苯二氮卓类药物依赖的临床特点
1苯二氮卓类药物都有哪些？
苯二氮卓类（BAD）药物的原始药物利眠灵1955年由Leo Sternbach合成，后经La Roche药厂药理部经过动物实验发现其有精神活性。不久，苯二氮卓类药物第二个药物地西泮问世。目前，全世界有3000余种药物被合成，临床常用药物有数十种。有20余种药物应用于抗焦虑、减轻睡眠障碍、解除肌肉痉挛、控制癫痫发作、以及麻醉前给药。
常用苯二氮卓类药物有：地西泮、氯氮（艹卓）、氟西泮、硝西泮、氯硝西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、劳拉西泮、奥沙西泮、三唑仑、咪达唑仑等。
2苯二氮卓类药物的药理作用
（1）抗焦虑作用，小剂量应用时可改善患者烦躁、不安和紧张等症状。
（2）镇静、催眠作用，使用较大剂量时可产生镇静、催眠作用。
（3）抗癫痫作用，如地西泮可用于治疗癫痫持续状态。
（4）肌肉松弛作用，可缓解肌肉痉挛和肌张力增高等症状。
3苯二氮卓类药物依赖产生的时间
一般来说，苯二氮卓类药物依赖与个体因素有关。与酒精诱发有关。服用药物的时间通常在1～6个月，平均3个月。突然停药可以出现戒断症状，甚至痉挛发作。
此类药物是近40年来发展起来的，最早的苯二氮卓类药物是1960年用于临床的氯氮卓，此後人们通过消除与生理活性无关的基团，和对分子结构中活性较高的部分进行拼环等改造，开发出了副作用更小，在体内更稳定的苯二氮卓类新药，其中的地西泮又名安定，是目前临床应用较多的。[主要品种] 氯氮卓、地西泮等。[作用机制] 放射配体结合试验证明，脑内有地西泮的高亲和力的特异结合位点苯二氮卓受体。其分布以皮质为最密，其次为边缘系统和中脑，再次为脑干和脊髓。这种分布状况与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的GABAA受体的分布基本一致。电生理实验证明，苯二氮卓类能增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应；还有增强GABA与GABAA受体相结合的作用。GABAA受体是氯离子通道的门控受体，由两个α和两个β亚单位（α2β2）构成Cl-通道。β亚单位上有GABA受点，当GABA与之结合时，Cl-通道开放，Cl-内流，使神经细胞超极化，产生抑制效应。在α亚单位上则有苯二氮卓受体，苯二氮卓与之结合时，并不能使Cl-通道开放，但它通过促进GABA 与GABAA受体的结合而使Cl-通道开放的频率增加（不是使Cl-通道开放时间延长或使Cl-流增大），更多的Cl-内流。这就是目前关于GABAA受体苯二氮受体-Cl-通道大分子复合体的概念。现在苯二氮卓受体/GABAA受体的基因密码已被克隆，并在爪蟾卵上得到表达。[药理作用] 苯二氮卓类是抗焦虑、镇静、催眠、抗肌强直、抗癫痫等的常用药物。研究发现，与情绪有关的边缘系统中隔区、海马和杏仁核中存在有苯二氮卓类药物的特殊受体——苯二氮卓类受体，这些神经元在苯二氮卓类药物的作用下，电活动明显降低。因而对焦虑症的紧张、忧虑、恐惧、不安等症状产生治疗作用。苯二氮卓类受体的中枢作用主要与增强γ-氨基丁酸能神经功能有关。γ-氨基丁酸是重要的中枢抑制性递质，与受体结合后使突触后膜对氯离子的通透性增强而致超极化。根据目前关于生物膜上液体镶嵌模式概念，认为苯二氮卓类受体、γ-氨基丁酸受体、γ-氨基丁酸调控蛋白及氯离子通道在神经细胞膜上组成一个超分子功能单位。一般情况下，γ-氨基丁酸受体被调控蛋白所掩盖，妨碍了γ-氨基丁酸受体的暴露与激活，因而抑制了受体与γ-氨基丁酸的结合能力。苯二氮卓类药物与其受体结合后，可改变调控蛋白的构型，解除了γ-氨基丁酸受体的抑制，于是呈现中枢抑制作用。目前认为这是苯二氮卓类药物用于镇静、催眠的机理。某些苯二氮卓类药物（如地西泮），小剂量可减弱脑干网状结构对脊髓中突触前抑制，因而抑制多突触反射，从而呈现出中枢性肌松作用。临床上可用于缓解各种神经病变（如脑血管意外、脊髓损伤等）引起的肌强直，以及局部病变引起的肌肉痉挛和破伤风惊厥。本类药物口服吸收迅速，脂溶性高，易进入脑组织。静脉注射给药起效快，但又较快地转移到其它组织（如脂肪），故作用时间短。主要由肾排泄。有相当部分进入肠肝循环，连续使用有蓄积性，长期服药可以成瘾。[不良反应] 催眠剂量的此类药物可引起眩晕、困倦、乏力、精细运动不协调等不良反应大剂量应用会造成共济失调、运动能力障碍、皮疹、白细胞减少，久服会引起耐受和依赖。[毒副作用] 苯二氮卓类抗焦虑药这是一类具有良好抗焦虑作用及催眠作用的药物，且副作用较小，故目前在临床上得到广泛使用，这类药物虽然成瘾性较小，但如果长期或大量使用，也会产生依赖现象。[禁忌] 孕妇和哺乳妇女忌用。
精神毒品苯二氮卓类药物 苯二氮卓类精神药物在医学上被广泛用于治疗焦虑和失眠，大多为片剂、胶囊、也偶尔作为注射剂。它们作为中枢神经系统（CNS）的抑制剂。“利眠宁”是第一个在1957年和1961年被合成引入中医药，苯二氮卓类药物属国际管制。 分子结构：地西泮 分子式：C 16 ? 13 CIN 2 O 分子量：284.7
