关于四期临床试验
新药Ⅳ期临床试验是新药临床试验的一个重要组成部分,是上市前新药Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验的补充和延续。Ⅳ期临床试验既可以验证上市前临床试验的结果，还可以对上市前临床试验的偏差进行纠正，更重要的是可以弥补上市前临床试验缺乏的资料和信息，从而为临床合理用药提供依据，故本文拟对IV期临床试验相关法律规定和实施作一简要介绍。
1 Ⅳ期临床试验的定义
国际上多数国家把上市后的研究称为“IV期临床试验”,我国《药品注册管理办法》（2005-05-01施行）规定：IV期临床试验为新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。因此，新药上市后的临床研究即为IV期临床试验。
2 Ⅳ期临床试验的特点
2.1 Ⅳ期临床试验要求的病例数较多，一般为上市前临床试验例数的5～8倍。
《药品注册管理办法》要求Ⅳ期临床试验的最低病例数（试验组）为2000例，其中避孕药的Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。
2.2 Ⅳ期临床试验以观察药品安全性和长期有效性为主要目的。
本期试验注重对不良反应、禁忌、长期疗效和使用时的注意事项进行考察，以便及时发现可能有的远期副作用，并对其远期疗效加以评估。此外，还将进一步考察药物对患者的经济与生活质量的影响。
2.3 Ⅳ期临床试验注重对特殊人群(如老人、儿童、孕妇、肝肾功能不全者)及临床药物相互作用的研究。
2.4 在Ⅳ期临床评价方法方面，除了临床试验外还可以采用流行病学方法。
3 Ⅳ期临床试验方案设计要点
3.1 Ⅳ期临床试验不要求设对照组。Ⅳ期临床试验为上市后进行的试验，可不设对照组，但也不排除根据需要对某些适应症或某些试验对象进行小样本随机对照试验。
3.2 Ⅳ期临床试验病例数应≥2000例。《药品注册管理办法》规定IV 期临床试验病例数应当符合临床试验的目的和相关统计学的要求，并且不得少于办法规定的最低临床试验病例数（IV期2000例）。罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床试验病例数或者免做临床试验的，必须得到国家食品药品监督管理局审查批准。
3.3 方案设计应简明，指标少而精。过于复杂的实验室指标或研究表格会制约样本量，同时也会影响多中心临床试验的质量控制。
3.4 可参考Ⅱ期临床试验的设计要求。Ⅳ期临床试验的病例入选标准、排除标准、退出标准、疗效评价标准、不良反应评价标准、判定疗效与不良反应的各项观察指标等都可参考Ⅱ期临床试验的设计要求。
4 Ⅳ期临床试验实施前要求
4.1 选择适合的研究单位。申请人应当从具有药物临床试验资格的机构中选择承担药物临床试验的机构，并商定临床试验的负责单位、主要研究者及临床试验参加单位。在2000年颁发的《药品临床研究的若干规定》中有“ＩＶ期临床试验的负责单位，必须是参加该药品ＩＩ期、ＩＩＩ期临床试验的研究单位；ＩＶ期临床试验的协作单位，由申办者和临床研究的负责单位选择国家药品临床研究基地或是在国家药品监督局登记备案的非基地医疗机构”，因此建议ＩＶ期临床试验的负责单位为参
加该药品ＩＩ期、ＩＩＩ期临床试验的研究单位，一方面尊重其既往劳动成果，另外该机构对药物的作用特点与临床试验过程均非常熟悉，也有利于对试验的质量控制。值得说明的是：《药品临床研究的若干规定》没有强制要求IV期的协作单位必须具有药物临床试验资格，而在2004年02月SFDA印发的《药物临床试验机构资格认定办法（试行）》中规定：自2005年3月1日起，未提出资格认定申请和检查不合格的国家药品临床研究基地将不再具有承担药物临床试验的资格。2005年颁发的《药品注册管理办法》也要求在具有药物临床试验资格的机构选择研究单位，所以承担IV期临床试验的研究单位必须具有药物临床试验资格。
4.2 签订合同。申请人应与选定的临床试验负责单位和参加单位签订临床试验合同，明确双方职责，并商定临床费用等财务协议。
4.3 申请人提供研究者手册，与研究者共同设计和完善方案。申请人应参照有关技术指导原则与研究者共同设计和完善临床试验方案。临床试验方案应当提请临床试验机构伦理委员会进行审查。原则上多中心临床研究方案及其附件要由各研究机构的伦理委员会讨论通过并做出书面同意。变通方法为采用该临床试验的主要负责单位的伦理委员会的同意意见和批件作为覆盖性的措施，但这种办法不适用于试验中心有伦理委员会且有不同意见的情况。
4.4 准备药物。临床试验用药物和对照用药品一般由申请人向选定的临床试验单位提供，并附样品检验报告书。在《药品注册管理办法》中没有规定IV期临床试验需免费提供药品，即IV期临床试验可以收取相应的药品费用，但临床试验所需要的费用应由申请人承担。临床试验用药物应当在符合《药品生产质量管理规范》的车间制备。制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。
晚期肝细胞癌临床试验终点 技术指导原则 2020年11月
目录 一、背景 (2) 二、晚期肝细胞癌常用终点指标 (4) 三、探索性试验设计及终点考虑 (9) 四、关键注册试验设计及终点考虑 (14) 五、结语 (18)
一、背景 肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是全球第六大常见癌症，为癌症相关死亡原因的第四位。中国HCC病例占全球病例的55%，为我国致死率第三位的高发肿瘤，由于HCC发病隐匿[1]，高达80%的患者在首次诊断时已属不可切除或发生转移的晚期阶段，总体上晚期HCC患者疾病进展迅速、预后较差，5年生存率仅12.1%[2]，我国晚期HCC 的中位生存时间不到1年[3,4,5,6]，改善生存状态一直是晚期HCC重要的治疗目标，因此，在治疗晚期HCC新药研发中，总生存期（overall survival,OS）一直是最常用的主要研究终点，为临床获益的金标准。 伴随新药研发进展，部分新药在早期研发阶段显示出了突破性的疗效，晚期HCC患者的OS不断延长，对晚期HCC 的临床试验设计和终点选择带来了挑战。研究者和申办方都希望通过合理的替代指标和创新的试验设计来支持新药注册，包括替代终点、中间临床终点和采用其他创新终点的试验设计。 现有的指导原则内容尚不能涵盖和专门针对晚期HCC 的临床试验终点的选择与考虑，本文旨在阐述当前晚期肝细胞癌临床试验终点的一般性设计与审评考虑，期望为抗肿瘤药物研发人员在晚期HCC临床试验设计和终点选择方面提 第3页/共20页
