(10)授权公告号 CN 101747272 B (45)授权公告日 2012.11.28
C N 101747272 B
*CN101747272B*
(21)申请号 200810203891.5(22)申请日 2008.12.02
C07D 221/04(2006.01)A61K 31/496(2006.01)A61P 25/18(2006.01)
(73)专利权人浙江华海药业股份有限公司
地址317024 浙江省临海市汛桥开发区专利权人上海医药工业研究院(72)发明人王俊芳 王小妹 王哲烽 时惠麟
王小梅 隋强(74)专利代理机构北京市金杜律师事务所
11256
代理人陈文平 谢燕军EP 0385237 A2,1990.09.05,实施例1.JP 平4-99768 A,1992.03.31,参考例15.Kenji Suzuki et al.Crystal structure of an antipsychotic agent,2-(4-ethyl-1-piper azinyl)-4-(4-fluorophenyl)-5,6,7,8,9,10-h
exahydrocycloocta[b]pyridine.《Analytical Sciences 》.2002,第18卷(第11期),1289-1290.
Takeshi Ochi et al.Syntheses and
properties of the major hydroxy metabolites in humans of blonanserin AD-5423, a novel antipsychotic agent.《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 》.2004,第15卷(第4期),1055-1059.
(54)发明名称
布南色林晶型B 及其制备方法(57)摘要
本发明提供一种2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶的晶型B ，其特征在于通过X-射线粉末衍射发生在反射角2θ约为：7.74±0.2，15.6±0.2，19.1±0.2，31.64±0.2之处。本发明也提供该晶型B 的制备方法，其特征在于包括以下步骤：使2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶在乙醇中加热溶解后，通过重结晶得到晶型B 。
(51)Int.Cl.
(56)对比文件
审查员 石继仙
权利要求书1页 说明书5页 附图2页
(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利
权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 2 页
1/1页
1.2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[b]吡啶的晶型B ，其特征在于所述晶型B 的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
2.根据权利要求1所述的2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[b]吡啶的晶型B 的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：将2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[b]吡啶在5-10倍乙醇(ml/g)中加热溶解后，通过重结晶得到晶型B 。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述加热温度为乙醇的回流温度。
4.根据权利要求1所述的2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[b]吡啶的晶型B 在制备治疗非典型精神病的药物中的应用。
权 利 要 求 书
CN 101747272 B
布南色林晶型B及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[b]吡啶(布南色林，Blonanserin)的晶型B及其制备方法。
背景技术
[0002] 如下结构式的2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[b]吡啶的通用名为布南色林(Blonanserin)，主要用于非典型精神病的治疗。[0003]
[0004] 布南色林(Blonanserin)
[0005] EP385237和JP4099768A均报道了布南色林的合成方法，但是没有讲述晶型的问题。在文献Analytical Sciences，2002，18：1289-1290中提到了布南色林在氯仿中的单晶衍射，这也是唯一对布南色林的晶型报道。我们照上述文献方法制得了结晶，经X-射线粉末衍射证明其晶型为晶型A，其X-射线粉末衍射图谱见附图1。
[0006] 根据现有文献，布南色林口服制剂选用0.1mol/L盐酸作为溶出液，然而，晶型A在0.1mol/L盐酸中是微溶的，溶解度仅为1mg/160ml，且其稳定性也不够理想。因此，需要寻找布南色林的新晶型。
发明内容
[0007] 我们通过各种重结晶条件的筛选，如丙酮、乙醇、正己烷、异丙醇、异丙醚、乙酸乙酯和正己烷、四氢呋喃和水、DMF和水，发现通过采用丙酮和乙醇作为重结晶溶剂，所得产品的纯度可以达到99.8％以上，且单个杂质含量小于0.1％，符合SFDA对原料药有关物质的规定。
[0008] 同时通过X-射线粉末衍射，我们发现，布南色林属于多晶型物质，采用氯仿、丙酮、异丙醇、异丙醚、乙酸乙酯等溶剂重结晶所得晶型为晶型A，而采用乙醇重结晶将得到一种新颖的2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[b]吡啶的晶型B。
[0009] 因此，针对现有技术2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[b]吡啶的晶型A的上述不足，本发明要解决的技术问题是提供一种新颖的2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[b]吡啶的晶型B，该
晶型具有良好的稳定性，并且其固体制剂也具有良好的溶出度。所述晶型B的特征在于，其X-射线粉末衍射发生在反射角2θ约为：7.74±0.2，15.6±0.2，19.1±0.2，31.64±0.2之处。
[0010] 其中“±0.2”为允许的测量误差范围。
[0011] 所述2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[b]吡啶的晶型B的熔点为125～127℃。
[0012] 本发明还提供该2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[b]吡啶的晶型B的制备方法，该方法包括以下步骤：使2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[b]吡啶在乙醇中加热溶解后，通过重结晶得到晶型B。
[0013] 本发明方法中，所述乙醇的用量为2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[b]吡啶5～10倍(ml/g)。
