Harman等β-咔啉系列抗菌衍生物的设计合成及其作用机制
β-咔啉类化合物是具有广泛生物活性的一类生物碱,且目前已有9种含β-咔啉骨架的药物上市。本论文基于三个具潜在抗菌活性的天然β-咔啉harman、canthin-6-one和eudistomin U,结合课题组前期研究基础及已知的构效关系,利用药效团拼接技术及分子对接等手段进行药物设计。
全文共合成了四个系列126个化合物,含新分子102个,且均经NMR和HRMS 等确证结构。经离体、活体及理论计算研究,得到了13个抗菌活性先导化合物（MIC<10μg/mL）,并进一步研究了其抗菌机制。
主要的研究结果如下:1.设计合成了41个harman类似物,含新的harman季铵盐分子33个。评价了其对4种革兰氏阳性菌和2种革兰氏阴性菌的抗菌活性并总结了构效关系,即C6位甲氧基取代和N2位对三氟甲基苄基取代活性最强。
筛选得到的7个活性先导化合物B4f、B4i、B4l、B4u、B4w、B4x和B5c具有低细胞毒性、好的热稳定性和“类药性”。其中B4x的抗菌活性最强,对MRSA 的活性（MIC=4μg/mL）是阳性对照氨苄西林钠的4倍。
SEM和分子对接研究表明该类化合物可能通过破坏细菌细胞壁、细胞膜和DNA促旋酶功能等发挥抗菌作用。同时,81.3%的活体预防效果证实了harman季铵盐类化合物成为新型农用杀菌剂先导物的潜力。
2.设计合成了C2或C5位修饰和D环替换的canthin-6-one类似物31个,评价了其对4种革兰氏阳性菌和2种革兰氏阴性菌的抗菌活性并总结了构效关系。筛选得到的先导化合物C28表现出了高活性、低细胞毒性和好的“类药性”。
通过SEM、β-半乳糖苷酶泄漏试验、分子对接、紫外吸收光谱和等温滴定量热等手段研究了C28的作用机制,表明其可能通过改变细胞膜通透性和破坏DNA促旋酶功能等发挥抗菌作用。3.设计合成了C10位修饰或环截断的canthin-6-one类似物21个,评价了其对5种细菌的抗菌活性并提出了构效关系,即环截断的ABD环类似物活性最强。
筛选得到了2个活性先导化合物D21和D22,其中D22对MRSA的活性（MIC=2μg/mL）是阳性对照头孢噻肟钠的8倍。化合物D22还具有低细胞毒性和好的“类药性”。
通过荧光显微镜、SEM、β-半乳糖苷酶泄漏试验和分子对接等技术手段研究了D22的作用机制,表明其可能通过破坏细菌细胞膜完整性、增加膜通透性和影响膜形成等多重膜作用机制发挥抗菌作用。同时,68%的活体预防效果证实了D22成为新型农用杀菌剂先导物的潜力。
4.基于CADD技术设计合成了33个3,9-二取代的eudistomin U类似物,其中新分子32个。评价了其对4种细菌的抗菌活性,并得到3个活性先导化合物E6f、E6j和E6p。
其中N9位被对溴苄溴取代的产物E6p活性最强,抗MRSA活性是环丙沙星的4倍,磷霉素钠的16倍。通过荧光显微镜、SEM、TEM、分子对接和等温滴定量热等技术手段研究了E6p的作用机制,表明其可能通过破坏细菌细胞膜和DNA促旋酶功能等发挥抗菌作用。
综上所述,该工作证实了β-咔啉类化合物成为抗菌药物的潜力并丰富了候选抗菌化合物的类型。且系统的构效关系的提出和基于细胞水平及分子水平的抗菌机制研究为该类物质的设计开发利用提供了理论依据和支撑。
1.常用抗菌药物的分类
常用抗菌药物的分类 常用抗菌药物的分类。抗菌药物可以按照它的化学结构，抗菌谱，以及药代动力学的PK/PD 来分类。在抗菌药物专项整治方案里边抗菌药物根据它的临床的实用级别，又可以分为不同的级别。 一、抗菌药物的分类-按化学结构分类 通常常用的抗菌药物可以按照化学结构分为β内酰胺环类的、喹诺酮类的、大环内酯类、氨基糖苷以及糖肽类、噁唑烷酮类、四环素类、磺胺类、硝基咪唑类等，以它的母核来做它的分类。临床上常用的抗菌药物就是这几大类。 首先看一下β- 内酰胺环抗菌药物包括哪些？它分为青霉素类、头孢菌素类和非典型的β- 内酰胺的抗菌药物。 β- 内酰胺环的抗菌药物以青霉素为例，青霉素按照它的抗菌谱又可以分为抗葡萄球菌的青
霉素类以及抗铜绿假单的氨基青霉素类，还有根据青霉素它是天然来源发酵得来的还是合成的，又分为天然的青霉素。随着青霉素在临床的广泛使用，逐渐出现了耐酶的青霉素。为了克服在临床上使用过程中产生的β- 内酰胺酶对青霉素的耐药性，做过化学的结构改造以后又出现了像甲氧西林一类的耐酶的青霉素。在化学结构上做了一定的修饰以后，又出现了广谱的青霉素类药物，比如刚才说的氨基青霉素类。像青霉素类的药物主要是针对的常见的阳性球菌。在青霉素的结构做了改造以后，它就有一个氨基，所以氨基青霉素类的药物都具有抗铜绿假单的作用。头孢菌素类的抗菌药物根据它的生产的年代不同，分为了临床上现在在一类手术切口广泛使用的头孢唑啉，第二代头孢菌素，比如头孢呋辛，以及第三代头孢菌素，头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶、头孢唑肟等等，还有第四代的头孢菌素类药物头孢吡肟。 β- 内酰胺环类的药物还包括一大类非典型 的β- 内酰胺环抗菌药物，比如β- 内酰胺酶
药物化学课学什么 1、了解各类药物的发展历史，从中领悟科学发展的规律和机遇。 2、研究构效关系，了解新药研究与开发的过程。 3、了解各类药物的治疗范围、毒副作用。 4、学习了解各类药物的合成方法及相关化学知识
抗菌药物 一、概述 1．定义 抗菌药物是一类抑制或杀灭病原微生物的药物。主要分为抗生素，合成抗菌药物，抗结核药物，抗麻疯药，抗真菌药。 2．抗菌药物分类 2.3 抗生素和抗菌剂的发展历程 磺胺类1936 青霉素类1940 四环素类1949 氯霉素类1949 氨基糖苷类1950 大环内酯类1952 糖肽类1958 链阳性菌素类1962 喹诺酮类1962 半合成和全合成β-内酰胺抗生素1970-1999 噁唑烷酮类2000
第一章 磺胺类抗菌药物 磺胺类药物（Sulfonamides, Sulfa-drugs ）的发现，开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌传染病得到控制。特别是该类药物作用机理的阐明，开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，对药物化学的发展起到了重要作用。 一、磺胺类药物的发现与发展 1．发现 1932年Domagk 发现百浪多息2 可使鼠、兔不受链球菌和葡萄球菌感染。 SO 2NH 2 H 2N N H 2N NH 2 N SO 2NH 2 1 2 1908 年 1932 年 1933年报告了 2 治疗由葡萄球菌引起败血症的第一个病例。 百浪多息的缺点：水溶性小，毒性较大。 结构改造-合成了水溶性百浪多息 3 。 N aO 3S C H 3C O N H S O 3N a N O H N S O 2N H 2 3 2．药效基团磺酰氨基的确立 SO 2N H 2 H 2N S O 2N H A c H 2N 2、3的基础上法国巴斯特研究所合成了一系列偶氮化合物，由于偶氮是生色基团，所以开始认为偶氮是药效基团。但研究发现只有含磺酰氨基的偶氮才有抗菌活性，无磺酰氨基的偶氮化合物无抗菌活性。2、3在体外均无抗均活性，只有在体内有抗均活性，在服药人体内