物理形态 片剂，胶囊剂，注射剂（如地西泮，劳拉西泮，咪达唑仑）。 药理 苯二氮卓类药物是一类中枢神经系统抑制剂，会使人出现困倦及睡眠的感觉。他们的行刺激整个中枢神经系统的各种抑制性神经递质受体的结合。较早的药物如巴比妥酸盐，苯二氮卓类药物被广泛用于医药等治疗焦虑症（抗焦虑药）和失眠（镇静/安眠药），以及其他的心理恐慌症。 不同的苯二氮卓类药物有不同的药理活性的形式：短效药物的半衰期少于24小时，如咪达唑仑，中间作用的化合物代谢的速率。作为硝西泮的半衰期大于24小时，而长效的化合物如地西泮的半衰期大于48小时。这样的半衰期因人而异，老年人往往代谢这些药物的速度要慢得多。副作用的风险则是：嗜睡，步态瞒珊，精神错乱，判断力下降，失忆症等。 在医学上，苯二氮卓类药物应该只被用于短期缓解焦虑或失眠，这是因为耐受性和依赖性可能会发生在被人体摄入后的几个星期。戒断症状及体征，轻微的尾焦虑，失眠和做恶梦。主要症状包括知觉障碍，精神异常，体温过高而危及生命。 国际控制下的苯二氮卓类药物 镇静/安眠药：溴替唑仑、舒乐安定、氟硝西泮、氟西泮、氯甲西泮、咪达唑仑、硝甲西泮、硝西泮、替马西泮、三唑仑。 抗焦虑药：阿普唑仑、溴西泮、利眠宁、氯巴占、氯硝西泮、洛西泮、地西泮、氟地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、美达西泮、去甲西泮、奥沙西、普拉西泮。 资料为https://www.doczj.com/doc/5315103539.html,提供
本科毕业论文 题目：1,4-苯并二氮杂?类衍生物的 合成方法研究进展 学院：化学与环境工程学院 班级：09应化3班 姓名：陈伟伟 指导教师：解海职称：讲师完成日期：2013 年06 月05 日
1,4-苯并二氮杂?类衍生物的合成方法研究进展 摘要: 1,4-苯并二氮杂?类衍生物是一类具有特殊环结构的杂环化合物，在十九世纪被首次发现。其拥有广泛的药用价值和生理活性，而且很多合成出来的化合物,如具有镇静催眠等作用的已经作为临床用药。由于其拥有很高的应用前景和研究价值，所以其合成方法的研究也已经成为了有机化学合成的一个热点。本文对1,4-苯并二氮杂?类衍生物的合成方法进行了比较详细的综述。 关键词: 1,4-苯并二氮杂?，合成方法，研究进展
目录 1 前言 (1) 1.1 1,4-苯并二氮杂?的基本结构 (1) 1.2 1,4-苯并二氮杂?在医药方面的应用 (1) 2 1,4-苯并二氮杂?的合成 (2) 2.1 1,4-苯并二氮杂?的合成方法分类 (2) 2.1.1 多组分“一锅反应”制备法 (3) 2.1.2 氨基与卤素之间的交叉偶联反应制备法 (6) 2.1.3 氨基与羰基的缩合反应制备法 (8) 展望 (9) 参考文献 (9) 致谢 (14)
1 前言 1,4-苯并二氮杂?类衍生物是一类具有特殊环结构的杂环化合物，在十九世纪被首次发现。拥有广泛的药用价值和生理活性，其合成方法的研究以引起了相关领域研究人员的重视。 1.1 1,4-苯并二氮杂?的基本结构 1,4-苯并二氮杂?是一类特殊的七元杂环苯并稠环化合物。其基本骨架结构见图1。根据七元杂环的不饱和程度，可以将其分为四氢或二氢化合物。另外，与七元杂环并环的除了苯环，还可以是吡啶、吡咯、呋喃和噻吩等杂环； 也可以是多并的稠环化合物，还可以是单并的二环化合物。 N N 1234 5 6 7 89 图1 Scheme 1 1.2 1,4-苯并二氮杂?在医药方面的应用 1,4-苯并二氮杂?类衍生物是苯并二氮杂?类化合物的一个重要分支, 具有极其广泛的药用价值和生理活性[1]。如具有抑郁抗、抗惊厥、抗焦虑、止痛[2] 、安眠、镇静、抗神经过敏和消炎等特性[3] 。多年来对其进行的深入研究使得具有抗焦虑、消炎等作用的药物被合成生产出来。 由于1,4-苯并二氮杂?类化合物所具有的药用价值和生理活性，而且相关药物在使用过程中所引发的副作用小，使得药学界对其比较关注, 从而研究他们的药理活性与分子结构之间的关系也逐渐引起人们极大的兴趣。 1,4-苯并二氮杂?(1,4-benzodiazepine)，是最先被发现的具有―特权结构‖的一类化合物。特权结构是来源于药物的发明过程中筛选的先导化合物，它指的是能够与多种受体结合的单一的分子骨架(a single molecular framework able to provide ligands for diverse receptors)[4] ，是可以承载多种药理活性的药物分子的亚结构。1988年，特权结构的概念由Evans 正式提出，他发现 1,4-苯并二氮杂?化合物能够与多种受体，如胃泌激素、胆囊收缩素等多种受体结合。除此之外，苯并二氮杂?骨架还可以作为钾离子通道阻断剂，法呢基蛋白质转移酶抑制剂、k-分泌酶抑制剂、神经激肽-1 拮抗剂、抗组胺、抗肿瘤、抗过敏等很多的生理活性。像这种可以作用在多个生物靶点上的结构骨架就被称为特权结构，在研究1,4-苯并二氮杂?的药理活性和分子结构之间关系的过程中而慢慢的形成了这一概念[5] 。 由于特权结构的特殊性，引起很多研究小组的注意，而且一些小组在研究特权结