[0014] 本发明方法中，所述加热温度为乙醇的回流温度。
[0015] 本发明进一步提供所述的2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[b]吡啶的晶型B在制备治疗非典型精神病的药物中的应用。
[0016] 本发明所提供的2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[b]吡啶的晶型B由于具有良好的稳定性，在存放过程中不易发生转晶现象。特别是在溶解度方面，晶型B作为制剂的原料药在溶出液0.1mol/LHCl介质中其溶解度好于晶型A，这提示我们用晶型B制成的制剂溶出度要好于晶型A，因而晶型B的研制具有良好的开发利用前景。
附图说明
[0017] 图1是本发明2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[b]吡啶的晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
[0018] 图2是本发明2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[b]吡啶的晶型B的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
[0019] 下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。下列实施例所采用的分析仪器为下列型号：
[0020] 检测仪器：旋转阳极靶12KW X射线多晶衍射线D/max-γβ
[0021] 检测依据：JY/T009-1996
[0022] 检测环境条件：室内温度20℃；相对湿度＜60％
[0023] 测试条件：光源Cu Kα线，狭缝：DS：1°，SS：1°，RS：0.15mm，Rsm：0.8mm，扫描范围2θ(°)：20.2°～21.9°。扫描方式：步进，扫描步长：0.002°，累积时间：0.5s/step，管压：40kv，管流：50mA。后置式石墨单色器，数据处理系统为HP425e工作站。
[0024] 熔点根据中国药典2000年版二部附录VI C熔点测定第一法进行测定，合成的样品用毛细管法测定。
[0025] 实施例1
[0026] 将布南色林1g加入乙醇10mi加热至78℃溶解，然后搅拌下冷至室温，2小时后，过滤。60℃烘干。得到产物0.9g。该产物经X-射线粉末衍射证明为2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[b]吡啶的晶型B，其显示出具有2θ°为约7.74、15.6、19.1和31.64表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱，如图2所示。测得该晶型B的熔点为125～127℃。
[0027] 实施例2
[0028] 将布南色林7.4g加入乙醇100ml加热至78℃溶解，然后搅拌下冷至室温，2小时后，过滤。60℃烘干。得到产物6.5g。该产物经X-射线粉末衍射证明为2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[b]吡啶的晶型B。测得该晶型B的熔点为125～126℃。
[0029] 实施例3
[0030] 将布南色林82.8g加入乙醇500ml加热至78℃溶解，然后搅拌下冷至室温，2小时后，过滤。60℃烘干。得到产物72g。该产物经X-射线粉末衍射证明为2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[b]吡啶的晶型B。测得该晶型B的熔点为125～126℃。
[0031] 实施例4
[0032] 将布南色林35.5g加入乙醇180ml加热至78℃溶解，然后搅拌下冷至室温，2小时后，过滤。60℃烘干。得到产物32.1g。该产物经X-射线粉末衍射证明为2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[b]吡啶的晶型B。测得该晶型B的熔点为125～126℃。
[0033] 对比例1：布南色林晶型A的制备
[0034] 将布南色林1g加入丙酮20ml，加热至回流溶解，然后搅拌下冷至室温，2小时后，过滤。60℃烘干。得到布南色林晶型A样品0.78g。熔点126～127℃。
[0035] 试验例1：
[0036] 仪器：LHS-100CL恒温恒湿控温箱；天平Mettler AE163
[0037] 依据：按中国药典2005年版二部附录X IX C
[0038] 测试条件：在25℃、RH80％、24h的条件下进行实施例2制备的晶型B与晶型A的吸湿增重试验，结果见下表1。
[0039] 表1
[0040]
[0041]
[0042] 试验例2：
[0043] 依据：按中华人民共和国药典2000年版二部附录IX B进行试验。结果见表7-2。
[0044] 测试条件：在0.1mol/L HCl中进行实施例2制备的晶型B与晶型A的溶解度试验，结果见下表2。
[0045] 表2
[0046]
[0047] 试验例3：
[0048] 仪器：Agilent 1100液相色谱仪
[0049] 依据：中国药典2005年版二部附录V D
[0050] 测试条件：色谱柱Phenomenex Hyperclone 5μBDS C18
[0051] 4.6×250mm，5μm
[0052] 流动相乙腈∶甲醇∶10mM磷酸二氢钾(用NaOH调节
[0053] PH＝7.0)＝40∶42∶18
[0054] 波长 236nm
[0055] 柱温 40℃
[0056] 流速 1.0ml/min
[0057] 进样 10μl
[0058] 浓度 1.0mg/ml
[0059] 对实施例2和对比例1制备的晶型B与晶型A进行稳定性试验，结果见下表3。[0060] 表3.布南色林晶型A、B两种晶型影响因素试验
[0061]
[0062] 从表2的数据可以得知晶型B在0.1mol/L盐酸中的溶解度大于晶型A，根据文献布南色林口服制剂选用0.1mol/L盐酸作为溶出液，这就提示我们晶型B作为制剂的原料药会有更好的溶出度，同时表1和3也表明晶型B几乎无吸湿增重，在稳定性初步研究也无显著变化。
[0063] 因此选用晶型B作为制剂的原料药会有比晶型A更好的溶出度，这有利于药物的吸收，增强药效。