第三十八章 抗菌药物概论 基本要求 重点难点 讲授学时 内容提要 1.1掌握①抗菌药物的常用术语；②抗菌药物的作用机制；③细菌耐药性。 1.2熟悉抗菌药物合理应用原则。 2 重点难点 [TOP] 2.1 重点 抗菌药物的常用术语；抗菌药物的作用机制。 细菌耐药性。 1. 抗菌药 能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。抗菌药包括人工 合成抗菌药（喹诺酮类等）和抗生素。 2. 抗生素 是微生物（细菌、真菌和放线菌属）的代谢产物，分子量较低（ <5000）, 低浓度时能杀灭或抑制其他病原微生物。抗生素包括天然抗生素和人工半合成抗生素两类。 3?抗菌谱 抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。 4?抗菌活性药物抑制或杀灭细菌的能力。可用体内和体外两种方法测定。 5. 抑菌药（bacteriostatic drugs ） 是指仅具有抑制细菌生长繁 殖而无杀灭细菌作用的 抗菌药物。 6. 杀菌药（bactericidal drugs ） 是指不但具有抑制细菌生长、繁殖的作用而且具有杀 灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等。 7. 最低抑菌浓度（MIC ） 药物能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度。 &最低杀菌浓度（MBC ） 药物能够杀灭培养基内细菌的最低浓度。 3讲授学时 [TOP] 抗菌药物的基本概念
9．化疗指数一般可用动物实验的LD 50/ED 50或LD 5/ED 95的比值表示。 10．抗菌后效应将细菌暴露于浓度高于MIC 的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一定时间范围内细菌繁殖不能恢复正常，这种现象称为抗菌后效应或抗生素后效应。 11．首次接触效应( first expose effect ) 是抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用 第二节各类抗菌药物的作用机制 1. 化疗药物对病原体的作用，主要是与干扰病原体的生化代谢过程，影响病原体的结构与功能。 2. 抗菌药物作用机制以及主要作用的药物 (1)干扰细菌细胞壁的合成： 3 -内酰胺类抗生素。 (2)损伤细菌细胞膜及其功能：多肽类抗生素中的多黏菌素B、多黏菌素E,多烯类抗生素的两性霉素B、制霉菌素。 (3)影响细菌蛋白质的合成：①影响核糖体循环多个环节：氨基苷类抗生素；②抑制 核糖体30s 亚基功能：四环素类抗生素；③抑制核糖体50s 亚基功能：氯霉素、林可霉素类、大环内酯类抗生素。 (4)影响细菌体内叶酸和核酸的代谢合成：①影响细菌的叶酸代谢：磺胺类药物；② 抑制细菌的核酸合成：喹诺酮类抗菌药，利福平。 第三节细菌的耐药性 耐药性分为固有耐药性 (天然耐药性) 与获得耐药性两种。固有耐药性是指基于药物作用机制的一种内在的耐药性。获得耐药性是指某种细菌对某种抗菌药不具有固有耐药性，其耐药基因是后天获得的。使用抗菌药是形成获得耐药性的重要原因之一，也是抗菌药物临床应用中的一个严重问题。 1．获得耐药性的几种表现 (1)产生灭活酶，水解酶：3 -内酰胺酶使3 -内酰胺类抗生素耐药。 ( 2)产生合成酶氨基苷类抗生素钝化酶，氯霉素乙酰转移酶。 (3)抗菌药物作用靶位的改变：青霉素结合蛋白(PBPs)改变导致对3 -内酰胺类抗生 素的亲和力下降。 （4）细菌胞浆膜通透性改变：多黏菌素类抗生素难通过革兰阳性球菌的细胞壁。
常用抗菌药物的分类 北京大学第三医院胡永芳 常用抗菌药物的分类。抗菌药物可以按照它的化学结构，抗菌谱，以及药代动力学的 PK/PD来分类。在抗菌药物专项整治方案里边抗菌药物根据它的临床的实用级别，又可以分为不同的级别。 一、抗菌药物的分类-按化学结构分类 通常常用的抗菌药物可以按照化学结构分为3内酰胺环类的、喹诺酮类的、大环内 酯类、氨基糖苷以及糖肽类、噁唑烷酮类、四环素类、磺胺类、硝基咪唑类等，以它的母核来做它的分类。临床上常用的抗菌药物就是这几大类。 首先看一下3 -内酰胺环抗菌药物包括哪些？它分为青霉素类、头孢菌素类和非典 型的3 -内酰胺的抗菌药物。 3 -内酰胺环的抗菌药物以青霉素为例，青霉素按照它的抗菌谱又可以分为抗葡萄球菌的青霉素类以及抗铜绿假单的氨基青霉素类，还有根据青霉素它是天然来源发酵得来的还是合成的，又分为天然的青霉素。随着青霉素在临床的广泛使用，逐渐出现了耐酶的青霉素。为了克服在临床上使用过程中产生的 3 -内酰胺酶对青霉素的耐药性，做过化学的 结构改造以后又出现了像甲氧西林一类的耐酶的青霉素。在化学结构上做了一定的修饰以后，又出现了广谱的青霉素类药物，比如刚才说的氨基青霉素类。像青霉素类的药物主要是针对的常见的阳性球菌。在青霉素的结构做了改造以后，它就有一个氨基，所以氨基青霉素类的药物都具有抗铜绿假单的作用。头孢菌素类的抗菌药物根据它的生产的年代不同，分为了临床上现在在一类手术切口广泛使用的头孢唑啉，第二代头孢菌素，比如头孢呋辛，以及第三代头孢菌素，头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶、头孢唑肟等等，还有第四代的头孢菌素类药物头孢吡肟。 3 -内酰胺环类的药物还包括一大类非典型的 3 -内酰胺环抗菌药物，比如 3 -内 酰胺酶的抑制剂舒巴坦、三唑巴坦。还有一类就是单环类的抗菌药物，如氨曲南。还有一类就是在临床上广泛使用的，它的抗阳性球菌和阴性杆菌的抗菌谱是跟第二代头孢菌素，比如头孢呋辛、头孢西林相似的。但是它对于厌氧菌的作用又强于这些药物。还有一大类头霉素类的抗菌药物，如头孢米诺，还有头孢美唑。还有就是特殊期使用的抗菌药物，碳