供参考，提高研发效率，使患者早日获益。 本指导原则适用于支持晚期HCC适应症注册的临床试验设计及其终点选择。本指导原则所涉及的抗肿瘤药物试验设计同样应遵循临床试验设计的一般原则，包括但不限于人用药品注册技术要求国际协调会议（international conference for harmonization，ICH）所发布的E81、E92、E103和E174等指导原则，以及国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）已发布的《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》和《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》等相关内容。 本指导原则所涉及的观点代表当前NMPA对晚期HCC 临床试验设计和终点选择的审评认识，不能涵盖在抗肿瘤新药研发中遇到的所有情况，鼓励研发人员探索科学创新的终点和试验设计，并及时与NMPA的审评部门沟通和交流。 二、晚期肝细胞癌常用终点指标 目前晚期HCC临床试验中广泛应用的研究终点主要包括三类，基于死亡事件的终点，如OS和OS率；基于肿瘤测量的终点，如客观缓解率（objective response，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、缓解持续时间（duration 1E8《General Considerations for Clinical Trials》 2E9《Statistical Considerations in the Design of Clinical Trials》 3E10《Choice of Control Group in Clinical Trials》 4E17《General Principles for Planning and Design of Muti-Regional Clinical Trials》 第4页/共20页
（国产）治疗用生物制品药品临床试验批准 一、项目名称：药品临床试验批准 二、许可内容： （国产）治疗用生物制品药品临床试验批准，包括《药品注册管理办法》附件三注册分类中的内容，即: 注册分类1、未在国内外上市销售的生物制品。 注册分类2、单克隆抗体。 注册分类3、基因治疗、体细胞治疗及其制品。 注册分类4、变态反应原制品。 注册分类5、由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。 注册分类6、由已上市销售生物制品组成新的复方制品。 注册分类7、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。
注册分类8、含未经批准菌种制备的微生态制品。 注册分类9、与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。 注册分类10、与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。 注册分类11、首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。 注册分类12、国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。 注册分类13、改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。 注册分类14、改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。 三、设定和实施许可的法律依据： 《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》及《药品注册管理办法》
四、收费： 1999年《新生物制品审批办法》和《药品注册管理办法》药品注册分类、收费对比表 注：药品审批收费按一个原料药品或一个制剂为一个品种计收；如再增加一种规格，则按相应类别增收20%审批费。 五、数量限制：本许可事项无数量限制
药物临床试验基本流程 1.临床试验启动阶段 1.1获得药物临床试验批件（有效期3年） 1.1制作研究者手册 理化性质、药理、药化、药效、毒理以及已有的临床研究资料，制作研究者手册。 研究者手册是临床试验开始前的资料汇编。研究者手册的内容一般包括：目录、序言、化学和物理性质、临床前研究、药理学研究、药代动力学研究、毒理学研究、已有临床资料、药品使用信息。 1.2筛选主要研究者 CFDA 网站中浏览临床药理基地名录，筛选医院（一般来说不是整个医院而是 某个科室），然后选择合适的主任级医生； 联系主任医生（看是否有意向，在给予任何资料前，签保密协 议，然后发放可行性问卷，收集可行性问卷，确认完整无误，回复感谢信， 感谢其参与问卷调查） 如果可行，可安排访视，具体考察该基地是否有能力执行临床试验； （电话预约研究者，给予方案和研究者手册，agenda 确认要讨论的具体问题） Agenda:研究人员的分配 方案的可行性 能否入够病人及如何保证其依从性 药品管理 档案管理 研究者职责 主要研究者资质的确认 相关研究人员的资质 硬件设施考察 伦理委员会的访视（承不承认中心伦理、伦理开会频率、送审清单、伦理委员会人员清单） 书写访视报告； 再次拜访，与其讨论方案、试验时间、试验费用等问题； 1.3试验文件准备 会同CRO 、申办者、主要研究者，共同制定临床试验方案、病例报告表、知情同意书样本、原始文件；CRO 制定临床试验中其他用表； 1.4其他研究者筛选 从临床基地名录中选择其他可能的研究者，可根据首研者的推荐以及公司曾经合作的情况进行综合判断； 准备资料：方案、研究者手册、知情同意书样本、病例报告表； 与其谈论方案，要求提供其医院所能提供的病例数、时间进度和经费预算； 选定合适研究者，征得其医院管理部门的同意； 1.5召开多中心临床方案认论会（研究者会议），讨论试验方案、CRF 等 注：是否需要召开研究者会议要看具体情况 1.6取得伦理委员会批件 注：IRB （Independent Review Board ）/IEC （Independent Ethics Committee ）——IRB 为美国的伦理委员会，IEC/EC 为欧盟的伦理委员会 按照GCP 的要求，所有临床试验必须得到伦理委员会的批准。