L-5-羟基色氨酸化学合成可行性研究 一合成原理 由于色氨酸环2位带负电荷时破坏了苯环共轭结构，而3位带负电荷时不破坏苯环共轭结构，因此亲电取代反应先在3位进行，当3位被取代时在2位进行，当2位被取代时在苯环5位进行。（见有机化学-色氨酸相关内容） 据以上原理，先用磺酸基占据2位。虽然2-磺酸色氨酸钠受热和在水溶液中不稳定，容易被还原。但由于2-磺酸色氨酸钠被分离出来时是以H2O·2-磺酸色氨酸钠形式存在的，稳定性大大增强。通过延长搅拌时间、减少乙醇用量、加大水体积和缓慢加入亚硫酸氢钠可以提高2-磺酸色氨酸钠的收率。加磺酸基反应为可逆反应（见有机化学-苯环亲电取代相关内容）。 随后的乙酰化反应目的是降低苯环反应活性。苯环由于形成了共轭结构，电子云密度大，而吲哚环上的N与苯环进一步共轭，使苯环更容易发生亲电取代反应，加成和氧化反应不容易进行。（见有机化学-苯环亲电取代、苯胺相关内容）。在进行硝基取代时，如果苯环反应活性高，容易发生除5位外其他位置的取代反应，为降低反应活性，有必要将N乙酰化降低反应活性。酸和碱加热后都可以去掉乙酰基（见有机化学-苯胺相关内容）。 在接下来5位的硝化反应中，按目前4种常规的硝化反应进行5位硝化，得到的收率仅为40%。Crivello报道的硝化反应失败的原因可能是1-乙酰2-磺酸色氨酸钠在反应溶剂中的溶解度不高所致。用发烟硝酸和冰醋酸进行1-乙酰2-磺酸色氨酸钠的硝化被证明确实可行。 在氨基化反应中，在碱性条件下的聚合反应可以防止富含电子的2位和3位发生二聚化和三聚化反应。次硫酸钠（又名：连二亚硫酸钠或保险粉）为强还原剂，作漂白用，在水或酸性溶液中燃烧，溶于碱溶液起还原作用。 之后进行重氮化-水解反应得到L-5-羟基色氨酸。 二重氮化-水解反应的讨论 ①硫酸的用量 在重氮化反应中，硫酸的作用是：一方面，1mol硫酸与胺反应形成可溶性盐，另外1mol 硫酸与亚硝酸钠反应生成亚硝酸；另一方面，由于重氮盐不稳定易分解，只有在酸溶液中才稳定，若酸量不足，生成的重氮盐容易与未反应的方胺耦合，生成重氮氨基化合物。所以硫酸浓度一般为40%，氨基化合物：硫酸摩尔比为1:3。
2020年江苏省高考地理试卷 一、选择题（共60分） （一）单项选择题：本大题共18小题，每小题2分，共计36分。在每小题给出的四个 选项中，只有一项是符合题目要求的。 2020年4月8日22时，小明在上海观赏了 “超级月亮”。下图为“月亮视直径最大与最 小时的对比示意图S 据此完成第1?2题。 1 ?从天体运动位宜看，此时“超级月亮”（） A.月球位于远地点附近 B.月球位于近地点附近 C.地月系位于远日点附近 D.地月系位于近日点附近 答案：B 解析：月球用绕地球公转的轨道是椭圆，地球位于椭圆轨道的一个焦点上，椭圆轨道的 长轴的两个端点中距离地球较近的一个叫近地点，较远的一个叫远地点。“超级月亮”比平常 看尼来更大、更亮，说明此时月球位于公转轨逍的近地点附近，离地球距离较近，故选B. 2. 与此时全球昼夜分布状况相符的是（） 解析：4月8日为北半球夏半年?北极圈以内小范用出现极昼，南极圈以内小范用出现极 夜，因此，B 、C 、D 错。此时北京时间为22时，即120° E 的地方时为22时，大致与A 图对 应。综上分析，与此时全球昼夜分布状况相符的是A 图，故选A 。 下图为“某地地质剖而示意图二读图完成第3?4题“ “趙级丿J 亮” 看赴来人了 14%.亮了 丿J 亮看 小的时 候
3. 最有可能发现溶洞的河谷是（） A. ① B.② C.③ D.④ 答案：A 解析：溶洞属于喀斯特地貌，其形成的基础是可溶性的岩石，如石灰岩。读图可知，四 处河谷中只有①河谷有可溶性的石灰岩，英他三处河谷的岩石都是不可溶蚀的，所以最有可 能发现溶洞的河谷是①，故选A 。 4. 图中断层（） A.形成后一直在活动 B.比花岗岩形成时间晚 C.导致现代河谷下切 D.比侵蚀而形成时间早 答案：D 解析：读图分析，图中断层切断了右灰岩和页岩，没有再切断后来形成的岩层，说明该 断层形成之后没有一直活动，A 错。断层没有切穿花岗岩，但是花岗岩侵入了断层，说明断层 形成的时间比花岗岩早，B 错。现代河谷下切的位并没有在断层位置，C 错。侵蚀而覆盖在 断层之上，断层没有切穿侵蚀面，说明断层比侵蚀而形成时间早，D 对。故选九 下图为“亚欧大陆某时刻海平而等压线分布示意图”。读图完成第5?6题。 5. 下列四地 中， A. ① C.③ 答案：C B.② D.④
发明专利产业化项目申报材料要求 一、须提交的材料 1、《单项奖励申报表》原件盖章； 2、发明专利产业化情况说明原件盖章； 3、国家知识产权局颁发的发明专利证书原件（看后退回），复印件； 4、当年向国家知识产权局专利局缴纳年费收据复印件； 5、1000万元以上销售收入提供销售发票清单（内容包括但不限于凭证号、发票编号、开票日期、产品名称、金额）并盖章，专利产品与销售发票上的名称应相对应，并尽可能统一； 6、企业营业执照副本复印件； 7、承诺书原件盖章。 8、《专利实施许可授权书》原件（非必要，专利权人是企业主个人须提交）。 以上申报材料一式二份，装订成册。 二、填报提示 1、《单项奖励申报表》填报： ①文件号（证书号）：专利号； ②项目名称：“****”（发明名称）发明专利产业化； ③奖励对应的条款填：临政发〔2017〕28号第十九条（二）。 2、发明专利产业化情况说明见附件1。 3、承诺书见附件2。 4、专利实施许可授权书见附件3。
《关于强化创新驱动振兴实体经济的若干意见》 发明专利产业化项目 （2018年度） 申 报 材 料 申报单位： 地址： 联系人： 电话/手机： 申报日期：
目录 1、《单项奖励申报表》 2、发明专利产业化情况说明 3、专利证书复印件 4、当年缴纳年费收据复印件 5、专利产品销售收入清单 6、企业营业执照副本复印件 7、承诺书
发明专利产业化情况说明 （提纲） 1、专利技术应用范围及基本原理 2、关键技术及主要性能 3、主要创新点 4、专利技术在产品中的作用 5、专利产品盈利能力和市场占有率分析 承诺书
1、本发明专利权明晰完整，未侵犯他人的知识产权。 2、提供的专利产品销售收入数据、凭证客观、真实。 3、提供的技术文件和资料真实、合法。 若发生与上述承诺相违背的事实，由本企业承担全部法律责任。 单位负责人签字： 单位名称：（盖章） 年月日 专利实施许可授权书
附件1： “挑战杯“2013年河北省大学生课外学术科技作品竞赛获奖作品名单 特等奖（38件） 作 品 名 称 作 者 学 校 指 导 老 师 乏氧选择性茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟衍生物抗肿瘤前药的设计、合成与体外细胞毒性研究 张文亚 蒋高青 范夕梦 解玉佳 刘威 河北大学 张金超 王书香 齐子玉 王超 秦新英 新型免疫调节剂增强人体天然免疫功能的研究 王泽瑞 韩华 王磊 李靳伟 白炳鑫 河北大学 孟明 董志 史建红 超声降解有机污水最佳频率的确定及处理装置的研发 刘金峒 张小彬 刘晓楠 闫松 崔晓然 胡超 河北大学 闫正 邓泽超 李园园 廊坊市城市人口幸福指数调查及对策分析 姜艳 李璐璐 王聪聪 王攀 赵培 方彦孝 蓝雪 许波 北华航天工业学院 刘月轩 孙艳伟 山楂叶总黄酮对血管性痴呆大鼠学习记忆的作用及机制研究 曹慧 封献敬 王义茹 王姸 钟德生 承德医学院 赵淑敏 王会玲 基于Galil 控制器的AOI 设备运动控制系统设计 杨常乐 赵晓光 龚坚圣 杨力 吕朋 许鹏 潘晓龙 吴雪莹 东北大学秦皇岛分校 齐世清 陈艳军 智能情绪感知与多表情语音对话机器人 程宏业 薛杉 葛阳 崔巍 周玉芳 东北大学秦皇岛分校 王 斌 Increased hypothalamus-pituitary trefoil factor 3 expression promotes gastric ulcer healing in a rat model 张慧芹 李少英 邢琛琨 河北北方学院 吴靖芳 搜救灭火机器人系统 雷帆 张志攀 王新建 于向洋 曹辉 何涛 韩思思 阴苗雪 河北工程大学 候华