艾司唑仑： 本品为短效苯二氮卓类镇静、催眠和抗焦虑药，对人有镇静催眠作用。在肝脏代谢。经肾排泄，排泄缓慢。过量引起呼吸抑制或低血压，中枢神经抑制。轻度依赖，突然停用可有戒断症状。 阿普唑仑： 本品为新的BDZ类药物，具有同地西泮相似的药理作用，有抗焦虑、抗抑郁、镇静、催眠、抗惊厥及肌肉松弛等作用。在肝脏代谢。经肾排泄。突然停用可有戒断症状。 苯二氮卓类药物分类： 长效类：地西泮、利眠灵、氟安定、氯硝安定 中效类：舒乐安定、阿普唑仑、氯氮 短效类：三唑仑、普拉安定、克罗西培、咪唑安定。 苯二氮卓类药物中毒的临床表现 轻度：头晕、嗜睡、语言含混不清，共济失调、意识模糊。 重度：可出现昏迷、呼吸抑制、血压下降等表现，一般较巴比妥类药物轻。 苯二氮卓类药物中毒的治疗 1.清除药物：洗胃，活性炭吸附，血液灌流 2.对症治疗：呼吸道通畅、防止误吸、监测生命体征、升压、呼吸支持、维持内环境、防治感染及脏器功能损伤等。 3.特效解毒药：氟马西尼（半衰期短，需要重复用药）。 急救要点： 1、排出毒物：催吐 2、洗胃 3、补液 4、应用利尿剂 5、应用特异解毒剂 6、血液灌流 7、中枢兴奋剂 护理： 1、饮食清淡，多喝水，富含膳食纤维的食物 2、昏迷患者，压疮、坠积性肺炎、泌尿系感染等的预防 3、躁动患者防止受伤镇静保护性约束 4、生命体征的观察：呼吸抑制低血压 5、心理护理 氟马西尼 适应症：苯二氮卓类药物之中毒解救。也可用于乙醇中毒之解救。 药理学：本品为有选择性的苯二氮卓类拮抗药。其化学结构与苯二氮卓类近似，作用于中枢的苯二氮卓（BZD）受体，能阻断受体而无BZD样作用 注意事项：（1）哺乳妇女、混合性药物中毒者慎用。（2）用药注意：①使用本品前，曾经长期使用苯二氮卓类的病人，如快速注射本品，会出现戒断症状，如焦虑、心悸、恐惧等，故应缓慢注射。戒断症状较重者，可缓慢静脉注射地西泮5mg或咪达唑仑5mg。②使用本
苯并二氮杂卓类药物 一）典型药物与化学性质 1,4-苯并二氮杂卓类药物是目前临床上应用最广泛的抗焦虑 药典型药物有氯氮卓、地西泮 主要化学性质 1.弱碱性。苯并二氮杂卓的环氮原子具有碱性，可用非水滴定。 2.可与某些金属离子生成沉淀,如与碘化铋钾生成红色沉淀。 3.结构中具有共轭体系在紫外区有特征吸收 4.硫酸一荧光反应。苯并二氮杂卓类药物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下, 呈现不同颜色的荧光。 5.分解产物的性质地西泮经水解后得到甘氨酸可呈茚三酮反应氯氮卓水解后呈 芳伯胺反应 二鉴别反应 1.硫酸-荧光反应该类药物溶于硫酸后在紫外光下（365nm）呈现不同颜色的荧光，且在浓硫酸中荧光的颜色与在稀硫酸中的颜色不同 药物浓硫酸稀硫酸 地西泮黄绿色黄色 氯氮卓黄色紫色 硝西泮淡蓝色蓝绿色 艾司唑仑亮绿色天蓝色 2.沉淀反应 苯骈二氮杂卓类药物，在盐酸溶液中可与碘化铋钾试液反应生成红色碘化铋盐沉淀。 3.1 位氮未被取代的苯骈二氮杂卓药物水解后呈芳伯胺反应。氯氮卓、艾司唑仑和奥沙西泮的盐酸溶液（1~2）缓缓加热煮沸，放冷，加恶霸硝酸钠和碱性萘吩试液生成橙红色沉淀。 4.地西泮水解后得甘氨酸，水解液经碱中和后，加茚三酮试液，加热，溶液呈紫色。 5.紫外光谱特征苯骈二氮杂卓类药物分子结构中有共轭体系，在紫外光区有特征 吸收。目前 各国药典均利用这一物性鉴别本类药物。 如药物溶剂max(nm) 地西泮0.5%硫酸甲醇溶液242,284,366 氯氮卓盐酸（9 1000）溶液244~248,306~31 6.薄层色谱法 由于本类药物结构相似，不易分离、鉴别，因此薄层色谱法常被用于本类药 物的系统鉴别。（详细请参阅其它有关研究报道） 三.含量测定 （一）非水滴定法
苯二氮卓类药物的作用机制、药理作用、临床用途及代表药？ 作用机制: 苯二氮卓类口服吸收良好，约lh达血药峰浓度。其中三唑仑吸收最快；奥沙西泮和氯氮卓口服吸收较慢，肌内注射吸收也缓慢，且不规则。欲快速显效时，应静脉注射。 苯二氮卓类血浆蛋白结合率较高，其中安定的血浆蛋白结合率高达99％。因 其脂溶性很高，故能迅速向组织中分布并在脂肪组织中蓄积。静脉注射时首先分布至脑和其他血流丰富的组织和器官。脑脊液中浓度约与血浆游离药物浓度相等。随后进行再分布而蓄积于脂肪和肌组织中其分布容积很大，老年患者更大。 此类药物主要在肝药酶作用下进行生物转化。多数药物的代谢产物具有与母体药物相似的活性，而其t1/2 则比母体药物更长。例如氟两泮的血浆t1/2，仅2～ 3h，而其主要活性代谢产物N－去烷基氟西泮的血浆t1/2 却在50h以上。