经典化学合成反应标准操作 吲哚的合成
目录 2. Fischer 吲哚合成 (2) 2.1 Fischer 吲哚合成反应示例 (2) 3. 从硝基苯的衍生物出发合成吲哚 (3) 3.1 邻甲基硝基苯衍生物合成吲哚 (4) 3.1.1 邻甲基硝基苯衍生物合成吲哚示例 (4) 3.2 邻甲酰基硝基苯衍生物合成吲哚 (4) 3.1.2 邻甲酰基硝基苯衍生物合成吲哚示例 (5) 3.3 邻氰甲酰基硝基苯衍生物合成吲哚示例 (5) 3.4 邻乙烯基硝基苯衍生物合成吲哚示例 (6) 3.5 邻位有氢的硝基苯衍生物直接用乙烯格氏试剂合成吲哚（Bartoli反应）示例7 4. 从苯胺的衍生物出发合成吲哚 (7) 4.1苯胺经佛克烷基化再还原关环合成吲哚 (7) 4.2 N-羟基苯胺DMAP催化下与丙炔酸酯缩合合成3-羧酸吲哚衍生物 (9) 4.3 Nenitzescu吲哚合成 (9) 5. 2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯环合合成2-羧酸吲哚衍生物 (10) 5.1 2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯环合合成2-羧酸吲哚衍生物示例 (11)
1. Introduction 吲哚及其衍生物是一类非常有效的药物中间体。已有不少相关综述报道其合成方法 1 。我们将一些常用的合成方法简单的列举了出来，供大家在合成此类化合物的时候参 考。 1 (a) G. W. Gribble, Contemp. Org. Synth., 1994, 145. (b) U. Pindur and R. Adam, J. Heterocycl. Chem., 1988, 25, 1. (c) C. J. Moody, Synlett , 1994, 681. (d) R. J. Sundberg, Indoles , Academic Press, San Diego, CA, 1996. (e) T. L. Gilchrist , J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 2849. (f) G. W. Gribble, J. Chem. Soc ., Perkin Trans. 1, 2000, 1045. 2. Fischer 吲哚合成 Fischer 吲哚合成法是一个常见的吲哚合成方法。通过苯腙在酸催化下加热重排消除一分子氨得到2－取代或3－取代吲哚衍生物。在实际操作中，常可以用醛或酮与等当量的苯肼在酸中加热回流得到苯腙，其在酸催化下立即进行重排、消除氨而得到吲哚化合物。常用的催化剂有氯化锌、三氟化硼、多聚磷酸等，常用的酸有AcOH ， HCl, 三氟乙酸等。其机理大致如下： N H N R'R H + H 2H R N +R' NH 2H H N H R R' 2.1 Fischer 吲哚合成反应示例 Br NHNH 2.HCl + O N H Br 1 23 4-Bromophenylhydrazine hydrochloride 1 (21 g) was suspended in 150 mL of acetic acid, and the mixture was heated to reflux. Then a solution of cyclohexanone 2 (9.3 mL) in 10 mL of
(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910320629.7 (22)申请日 2019.04.20 (71)申请人 淮海工学院 地址 222000 江苏省连云港市新浦区苍梧 路59号 (72)发明人 王启发 胡浩强 程青芳 王丹 苏欣宇 曹一鸣 (74)专利代理机构 北京和联顺知识产权代理有 限公司 11621 代理人 段红玉 (51)Int.Cl. C07D 471/04(2006.01) (54)发明名称 一种合成吲哚并吲哚嗪酮类化合物的方法 (57)摘要 本发明公开了一种合成吲哚并吲哚嗪酮类 化合物的方法，该合成方法的反应式为： 所述反应式中，R 1、R 2为3-吲哚甲胺类化合物的 芳环上和氮原子上的基团；R 3为3-丁炔酸类化合 物三键上的基团；催化剂为乙酰丙酮金属络合 物，催化剂的通式为M(a ca c )2；离子液体为 [BMIm]X、[PMIm]X、[HMIm]X、[BMMIm]X、[BMMIm] BF 4、[EMIm]BF 4。该方法为吲哚并吲哚嗪酮类化 合物的合成提供了一种新的简洁高效的方法。权利要求书1页 说明书3页CN 109824667 A 2019.05.31 C N 109824667 A