在实际进行临床试验时，首先必须取得牵头单位伦理委员会的批准，其他参加单位是否要过伦理根据各家单位的具体要求而定。 伦理委员会将对有关批件、药检报告、研究者手册、知情同意书样本、试验方案（protocal ）、病例报告表进行审批； 1.7试验药品准备 督促申办方进行试验用药品的送检； 生物统计师设计随机分组方案； 根据随机分组方案，设计药品标签； 设计应急信件； 药品包装：为每一个受试者准备好一盒药物，药盒上贴好标签，并装入相应的应 先拜访研究者还是医院相关部门视具体情况而定，没有统一标准 1.7及1.8可在研究者会议后开始准备，同时申请伦理委员会批件
抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则 一、概述 临床试验终点（End Point）服务于不同的研究目的。在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。 用于支持药物批准的临床试验终点通常应当是反映临床获益的指标。在肿瘤领域，生存期改善被认为是评估某种药物临床获益的合理标准。在20世纪70年代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓解率（Objective Response Rate ,ORR）为依据批准抗肿瘤药物上市。在随后的数十年里，逐渐认识到抗肿瘤药物的审批应该基于更直接的临床获益证据，如生存期改善、患者生活质量提高、体力状况或肿瘤相关症状减轻等。这些临床获益很多时候并不能通过客观缓解率或与其相关的指标进行预测。 当某种药物用于治疗严重或威胁生命的疾病、对现有治疗有明显改进、或填补治疗空白时，在一定条件下可采用替代终点（Surrogate End Point）支持该药物的上市申请。这些替代终点可能不像血压或血清胆固醇这类经过充分验证的指标,但可能能合理预测临床获益。此种情况下，申请人必须承诺进行上市后临床试验以确证该药物的实际临床获益。如果上市后研究不能证明该药的临床获益，或者申请人未按要求进行承诺的上市后研究，则国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）可将该药物从市场中撤出。
本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终点指标的选择提供参考，以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求。本指导原则主要适用于国内、外均未上市的抗肿瘤新化合物的临床试验研究，新生物制品也可参考部分内容。本指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤患者的药物的终点,未讨论用于预防或降低肿瘤发生率的药物的终点。 二、关于临床试验终点的一般性考虑 本节回顾了抗肿瘤药物研发中的一般性问题。对常用的抗肿瘤药物临床试验终点进行了探讨，并对采用了这些终点的肿瘤临床试验设计中的相关问题进行了讨论。本节中将讨论的临床试验终点包括总生存期(Overall Survival ,OS)、基于肿瘤测量的终点如无病生存期（Disease－Free Survival ,DFS）、ORR、完全缓解(Complete Response, CR)、疾病进展时间(Time to Progression ,TTP)、无进展生存期(Progression-Free Survival ,PFS)和基于症状评价的终点。抗肿瘤药物审批所用的重要临床试验终点比较见下表。 表：抗肿瘤药物审批所用重要临床试验终点的比较
药物临床试验期间安全性数据快速报告 常见问答 2019年4月
前言 2018年1月25日原国家食品药品监督管理总局发布了《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的 公告》，要求“自2018年5月1日起，药物临床研究期间报告严重且非预期的药品不良反应适用《E2A:临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准》《Ml：监管活动医学词典(MedDRA)》和《E2B ( R3 ):临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素》”。 2018年4月27日药品审评中心发布了《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》，进一步明确了我国药物临床试验期间非预期严重不良反应（SUSAR）快速报告的重点内容和报告途径。 本问答文件是在上述基础上，对于我国药物临床试验期间安全性数据快速报告实施以来部分共性问题的统一解释和澄清，供申请人 / CRO 参考和遵循。 随着快速报告工作的逐步完善，本问答文件后续也将不断进行增补和更新，在使用过程中，需注意采用最新的版本。