连续应用长效类药物时，应注意药物及其活性代谢物在体内蓄积。苯二氮卓类及其代谢物最终与葡萄糖醛酸结合而失活，经肾排出。结构中含羟基者可直接与葡萄糖醛酸结合而失活，这一途径较少受其他因素影响。结构上7位上有硝基者（如硝西泮）在生物转化时，硝基还原成氨基，进一步乙酰化为乙酰氨基，两种代谢物均无生物活性，且此代谢途径也较少受其他因素影响。但本类药物在体内的氧化代谢则易受肝功能、年龄和同时饮酒的影响，使t1/2 延长。 药理作用以及临床应用: 1.抗焦虑作用：苯二氮卓类药物小剂量对人有良好抗焦虑作用。作用发生快而确实，能显著改善患者恐惧、紧张、忧虑、不安、激动和烦躁等焦虑症状。地西泮的抗焦虑作用选择性高，对各种原因导致的焦虑症均有效，且可产生暂时记忆缺失，麻醉前给药，可缓解患者对手术的恐惧情绪，减少麻醉药用量，增加其安全性，使患者对术中的不良刺激在术后不复记忆。这些作用优于吗啡和氯丙嗪。临床也常用于心脏电击复律或内镜检查前给药，多用地西泮静脉注射。 2.镇静催眠作用：苯二氮卓类随着剂量加大，出现镇静催眠作用。对人的镇静作用温和，能缩短诱导睡眠时间，提高觉醒阈，减少夜间觉醒次数，延长睡眠持续时间。苯二氮卓类可诱导各类失眠的患者入睡。 苯二氮卓类对REMS影响较小，停药后出现REMS反跳性延长较巴比妥类轻，因而停药后多梦较巴比妥类少见。此外，苯二氮卓使NREMS的2期延长，4期缩短，可减少发生于4期的夜惊或夜游症，巴比妥类则无此作用。一般来说，苯二氯卓类催眠作用较近似生理性睡眠。 3.抗惊厥、抗癫痫作用：苯二氮卓类药物有抗惊厥作用，其中地西泮和三唑仑的作用尤为明显，临床用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。
1《药理学》考试试卷 一、填空题（20分） 二、名词解释（15分） 三、单项选择题（20分） 四、多项选择题（10分） 五、简答题：（20分） 六、案例题或者判断题：（5分） 七、论述题：（10分） 部分题例模式： 一、填空题 1.去甲肾上腺素临床主要用于和的治疗。 2.常用抗心绞痛药有、、等三类。 3.具有抗尿崩症作用的利尿药是。 二、名词解释（每小题2分，共10分，把正确答案写在答题纸上） 1.不良反应 2.药动学 三、单项选择题: 1.阿托品药理作用不包括： A.抑制汗腺分泌 B.降低眼内压 C.解除小血管痉挛 D.松驰内脏平滑肌 E.拮抗迷走神经过度兴奋 2.新斯的明兴奋骨骼肌作用的主要机制是： A.兴奋N1受体 B.兴奋M受体 C.抑制胆碱酯酶 D.激活胆碱酯酶 E.以上都不是 3.以下描述哪项正确： A.东莨菪碱和氯丙嗪均可用于预防晕动性呕吐 B.吗啡与阿司匹林在镇痛方面效果相同 C.毛果芸香碱和阿托品均可用于治疗青光眼 D.地塞米松和保泰松均是糖皮质激素类药物 E.酚妥拉明和卡托普利均可用于慢性心功能不全的治疗 四、多项选择题 1.阿司匹林的不良反应包括： A.胃肠道反应 B.过敏反应 C.凝血障碍 D.水钠潴流 E.溶血性贫血 2.对地西泮的描述哪些是正确的 A.小剂量有抗焦虑作用 B.安全范围大，无成瘾性
C.剂量加大，依次产生镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫、麻醉、麻痹等作用 D.用于催眠，其依赖性、耐受性、反跳现象较轻 E.其作用机制与增强中枢G A B A能神经功能有关 3.酚妥拉明的药理作用有： A.α受体阻断作用 B.拟D A作用 C.拟胆碱作用 D.拟组胺作用 E.β受体阻断作用 五、影响药物发挥疗效的因素是哪些？ 六、判断题（每题1分，共10分，把正确答案写在答题纸上） 1.口服和直肠给药都会发生首关消除。() 2.喹诺酮类药物通过抑制细菌D N A回旋酶，阻碍D N A合成而导致细菌死亡。() 3.普萘洛尔可减少肾素的释放。() 4.甲苯磺丁脲不但能口服，而且对胰岛功能完全丧失的重症糖尿病人也有效， 故可完全代替胰岛素。() 5对乙酰氨基酚可抑制下丘脑P G合成酶而发挥解热作用。（） 6.限制吗啡在临床上应用的主要原因是其具有呼吸抑制作用和成瘾性的特点。() 7.酸化尿液可提高磺胺类药物的抗菌作用。() 8.糖尿病患者应慎用氢氯噻嗪。() 9.氨基糖苷类与β-内酰胺类抗生素对静止期细菌杀菌能力强。() 10.某些微生物产生的代谢物质，对另一些微生物有抑制或杀灭病作用，称抗生素。( ) 七、论述题 1.青霉素严重的不良反应是什么？应如何防治？ 2.简述阿司匹林的药理作用与用途。
