Du Vignevaud 首先发现。大量研究表明同型半胱氨酸与许多疾病相关，高同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化、冠心病、脑血管疾病、外周血管疾病等的独立危险因素[10,11]。但是，其具体的分子致病机制尚未完全明确。由欧洲11个国家共同完成的研究表明Hcy与高血压的发病有关【10】。Lim等[12]对美国国家第三次健康和营养调查的数据进行了分析，发现在调整心血管影响因素后，Hcy仍然与血压呈独立正相关，血浆Hcy水平每升高5μmol/L，血压在男性和女性分别相应地升高0.7／0.5 mmHg、1.2／0.7 mmHg。高Hcy血症使女性和男性患高血压的危险性增加3倍和2倍，因此认为高水平的Hcy可增加高血压危险性。本研究也发现两组患者的平均Hcy水平均高于正常，与国内外研究相符。
维生素B12是蛋氨酸合成酶的辅酶，其含量降低可使Hcy形成蛋氨酸受阻，造成高Hcy血症【13】。叶酸是体内甲基的间接供体，叶
酸缺乏时，不仅导致Hcy再次甲基化生成蛋氨酸受阻，而且还影响亚甲基四氢叶酸还原酶的活性，进一步影响甲基四氢叶酸的生成，使Hcy水平明显升高。故叶酸代谢状况亦是影响Hcy水平的主要因素【14】。有研究报道外源性给予叶酸可降低血浆中的Hcy水平【15】，从而发挥靶器官保护作用。叶酸费用相当低廉，而且无毒副作用。本研究显示两组患者均存在Hcy水平增高、叶酸水平降低、维生素B12水平降低。治疗8周后,观察组血浆Hcy、血清叶酸、维生素B12改善较对照组差异明显(P<0.01)，提示缬沙坦联合叶酸片同时改善血压和Hcy状况，可更全面控制患者的危险因素。这可能与叶酸如下机制有关：降低Hcy水平，减轻因血浆同型半胱氨酸升高，而导致的损伤内皮细胞、促进血栓形成、增强LDL致动脉硬化作用、促进血管平滑肌增生、增加氧化应激和氧自由基等作用【16】；除通过降低Hcy水平途径外，叶酸对血管内皮的直接保护作用可能也是改善心血管功能的途径之一【17-20】；维持血栓素A2／前列腺素I2动态平衡，这种动态平衡在体内是维持正常血管张力和血流畅通的重要因素，叶酸的这种作用是独立于其降低Hey水平途径外的。
近年来，ACEI等抗高血压药物与叶酸复合剂的研发和应用已经受到国内外学者的关注[21,22]。而在肾功能不全的病人中ARB较ACEI 副作用少，缬沙坦是AngⅡ受体阻滞剂（ARB）,它的肾脏保护作用主要是在AngⅡ1型受体的水平上阻滞AngⅡ。其降低蛋白尿的作用与降低肾小球毛细血管压,抑制细胞过渡增殖、迁移,减轻炎性趋化因子聚集,改善肾小球膜渗透选择性有关[23]。因此,AngⅡ受体拮抗剂不
仅有降压作用,而且具有独立于降压效应之外的肾脏保护作用。，故本试验的研究目的是缬沙坦联合叶酸与单用缬沙坦对原发性高血压伴轻中度肾功能衰竭治疗有效性比较。本研究显示缬沙坦联合叶酸治疗老年高血压合并早中期肾损害患者，两组治疗前后血压均较治疗前明显下降(P<0.01或<0.05),但观察组较对照组血压达标时间提前。提示联合治疗降压效果更好。同时，本研究中观察组患者,治疗8周后UAE、Cys C、eGFR改善较对照组差异明显(P<0.01)。提示缬沙坦联合叶酸较单一应用缬沙坦更能延缓或阻止高血压患者的肾损害。
综上所述,缬沙坦联合叶酸治疗老年高血压合并早中期肾损害患者,对于有效降压、延缓甚至阻止肾功能损伤和恶化意义重大。
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