山东省生物药物研究院转让新药（临床批件转让，新药证书转让） 1. 侧金盏口腔溃疡贴片：中药5类，清利湿热，消炎解毒，用于各种因素引起的口腔溃疡。08年取得临床批件，专利已授权。完成1期临床试验，二期临床试验进行中。 2. 前列疏清颗粒：中药6类②，清热解毒，利湿清浊，活血通络，散瘀止痛。用于湿热下注所致的慢性前列腺炎及前列腺增生症状的改善。证见尿频，尿急，尿痛，尿道灼热，阴囊潮湿，尿后滴沥，舌红，苔黄或黄腻，脉滑等。专利产品，08年取得临床批件，转让临床批件。 3.多尼培南粉针剂及原料：化药3.1类，最新型培南类广谱抗生素，抗细菌感染，抗菌谱广、对绝大多数β-内酰胺酶稳定。研发进度：完成临床前研究，待申报。 4. 氯法拉滨注射液及原料：化药3.1类，用于治疗急性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病，是目前唯一可以特异性用于儿童白血病的化疗药。研发进度：完成临床前研究，已经申报至国家局，待拿临床批件，转让临床批件。 5. 硝酸布康唑阴道乳膏及原料：化药3.1类，治疗阴道念珠菌感染，疗程最短短，剂量最小小，疗效显著，剂型新颖。研发进度：已经申报至国家局，马上拿到临床批件，转让临床批件。 6. 扎托布洛芬片、原料：化药3.1类，治疗慢性风湿性关节炎、变形性关节炎、腰痛症、肩关节周围炎、颈肩腕综合征以及手术后、外伤后以及拔牙后的消炎镇痛。其作用强于吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、氨基比林等同类药。研发进度：临床前研究基本完成，与厂家合报临床批件。 7.氯乙酰左卡尼汀片及原料：化药3.1类，治疗糖尿病性神经病变，国内首家研制本适应症。研发进度：完成临床前研究。 8.缬沙坦氨氯地平片：最新的复方降压药，化药3+6类，免临床试验。研发进度：已基本完成临床前研究。 9. 雷尼酸锶片及原料：化药3+6类，治疗骨质疏松，免临床试验。研发进度：小试工艺打通。 10.普拉格雷片剂原料:化药3.1类，最新血小板抑制剂抗凝血药物，用于预防接受经皮冠状动脉介入（P CI）治疗后的急性冠脉综合症患者的血栓形成，国内没有申报。研发进度：完成小试，可以尽快申报。11、布南色林片及原料：化药3.1类，治疗精神分裂症的最新的药，规格4mg ，2008年4月在日本上市，CDE受理3家，研发进度：小试工艺打通，可以尽快申报 12、阿戈美拉汀片及原料：化药3.1类，用于治疗成人严重抑郁症发作。（优于脑白金添加物美乐托宁），国内厂家正在强报。研发进度：我们正在进行临床前研究，2010年申报。 13、替加环素粉针剂及原料：化药3+6类，广谱抗生素，治疗由革兰阴性或阳性菌、厌氧菌及耐甲氧西林金葡菌和甲氧西林敏感金葡菌导致的成人腹内感染和复杂皮肤及其软组织感染。研发进度：已完成合成工艺研究，免临床实验。
(10)授权公告号 CN 101747272 B (45)授权公告日 2012.11.28 C N 101747272 B *CN101747272B* (21)申请号 200810203891.5(22)申请日 2008.12.02 C07D 221/04(2006.01)A61K 31/496(2006.01)A61P 25/18(2006.01) (73)专利权人浙江华海药业股份有限公司 地址317024 浙江省临海市汛桥开发区专利权人上海医药工业研究院(72)发明人王俊芳 王小妹 王哲烽 时惠麟 王小梅 隋强(74)专利代理机构北京市金杜律师事务所 11256 代理人陈文平 谢燕军EP 0385237 A2,1990.09.05,实施例1.JP 平4-99768 A,1992.03.31,参考例15.Kenji Suzuki et al.Crystal structure of an antipsychotic agent,2-(4-ethyl-1-piper azinyl)-4-(4-fluorophenyl)-5,6,7,8,9,10-h exahydrocycloocta[b]pyridine.《Analytical Sciences 》.2002,第18卷(第11期),1289-1290. Takeshi Ochi et al.Syntheses and properties of the major hydroxy metabolites in humans of blonanserin AD-5423, a novel antipsychotic agent.《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 》.2004,第15卷(第4期),1055-1059. (54)发明名称 布南色林晶型B 及其制备方法(57)摘要 本发明提供一种2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶的晶型B ，其特征在于通过X-射线粉末衍射发生在反射角2θ约为：7.74±0.2，15.6±0.2，19.1±0.2，31.64±0.2之处。本发明也提供该晶型B 的制备方法，其特征在于包括以下步骤：使2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶在乙醇中加热溶解后，通过重结晶得到晶型B 。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 石继仙 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 2 页
(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910303026.6 (22)申请日 2019.04.16 (71)申请人 新乡医学院 地址 453003 河南省新乡市红旗区金穗大 道601号新乡医学院 (72)发明人 高庆贺 邱培勇 刘兆敏 杨利敏 吴曼曼 (74)专利代理机构 新乡市平原智汇知识产权代 理事务所(普通合伙) 41139 代理人 路宽 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) (54)发明名称一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法(57)摘要本发明公开了一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明的技术方案要点为：一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，具体步骤为：将芳香醛类化合物、3-氨基吲唑类生物和三乙胺溶于溶剂中，再加入NH 4I和氧化剂，然后于110-150℃反应制得目标产物嘧啶并吲唑类化合物。本发明合成过程简单高效，通过无过渡金属催化的一锅串联反应一步直接制得嘧啶并吲唑类化合物，避免了由于多步反应中多种试剂的使用以及对各步反应中间体的纯化处理等引起的资源浪费和环境污染，合成过程操作方便，原料简单，反应条件温和，底物适用范围广，同时以三乙胺为原料极大地降低了生产成 本。权利要求书2页 说明书18页CN 109912606 A 2019.06.21 C N 109912606 A