目录 █快速报告的范围 (3) █快速报告的时限 (7) █提交方式 (8) █关于购买第三方服务 (9) █Gateway账户申请及测试 (9) █申请人之窗与XML格式文件 (10) █E2B数据元素相关要求 (12) █破盲与阳性对照药、安慰剂报告问题 (12) █受理号填写 (14) █MedDRA词典 (15) █其它潜在严重安全性风险信息 (15) █咨询途径和方法 (16)
快速报告的范围 Q1. 《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》（以下简称《标准和程序》）中第一条“申请人获准开展药物(包括中药、化药及生物制品)临床试验后，对于临床试验期间发生的所有与试验药物肯定相关或可疑的非预期且严重的不良反应都应向国家药品审评机构进行快速报告”。此处的药物包含范围是什么？疫苗是否包含在内？ A1. 此处的药物包含与注册申请有关的中药、化药、生物制品。疫苗包含于生物制品中，因此，疫苗临床试验也需按照上述《标准与程序》进行可疑且非预期严重不良反应的快速报告。 Q2. 疫苗临床试验，是否可以按照2014年发布的《疫苗临床试验严重不良事件报告管理规定（试行）》，而不必执行《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准与程序》？ A2. 疫苗临床试验应该执行《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准与程序》。 2014年发布《疫苗临床试验严重不良事件报告管理规定（试行）》时，我国 尚未加入ICH，而目前我国已加入ICH并成为管委会成员。2018年1月25 日原国家食品药品监督管理总局发布《关于适用国际人用药品注册技术协
药品临床试验管理规范(GCP) 赫尔辛基宣言人体医学研究的伦理准则本宣言于1964年在芬兰赫尔辛基召开的第18届世界医学协会（WMA）大会上首次通过，此后进行过多次修改，并经1975年日本 东京第29届世界医学大会、1983年意大利威尼斯第35届 世界医学大会、1989年香港第41届世界医学大会、1996 年南非第48届世界医学大会、2000年苏格兰爱丁堡第52 届世界医学大会通过。一、前言 1. 世界医学协会起草的赫尔辛基宣言，是指导医生和其它人员进行人体医学研究的伦理准则的声明。人体医学研究包括对人体本身或相关资料的研究。2. 促进和保护人民的健康是医生的职责。医生的知识和道德正是为了履行这一职责。3. 世界医学协会的日内瓦宣言用“病人的健康必须是我们首先考虑的事”这样的语言对 医生加以约束，而国际医学伦理准则宣告“只有在符合病人的利益时，医生才可提供可能对病人的生理和心理状态产生不利影响的医疗措施。”4. 医学的进步是以研究为基础的，这 些研究在一定程度上最终有赖于以人体为对象的试验。 5. 在人体医学研究中，对受试者健康的考虑应当优先于科学和社会的兴趣。 6. 人体医学研究的主要目的是改进预防、诊断和治疗方法并提高对疾病病因学和发病机理的认识。即使是已被证实了的最好的预防、诊断和治疗方法都应当不断地
通过研究来检验他们的有效性、效率、可行性和质量。7. 在目前的医学实践和医学研究中，大多数的预防、诊断和治疗方法都有风险和经济上的负担。8. 医学研究要遵从伦理标准，更加尊重所有人群，并保护他们的健康和权利。有些受试人群十分脆弱需要特殊的保护。要认识到处于经济上、医疗上不利地位的人的特殊需求。对那些不能作出和拒绝知情同意的人们、和那些可能在胁迫下才作出同意的受试者、对那些从研究中个人得不到受益的受试者以及那些同时接受治疗 的受试者要特别加以关注。9. 研究者必须懂得他们自己所在国家关于人体研究方面的伦理、法律和规章的要求，并且要符合国际要求。任何国家的伦理、法律和规章都不允许减少或取消本宣言中对受试者所规定的保护。二、医学研究的 基本原则10. 在医学研究中，保护受试者的生命和健康，维护他们的隐私和尊严是医生的职责。11. 涉及人体的医学研究必须遵从普遍接受的科学原则，应对科学文献和相关资料全面了解，并有充分的实验和动物试验（如有必要）的基础上进行。12. 研究中要注意可能对环境的影响，并要尊重用于研究的实验动物的权利。13. 每一项人体试验的设计和实施均应在试验方案中明确说明，并应将试验方案提交给专门任命的伦理审批委员会进行审核、评论、指导，可能的话，进行审查批准。该伦理委员会必须独立于研究者和申办者，并且不受其它方面的影响。该委员会应当遵守试验所在国的
如何在中国开展临床试验：一个临床研究 者的经验分享 提示：原文转自晓拙君 随着循证医学的发展，越来越多的临床试验在我国开展。如何高质量地完成临床试验，成为有志于临床科研的医生的重要课题。 临床科研种类繁多。凡涉及人群研究的大凡有两种：一种是临床调查，如某种疾病的临床特点观察、注册研究等，一般对治疗不予干预；另一种是对新的诊断方法和新的治疗手段的评价（包括药物、器械、治疗手段等），一般称为临床试验。作为药物试验，可以分为Ⅰ～Ⅳ期，每一期都有不同的目的、试验人群和试验方法。目前我国参加的大规模临床试验多为Ⅲ期或Ⅳ期试验，以临床疗效或安全性为主要试验目的。本文重点介绍临床试验。 在我国，临床试验可以是国家项目，包括政府部门和学术组织发起的项目。也可以是医药器械厂家、研究单位自行或联合开展的项目。所谓研究者发起的科研项目应该挂靠在一个研究单位进行。近年来随着国际学术交往的增加，国际多中心大规模临床试验不断进入我国，使我们有了参与国际合作和介入世界顶级临床科研项目的机会。 无论试验的种类如何，有一个共同的原则必须遵守：临床试验管理规范（GCP）。这是临床试验的精髓。国际上实行临床试验的GCP管理已经数十年。我国也在上世纪90年代颁布了自己的规范，目前实施的是2003年的版本。GCP内容十分丰富，但归结起来就是两个基本点：保证试验的科学性；保证受试者的权益和安全。一切措施和规定都要从这两个“保证”出发。既往一些试验受到批评，除了在学术上存在问题外，多数与没有完全遵从GCP有关。特别是试