1 呼吸系统感染时抗生素的选用 1.1 上呼吸道感染上呼吸道感染是一个统称,包括普通感冒、急性鼻窦炎、扁桃体咽炎、喉炎、咽炎.其病原体90 %以上为病毒,常见的有鼻病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒等。细菌只占 10 %左右。此类病人临床上多数表现为血象不高,病程较短(通常为1周) 。治疗以休息、多饮水及对症为主,不必使用抗生素。如果症状持续7～10 天没有改善,并出现发热、白细胞升高,或发生化脓 性或非化脓性并发症(风湿病、肾小球肾炎)时可使用抗生素。抗生素首选青霉素族(青霉素 G、阿莫西林) ,也可选用一、二代头孢及大环内酯类药物。一般抗生素的疗程为 5～7 天,伴有风湿病、肾小球肾炎者 10～14 天。若有严重化脓性并发症者抗生素疗程可视病情延长。1.2 下呼吸道感染是最常见的感染性疾病。包括急慢性支气管炎、肺部感染等。其病原体有细菌(常见的有革兰氏阳性球菌,如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌;革兰氏阴性杆菌,如肺炎克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌;厌氧杆菌,如棒状杆菌、梭形杆菌等) 、病毒、真菌、原虫、支原体、衣原体等。成人细菌感染率为 80 %,儿童为70 %。在免疫抑制状态、老年、大量使用激素、抗生素等情况下真菌性感染的比例明显升高。目前医学界公认院外获得性下呼吸道感染以革兰氏阳性球菌为主(主要为肺炎球菌) ,其次为革兰氏阴性杆菌(最常见的为肺炎克雷伯杆菌) 。院内获得性感染约 60 %为革兰氏阴性杆菌,其中最多的是绿脓杆菌。院外下呼吸道感染以往治疗以青霉素为首选,但近年来细菌的耐药性有了较大的变化。如肺炎球菌对苯唑西林、氨苄西林耐药率达 50 %,对红霉素及克林霉素耐药率达 50 %～70 %。金黄色葡萄球菌及表皮葡萄球菌对青霉素的耐药率达 97 %以上,对红霉素及克林霉素耐药率达 70 %左右,对万古霉素耐药的葡萄菌国外亦有报道。但对复方新诺明和喹诺酮类耐药率低,特别是新一代喹诺酮类药物。故复方新诺明和喹诺酮类合用常常可以获得理想的疗效。院内下呼吸道感染治疗首选氨苄青霉素、羟氨苄青霉素或二代头孢菌素。合并厌氧菌感染时可加用甲硝唑或克林霉素。根据血药浓度与效应关系,抗菌作用随着血药浓度的增加而提高,分次给药可使总 有效时间增加。β- 内酰胺类抗生素主张分次给药。对于轻、中度感染可口服给药,对于严重下呼吸道感染或合并其他疾病的患者主张静脉给药,并可联合使用 抗生素,一般二联即可达满意效果。 下面简述几种呼吸系统常用抗生素的作用及机制: 1.2.1 喹诺酮类抗生素是近年来治疗下呼吸道感染的重要药物。其具有组织浓度高、最低抑菌浓度低等特点。该药在支气管黏膜中的浓度比血液中高 2 倍,在肺泡上皮中比血液中高 2～3 倍,在肺泡巨噬细胞中比血液中高9～15倍。 1.2.2 β- 内酰胺类抗生素在治疗呼吸道感染中应用最为广泛。主要包括青霉素族、头孢菌素族及非典型β- 内酰胺类抗生素。β- 内酰胺类抗生素与β- 内酰胺酶抑制剂(棒酸、舒巴坦)合用可明显增加抗菌活性并减少耐药菌株的产生。泰能、特美汀、马斯平对革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性杆菌、厌氧杆菌均有强效杀菌活性。 1.2.3 大环内酯类抗生素最常用于治疗院外细菌性呼吸道感染,对革兰氏 阳性球菌(肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌)有强大的抗菌活性,对革兰氏阴性杆菌(如流感嗜血杆菌)及梭形杆菌以外的各种厌氧菌均有抗菌活性,并对不典型肺炎(支原体、衣原体、军团菌)有肯定疗效。其新一代药物(如罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素)对胃酸稳定,生物利用度高,组织细胞浓度及血药浓度高,维持持久,不良反应少。
抗菌药物的分类及其机制附抗菌表 （一）分类 1.β-内酰胺类抗生素 2.氨基糖苷类抗生素 3.大环内酯类抗生素 4.林可霉素和克林霉素 5.多肽类抗生素 6.喹诺酮类抗菌药 7.抗真菌药物 （二）简介 1.β-内酰胺类抗生素 特点：结构上均含β-内酰胺环 包括：(1)青霉素类，(2)头孢菌素类，(3)头霉素类，(4)碳青霉烯类，(5)单环β-内酰胺类，(6)与β-内酰胺酶抑制剂的合剂。 (1)青霉素类 青霉素G及口服青霉素V钾片 耐酶青霉素(苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林等)针对产青霉素酶葡萄球菌;耐甲氧西林金黄色葡萄球菌株（MRSA）对本品耐药。
广谱青霉素(氨苄西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林及哌拉西林等)抗G-杆菌活力强，对绿脓杆菌亦有良效。 美洛西林对G+球菌作用较强。 近年新合成的氨基酸青霉素阿扑西林（Aspoxicillin）抗菌谱更广，除MRSA及耐药肠球菌外，其他G+、G-球菌杆菌对本品均敏感，针对胞壁、胞膜有双重杀菌作用，生物利用度好。 抗G-菌青霉素有美洛西林、替莫西林（temocillin）及福米西林（fomidacilli n），前者仅对部分肠杆菌科细菌有高效，后两者对β-内酰胺酶稳定，对G-球、杆菌和绿脓杆菌活力强，比其他青霉素类强10～20倍。 (2)头孢菌素类 第一代头孢菌素对G+球菌作用强，炭疽杆菌和白喉杆菌也高度敏感，对G-菌中的脑膜炎球菌、克雷伯杆菌、大肠杆菌、流感杆菌和奇异变形杆菌也有活力。头孢唑啉和头孢拉定可作为第一代的代表。 第二代头孢菌素对酶的稳定性增强，主要作用于大部分肠杆菌科、流感杆菌和奈瑟菌属等G-菌，对G+球菌略逊于第一代，对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌及阴沟杆菌多无效。品种有头孢呋辛、头孢孟多及头孢替安(cefotian），后者抗菌谱广，对除脆弱类杆菌外的厌氧菌也有较高活力。头孢克洛为口服制剂，可抑制所有流感杆菌和90%卡他莫拉菌，常用于呼吸道感染。 第三代头孢菌素对β-内酰胺酶更稳定，抗G-菌作用更强，对沙雷杆菌、绿脓杆菌也有效，常用于重症感染、院内感染和颅内感染。