1.一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：将芳香醛类化合物1、3-氨基吲唑类化合物2和三乙胺溶于溶剂中，再加入NH 4I和氧化剂，然后于110-150℃反应制得目标产物嘧啶并吲唑类化合物3， 该合成方法中的反应方程式为： 其中R 1为苯基、取代苯基、2-萘基、1-萘基、吡啶基或噻吩基，该取代苯基为3,4,5-三甲氧基苯基、3,4-二甲基苯基、2,4-二氯基苯基或一元取代苯基，一元取代苯基苯环上的取代基为甲基、叔丁基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基或硝基，R 2为氢、甲氧基、氟、氯、溴、碘或硝基，溶剂为氯苯、甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、N -甲基-2-吡咯烷酮或N ,N -二甲基甲酰胺，氧化剂为二叔丁基过氧化物、过氧化二异丙苯、过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯、二甲亚砜、氧气或空气。 2.根据权利要求1所述的嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述芳香醛类化合物1、3-氨基吲唑类化合物2、三乙胺、NH 4I与氧化剂的投料摩尔比为1:1:2.5:1.5:3，芳香醛类化合物1与溶剂的投料配比为1mmol:4mL。 3.根据权利要求1所述的嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为二叔丁基过氧化物、过氧化二异丙苯、过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯、二甲亚砜或氧气时，合成过程在密封条件下进行；所述氧化剂为空气时，合成过程在密封或敞开条件下进行。 4.一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：将苯甲醛1a、3-氨基吡唑并吡啶类化合物4和三乙胺溶于溶剂氯苯中，再加入NH 4I，然后于120℃反应制得目标产物吡啶并吡唑并嘧啶类化合物5， 该合成方法中的反应方程式为： 其中R 3为氢或甲基。 5.根据权利要求4所述的嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述苯甲醛1a、3-氨基吡唑并吡啶类化合物4、三乙胺与NH 4I的投料摩尔比为1:1:2.5:1.5，苯甲醛1a与溶剂氯苯的投料配比为1mmol:4mL。 6.根据权利要求1或4所述的嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述嘧啶并吲唑类化合物为下列化合物之一： 权 利 要 求 书1/2页2CN 109912606 A
广东省汕头市金山中学2020届高三上学期期中考试 第I卷 一、选择题（每小题仅一个正确答案，每题2分，共44分） 伊朗首都德黑兰（35°45′N 51°30′E）夏季白天炎热干旱，晚间天气清凉；冬季冷凉、干燥。某设计公司在德黑兰建造了一座“追日屋”，房间可旋转，外观像木盒，前后两面为活动玻璃门窗。下图示意“追日屋”的房间旋转状态景观（图中①②③为同一房间的不同旋转状态）。据此完成1～2题。 1．图示房间旋转顺序、季节和地方时的搭配，合理的是（） A．①→②→③春季 6时→12时B．①→②→③夏季 12时→18时 C．③→②→①秋季 12时→18时D．③→②→①冬季 6时→12时 2．当德黑兰房间朝向为②状态时，6月22日悉尼（33°51′S 151°12′E）“追日屋”房间的朝向是（） A．东南B．西南C．西北D．东北 下图为科研人员评价我国某山地自然保护区所绘制的1995～2007年与2008～2015年两个时段年平均气温、年降水量均值图。据此完成3～4题。 3．分析图示信息可推断，1995—2015年间该山地自然保护区（） A．土壤中含水量增加B．森林火险等级增加
C．地表径流逐年增加D．基岩裸地不断增加 4．该山地自然保护区中有可能生长成片的阔叶树应为（） A．桦树林 B．胡杨林 C．榕树林 D．桑叶林 某地质小组对图示区域进行地质地貌考察时,发现甲、乙两河中只有一条河的下游河床分布有大面积的河漫滩。当他们分别沿着两河溯游而上时,看到甲河两岸树叶在西风的吹拂下纷纷飘落,而乙河两岸却苍翠欲滴。据此完成5-7题。 5．该地质小组进行考察的时间大约在（） A．1月 B．4月 C．7月 D．10月 6．面积较大的河漫滩主要分布在（） A．甲河南岸B．甲河北岸 C．乙河南岸D．乙河北岸 7．甲、乙两河共同的水文特征是（） A．没有明显的结冰期 B．径流量具有明显的季节变化 C．上游河段流速相当 D．含沙量具有明显的季节变化 台湾省以东约12 km的西太平洋上一岛屿,面积3 km2,岛屿轮廓非常像一只乌龟,西部由砾石所组成的条带则酷似“龟尾”。岛屿东部山峰顶部时常会喷出烟雾,“龟尾”在不同季节会左右摆动。据此完成8～10题。 8．该岛“龟尾”随季节摆动主要是因为（） A．人类活动B．台风侵袭 C．潮汐涨退D．季风交替
化合物晶形专利权利要求的表征及保护范围 来源：深圳知识产权律师网 https://www.doczj.com/doc/518608371.html,/zhishichanquan44/zscq1583.htm 摘要：化合物晶形专利数量在药品专利中所占比例不断上升，成为延长药品专利保护的重要手段，其相关判例直接冲击企业研发、专利申请和诉讼策略，对我国化学原料药研究、生产尤其是出口的影响日渐增加。本文根据化合物晶形的性质，对表征化合物晶形的物理参数的类型进行分析。参照中美药典对化合物晶形X-衍射数据记录的规定，着重分析权利要求中化合物晶形的X-衍射数据的表征方式，列举美国司法实践中有关晶形专利的判例，并探讨X-衍射数据限定化合物晶形的专利权利要求的保护范围。 关键词：化合物晶形专利X-衍射 目录 一、前言 二、多晶型物与晶形的含义及性质 三、用物理参数表征化合物晶形的依据 四、表征化合物晶形的物理参数的类型 五、表征化合物晶形的物理参数类型分析 六、中美药典对化合物晶形的X-衍射数据记录的规定 七、权利要求中化合物晶形的X-衍射数据的表征方式分析 八、美国司法实践中有关晶形专利的若干判例 九、X-衍射数据限定化合物晶形的专利权利要求的保护范围探讨 十、结语 一、前言 对药物晶形的研究，已不仅仅是为了修饰与改进药物的某些性质，更重要的是形成无止境的延长市场保护的专利链。“从化合物专利，到多晶型物、制剂、代谢物、用途和超纯物专利。这些专利常常是一个接一个，当前一个专利要到期时，后一个专利就出现了。使得权利人享有超过专利保护期20的市场独占权”（摘自：“Abuse of Right Holder ”Wednesday, June 25, 2003 08:00 IST D G Shah）。这些专利常被指责为用“微小而含糊”的变化来延长原创药的专利寿命，使原创药公司不断地从老产品中获取利益，从而药物价格居高不下，同时削弱了研发新药的动力（摘