验涉及新药或新器械批准上市的问题，国内外各级药监当局都十分重视试验进程中是否遵循GCP，这也成为稽查的主要内容。 试验前的准备 一项临床试验在实施之前最重要的是确定试验的目的、方法和方案。如果是多中心试验，由牵头单位（国际或国内）提出试验设想和初步方案，由试验指导委员会会议进行全面讨论，确定方案。在试验准备阶段，可以对方案提出修改意见，包括各中心的课题负责人。但一旦经伦理委员会批准确定后，任何人和单位都无权自行修改。此点在各中心申请立题，伦理讨论和以后的具体实施过程中都必须遵守。 方案确定后，下一项工作就是试验的准备。这一工作十分繁杂。根据试验性质不同，需要得到不同级别管理部门的批准。我国的纵向课题临床试验，一般由研究者根据国家不同课题计划申报（招标），若涉及药物试验且为新适应证，应该有国家食品药品监督管理局（SFDA）的批准。国际或国内非纵向课题的临床试验，若为药物试验，涉及到新药或新的适应证，一般也要取得SFDA批准，由申办单位负责申报。凡要取得批准的项目，必须得到审批批件。这一批件要一直保存在试验中心（多中心试验可为复印件）。若非新药或新适应证的药物试验及非药物试验不需此步骤，但应在试验单位进行科研立项。 试验的组织工作是试验前准备的一个关键。单中心试验，只在本单位组织课题组即可。多中心试验，试验中心的选择是国家协调中心的任务，所以凡是有志于参加临床试验的各中心，应该与国家协调中心保持经常性联系，以便在适合的课题中能够被选中。各中心的主要研究者（PI）一般由国家协调中心建议。根据我国GCP的要求，PI人选应该具备以下条件：在医疗机构中具有相应专业技术职务任职和行医资格；具有试验方案中所要求的专业知识和经验；对临床试验方法具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导；熟悉申办者所
临床试验、药品试验 及医疗器械试验管理制度 1、临床试验、药品试验及医疗器械试验（以下简称“试验”）的委托方必须是经过国家有关部门认证的单位（如医学院校或生产厂家）。其委托开展的“试验”项目必须是经国家有关部门认定的临床研究专业已申请批准且得到许可同意委托其他单位协作的试验项目。 2、未经国家有关部门批准许可，本院任何科室和人员不得擅自独立开展试验项目。 3、准备在人体进行一项“试验”，必须有充分理由，即已有充分的科学依据，经权衡利弊后确认有进行临床试验的必要性，并符合正当的道德原则、符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》和《人体生物医学研究国际道德指南》规定的原则。 4、在开展“试验”之前，拟开展的科室须按《自贡市第六人民医院新技术、新业务准入管理制度》规定的程序进行准入审批。 5、受试者参加“试验”之前，须保证其在自愿、知情的情况下签署知情同意书。不允许以给予报酬等条件进行诱导，或对不愿参加的受试者进行指责或歧视等，受试者的权益和个人隐私权应得到充分保护。 6、“试验”所使用的药品、器械必须是获得国家权威部门认可进入试验的专用药品、器械，具备全套合格证书。 7、试验科室所拥有的软硬件设施与条件必须保证能满足安全有效地进行试验的需要，确保所有研究者都具备承担该项试验的专业特长、资格和能力，并经过培训。试验开始前，申办科室应与委托方就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面协议。书面协议一式三份，申办科室、医院和委托方各执一份。 8、在试验中研究者须对受试者在医疗上认真负责：在试验前对每一名受试者的医学情况进行全面检查，包括其诊断、合并症、用药情况；在试验中密切观察任何与试验相关的不良事件，包括异常的实验室检查值，如有发生，给予适当的处理；试验结束后继续观察一段时间，注意可能延
项目名称： 药物临床批件号： 药物临床研究协议书 委托方（甲方）： 受托方（乙方）: 年月
目录 1.委托概况 (3) 2.合作程序 (3) 3.双方的权益与义务 (3) 4.研究费用和支付方式 (4) 5.其它 (4)
1.委托概况 XXXXX已获得国家食品药品监督管理局的批准（临床研究批件第号）进行临床研究，现甲方邀请乙方作为参加单位，进行的多中心临床研究。甲乙双方在平等互利的基础上，按照GCP和国家新药临床研究的相关规定，对临床研究中涉及的主要条款达成以下一致意见。为确保临床研究工作顺利进行和双方的权益，甲乙双方签署本临床研究协议书。2.合作程序 在与乙方签订协议之后，临床研究前，甲方应免费向乙方提供以下的物品或文件。 （1）提供相关的临床前研究资料与文献资料，供乙方在临床研究时参考。 （2）提供合格的临床试验用药及试验用药的药检报告。 （3）提供临床试验方案、病例报告表和知情同意书；由乙方根据有关规定和药品性质确定正式的试验方案、病例报告表和知情同意书。 在与甲方签订协议之后，乙方将开始着手该项目的临床研究工作,安排相应的科室和研究人员参加临床研究并向甲方提供以下物品或文件。 （1）按GCP要求提供研究开始前必备的相关文件（研究人员简历、研究职责表、研究人员签名样张、有关实验室资格证书、有关实验室检测方法及质控证明、有关实验 室检查项目正常值范围等）；临床研究过程中，如需补充提供任何与试验相关的文 件，乙方应尽量协助解决。 （2）在研究结束后出具符合新药审评要求的签章的本中心小结报告及总结报告、经研究者签字的CRF表、验单等原始资料的复印件等相关资料。 （3）将所有临床研究原始资料按新药临床研究相关法规要求保存备查。 3.双方的权益与义务 甲方的权益和义务 （1）组织临床研究会议，并承担参会人员的食宿、交通相关费用。 （2）委派监查员履行GCP规定的相应职责，在临床研究全过程中，对与本试验有关的全部临床研究资料（如原始病历记录、病例报告表、化验报告及其它检查报告、 病人签字的“知情同意书”等），进行监查与审核。并回收研究剩余药物。 （3）承担临床试验过程中发生的由试验药物引起的不良反应治疗处理费用和受试者的相关赔偿,但由医疗事故所致者除外。 （4）临床研究成果归甲方所有，乙方若要公开或发表，应征得甲方书面同意。 乙方的权益和义务 （1）负责在个月时间内（从收到甲方的研究药品和有关费用后，开始计算工作时