1．抗菌药作用机制 抑制细菌壁形成 作用阶段事件抗生素作用环节 胞浆内阶段合成肽前体物 质—五肽 磷霉素阻碍五肽合成 胞浆膜阶段合成粘附单体 —支链十肽万古霉素 杆菌肽 阻碍粘附单体 的合成 胞浆膜外阶段粘肽单体交叉 联络B—内酰胺类阻碍单体的交 叉联络 一、改变细胞膜的通透性 1、多肽类抗生素——细菌细胞膜 2、多烯类抗生素（制霉菌素、两性霉素B）——真菌细胞膜 3、多烯类抗生素（制霉菌素、两性霉素B）——真菌细胞膜 三、 作用于细菌核糖体30S亚基的抗生素：氨基糖苷类、四环素作用于细菌核糖体50S亚基的抗生素：氯霉素、克林霉素、大环内酯类 1、抑制肽链延长：氯霉素、大环内酯类、林可霉素类、四环素类 2、抑制蛋白质合成全过程：氨基糖苷类
四、影响核酸合成 1、DNA水平：抑制细菌DNA回旋酶，抑制细菌DNA的复制和mRNA的转录：喹诺酮类 2、RNA水平：抑制DNA依赖的RNA多聚酶，抑制mRNA 的形成：利福平 五、干扰叶酸代谢 1、竞争性抑制二氢叶酸合成酶：磺胺类 2、抑制二氢叶酸还原酶：甲氧苄啶 第二题. 过敏性反应及过敏性休克的临床表现： 过敏反应多发生于用药后20分钟内，也可发生于用药后7—12小时以后，快速发作也可在数秒钟或数分钟内出现以下症状：fBRU4q= ^T （1）呼吸道阻塞——因喉头水肿和肺水肿引起表现为，胸闷、气短、呼吸困难、紫绀、窒息、伴频危感。yo@S. 7[ / （2）循环衰竭症状——面色苍白、出冷汗、烦躁不安、脉搏细弱，血压急剧下降，甚至测不到。Z[pM lg 6Z （3）中枢神经症状——由脑组织缺氧，导致意识丧失，抽搐，大小便失禁等。%}0B7_6B+@ （4）皮肤过敏反应——皮肤瘙痒、荨麻疹、严重者剥脱性皮炎。D`-C#O 7.N
典抗菌药理论根据抗菌药物的作用机制将其分为4大类 第一类为繁殖期杀菌药，如青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、亚胺培南、万古霉素、磷霉素、利福霉素类、喹诺酮类等； 第二类为静止期杀菌药，如氨基糖苷类、多粘菌素类、杆菌肽等； 第三类为快速抑菌药，如四环素类、大环内酯类、氯霉素、林可霉素类、硝基呋喃类等； 第四类为慢速抑菌剂，如磺胺类、卷曲霉素、紫霉素、环丝氨酸等。 （一）β-内酰胺类：青霉素类：青霉素G、阿莫西林、等。头孢菌素类 （二）氨基糖甙类包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥 布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉 素、小诺霉素、阿斯霉素等。 （三）四环素类包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。 （四）氯霉素类包括氯霉素、甲砜霉素等。 （五）大环内脂类临床常用的有红霉素、白霉素、无味红 霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉 素等。
（六）作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。 （七）作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。 （八）抗真菌抗生素如灰黄霉素。 （九）抗肿瘤抗生素如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。 （十）具有免疫抑制作用的抗生素:环孢霉素。 一、β-内酰胺类 1.青霉素类：青霉素、阿莫西林 2.头孢菌素类：①一代头孢：头孢拉定 ②二代头孢：头孢丙烯（希能） ③三代头孢：头孢曲松钠（罗氏芬）、头孢他定（凯复定） 3.非典型β-内酰胺类：阿莫西林克拉维酸钾 二、氨基糖甙类：硫酸庆大霉素、硫酸阿米卡星 三、四环素类：盐酸四环素 四、酰胺醇（氯霉素）类：氯霉素 五、大环内酯类：红霉素、阿奇霉素 六、其他抗生素：包括多肽类（万古霉素、去甲万古霉素）、林可霉素（克林霉素）及其他类（磷霉素）
常用抗菌药物的联合用药 一般将抗菌药物分为四类： 第一类繁殖期或速效杀菌剂 青霉素类(如青霉素G、氨苄西林、阿莫西林等)、头孢菌素类(如头孢氨苄、头孢噻呋、头孢噻肟等)等，均能阻碍细菌细胞壁粘肽的合成，造成细胞壁缺损，失去稳定菌体内渗透压的屏障作用，使水分不断渗入菌体内，导致菌体膨胀、解体而死。这些杀菌剂对细胞壁生物合成旺盛时期的敏感菌特别有效，对已形成细胞壁的细菌无抗菌作用，故称为繁殖期杀菌剂/速效杀菌剂。 氟喹诺酮类抗菌药物(如恩诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、二氟沙星等)的作用机理是抑制细菌核酸代谢而发挥杀菌作用，也属于速效杀菌剂。 第二类静止期或慢效杀菌剂 氨基糖苷类(如链霉素、庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、壮观霉素、安普霉素等)，多肽类(如多粘菌素、维吉霉素和杆菌肽等)。主要作用于细菌蛋白质合成过程，致使合成异常的蛋白，阻碍已合成的蛋白质的释放，使细菌细胞膜通透性增加，导致一些重要生物物质外漏，引起细胞死亡。本类药物对静止期细菌的杀灭作用较强，故称为静止期杀菌剂。 第三类速效抑菌剂 其仅作用于分裂活跃的细菌，属生长期抑菌剂，如四环素类(四环素、土霉素、金霉素、强力霉素)、大环内酯类(泰乐菌素、替米考
星、阿奇霉素、红霉素、北里霉素、吉他霉素等)、林可霉素类（林可霉素、克林霉素等），它们的作用机理相同，均是抑制细菌的蛋白质合成，从而产生快速抑菌作用，而不是杀菌作用。 第四类为慢效抑菌剂 其通过干扰敏感菌的叶酸代谢而抑制其生长繁殖，如磺胺类及抗菌增效剂：磺胺嘧啶(SD)、磺胺二甲嘧啶(SM2)、磺胺甲基异恶唑(新诺明、SMZ)、磺胺间甲氧嘧啶(SMM)、甲氧苄氨嘧啶(TMP)、二甲氧苄氨嘧啶(敌菌净、DVD)。 一般来说，第一类繁殖期杀菌剂和第二类静止期杀菌剂，都是杀菌剂，合用可以获得增强和协同作用：青霉素+链霉素或青霉素+庆大霉素(不能用庆大霉素稀释青霉素)或青霉素+多粘菌素的联合应用都有临床意义。这是因为第一类药物使细菌细胞壁的完整性被破坏后，第二类药物易于进入细胞所致。 第一类速效杀菌剂不能和第三类速效抑菌剂联合，否则容易出现拮抗作用。如青霉素不能和氟苯尼考、四环素类、大环内酯类、林可霉素联用，因为这四者能迅速抑制细菌蛋白质合成，使细菌处于停止生长繁殖的静止状态，致使繁殖期杀菌剂的青霉素干扰细胞壁的合成功能不能获得充分发挥，降低青霉素的药效。阿莫西林也不宜和第三类药物同时添加在饲料里。因为药理上阿莫西林同金霉素或氟苯尼考合用可能欠妥，但临床使用似乎并不造成不良反应。 第一类繁殖期杀菌剂与第四类慢效抑菌剂合用，虽然一般无增强或减弱的影响，不会有重大影响或发生拮抗作用，但由于第一类速效