苯并二氮杂卓类药物 （一）典型药物与化学性质 1,4-苯并二氮杂卓类药物是目前临床上应用最广泛的抗焦虑药。 典型药物有氯氮卓、地西泮 主要化学性质 1.弱碱性。苯并二氮杂卓的环氮原子具有碱性，可用非水滴定。 2.可与某些金属离子生成沉淀,如与碘化铋钾生成红色沉淀。 3.结构中具有共轭体系在紫外区有特征吸收 4.硫酸—荧光反应。苯并二氮杂卓类药物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，呈现不同颜色的荧光。 5.分解产物的性质 地西泮经水解后得到甘氨酸可呈茚三酮反应 氯氮卓水解后呈芳伯胺反应 二鉴别反应 1.硫酸-荧光反应 该类药物溶于硫酸后在紫外光下（365nm）呈现不同颜色的荧光，且在浓硫酸中荧光的颜色与在稀硫酸中的颜色不同 药物浓硫酸稀硫酸 地西泮黄绿色黄色. 氯氮卓黄色紫色 硝西泮淡蓝色蓝绿色 艾司唑仑亮绿色天蓝色 2.沉淀反应 苯骈二氮杂卓类药物，在盐酸溶液中可与碘化铋钾试液反应生成红色碘化铋盐沉淀。 3.1位氮未被取代的苯骈二氮杂卓药物水解后呈芳伯胺反应。氯氮卓、艾司唑仑和奥沙西泮的盐酸溶液（1~2）缓缓加热煮沸，放冷，加恶霸硝酸钠和碱性β-萘吩试液生成橙红色沉淀。 4.地西泮水解后得甘氨酸，水解液经碱中和后，加茚三酮试液，加热，溶液呈紫色。 5.紫外光谱特征 苯骈二氮杂卓类药物分子结构中有共轭体系，在紫外光区有特征吸收。目前各国药典均利用这一物性鉴别本类药物。 如药物溶剂λmax(nm) 地西泮0.5%硫酸甲醇溶液242,284,366 氯氮卓盐酸(9→1000)溶液244~248,306~310 6.薄层色谱法 由于本类药物结构相似，不易分离、鉴别，因此薄层色谱法常被用于本类药
《药理学》第09章在线测试 《药理学》第09章在线测试剩余时间：57:03 答题须知：1、本卷满分20分。 2、答完题后，请一定要单击下面的“交卷”按钮交卷，否则无法记录本试卷的成绩。 3、在交卷之前，不要刷新本网页，否则你的答题结果将会被清空。 第一题、单项选择题（每题1分，5道题共5分） 1、苯二氮卓类作用机制是 B、增强GABA与GABAA受体的结合力，增加氯离子通 A、直接抑制中枢神经功能 道开放频率 C、作用于GABA受体，增加氯离子通道开放时间 D、诱导生成一种新的蛋白质而起作用 2、苯巴比妥钠连续应用产生耐受性的主要原因是 A、再分布于脂肪组织 B、诱导肝药酶使自身代谢加快 C、排泄加快 D、被单胺氧化酶破坏 3、苯巴比妥过量中毒，为了促使其排泄，可 A、碱化尿液，使其解离度增大，增加肾小管再吸收 B、碱化尿液，使其解离度减小，增加肾小管再吸收 C、碱化尿液，使其解离度增大，减少肾小管再吸收 D、酸化尿液，使其解离度增大，减少肾小管再吸收 4、苯二氮卓类与巴比妥类比较，前者没有哪一项作用 A、镇静催眠 B、抗焦虑 C、麻醉作用 D、抗惊厥 5、苯二氮卓类急性中毒时，选用的解毒药物是 A、氟马西尼 B、尼可刹米 C、山梗菜碱 D、卡马西平 第二题、多项选择题（每题2分，5道题共10分） 1、关于苯二氮类镇静催眠药的叙述正确的是 A、是目前最常用的镇静催眠药
B、临床上可用于治疗焦虑症 C、具有较强的肌松作用 D、可用于治疗小儿高热惊厥 E、长期应用不会产生依赖性和成瘾性 2、苯二氮卓类药物的药理作用包括 A、镇静催眠 B、抗惊厥 C、抗焦虑 D、麻醉 E、中枢性肌松作用 3、关于地西泮不良反应的叙述，错误的是 A、治疗量可见困倦等中枢抑制作用 B、治疗量口服可产生心血管抑制 C、大剂量引起共济失调等现象 D、长期服用可产生依赖性和成瘾性 E、停药后产生阶段症状 4、与巴比妥类相比，苯二氮卓类药物催眠具有下列特点 A、依赖性、戒断症状轻 B、不诱导肝药酶 C、对快波睡眠影响小，停药后反跳较轻 D、大剂量会引起麻醉 E、安全范围较窄 5、关于巴比妥类药物，下列说法正确的是 A、是肝药酶的诱导剂
第三次作业 第12、13章 一、问答题 1、试述diazepam的作用机制、药理作用及临床应用。 答：diazepam（地西泮）a.作用机制：苯二氮桌类与GABA结合于同一GABAA受体-氯离子通道复合物，苯二氮卓类通过促进GABA与GABAA受体的结合易化GABA功能，增加率离子通道开放的频率，使细胞外的氯离子大量进入细胞内导致神经元超极化，使其兴奋性降低，从而发挥镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌松和抗惊厥作用。 b.药理作用：主要作用于中枢神经系统，产生抗焦虑作用、镇静催眠作用、中枢性肌松和中枢性肌松。 c.临床应用：（1）抗焦虑作用：适用于焦虑症、焦虑性抑郁、各种躯体疾病如脑血管疾病等引起的焦虑症状；（2）镇静催眠作用：对各种原因引起的失眠有效；（3）中枢性肌松：临床上可用于大脑麻痹患者、脑血管意外或者脊髓损伤引起的肌肉僵直，也用于缓解关节病变、腰肌劳损所致的肌肉痉挛；（4）抗惊厥、抗癫病作用：临床上用于辅助治疗破伤风、药物中毒、小儿高热所致的惊厥。本品对癫病大发作的疗效好。 2、简述癫痫的类型及治疗代表药。 答：（1）癫痫的类型：临床表现为不同的运动、感觉、意识和自主神经功能紊乱症状。根据癫病发作的临床表现，可分为局限性发作和全身性发作。a.局限性发作包括单纯性局限性发作和复合型局限性发作（神经运动性发作），前者是局部肢体运动或感觉异常，无意识障碍；后者是出现意识障碍和精神症状等部分性发作发展至全身性发作。