1 ? The Author 2015. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please email: journals.permissions@https://www.doczj.com/doc/5410272993.html,. Guidelines for time-to-event endpoint definitions in Breast cancer trials: Results of the DATECAN initiative (Definition for the Assessment of Time-to-event Endpoints in CANcer trials) S. Gourgou-Bourgade 1,*, D. Cameron2, P. Poortmans 3, B. Asselain 4, D. Azria 5, F. Cardoso 6, R. A’Hern Roger 7, J. Bliss Judith 7, J. Bogaerts Jan 8, H. Bonnefoi Hervé9, E. Brain Etienne 10, M.J. Cardoso 6, B. Chibaudel 11, R. Coleman 12, T. Cufer 13, L. Dal Lago 14, F. Dalenc 15, E. De Azambuja 14, M. Debled 9, S. Delaloge 16, T. Filleron 15, J. Gligorov 17, M. Gutowski 18, W. Jacot 19, C. Kirkove 20, G. MacGrogan 9, S. Michiels 21,22, I. Negreiros Ida 23, B.V. Offersen 24, F. Penault Llorca 25,26, G. Pruneri 27,28, H. Roche 15, N.S. Russell 29, F. Schmitt 30,31, V. Servent 32, B. Thürlimann 33, M. Untch 34, J.A. van der Hage 35, G. van Tienhoven 36, H. Wildiers 37, J. Yarnold 38, F. Bonnetain 39, S. Mathoulin-Pélissier 40,41, C. Bellera 40,41, T.S. Dabakuyo-Yonli 42 1Biostatistic Unit, Montpellier Cancer Institute, Data Center for Cancer Clinical Trials, CTD- INCa, Montpellier, France 2Edinburgh Cancer Research Centre, University of Edinburgh, Western General Hospital, Edinburgh, United Kingdom 3Department of Radiation Oncology, Institute Verbeeten, Tilburg, The Netherlands 4Institut Curie, Paris France 5Department of radiation oncology, Montpellier Cancer Institute, Montpellier, France 6Breast Cancer Unit, Champalimaud Cancer Center Lisbon, Portugal 7Institute of Cancer Research, London, United Kingdom 8EORTC Data Center (European Organization of Research and Treatment of Cancer - Statistics department), Brussels Belgium 9Institut Bergonié, Comprehensive Cancer Centre, Bordeaux, France 10Departments of Clinical Research & Medical Oncology, Institut Curie - H?pital René Huguenin Saint-Cloud, France 11Department of Medical Oncology - H?pital Saint-Antoine - Paris, France 12FRCP, FRCPE YCR National Institute for Health Research Cancer Research Network (NCRN), Academic Unit of Clinical Oncology, Weston Park Hospital, Sheffield Cancer Research Centre Sheffield, United Kingdom Annals of Oncology Advance Access published February 27, 2015 by guest on March 2, 2015 https://www.doczj.com/doc/5410272993.html,/Downloaded from
药物临床试验GCP培训考核试题第一部分单选题(每题2分) 1 保障受试者权益的主要措施是:C A有充分的临床试验依据B试验用药品的正确使用方法 C伦理委员会和知情同意书D保护受试者身体状况良好 2 下列哪一类人员不必熟悉和严格遵守《赫尔辛基宣言》?D A临床试验研究者B临床试验药品管理者 C临床试验实验室人员D非临床试验人员 3 下列哪一项不是伦理委员会的组成要求?D A至少有一人为医学工作者B至少有5人参加 C至少有一人应从事非医学专业D至少有一人来自药政管理部门4 伦理委员会的工作应:D A接受申办者意见B接受研究者意见 C接受参试者意见D是独立的,不受任何参与试验者的影响 5 经过下列哪项程序,临床试验方可实施?D A向伦理委员会递交申请 B已在伦理委员会备案