天然：青霉素G（苄青霉素） 耐酸青霉素：青霉素V、非奈西林 耐酶青霉素：苯唑西林、甲氧西林、氯唑西林、双氯西林 青霉素类半合成广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林 抗绿脓杆菌青霉素：羧苄西林、哌拉西林 抗G‐菌青霉素：替莫西林、美西林 一代：头孢（硫脒、替唑、西酮、唑林、氨苄、噻吩、拉定） 二代：头孢（呋辛、尼西、克洛、孟多、替安、雷特） ?-内酰胺类头孢菌素类三代：头孢（唑肟、克肟、哌酮、曲松、他定、噻肟、地嗪） 四代：头孢（匹罗、吡肟、克定） 碳青霉烯类：亚胺培南（泰能）、美罗培南、帕尼培南、比阿培南、厄他培南 青霉烯类：法罗培南 其它头霉素类：头孢美唑、头孢西丁、头孢米诺 单环?-内酰胺类：氨曲南、卡芦莫南 氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢 ?-内酰胺酶抑制剂及复方制剂：克拉维酸（棒酸）、舒巴坦（青霉烷砜）、他唑巴坦大环内酯类：红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素 林可霉素类：林可霉素、克林霉素 多（糖）肽类：万古霉素、替考拉宁 抗生素氨基糖苷类：链霉素、卡那霉素、庆大霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉素） 四环素类：四环素、米诺霉素、土霉素、强力霉素、二甲胺四环素 氯霉素类：氯霉素 链阳性菌素类：奎奴普丁、达福普汀 利福霉素类：利福平 抗感染药物磷霉素类：磷霉素 肽内酯类：达托霉素 夫西地酸： 抗结核药物：一线：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素 二线：氧氟沙星、环丙沙星、阿米卡星、对氨水杨酸、卡那霉素等 抗麻风药：氨苯砜、利福平、氯法齐明 一代：萘啶酸——已不用 二代：吡哌酸（仅用于泌尿道和肠道感染）——已少用 喹诺酮类：三代：氟喹诺酮类：氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、培氟沙星 四代：新氟喹诺酮类：加替沙星、洛美沙星 合成抗细菌药恶唑烷酮类：利奈唑胺、利奈唑酮 磺胺类：磺胺甲噁唑（SMZ）、甲氧苄啶（TMP）（磺胺增效剂） 呋喃类：呋喃妥因、呋喃唑酮 硝咪唑类：甲硝唑替硝唑 抗真菌抗生素 抗真菌药物 合成抗真菌药 抗病毒药 抗原虫药
一、抗菌作用机制 抗菌药物的抗菌作用主要是干扰病原菌的生化代谢过程，从而影响其结构与功能，致使其失去生长繁殖的能力而产生抑制或杀灭病原菌的作用。见图20-1。 图20-1抗菌药物作用机制示意图 （1）抑制细菌细胞壁合成 青霉素类、头孢菌素类、万古霉素等抗生素通过抑制转肽酶的功能，干扰病原菌细胞壁基础成分黏肽的合成，造成新生细菌胞壁缺损。而受菌体的高渗透压影响，水分由外界不断渗入，致使细胞膨胀、变形，在自溶酶的影响下，细胞破裂溶解而死亡。 （2）影响胞浆膜的通透性 多黏菌素、两性霉素B等能选择性地与病原菌胞浆膜中的磷脂或固醇类物质结合，使胞浆膜通透性增加，导致菌体内蛋白质、核酸等重要物质外漏，造成细菌死亡。 （3）抑制细菌细胞蛋白质合成 氨基苷类、四环素类、大环内酯类等均对细菌的核蛋白体具有高度的选择性作用，从而抑制细菌的蛋白质合成，呈现抑菌或杀菌作用，但不影响哺乳动物的核蛋白体的功能和蛋白质的合成。 （4）抑制核酸合成 喹诺酮类、利福平等通过抑制菌体核酸合成，妨碍菌体细胞的正常分裂生长。 （5）抗叶酸代谢 磺胺类、甲氧苄啶（TMP）分别通过选择性抑制叶酸代谢过程中二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，影响四氢叶酸合成，导致核酸合成障碍而抑制细菌的生长、繁殖。 二、耐药性 耐药性又称抗药性，多指病原菌与抗菌药多次接触后，病原菌对抗菌药的敏感性降低甚至消失的现象。一种病原菌仅对一种抗菌药产生耐药性者称为单药耐药；一种病原菌同时对
两种以上抗菌药产生耐药性者称为多重耐药（又称交叉耐药性）。耐药性给临床用药带来困难，对公众健康构成严重威胁。耐药性的产生大致有下列几种方式。 （1）细菌产生灭活酶 灭活酶可分为水解酶和合成酶两类。水解酶如β-内酰胺酶，能使青霉素类和头孢菌素类抗生素的β-内酰胺环水解裂开而失活。但β-内酰胺酶有青霉素型和头孢菌素型，青霉素型主要水解青霉素类抗生素，对头孢菌素类抗生素作用很微弱；头孢菌素型主要水解头孢菌素类抗生素，但对青霉素类抗生素也能水解。 合成酶又称钝化酶，多数对氨基苷类抗生素耐药的革兰阴性杆菌能产生此种酶。该酶将某些基团转移到氨基苷类抗生素分子上，使其抗菌活性丧失。 （2）细菌改变外膜屏障及主动外排机制 细菌通过降低膜通透性而阻止药物进入菌体，如绿脓杆菌对氨苄西林耐药；或者通过增强主动排出系统，把已进入菌体的药物泵出菌体外，如金葡菌对大环内酯类耐药。 （3）细菌改变药物作用靶位 革兰阳性菌对β-内酰胺类抗生素耐药，是菌体内作用靶位青霉素结合蛋白（penicillin bindingproteins，PBPs）与药物亲和力下降，PBPs数量减少，或出现新的低亲和力的PBPs 等，而使药物不能与靶部位结合。 （4）细菌改变代谢途经 细菌通过改变自身代谢途径而改变对营养物质的需要，如对磺胺耐药的细菌，不再利用对氨苯甲酸（PABA）及二氢蝶啶合成自身需要的叶酸，而是直接利用环境中的叶酸；也可能通过产生抗菌药的拮抗物（PABA）而呈现耐药。