b.全身性发作包括小发作（失神性发作）、大发作（全身性发作）、肌阵挛性发作和癫痫持续状态，小发作是分典型性发作和不典型性发作，突然知觉丧失，动作中断；大发作是全身阵挛性抽搐，意识丧失；肌阵挛性发作是依年龄分婴儿、儿童、青春期肌阵挛；癫痫持续状态是大发作持续状态，反复抽搐，持续昏迷，不及世界就危及生命。（2）治疗代表药：苯妥英钠又叫大仑丁、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、乙酰胺、丙戊酸钠、苯二氮卓类。 3、简述硫酸镁不同给药途径的适应证及其抗惊厥作用的机制。答：（1）硫酸镁不同给药途径的适应证： a.口服导泻，与肠道检查或术前准备、清除肠道内毒物，亦用于某些驱虫药的导泻； b.口服利胆，临床用于阻塞性黄疸及慢性胆囊炎； c.注射抑制中枢神经兴奋，临床用于抗惊厥、子痫、破伤风、高血压、脑病及急性肾性高血压； d.注射扩张血管，治疗心绞痛； e.外用热敷可消炎去肿，用于治疗静脉炎。（2）惊厥作用的机制：神经化学传递和骨骼及收缩均需钙离子参与，镁离子和钙离子由于化学性质相似，可以特异地抑制钙离子受点，拮抗钙离子的作用，结果是神经肌肉接头处Ach减少，骨骼肌紧张性降低，肌肉松弛。 二、填空题 1.苯二氮卓类减少睡眠诱导时间，增加睡眠持续时间，减少觉醒次数。 2.巴比妥类药物随剂量增加，可依次出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用。 3.为下列情况选药：癫痫大发作卡马西平，癫痫小发作氯硝西泮，三叉神经痛
苯二氮?类具有使用安全、起效快、耐受性良好的特点。目前，仍是使用最广泛的催眠药。 苯二氮?类药物可缩短入睡时间、减少觉醒时间和次数、增加总睡眠时间。按药物的半衰期长短分为短效、中效、长效三类。 苯二氮?类药物可产生近似生理性睡眠。治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围大。对肝药酶几乎无作用，不影响其他药物的代谢。依赖症戒断症状较巴比妥类药物较轻。 （1）短效类（半衰期<12小时）：如三唑仑、咪达唑仑（速眠安）、去甲羟安定、溴替唑仑等。主要用于入睡困难和易醒。 （2）中效类（半衰期12～20小时）：常用的有羟基安定、氯羟安定、舒乐安定、阿普唑仑（佳乐定）、氯氮卓（利眠宁）等，主要用于入睡困难。 （3）长效类（半衰期20～50小时）：如安定、硝基安定、氯硝安定、氟基安定、氟硝安定等，对于早醒和惊醒后难以再入睡较有效。 苯二氮?类主要副作用有： （1）残留效应，即白天的残留效应是指药物夜间的催眠效应延长到第二天白天，产生了不良反应，如宿醉效应、头晕、嗜睡等。 （2）遗忘效应，是指在服药后不能记忆信息。其遗忘程度与药物的血浆浓度有关，即药物剂量越大，血中浓度也越高，遗忘也越严重。 （3）停药效应，即苯二氮?类药物最常见的停药反应是反跳性失眠。反跳性失眠是一种睡眠紊乱，指在开始停药后1-2个晚上失眠症状比治疗前还要严重，常见于服用比较短效的药物停药后。建议在用药时从产生疗效的最小剂量开始，并且在停药时逐渐减量。 （4）成瘾性，即药物依赖主要有两方面：一、心理依赖和躯体依赖。苯二氮?类药物可以产生药物依赖，主要由于：失眠→苯二氮?类药物治疗→出现反跳性失眠→需要继续药物治疗→产生耐受性→需要加大药物剂量治疗→出现药物依赖→无法终止治疗。这些副作用在短效的苯二氮?类药物中最易出现；二、长效苯二氮?类药物则显效慢，其抑制呼吸作用与白日残留作用较强。为避免以上的不良反应发生，目前主张以最小有效剂量、短期间断性使用来达到满意的睡眠。按美国食品药物管理局的规定，苯二氮?类药物作为催眠使用不宜超过4周。
五种苯二氮卓类安眠药的体外代谢研究 发表时间：2019-03-27T15:15:17.103Z 来源：《医师在线》2018年11月21期作者：赵宁[导读] 目前我国临床医学主要在神经官能症的临床治疗中主要采用苯二氯卓类和巴比妥两种安眠镇定药物 （甘肃省天水市公安局甘肃省天水市； 741000） 【摘要】目前我国临床医学主要在神经官能症的临床治疗中主要采用苯二氯卓类和巴比妥两种安眠镇定药物，其中苯二氯卓类安眠药物因其毒性较小，受体适应度高等优势有着更广泛的应用，苯二氮卓类成分安眠药在我国临床医学应用范围较广，除了作为上述症状的缓解药物意外在手术前麻醉中也有大量应用。但该类药物过量使用会对人体带来较大的伤害，对大脑和中枢神经系统都有着不同程度的破坏。同时因其直接作用于大脑神经系统，可以造成昏迷的药理特点，也让其成为不法分子的犯罪工具。从事抢劫、强奸、诈骗等犯罪活动。为了更好的规划此类药物的使用，提高其临床使用价值，提高此类药物犯罪的侦破力度更高的维护社会治安，我国应加强对此类药物代谢的研究，课题研究由此出发，分析研究苯二氯卓类安眠药物的药理作用和毒性表现，并对较为常见的五种苯二氯卓类安眠药物的药理作用和代谢过程进行了分析和研究，旨在为我国苯二氯卓类安眠药的代谢研究提供借鉴。 