C试验方案已经伦理委员会口头同意 D试验方案已经伦理委员会同意并签发了赞同意见 6 伦理委员会做出决定的方式是:C A审阅讨论作出决定B传阅文件作出决定 C讨论后以投票方式作出决定D讨论后由伦理委员会主席作出决定7 在伦理委员会讨论会上,下列什么人能够参加投票?A A参加会议的伦理委员会委员B非医学专业委员 C非委员的专家D非委员的稽查人员 8 伦理委员会书面签发其意见时,不需附带下列哪一项?C A出席会议的委员名单B出席会议的委员的专业情况 C出席会议委员的研究项目D出席会议委员的签名 9 伦理委员会从下列哪个角度审阅试验方案?A A保护受试者权益B研究的严谨性 C主题的先进性D疾病的危害性 10 下列哪项不是知情同意书必需的内容?C A试验目的B试验可能的受益和可能发生的危险 C研究者的专业资格和经验D说明可能被分配到不同组别
Accuracy 准确度 Active control，AC 阳性对照，活性对照Adverse drug reaction，ADR 药物不良反应Adverse event，AE 不良事件 Adverse medical events 不良医学事件Adverse reaction 药物不良反应 Alb 白蛋白 ALD（Approximate Lethal Dose）近似致死剂量ALP 碱性磷酸酶 Alpha spending function 消耗函数 ALT 丙氨酸氨基转换酶 Analysis sets 统计分析的数据集 Approval 批准 Assistant investigator 助理研究者 AST 天门冬酸氨基转换酶 ATR 衰减全反射法 AUCss 稳态血药浓度－时间曲线下面积 Audit 稽查
Audit or inspection 稽查／视察Audit report 稽查报告 Auditor 稽查员 Bias 偏性，偏倚Bioequivalence 生物等效应Blank control 空白对照 Blind codes 编制盲底 Blind review 盲态审核 Blind review 盲态检查 Blinding method 盲法 Blinding/ masking 盲法，设盲Block 分段 Block 层 Block size 每段的长度 BUN 尿素氮 Carryover effect 延滞效应Case history 病历 Case report form 病例报告表
Case report form/ case record form，CRF 病例报告表，病例记录表Categorical variable 分类变量 Cav 平均浓度 CD 圆二色谱 CL 清除率 Clinical equivalence 临床等效应 Clinical study 临床研究 Clinical study report 临床试验的总结报告 Clinical trial 临床试验 Clinical trial application，CTA 临床试验申请 Clinical trial exemption，CTX 临床试验免责 Clinical trial protocol，CTP 临床试验方案 Clinical trial/ study report 临床试验报告 Cmax 峰浓度 Co-investigator 合作研究者 Comparison 对照 Compliance 依从性 Composite variable 复合变量
如何选择肿瘤临床试验的结果和终点（综述） 临床试验的结果和终点应当结合治疗方法和癌症类型，因为这些因素能够影响临床医生和患者的期望值。来自加拿大的多伦多大学 Princess Margaret 癌症中心的 Wilson 等联合了美国、澳大利亚和英国的研究者，在综述中探讨肿瘤临床试验结果与终点的问题，文章于 2015 年 1 月发表于 The Lancet Oncology。 作者在综述中就临床试验设计的终点问题展开论述：如何明确终点的重要性、如何使终点为患者所了解、患者报告结局的结果怎样提高使用、如何预测终点发顺应试验设计变化和治疗性干预、以及如何将这些改进整合到临床试验和临床实践中。 临床试验终点必须反映患者的获益，表明肿瘤大小的变化具有临床相关性，无论是绝对值大小（缓解和进展）或与对照的相对值（进展）。临床试验设计的改进应同时改进现有终点指标。临床试验各方需共同决定研究的最佳手段，确定责任并优化现有资源的使用。 背景 癌症治疗优先关心的问题是患者生存时间更长或生活质量更好，能够兼顾二者是最理想的。讨论肿瘤试验的结果和终点，就必须考虑癌症类型和治疗方法，因为这些参数可影响临床医生和病人的期望。本综述讨论了总生存期作为临床试验终点的长处及挑战，包括交叉的作用、疾病进展后的治疗、支持疗法的采用。 这带来了一些重要问题：谁来决定什么是合适的终点、应该如何向患者解释临床试验所选择的终点、患者报告结局在肿瘤临床试验中是否未受重视也未得到充分利用、应该更好的应用终点指标来反映患者的临床获益、这些终点指标应该如何纳入临床试验的设计和临床实践中 确保患者安全的同时，优化临床试验设计和开发需要可重复的、有效的、合适的终点指标。能够最好地利用现有资源以及有临床获益的明确终点，在设计临床试验时同等重要。如采用中间或替代终点，需评估以确保有效的替代性。替代终点的有效性可能随时间而改变，新治疗方法临床试验中使用替代终点需要不可测的假设。 一篇跨越 20 年的美国食品和药物管理局（FDA）药品审批的综述显示，在药品审批中越来越多使用时间事件（time to event）终点，如进展时间或无进展生存期（PFS），2006-11 年有 43％的批准药物采用时间 - 事件终点，而在 6 年前这个数据为 33％（即 2000-2005 年），之前十年（1990-1999 年）更低，仅为 13％。 鉴于不断变化的环境以及新治疗方法的出现，一种方法可能要定期再评估，以确定替代终点是否仍有临床意义。本综述根据癌症类型讨论评估试验结果的重要注意事项和局限性，为前进方向提供导航。 