专业课件 1 抗菌药物的作用机制主要是通过干扰病原体的生化代谢过程，影响其结构和功能，使其失去正常生长繁殖的能力而达到抑制或杀灭病原体的作用。 一、抑制细菌细胞壁的合成 细菌细胞壁位于细胞浆膜之外，是人体细胞所不具有的。它是维持细菌细胞外形完整的坚韧结构，它能适应多样的环境变化，并能与宿主相互作用。细胞壁的主要成分为肽聚糖（peptidoglycan ），又称粘肽，它构成网状巨大分子包围着整个细菌。革兰阳性菌细胞壁坚厚，肽聚糖含量大约50%～80%，菌体内含有多种氨基酸、核苷酸、蛋白质、维生素、糖、无机离子及其它代谢物，故菌体内渗透压高。革兰阴性菌细胞壁比较薄，肽聚糖仅占1%～10%，类脂质较多，占60%以上，且胞浆内没有大量的营养物质与代谢物，故菌体内渗透压低。革兰阴性菌细胞壁与阳性菌不同，在肽聚糖层外具有脂多糖，外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在肽聚糖层的外侧，由磷脂、脂多糖及一组特异蛋白组成，它是阴性菌对外界的保护屏障。革兰阴性菌的外膜能阻止penicillin 等抗生素、去污剂、胰蛋白酶与溶菌酶的进入，从而保护外膜内侧的肽聚糖。 青霉素类（penicillins ）、头孢菌素类（cephalosporins ）、磷霉素（fosfomycin ）、环丝氨酸（cycloserine ）、万古霉素（vancomycin ）、杆菌肽（bacitracin ）等通过抑制细胞壁的合成而发挥作用。Penicillins 与cephalosporins 的化学结构相似，它们都属于β-内酰胺类抗生素，其作用机制之一是与青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins ，PBPs ）结合，抑制转肽作用，阻碍了肽聚糖的交叉联结，导致细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡。 二、改变胞浆膜的通透性 多肽类抗生素如多粘菌素E (polymyxins)，含有多个阳离子极性基团和一个脂肪酸直链肽，其阳离子能与胞浆膜中的磷脂结合，使膜功能受损；抗真菌药物制霉菌素（nystatin ）和两性霉素B （amphotericin ）能选择性地与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合，形成孔道，使膜通透性改变，细菌内的蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏，造成细菌死亡。 三、抑制蛋白质的合成 细菌核糖体的沉降系数为70S ，可解离为50S 和30S 两个亚基，而人体细胞的核糖体的沉降系数为80S ，可解离为60S 和40S 两个亚基。人体细胞的核糖体与细菌核糖体的生理、生化功能不同，因此，抗菌药物能选择性影响细菌蛋白质的合成而不影响人体细胞的功能。 细菌蛋白质的合成包括起始、肽链延伸及合成终止三阶段，在胞浆内通过核糖体循环完成。抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的不同阶段： ①起始阶段：氨基苷类（aminoglycosides ）抗生素阻止30S 亚基和70S 亚基合成始动复合物的形成；②肽链延伸阶段：四环素类（tetracyclines ）抗生素能与核糖体30S 亚基结合，阻止氨基酰tRNA 在30S 亚基A 位的结合，阻碍了肽链的形成，产生抑菌作用;③终止阶段：氨基苷类（aminoglycosides ）抗生素阻止终止因子与A 位结合，使合成的肽链不能从核糖体释放出来，致使核糖体循环受阻，合成不正常无功能的肽链，因而具有杀菌作用。 四、影响核酸代谢 喹诺酮类（quinolones ）抑制DNA 回旋酶(gyrase)，从而抑制细菌的DNA 复制和mRNA 的转录；利福平（rifampicin ）特异性地抑制细菌DNA 依赖的RNA 多聚酶，阻碍mRNA 的合成;核酸类似物如抗病毒药物阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韦（ganciclovir ）等抑制病毒DNA 合成的酶，使病毒复制受阻，发挥抗病毒作用。 五、影响叶酸代谢 细菌不能利用环境中的叶酸（folic acid ），而必须利用对氨苯甲酸和二氢蝶啶在二氢叶酸合成酶的作用下合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸，磺胺类（sulfonamides ）和甲氧苄啶（trimethoprim ）可分别抑制folacin 合成过程中的二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，影响细菌体内的叶酸代谢，由于folacin 缺乏，细菌体内氨基酸、核苷酸的合成受阻，导致细菌生长繁殖不能进行。抗结核药对氨基水杨酸（para-aminosalicylic ）竞争二氢叶酸合成酶，抑制结核杆菌的生长繁殖。 Ж－２ β-内酰胺类抗生素 β-内酰胺类(β-lactams)抗生素是临床上最常用的抗菌药物。它们的化学结构中均含有β-内酰胺环，最为常用的是青霉素类（penicillins ）和头孢菌素类（cephalosporins ），近年来还开发了一类非典型的β-内酰胺类抗生素，如碳青霉烯类（carbapenems ）、头霉素类（cephamycin ）、氧头孢烯类（oxacephems ）及单环β-内酰胺类（monobactamic acid ）。它们的共同作用机制是抑制细菌细胞壁的肽聚糖合成，共同特点是除了对革兰阳性菌、阴性菌有作用外，还对部分厌氧菌有抗菌作用，具有抗菌活性强、毒性低、适应证广及临床疗效好
常用抗菌药物的分类 常用抗菌药物的分类。抗菌药物可以按照它的化学结构，抗菌谱，以及药代动力学的PK/PD来分类。在抗菌药物专项整治方案里边抗菌药物根据它的临床的实用级别，又可以分为不同的级别。 一、抗菌药物的分类-按化学结构分类 通常常用的抗菌药物可以按照化学结构分为β内酰胺环类的、喹诺酮类的、大环内酯类、氨基糖苷以及糖肽类、噁唑烷酮类、四环素类、磺胺类、硝基咪唑类等，以它的母核来做它的分类。临床上常用的抗菌药物就是这几大类。 首先看一下β- 内酰胺环抗菌药物包括哪些？它分为青霉素类、头孢菌素类和非典型的β- 内酰胺的抗菌药物。 β- 内酰胺环的抗菌药物以青霉素为例，青霉素按照它的抗菌谱又可以分为抗葡萄球菌的青霉素类以及抗铜绿假单的氨基青霉素类，还有根据青霉素它是天然来源发酵得来的还是合成的，又分为天然的青霉素。随着青霉素在临床的广泛使用，逐渐出现了耐酶的青霉素。为了克服在临床上使用过程中产生的β- 内酰胺酶对青霉素的耐药性，做过化学的结构改造以后又出现了像甲氧西林一类的耐酶的青霉素。在化学结构上做了一定的修饰以后，又出现了广谱的青霉素类药物，比如刚才说的氨基青霉素类。像青霉素类的药物主要是针对的常见的阳性球菌。在青霉素的结构做了改造以后，它就有一个氨基，所以氨基青霉素类的药物都具有抗铜绿假单的作用。头孢菌素类的抗菌药物根据它的生产的年代不同，分为了临床上现在在一类手术切口广泛使用的头孢唑啉，第二代头孢菌素，比如头孢呋辛，以及第三代头孢菌素，头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶、头孢唑肟等等，还有第四代的头孢菌素类药物头孢吡肟。