【关键字】苯二卓类安眠药；体外代谢；代谢产物 [ 中图分类号 ]R2 [ 文献标号 ]A [ 文章编号 ]2095-7165（2018）21-0673-01 一、苯二氯卓类药物的毒性以及中毒症状 苯二氯类镇定药品，同比较巴比妥类别的药品，就其毒性而言，前者剂量管理要求管理不严格，且毒性低。总的来看，其药物的使用安全度高。患者低剂量服用无明显不适，长期服用亦不会有明显的中毒症状。但语此类药物容易让人体产生强烈的药物依赖性，患者在成瘾后长时间的超剂量服用会出现多种中毒症状，可能危及生命，苯二氯卓类安眠镇定药物的中毒症状根据受体体制差别有所不同。苯二氯卓类药品同人体的反应是不一样的，其中毒症状也就存在差异。但是，也有同样的中毒症状，如头晕乏力、便秘以及手脚抽搐等。如一次大剂量服用可能一直导致呼吸衰竭和昏迷。老年人群体对于药品的使用，势必要注意，避免发生严重的中毒现象。假设因药物服用而死亡的，即使是借以解刨尸体的形式，也很难区分是哪类药品致其死亡。 二、苯二氯卓类药物药理作用机制 苯二氯卓类安眠镇定药物在临床应用主要作为精神官能症的辅助缓解作用，以及术前的镇定用药。其药理机制是通过刺激人体神经中枢中苯二氯受体。从而在一定程度上提了高氨基丁酸的传递作用。促使BZDS受体与CABAX相结合，从而激活CABA受体，此时神经元、5-羟色按、肾上腺素、多巴胺等激素的释放均受到抑制。就边缘系统而言，在药物的协同作用影响下，势必能够达到抗焦虑的效果。 三、常用苯二氮卓类安眠药的理化性质和代谢分析 苯二氮卓类安眠药，作为典型的安眠药类型之一，该药物问世的时间是在20世纪50年代。其原型为BZDS化合物。经过几十年的不断发展和完善最终演变为现在在临床医学中有广泛应用空间的苯二氮卓类安眠药物。此类药物可以在强酸中水解，温度高低对其药物反应有着正相关的影响。此类药物进入人体后可以迅速被吸收，根据个体差别作用时间2小时到50小时不等。该安眠药物特点是脂溶性强。具体为：人服用后，很容易被自身的组织吸收，以而取代肝代谢，最后从肾脏内排出。过量服用对肝肾等脏器压力较大（一）安定 安定的化学全称为1-甲基-苯基-7-氯-1.3-二氢-2h-1，4-苯井二氮杂卓-2-酮。作为苯二氯卓类安眠药典型的、知名度较高的一类新药品。在临床中主要用于。焦虑症、惊厥、癫痫、炎症引发的反射性肌肉痉挛、惊恐症、肌肉紧张型头疼等症状的辅助治疗和缓解性药物。安定直接作用于人体中枢神经系统，超剂量服用会直接导致昏迷。长期服用对人体反应能力等应激能力都有所影响。安定服用后通过肝脏内部的cyp450色素代谢酶代谢。由肾脏排出体外， （二）奥沙西泮 奥沙西泮，别称去甲羟基安定。该药物往往不会借以cyp450色素酶进行代谢，取而代之的是葡萄糖醛酸应用于代谢活动。待药品被人体吸收之后，在肝脏内，便会同葡萄糖醛酸结合，最后从肾脏内排出。经过严格的司法鉴定、临床试验，葡萄糖苷酸奥沙西泮，实为典型的奥沙西泮药物代谢药品。 （三）利眠宁 利眠宁，别称氯氮卓，其外观为淡黄色的、结晶状的粉末。是典型的苯二氮卓b类的镇定安眠的药品。化学名为7-氯-2-甲氨++980u76‘’基-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物；氯氮;此类药物临床中一般口服使用。需要浓度个体差异较大，生物利用度约86%。临床中一般被用于墙皮症、焦虑性神经官能症、失眠、神经衰弱、高血压导致的头部疼痛等症状的辅助药物。半衰期较短仅为安定的一半，利眠宁在进入人体后，在肝脏内通过cyp450完成药物代谢。代谢产物主要由去甲基利眠宁和去甲基安定两种成分。80%伴随尿液排出体外，剩余部分伴随大便排出。 （四）尼美西泮 尼美西泮化学名为7-氯-1-甲基-5-苯基-二氢-1H-1,4-苯并二氯杂卓，属于苯二氯卓b类安眠药物。在焦虑症和儿童行为障碍等病症的临床治疗中有较多应用。尤其在老年焦虑、老年神经衰弱和老年失眠中使用较多。但该诶药物依赖性较大。 （五）舒乐安定 舒乐安定，别名艾司艾斯唑轮。该药品，主要是应用与手术前的镇定药物。且广泛应用于以下症状，如失眠症、焦虑症、癫痫症以及其他症状。同时在2017年国际癌症组织公布的治安物清单中，舒乐安定被列与其中。舒乐安定化学名为6-苯基-8-氯-4H-〔1,2,4〕-三氮唑[4,3-α]〔1,4〕苯并二氮杂?，分子结构为C16H11ClN4，为白色结晶粉末，不溶于水，荣誉甲醇。舒乐属于短小BDZ类镇静药物。在镇静和催眠的药理作用上是尼美西泮的四倍以上。口服两小时后血药浓度达到最高点，半衰期与尼美西泮接近。该药通过降低大脑组织氧化过程，让人体对外界刺激的感受度降低起到镇静作用。舒乐是在肝脏内，同cyp450酶发生反应，结束代谢的，最后以肾脏内为主要转化器官，以尿液形排出，。形成的具体代谢物品为4-轻基舒乐安定。