谁来决定什么最重要 临床医生、患者、监管机构和企业是决定哪些终点具有临床相关性的试验各方。监管机构拥有负责药品批准的最终决定权。这种决定是安全性和疗效数据的全面审查与使患者得到更好治疗选择的宗旨之间所取得的平衡。虽然首先目标是证明生存期获益，但 FDA 和欧洲药品管理局等监管机构也承认替代终点，在特定疾病中能够客观地衡量患者获益的终点。 作者在第一篇综述中介绍了缓解率，它在 FDA 的突破性药物审批过程中尤为重要，可使新药尽早用于患者。但这种策略有研究者质疑也有研究者拥护，是否恰当仍有待商榷。试验设计和适当的终点选择强调的是监管部门批准新药时要求提供的论证证据。尽管越来越多的意见分歧导致了药物的超适应症使用（off-lable），但对于多数国家，药物获得监管部门的批准被视为药品合理使用的通道。 应该如何对患者解释临床试验所选择的终点指标 临床试验终点选择的争论点是患者的生存与死亡的问题。临床试验的开展原因对于研究者来说显而易见，但对于普通大众可能却不是那么清楚，对患者乃至其治疗医生可能也不具吸引力。 总生存期对预后较好的疾病可能并非现实的测定终点。因此试验可能会选择能够替换真实终点的替代性终点。试验的参加者不一定需要了解中间终点的意义。患者需要能够反映他们的体验、能够获得最相关治疗的终点。替代终点的验证可以在线进行，如美国临床肿瘤学会（ASCO）的 CancerLinq 为这类活动提供了平台。 在上千名患者参与的大型试验中，新药与标准治疗可能只有 1-3 个月的小幅生存期差异。虽然结果差异显着，但药物的作用可能并没有临床意义。目前没有任何指南规定治疗性新药获得批准所需达到的临床获益的门槛。 其他终点，如药物不良反应或严重不良事件，对患者也有重要意义，生活质量终点能够真实反映患者的日常身体机能。最重要的是，药物毒性对患者的临床获益无害，但如果临床试验中发现和报告的药物毒性，其毒性评估仍
临床试验用药物生产质量管理规范
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附件 临床试验用药物生产质量管理规范 （征求意见稿） 第一章总则 第一条为规范临床试验用药物的生产质量管理，依据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品注册管理办法》，制定本规范。 第二条本规范适用于临床试验用药物包括试验药物、安慰剂生产、质量管理全过程，以及已上市对照药品更改包装、标签等。免疫细胞个体化治疗等新兴治疗产品、已获准上市批准后因新增适应症等需要重新开展临床试验的不适用本规范。 第三条临床试验用药物应当遵循《药品生产质量管理规范》的通用原则，并根据临床试验期间药物的研究特点，以最大限度降低生产环节引入的风险，确保临床试验用药物质量，保障受试者的安全。 第二章质量管理 第四条临床试验用药物生产单位应当参照《药品生产质量管理规范》和相关法律法规，建立有效的质量管理体系，该体系
应当涵盖影响临床试验用药物质量的所有因素，并建立完整的文件系统，确保质量管理体系的有效运行。 第五条麻醉药品和精神药品临床试验用药物的生产应当建立有效的安全管理体系，以防止麻醉药品、精神药品及其生产过程中产生的具有身体依赖性或精神依赖性的中间产品或副产物、衍生物等丢失或流入非法渠道。 第六条申请人应当对临床试验用药物的质量负责，当申请人与临床试验用药物生产单位不同时，申请人应当对生产单位的质量管理体系进行审计，并签订质量协议，明确规定各方责任，确保临床试验用药物质量符合预定的用途。 第七条涉及临床试验用药物生产场地/车间、处方工艺、生产规模、质量标准、关键原材料等的所有变更，应充分评估变更对临床试验用药物带来的安全性风险，所有变更研究均须保留完整记录，确保可追溯性。 第三章人员 第八条所有参与临床试验用药物生产和质量管理的相关人员都应具有相应的资质并经培训合格，具备执行相应任务的能力。负责生产和质量管理的负责人员不得互相兼任。 第九条临床试验用药物生产应当配备放行责任人。放行责 任人承担临床试验用药物放行的职责，确保每批临床试验用药物 — 4 ——
药品临床试验篇(1):药品临床试验管理规范(GCP) 快速报告的标准 3．1应当报告什么 3．1．1单例严重且非预期药物不良反应 所有严重且非预期的药物不良反应都属于快速报告的范畴。这也适用于自发来源的报告以及独立设计或独立目的的各种临床和流行病学研究中的报告，也适用于不是直接向申办者或生产者报告的病例（例如在管理当局的药物不良反应登记或出版物中发现的），应始终注明报告的来源（研究、自发或其他）。 严重但预期的反应通常并不必快速报告。临床研究中与研究产品无关的严重事件，无论预期与否，都不属快速报告的范畴。同样，非严重不良反应，无论预期与否，通常也都不属于快速报告的范畴。 申办者或生产者从任何来源获得的严重且非预期的不良反应的报告，一旦符合快速报告的最低标准，都应当以快速报告的方式向有关管理当局提交报告（见3．2）。 对临床研究中的不良事件需要进行因果关系的评价。由卫生保健专家和申办者判断与药物有合理的可疑因果关系的不良事件称为药物不良反应。上市药物的不良事件报告（自发性报告）因其报告的目的，报告者通常提示因果关系的存在。 许多术语和尺度用于描述药物与事件之间的因果关系（归因性）的程度，如确定的、肯定的、也许的、可能相关或不相关等。诸如"似乎有关"、"怀疑有关"或"因果关系不能被排除"之类的短语也被用来描述原因和作用的关系。然而，目前还没有标准的国际词汇手册。"合理的因果关系"的表达一般地旨在表达这样一种意义，即有事实（证据）和论据提示有因果关系。 3．1．2其他观察 除了严重不良事件或反应的单例报告，还有其他情形也应迅速向管理当局通报，对这些情形应当逐一进行医学和科学的判断。一般来说，可能对药物的受益-风险评价产生实质性影响的信息，或者那些足以考虑改变用药或临床研究的总体实施的信息，均代表这种情形。例如 ①严重且预期的药物不良反应的发生率增加，被认为具有重要临床意义。 ②对患者人群有重要危害，如药物用于治疗威胁生命的疾病时缺乏疗效。 ③最近完成的动物研究中在安全性方面有重要发现（如致癌性）。