β- 内酰胺环类的药物还包括一大类非典型的β- 内酰胺环抗菌药物，比如β- 内酰胺酶的抑制剂舒巴坦、三唑巴坦。还有一类就是单环类的抗菌药物，如氨曲南。还有一类就是在临床上广泛使用的，它的抗阳性球菌和阴性杆菌的抗菌谱是跟第二代头孢菌素，比如头孢呋辛、头孢西林相似的。但是它对于厌氧菌的作用又强于这些药物。还有一大类头霉素类的抗菌药物，如头孢米诺，还有头孢美唑。还有就是特殊期使用的抗菌药物，碳氢霉烯类的抗菌药物，比如临床经常使用的亚胺培南/西司他丁。还有一类是头孢烯类的抗菌药物，主要也是针对铜绿假单胞菌，这一类包括氟氧头孢和拉氧头孢。 二、抗菌药物的分类-按抗菌谱分类 刚才介绍了抗菌药物按照它的化学结构的分类，在临床上，根据它的抗菌谱，也就是它针对于哪些细菌来做以分类。比如说在临床上现在经常会出现一些耐药，比如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、ESBL的药物。根据这些又可以把药物来分为，比如常用的抗MRSA的药物，就是针对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物，比如说糖肽类的药物，有万古霉素和替考拉宁，还有化学结构上，尽管万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺是属于不同的，利奈唑胺是属于噁唑烷酮类类的，但是它也具有抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的作用。比如说非典型病原菌，比如支原体、衣原体，军团菌，阿奇霉素和左氧氟沙星、莫西沙星，喹诺酮类的左氧氟沙星、莫西沙星。按照抗真菌的又把它分为比如三唑类的药物，氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑。还有棘白素类的药物，米卡芬净、卡泊芬净。还有两性霉素B，金标准，不管是对于曲霉和念珠菌，它都是具有很好的抗菌作用的。 比如在临床上常用的抗铜绿假单的药物，比如头孢菌素类的药物，有头孢他啶、头孢哌酮和头孢吡肟。碳氢霉烯类的药物，比如亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆以及比阿培南。喹诺酮类里的环丙沙星。氨基糖苷类的药物，比如庆大霉素、妥布霉素、依替米星、奈替米星、异帕米星，都是临床上经常使用的抗铜绿假单胞菌的药物。还有经常要用到的抗厌氧菌的药物，在临床上比如腹腔感染、泌尿生殖道的感染，可以选择甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等等这些药物。
: 抗生素种类近年来内酰胺环。青霉素类和头孢菌素类的分子结构 中含有β-一）β-内酰胺类：-β）、单内酰环类(monobactams)，又有较大发展，如硫酶素类（thienamycins (β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。内酰酶抑制剂（二）氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。（三）四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。（四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。乙酰螺旋霉素、白霉素、临床常用的有红霉素、无味红霉素、（五）大环内脂类：麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。 细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆（六）作用于G+ 菌肽等。 菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、（七）作用于G 利福平等。 （八）抗真菌抗生素：如灰黄霉素。 D、博莱霉素、阿霉素等。（九）抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素（十）具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。: 内酰胺类抗生素β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床--lactams） 系指化学结构中具有ββ-内酰胺类抗生素（β内酰胺类等其他-最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好-非典型β特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种 临本类药化学结构，的优点。床药理学特性的抗生素。各种β-内酰胺类抗生素的作用机制: 各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是β-内酰胺类药的作用靶位，PBPs的功能及与抗生素结合情况归纳于图38-1。各种细菌细胞膜上的PBPs 数目、分子量、对β-内酰胺类抗生素的敏感性不同，但分类学上相近的细菌，其PBPs类型及生理功能则相似。例如大肠杆菌有7种PBPs，PBP1A，PBP1B与细
肺炎常用抗菌药物 药物种类名称注意事项不良反应青霉素类 阿莫西林肾功能严重损害需调整剂量: CrCI10～30mI/min，0.25～0.5g，q12h， CrCI<10ml/min，0.25～0.5g q24h； 过敏反应 氨苄西林CrCI<50ml/min需延长给药间隔过敏反应 青霉素G CrCI<50ml/min需延长给药间隔过敏反应、青霉素脑病 青霉素V钾CrCI<10ml/min需延长给药间隔过敏反应 抗假单胞菌的青霉素 哌拉西林CrCI<40ml/min 时减量过敏、注射局部疼痛、静脉炎 单酰胺环类抗生素 氨曲南口服不吸收；CrCI<30ml/min时减量注射局部疼痛、静脉炎 碳青霉烯类抗生素 厄他培南CrCI<30ml/min减量，静滴＞30min 消化道反应、静脉炎、头疼、癫痫 亚胺培南/西司他丁CrCI<70ml/min减量 胃肠道反应、伪膜性肠炎、白细胞减少、 癫痫 美罗培南CrCI<50ml/min减量、延长给药间隔，与氨基糖苷类有 协同作用 过敏、胃肠道反应、神经系统症状、出 血 青霉素/酶抑制剂 阿莫西林/克拉维酸CrCI<30ml/min 延长给药间隔， q12h或qd 过敏 氨苄西林/舒巴坦CrCI<30ml/min 延长给药间隔 注射部位疼痛、过敏 抗假单胞菌的青霉素/酶抑制剂 哌拉西林/他巴唑坦CrCI<40ml/min， 减量，延长给药间隔 过敏反应、贫血、出血 第一代头孢菌素 头孢羟 氨苄 CrCI<50ml/min减量，延长给药间隔胃肠道反应 头孢唑林CrCI<50ml/min减量，延长给药间隔；原型肾排出，对泌 尿系统感染效果好 与青霉素有交叉过敏反应、肾功能减退应用高 剂量时可出现脑病 头孢氨 苄 CrCI<40ml/min减量，可出现coombs试验阳性过敏、罕见溶血性贫血头孢拉对肾功能影响轻，CrCI<20ml/min 减量、延长给药间隔胃肠道反应