苯二氮卓类药物地作用机制、药理作用、临床用途及代表药？ 作用机制: 苯二氮卓类口服吸收良好，约达血药峰浓度.其中三唑仑吸收最快；奥沙西泮和氯氮卓口服吸收较慢，肌内注射吸收也缓慢，且不规则.欲快速显效时，应静脉注射.b5E2R. 苯二氮卓类血浆蛋白结合率较高，其中安定地血浆蛋白结合率高达％.因其脂溶性很高，故能迅速向组织中分布并在脂肪组织中蓄积.静脉注射时首先分布至脑和其他血流丰富地组织和器官.脑脊液中浓度约与血浆游离药物浓度相等.随后 进行再分布而蓄积于脂肪和肌组织中其分布容积很大，老年患者更大.p1Ean. 此类药物主要在肝药酶作用下进行生物转化.多数药物地代谢产物具有与母体药物相似地活性，而其则比母体药物更长.例如氟两泮地血浆，仅～，而其主要活性代谢产物－去烷基氟西泮地血浆却在以上.连续应用长效类药物时，应注意药物及其活性代谢物在体内蓄积.苯二氮卓类及其代谢物最终与葡萄糖醛酸结合而失活，经肾排出.结构中含羟基者可直接与葡萄糖醛酸结合而失活，这一途径较少受其他因素影响.结构上位上有硝基者（如硝西泮）在生物转化时，硝基还原成氨基，进一步乙酰化为乙酰氨基，两种代谢物均无生物活性，且此代谢途径也较少受其他因素影响.但本类药物在体内地氧化代谢则易受肝功能、年龄和同时饮酒地影响，使延长.DXDiT. 药理作用以及临床应用: .抗焦虑作用：苯二氮卓类药物小剂量对人有良好抗焦虑作用.作用发生快而确实，能显著改善患者恐惧、紧张、忧虑、不安、激动和烦躁等焦虑症状.地西泮地抗焦虑作用选择性高，对各种原因导致地焦虑症均有效，且可产生暂时记忆缺失，麻醉前给药，可缓解患者对手术地恐惧情绪，减少麻醉药用量，增加其安全性，使患者对术中地不良刺激在术后不复记忆.这些作用优于吗啡和氯丙嗪.临床也 常用于心脏电击复律或内镜检查前给药，多用地西泮静脉注射.RTCrp. .镇静催眠作用：苯二氮卓类随着剂量加大，出现镇静催眠作用.对人地镇静作用温和，能缩短诱导睡眠时间，提高觉醒阈，减少夜间觉醒次数，延长睡眠持续时间.苯二氮卓类可诱导各类失眠地患者入睡.5PCzV. 苯二氮卓类对影响较小，停药后出现反跳性延长较巴比妥类轻，因而停药后多梦较巴比妥类少见.此外，苯二氮卓使地期延长，期缩短，可减少发生于期地夜惊或夜游症，巴比妥类则无此作用.一般来说，苯二氯卓类催眠作用较近似生理性睡眠.jLBHr. .抗惊厥、抗癫痫作用：苯二氮卓类药物有抗惊厥作用，其中地西泮和三唑仑地作用尤为明显，临床用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥.xHAQX. .中枢性肌肉松弛作用：动物实验证明本类药物对去大脑僵直有明显肌肉松弛作用.对人类大脑损伤所致肌肉僵直也有缓解作用.但有报道认为其疗效并不优于 其他中枢抑制药.LDAYt.
苯二氮卓类治疗失眠的研究进展 摘要：苯二氮卓类药是目前临床上应用广泛的镇静催眠药，通常较小剂量时产生镇静作用，较大剂量时则产生催眠作用。该文从药理学角度对苯二氮卓类药物在治疗失眠方面做简要综述。 关键字：苯二氮卓类；失眠；地西泮 The development of Benzodiazepines cure insomnia Xiaojing Li Abstract: Benzodiazepines were used by clinical sedative-hypnotics widely. The low dose causes sedative effect, the high dose causes hypnotic effect. This paper sums up Benzodiazepines that cure insomnia in the view of pharmacology. Key words: benzodiazepine; insomnia; diazepam 苯二氮卓类药Benzodiazepines是20世纪50年代末发现的,以后又发现很多衍生物。最早的苯二氮卓类药物是1960年用于临床的氯氮卓（利眠宁）Chlordiazepoxide (CZP)，由于其独特的抗焦虑作用和使用安全范围大的特点，已成为抗焦虑和失眠领域应用最广泛的药物[1]。在国外已为社会化的非处方(OTC)药物，减轻了许多患者的病痛，苯二氮卓类药物克服了巴比妥类Barbiturates易引起嗜睡、易产生耐药性和成瘾性、超量易中毒致死等缺点，更为病人所采用，但是长期服用大于正常量的药物也可引起躯体对药物的依赖。故睡眠障碍患者若需药物治疗时必须在医师或执业药师的指导下进行，以确保安全性较好的苯二氮卓类药物有效地改善患者的生活质量。此后人们通过消除与生理活性无关的基团，和对分子结构中活性较高的部分进行拼环等改造，研发出了副作用小，在体内更稳定的苯二氮卓类新药，其中地西泮又名安定，主要用于解除焦虑，稍高剂量即可作为催眠剂，其疗效得到患者肯定，是治疗不伴有抑郁症或其它精神疾病的焦虑状态的首选药物。 1 主要品种 地西泮（安定）Diazepam； 氟西泮（氟安定）Flurazepam；