发酵法生产色氨酸的研究 刘辉 047111230 摘要：色氨酸是人和动物生命活动中8种必需氨基酸之一，对人和动物的生长发育、新陈代谢起着非常重要的作用。随着市场需求的不断增加，提高色氨酸生产能力成为全球热点。本文综述了色氨酸应用及生产技术包括发酵生产色氨酸的菌种选育、发酵培养基原料和发酵工艺等方面的研究进展。 关键词：发酵法色氨酸 1、发酵法生产色氨酸过程中的菌种选育 生产菌种选育是发酵工业中最为关键的工作,受到普遍的重视。过去发酵法生产色氨酸采用的是在培养基中添加吲哚或邻氨基苯甲酸的方法,此法因必须采用高价的吲哚或邻氨基苯甲酸做前体物质,使色氨酸的生产存在着成本高的缺点。而且由于这些前体物质对微生物的生长有毒害作用,故不能大量使用[1]。目前,利用糖质原料直接发酵生产色氨酸的国内外报道不多[2-3],主要是因为色氨酸在微生物体内代途径较长且存在着多种严格的调节机制,致-色氨酸的生产菌种产酸较低,达不到工业化生产的要求。色氨酸的生产菌种有谷氨酸棒杆菌(Corynebacterium glutanicum)、黄色短杆菌(Bre-vibacteriumflavum)、枯草芽孢杆菌(Bacillus sub-tilis)、大肠杆菌(Escherichia coli)、产朊假丝酵母(Candida utilis)等,其中绝大多数为细菌[1]。 2、发酵法生产色氨酸过程中的发酵条件的选择 色氨酸发酵过程中菌种的质粒稳定性对发酵水平高低有严重影响，维持发酵高产酸就要保证发酵过程菌种质粒稳定。在培养过程可以通过调节适当罐压、培养温度、溶氧控制水平、底料中酵母抽提物添加量等方面进行控制，保证发酵过程中不发生质粒丢失现象。 色氨酸发酵液中乙酸浓度高时对色氨酸生产菌的生长和产酸均有抑制作用，发酵过程中可以通过调节溶氧控制水平、初始葡萄糖浓度、发酵葡萄糖浓度及控制菌体比生长速率等方面进行控制，减少发酵液中乙酸的生成。 色氨酸发酵过程中产大量的热，为了维持发酵温度的稳定，必须采取适当的降温措施，在发酵罐外部加上冷却盘管，采用冰水降温,控制发酵温度33℃左右。 色氨酸发酵过程中由于无机盐的消耗及产酸引起PH 变化，所以发酵过程中适当流加氨水或液氨调节PH，控制最佳PH 值在 6.9 左右。 色氨酸发酵为耗氧发酵，并且产酸过程中用氧量比较大，溶氧的多少直接影响着代谢的方向，进而影响产酸和转化率，溶氧低于20%容易发生菌体自溶、乙酸产量增加，所以在主发酵过程中必须控制溶氧大于20%，这要求我们采用先进的通风搅拌装置，设计合理的发酵罐径高比，增加通气量提高溶解氧。 色氨酸发酵过程中，采用高糖流加技术，使发酵糖浓度始终处于低浓度，从而有效减少残糖对发酵产生的抑制作用，避免发酵后期产生乙酸上升的现象，保证高产酸及转化率。此外，色氨酸发酵生产可采用先进的培养基连消技术，高精度空气膜滤技术，使发酵污染程度控制最低水平，确保发酵产酸水平；对发酵车间的环境定期进行消毒，提高环境清洁度，对排污要控制，对排污口要用漂白粉处理，对空气过滤系统要定期清理，减少染菌机率。［4］3、发酵法生产色氨酸过程代谢控制 芳香族氨基酸的生物合成存在着特定的代谢调节机制,因此不可能从自然界中找到大量积累色氨酸的菌株，但是可以黄色短杆菌、谷氨酸棒杆菌等为出发菌株,设法得到从遗传角度解除了芳香族氨基酸生物合成正常代谢调节机制的突变菌株,用微生物直接发酵法生产色氨酸"这些方法包括:解除菌体自身反馈调节、切断支路代谢、增加前体物的合成等。[5] 4、发酵法生产色氨酸产物提取工艺
2019-2020学年度第一学期期末学业水平检测 高三地理试题2020.01 本试卷分选择题和非选择题两部分。共100分。考试时间90分钟。 注意事项： 1．答题前，考生先将自己的姓名、考生号、座号填写在相应位置，认真核对条形码上的姓名、考生号和座号，并将条形码粘贴在指定位置上。 2．选择题答案必须使用2B铅笔（按填涂样例）正确填涂；非选择题答案必须使用0．5毫米黑色签字笔书写，绘图时，可用2B铅笔作答，字体工整、笔迹清楚。 3．请按照题号在各题目的答题区域内作答，超出答题区域书写的答案无效；在草稿纸、试题卷上答题无效。保持卡面清洁，不折叠、不破损。 一、选择题（本大题共15小题，每小题3分，共45分。在每题所列出的四个选项中，只有一项是最符合题目要求的。） 植物墙是用绿色植物编植成的墙体，是利用植物的根系对生长环境的超强适应能力，使自然界中栖息于平地上的植物永久地生长于垂直的建筑墙面，为建筑设计和建筑装饰提供一种新型的有机生态材料。据此完成1～2题。 1．在城市中，植物墙的最主要功能为 A．美化环境B．减轻噪音C．净化雾霾D．保护建筑2．植物墙被称为建筑物的空调。1月，植物墙对气温调节效果最显著的城市是A．长春B．兰州C．杭州D．青岛 图1示意某地质勘探队在局部区域实施钻探作业获得的资料。图中阴影部分是露天煤矿区。据此完成3～5题。 图1 3．该区域的构造地貌是 A．背斜谷B．向斜谷C．背斜山D．向斜山4．图中开采露天煤矿的最佳地点是 A．甲B．乙C．丙D．丁 5．山峰与甲地最大温差可能是 A．0.8℃B．1.1℃C．1.4℃D．1.7℃
图 2 盐类结晶物 堆积物 砂岩 东南 降水时含盐溶液从岩块上部孔隙中渗入，饱和后又从岩块下部渗出。在干燥岩面，渗出的含盐溶液水分易蒸发而形成盐类结晶物。盐类结晶时产生的张力，促使岩块表面最终形成凹槽。盛行风影响雨滴飘落路径，从而造成岩块表面干湿差异。图2示意某砂岩岩块垂直剖面。据此完成6～7题。 6．该岩块表面湿度最大的部位最可能是 A ．东北侧 B ．东南侧 C ．西北侧 D ．西南侧 7．形成图中岩块表面凹槽的主要地质作用是 A ．风化作用 B ．风力侵蚀 C ．风力搬运 D ．流水侵蚀 图3示意沿MN 、PQ 方向所做的海平面气压分布。N 、O 两点在气压中心M 的西南方向且在同一条直线上，PQ 垂直于MN 。据此完成8～9题。 8．M 地的气流运动状况是 A ．辐合上升 B ．辐合下沉 C ．辐散上升 D ．辐散下沉 9．此时，O 地最可能出现的天气状况是 A ．气温升高 B ．气压降低 C ．雨雪天气 D ．晴朗无云 巴丹吉林沙漠位于我国西北干旱半干旱地区，年降水量40～80mm ，蒸发量3000mm 。沙漠东南部腹地星罗棋布地点缀着常年有水的湖泊70多个，形成了世界上独一无二的高大沙山（海拔1080~1590m ）环抱湖泊的景观。苏木吉林湖就是其中之一，湖区全年降水量为163.6mm ，全年蒸发量1261mm 。图4示意苏木吉林湖区湖泊补给量和排泄量动态曲线。据此完成10～11题。 图3 图4
防侵权 | 仿制药立项中有关专利的几大思考，并教你合理规避专利 导读：在仿制药的立项中，除对被仿制药品进行临床，市场，技术和注册策略评估外，另有一项核心模板------专利评估，也是大家颇关心的话题。例如，仿制药都涉及到哪些专利，立项过程中如何确保专利检索完全，且能尽早获悉其在中国的专利情况，对他人专利是否构成侵权等。今天我们不防来聊聊有关仿制药立项中所涉及的与专利方面的问题。 关于国内仿制药立项过程中所涉及的专利问题，我们先明确以下三点，然后再对立项中可能会涉及到的专利类型进行逐一理清。需补充一点的是，本文所说的专利是指中国专利。 我国目前尚未建立起药品专利与药品注册审评链接制度，但欧美等发达国家已建立。或者这样理解，我国目前对药品专利尚未延长，保护期限自申请日起 20 年。 专利的保护范围应以授权的专利文本的权利要求书为准，但凡「发明专利申请公布后的视为撤回」，「发明专利申请公布后的驳回」，「专利权终止」等申请或专利均处于无效状态，这些申请或专利对仿制药的开发不会造成实质性影响。 专利的法律状态是一个动态过程，需随时对与被仿制药相关的专利在中国的法律状态进行升级更新。例如，一项处于「实质审查的生效」的专利申请经一段时间后，其法律状态有可能会变为「发明专利申请公布后的视为撤回」，「发明专利申请公布后的驳回」，甚至「授权」。此外，还应随时跟进原研公司或仿制药公司后续申请的 PCT 专利在中国的情况。