一抗生素的定义： 抗生素（英语：antibiotic）在定义上是一较广的概念，包括抗细菌药、抗真菌药（anti-fungal medication）以及对付其他微小病原之药物；但临床实务中，抗生素常常是指抗细菌药 二抗生素的种类： 由细菌、霉菌或其它微生物在生活过程中所产生的具有抗病原体不同的抗生素药物或其它活性的一类物质。自1943年以来，青霉素应用于临床，现抗生素的种类已达几千种。在临床上常用的亦有几百种。其主要是从微生物的培养液中提取的或者用合成、半合成方法制造。其分类有以下几种： (一)β-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类(thienamycins)、单内酰环类(monobactams)，β-内酰酶抑制剂 (β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。 (二)氨基糖苷类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。 (三)四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。 (四)氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。 (五)大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。 (六)糖肽类抗生素：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁，后者在抗菌活性、药代特性及安全性方面均优于前两者。 (七)喹诺酮类：包括诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、加替沙星等。 (八)硝基咪唑类：包括甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等。 (九)作用于G-菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。 (十)作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、杆菌肽等. (十一)抗真菌抗生素：分为棘白菌素类、多烯类、嘧啶类、作用于真菌细胞膜上麦角甾醇的抗真菌药物、烯丙胺类、氮唑类。 (十二)抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。
抗生素 抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。现临床常用的抗生素有转基因工程菌[1] 培养液液中提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。目前已知天然抗生素不下万种。 抗生素以前被称为抗菌素，事实上它不仅能杀灭细菌而且对霉菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次氏体等其它致病微生物也有良好的抑制和杀灭作用，近年来通常将抗菌素改称为抗生素。抗生素可以是某些微生物生长繁殖过程中产生的一种物质，用于治病的抗生素除由此直接提取外；还有完全用人工合成或部分人工合成的。通俗地讲，抗生素就是用于治疗各种非病毒感染的药物。但是在临床使用中已经显现了许多副作用。 由细菌、霉菌或其它微生物在生活过程中所产生的具有抗病原体不同的抗生素药物或其它活性的一类物质。自1943年以来，青霉素应用于临床，现抗生素的种类已达几千种。在临床上常用的亦有几百种。其主要是从微生物的培养液中提取的或者用合成、半合成方法制造。其分类有以下几种： (一)β-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类(thienamycins)、单内酰环类
(monobactams)，β-内酰酶抑制剂(β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。 (二)氨基糖苷类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。 (三)氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。 (四)大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。 (五)糖肽类抗生素：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁，后者在抗菌活性、药代特性及安全性方面均优于前两者。 (六)作用于G-菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。 (七)作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、克林霉素、杆菌肽等. (八)抗真菌抗生素：分为棘白菌素类、多烯类、嘧啶类、作用于真菌细胞膜上麦角甾醇的抗真菌药物、烯丙胺类、氮唑类。 (九)抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。 (十)抗结核菌类：利福平、异烟肼、吡嗪酰胺等。 (十一)具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。 (十二)四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。 使用原则 临床应用抗生素时必须考虑以下几个基本原则： （一）严格掌握适应证凡属可用可不用的尽量不用；而且除考虑抗生