在明确上述三点之后，接下来我们需理清与药品相关的专利都有哪些。一般说来，药品所涉及的专利类型有化合物、制备工艺、制剂组合物、联合用药（复方制剂）、晶型、用途和中间体的制备等专利。药品也就是通过上述不同类型的专利从多维度得以保护。立项过程中，需重点对以上不同类型的专利逐一梳理。 对于一个在美国获准上市的药物，我们首先可以了解已纳入美国 FDA 桔皮书（公众号菜单「独家报告」为您奉上「汉化版」美国 FDA 桔皮书）中的专利，并对已纳入桔皮书中的各项专利找到相应的中国同族专利及其法律状态。这样，对被仿制药在中国的专利情况大致有一个初步的了解。然后，借助专业数据库如 Scifinder 等进行系统的文献检索，再对与被仿制药相关的各项专利按专利类型逐一归类分析。 化合物专利 首先，应确认美国 FDA 或 EMA 等批准的说明书中的化合物结构式。确切的说一定要确认原研上市产品究竟是无水物，水合物还是溶剂化合物。若是水合物或溶剂化合物，应确认水分子或溶剂分子的具体情况。 通常，原研公司先申请通式化合物专利，后申请具体化合物专利。我们常说的化合物专利一般是指具体化合物专利。若通式化合物和具体化合物专利均获得授权，化合物专利的到期时间应以具体化合物专利计。例如，原研公司最开始申请的化合物专利（A 专利）获得授权，时隔2年之后申请的一水合物专利（B 专利）又获得授权。经调研发现，原研上市产品为一水合物，仿制的对象也是一水合物，此时化合物专利的到期时间以 B 专利计。
色氨酸（Tryptophan），β-吲哚基丙氨酸，为白色或微黄色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。水中微溶，在乙醇中极微溶解，在氯仿中不溶，在甲酸中易溶，在氢氧化钠试液或稀盐酸中溶解。色氨酸是植物体内生长素生物合成重要的前体物质，其结构与IAA相似，在高等植物中普遍存在。 1、3-吲哚乙腈与氨基脲缩合后，氰加成、水解得到外消旋色氨酸。 2、以3-吲哚甲醛与苯胺缩合，然后与a-硝基乙酸脂缩合，经氢化水解得到DL-色氨酸。 3、丙烯醛-苯肼法：丙烯醛与N-丙二酸基乙酸胺在乙醇钠存在下缩合，然后与苯肼缩合、环化，经水解脱羧得到外消旋产品（此方法是最常用、最具经济的生产方法）。 氯化物取本品0.25g，依法检查（附录ⅧA）,与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓(0.02%)。 硫酸盐取本品1.0g，依法检查（附录ⅧB），与标准硫酸钾溶液2.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.02%）。 铵盐取本品0.10g，依法检查（附录ⅧK），与标准氯化铵溶液2.0ml制成的对照液比较，不得更深(0.02%)。 其他氨基酸取本品0.30g，加1mol/L盐酸溶液1ml，加水适量使溶解，并稀释成20ml，作为供试品溶液；精密量取适量，加水稀释成每1ml中含75μg的溶液，作为对照溶液。照薄层色谱法(附录ⅤB)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇－冰醋酸－水(3：1：1)为展开剂，展开后，晾干，喷以茚三酮的丙酮溶液(1→50)，在80℃干燥10分钟，立即检视，供试品溶液所显杂质斑点的颜色与对照溶液的主斑点比较，不得更深(0.5%)。 干燥失重取本品，在105℃干燥3小时，减失重量不得过0.2%(附录ⅧL)。 炽灼残渣取本品1.0g，依法检查（附录ⅧN），遗留残渣不得过0.1%。 铁盐取本品1.0g，炽灼灰化后，残渣加盐酸2ml，置水浴上蒸干,再加稀盐酸4ml,微热溶解后，加水30ml与过硫酸铵50mg，依法检查(附录ⅧG)，与标准铁溶液2.0ml制成的对照液比较，不得更深(0.002%)。 重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录ⅧH第二法），含重金属不得过百万分之十。 砷盐取本品2.0g，加盐酸5ml与水23ml溶解后，依法检查(附录ⅧJ第一法)，应符合规定(0.0001%)。 热原取本品，加氯化钠注射液制成每1ml中含10mg的溶液，依法检查(附录ⅪD)，剂量按家兔体重每1kg注射10ml，应符合规定。
西藏最壮观的十大自然风光，这才是世界之巅的奇迹 大家都知道，西藏平均海拔在4000米以上，素有“世界屋脊”之称。这里不仅有引人赞叹的虔诚信仰，这里也有世界之巅才能造就的壮丽风光。从中国最美的雪山到世界上海拔最高的山峰，西藏用它的瑰丽风景向人们诉说着大自然的鬼斧神工。下面小编就向你推荐西藏最值得一去的十大自然风光，倘若进藏，你可千万不要错过哦。南迦巴瓦它是西藏最古老的佛教“雍仲本教”的圣地，有“西藏众山之父”之称，又因其巨大的三角形峰体终年积雪，云雾缭绕，从不轻易露出真面目，所以它也被称为“羞女峰”。高峰峡谷、充沛的降水和 温暖的气温，为自然地理的垂直分带提供了良好的条件。谷底的雅鲁藏布江畔是大片浓荫遮日的热带雨林，循着山坡往上，是各种阔叶树相互参差。雪线以上则是一片冰清玉洁。羊卓雍错羊卓雍措位于西藏山南市浪卡子县，湖光山色之美，冠绝藏南。羊卓雍措是西藏三大圣湖之一，湖水碧波如镜，湖滨水草丰美，还是一个丰饶的高原牧场。羊湖还是一个富饶的天然“鱼库”，湖中浮游生物很多，鱼饵丰富，每到夏天，鱼群便由深水游到浅水区觅食、产卵，几乎徒手就可捞到，再加上藏人不吃鱼，这里便成了鱼类的天堂。珠穆朗玛峰珠穆朗玛峰，位于中国与尼泊尔边境线上，是世界最高峰，也是中国跨越四个县的珠穆朗玛峰自然保护区和尼泊尔国家
公园的中心所在。珠峰不仅巍峨宏大，而且气势磅礴。在它周围20公里的范围内，群峰林立，山峦叠障，仅海拔7000米以上的高峰就有40多座，形成了群峰来朝，峰头汹涌的 波澜壮阔的场面。纳木错纳木错是西藏的“三大圣湖”之一， 是古象雄佛法雍仲本教的第一神湖，为著名的佛教圣地之一，也是世界上海拔最高的大型湖泊。湖滨平原绕湖四周，每到夏初时节，成群的野鸭飞来栖息，繁殖后代。作为世界上海拔最高的大型湖泊，纳木错拥有依存于高原湖泊的多种典型湿地生态类型，包括湖边沼泽、河口、湖岸浅水区、湖岸湿草甸、岩石湖岸、沙质湖岸、砂石质小岛和湖等等，发育了完整的高原湿地群落。色林错色林错，藏语意为“威光映复的魔鬼湖”，是西藏第一大湖泊及中国第二大咸水湖。近年来，色林错湖面水域增长从而引起一系列的不良后果。例如生长在低湖岸带茂盛的牧场草地被淹，湖区附近牧民不得不撤离。随着湖面水域的增长，有可能同其北面的崩则错、纳江错，及其东面的班戈错等连为一体，进而将会影响到拉萨—安多县至阿里地区的大北线的正常通行。吉隆沟在喜马拉雅山被“撕裂”的山体中，吉隆沟是一条又深又长的沟。这条沟基本 上是笔直的，就像一副巨大的犁铧沿南北向瞬间划过，两侧的山坡就是其翻开的岩浆土石堆砌而成，其边沿至今还保持着锋利的“刃”。蜷曲的底层、锋利的切线、狰狞的地貌，处 处显露着山体的“痛苦表情”。鲁朗林海鲁朗林海位于被誉为
百度文库- 让每个人平等地提升自我 越秀区专利技术产业化项目验收申请材料清单 1.专利技术产业化项目合同书复印件； 2.项目验收申请书（附件1）； 3.项目结题调查表（附件2）； 4.项目产业化工作总结报告（附件3）； 5.项目产业化取得的专利（申请、授权）一览表（含专利号或专利申请号、发明名称、申请人）及相关材料复印件； 6.用户使用报告、检测（验）报告（由专业机构或验收专家进行的测试检验，必须要有完整的测试记录）； 7.购置的仪器、设备等固定资产清单； 8.项目经费使用报告（应同时提供项目相关帐务处理的记帐凭证复印件）（附件4）； 9.区知识产权局认为应提供的其它材料。 以上材料请按顺序装订，验收材料需提交纸件一份及电子版。
附件1 越秀区专利技术产业化项目验收申请书项目名称 专利号 立项编号 承担单位 项目起止时间申请验收时间 联系人电话/手机 申请单位 意见 签字：（盖章） 年月日 区知识产权局 审核意见 签字：（盖章） 年月日
附件2 越秀区专利技术产业化项目结题调查表 单位：万元项目名称 专利号 项目组负责人填报人填报日期 项目承担单位（盖章） 经费来源情况 经费来源类别 项目计划经费项目实际到位经费 中央部门资金 省部门资金 市部门资金 区专利技术产业化经 费 银行贷款 自有资金 其他资金 合计 区专利技术产业化经费支出情况 预算支出数实际支出数实际和预算比（%）原材料及设备购置费 原材料费 设备购置费 知识产权业务费 专利申请相关费
宣传、培训费 专利信息费用 专业业务费 测试及化验费 项目管理费 其他费用 合计 项目完成情况 合同书预期目标实际完成 技术 指标 自评完成合同书预期目 标％ 合同书预期目标实际完成 经济规 模指标
摘要精神分裂症患者代谢综合征患病率远高于普通人群，合并代谢综合征不仅与患者的心血管疾病和死亡风险增加密切相关，还可能加重精神疾病症状和增加复发风险，影响患者社会功能，增加额外的个人和社会医疗负担。多种疾病相关因素和治疗药物均与精神分裂症患者代谢综合征风险增加有关。对精神分裂症患者的代谢综合征需要全面评估和正确防治以改善预后。本共识由中华医学会精神医学分会精神分裂症协作组发起，基于临床研究证据和实践经验，并结合相关国内外指南，针对精神分裂症患者代谢综合征提出临床管理流程建议。本共识的管理建议由精神科专家和内分泌科专家共同参与制定，以期为精神科医生规范化管理精神分裂症患者的代谢综合征提供依据。 精神分裂症是一组常见的病因未明的严重精神障碍，疾病负担重，致残率高，患者平均寿命比普通人群缩短15~20年；对精神分裂症的治疗，不仅要控制精神症状，还需改善生活质量、提高社会功能，最终使患者回归社会[1,2,3]。越来越多的研究显示精神分裂症患者合并代谢综合征的风险高于普通人群[4]。代谢综合征的主要表现包括：腹型肥胖、高血糖、血脂异常和高血压[5]。合并代谢综合征可增加精神分裂症患者罹患多种躯体疾病风险，包括心血管疾病和2型糖尿病风险均显著增加，已成为精神分裂症患者不良预后的主要原因之一。其不仅严重影响患者社会功能，也增加个人、家庭与社会负担。因此，及早识别精神分裂症患者代谢综合征风险，定期监测相关指标、评估代谢异常风险，防范代谢异常进展并进行正确的临床处置，对精神分裂症患者疾病预后、生活质量以及社会功能恢复均具有重要意义。 一、精神分裂症患者代谢综合征的现状 1．流行病学概况：精神分裂症患者代谢综合征患病率是普通人群的2~3倍[4]，2项荟萃分析
关于促进专利产业化的提案内容 下面是我精心为大家整理收集的关于促进专利产业化的提案内容，希望对大家有帮助。 案由：关于促进专利产业化的提案 提案人：杜黎明 审查意见：建议国务院交由主办单位国家知识产权局会同科技部办理 主题词：专利产业 经过多年不懈的努力，我国知识产权法律法规体系已经基本建成并与世界接轨，专利申请量和授权量增长速度迅猛，我国已经成为世界知识产权大国。但专利产业化率却较低，仅约5%左右，而发达国家则为80%左右。 一、制约我国专利产业化的问题 1.企业尚未成为技术创新与专利产业化的主体。企业本身的R&D经费(全国科学研究与试验发展经费)投入严重不足，在发达国家，经费的绝大部分来源于企业(70%)。在我国，企业虽己经成为R&D经费的最主要的来源(4 2.6%)，但优势并不明显。我国的企业还没有成为科技创新的主体，企业的自主创新能力薄弱。在市场经济比较成熟的国家，企业的科技活动投入一般占全国的70%—80%，我国与之相差甚远。 2.R&D投入不足与结构失调。一是研发经费与国内生产总
值之比(R&D/GDP)过低。知识产权研究与开发经费的总量数据和结构数据是分析与评价一国技术创新规模、运行状况与发展趋势的主要指标。但是我国R&D经费占GDP的比重长期维持在 0.65%—0.83%的低水平。二是R&D经费执行结构不合理。在经济发达国家，企业都是最主要的R&D经费执行部门，表明企业在这些国家中是知识产权研究与开发活动的主要执行者，也是技术创新活动的主体。而从我国的情况看，基本上是一种企业与研究机构并重的格局，这两大部门经费占了我国知识产权研究与开发总经费的绝大部分。从R&D经费在各个研究类型的分布看，在我国的基础研究、应用研究、实验开发经费占全部R&D经费的比重分别为5.2%、22.6%和72.1%。这一数据与发达国家相比，可以发现我国在基础研究方面的投入比重较低，发达国家在这方面的投入一般达到15%—25%左右，而且我国在应用研究方面的投入也不足。主要原因是实验开发方面所占的比重过大，达到70%以上，从而导致这方面投入所产生的技术成果停留于实验室阶段，未能及时进行产业化。 3.我国专利质量不高，限制了专利的实施。我国的专利质量不高主要体现在：发明专利数量较少，原创性发明专利数量更少;专利技术的严谨性和成熟度较低。这些都影响和限制专利的实施和产业化。 4.专利产业化缺乏足够的利益驱动。作为政府R&D经费的投入者，其利益所在是完成规划和职责;作为研究机构，其利益
布南色林片(洛珊)说明书 【药品名称】 通用名称：布南色林片 商品名称：布南色林片(洛珊) 拼音全码：BuNanSeLinPian(LuoShan) 【主要成份】布南色林。 【性状】本品为白色片。 【适应症/功能主治】精神分裂症。 【规格型号】 4mg*10s 【用法用量】一般成人的初始剂量维每次4mg，每日两次，餐后服用。根据患者的年龄及症状，可适当增减剂量，维持剂量为每日 8-16mg，每日剂量不应超过24mg。详情见说明书。 【注意事项】请仔细阅读说明书并遵医嘱使用。 【儿童用药】本品在18岁以下的儿科人群中的安全有效性尚未确立。【老年患者用药】老年患者通常生理功能较弱，容易出现锥体外系症状，因此应密切观察患者状态，慎重用药。 【孕妇及哺乳期妇女用药】（1）对于孕妇或可能怀孕的妇女，只有在服用本品的益处大于危险的情况下才能用药。（本品在妊娠期间给药的安全性尚未确立。有报告称，于妊娠后期给予抗精神病类药品时，出现了新生儿喂养障碍、嗜睡、呼吸系统疾病、震颤、张力减低、易激惹等戒断症状及锥体外系症状。）（2）哺乳期妇女在服
用本品期间应停止哺乳（动物试验（大鼠）结果表明，本品可从乳汁分泌）。 【药物过量】目前尚缺乏药物过量的临床资料。 【药理毒理】布南色林为多巴胺受体及5-羟色胺受体拮抗剂。体外受体结合试验结果显示，布南色林对于多巴胺D2受体亚型（D2、D3）及5-HT2A受体表现出亲和性。其主要代谢产物N-脱乙基体对于多巴胺D2受体亚型（D2、D3）及5-HT2A受体也表现出亲和性，但对多巴胺D2受体的亲和性仅为布南色林的1/10左右。另外，N-脱乙基体对于5-HT2c受体及5-HT6受体也表现出亲和性。但布南色林及N-脱乙基体对于肾上腺素α1、组胺H1、蕈毒碱M1等受体的亲和性较低。毒理研究遗传毒性：布南色林Ames试验、CHL/IU 细胞染色体异常试验及小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠及家兔生殖发育毒性试验结果未见布南色林具有致畸性。致癌性：雌雄大鼠连续104周，每日1次经口给予布南色林0.1、0.3及 1mg/kg，雌性动物的高剂量（1mg/kg/日）组乳腺瘤发生率升高。另外，雌雄小鼠连续104周, 每日1次经口给予布南色林1、3及10mg/kg，雌性动物在所有剂量水平下乳腺瘤以及垂体瘤的发生率升高。在大鼠以及小鼠中观察到的这些变化，为多巴胺D2受体阻断作用的药物对啮齿类动物进行给药时常见的变化，认为是由于催乳素分泌亢进所导致。依赖性：布南色林大鼠身体依赖性试验中未见身体依赖性的形成。猴胃内自身给药试验中，将布南色林换成替代介质后，4只动物中有1只出现与强化消除抗拒相似的、一过性