1.一种合成吲哚并吲哚嗪酮类化合物的方法， 其特征在于该合成方法的反应式为：所述反应式中，R 1为氢、卤素、C 1～C 6的烷基、C 1～C 4的卤代烷基、C 1～C 4的烷氧基；R 2为氢、C 1～C 4的烷基；R 3为氢、C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、芳基； 步骤为：将式(II)3-吲哚甲胺类化合物和式(III)化合物3-丁炔酸类化合物溶在离子液体中，在催化剂作用下加热反应一定时间，后处理后即制得式(I)化合物吲哚并吲哚嗪酮类化合物； 所述的步骤中的催化剂为乙酰丙酮金属络合物，催化剂的通式为M(acac)2，其中，M为Ni 2+、Cu 2+、Co 2+、Vo 2+。 2.根据权利要求1所述的一种合成吲哚并吲哚嗪酮类化合物的方法，其特征在于：所述的步骤中的催化剂用量为式(II)化合物物质的量的3～8％。 3.根据权利要求1所述的一种合成吲哚并吲哚嗪酮类化合物的方法，其特征在于：所述的步骤中的离子液体为[BMIm]X、[PMIm]X、[HMIm]X、[BMMIm]X、[EMIm]BF 4、[BMMIm]BF 4，其中，X为氯、溴、碘。 4.根据权利要求1所述的一种合成吲哚并吲哚嗪酮类化合物的方法，其特征在于：所述的步骤中的加热反应的温度为50～80℃。 权 利 要 求 书1/1页2CN 109824667 A
Synthetic Communications Reviews STUDIES ON QUINOLINEDIONE:SYNTHESIS, REACTIONS,AND APPLICATIONS Wafaa S.Hamama,Alaa El-Din E.Hassanien,and Hana?H.Zoorob Chemistry Department,Faculty of Science,Mansoura University, Mansoura,Egypt GRAPHICAL ABSTRACT Abstract In this account we present the rapidly expanding bibliography of published research concerning the progress in the area of quioline-2,4-dione chemistry,including synthetic strategies. Keywords Quinolone;reaction application;synthesis INTRODUCTION Quinolone derivatives constitute an important class of nitrogen-containing heterocycles that have with diverse useful bioactivities.They are widely used as key intermediates in the preparation of some natural products and related structures. A broad number of fascinating pharmacological activities have been associated with 2-quinolinone derivatives.The quinolinone alkaloids isolated from the Rutaceae family of plants (Fig.1)have been shown to exhibit a variety of biological properties. The corresponding compounds exhibit similar properties,such as antibacterial, antifungal,and antivirial.[1,2] On the basis of the biological evaluation,4-hydroxyquinolones constitute an important area of research because of their use as analgesics,dye stuffs,herbicides, orally active antagonists,and anti-in?ammatory,antiallergenic,antitubercular,and cardiovascular agents.[3–6] Received November 12,2013. Address correspondence to Wafaa S.Hamama,Chemistry Department,Faculty of Science, Mansoura University,El-Gomhoria Street,ET-35516Mansoura,Egypt.E-mail:wshamama@https://www.doczj.com/doc/4b2468734.html, Synthetic Communications 1,44:1833–1858,2014 Copyright #Taylor &Francis Group,LLC ISSN:0039-7911print =1532-2432online DOI: 10.1080/00397911.2013.867352 1833
吲哚一词来源于印度的英文单词（India ）：在十六世纪从印度进口的蓝色染料被称作靛篮。将此染料化学降解可得到氧化的吲哚－吲哚酚和羟基吲哚。吲哚在1866年通过在锌粉作用下蒸馏羟基吲哚第一次被制备出来。 吲哚可能是自然界中分布最广的杂环化合物。色氨酸是必需的氨基酸，也是大多数蛋白质的组成部分。它还可作为各种色胺、吲哚和2，3－二氢吲哚的生物合成前体。 2 N NH 2 在动物中，存在于血液中的5－羟基色胺（5－HT ）是中枢神经系统中非常重要的神经递质，在心血管和胃肠道中也起很大作用。结构类似的激素褪黑素被认为能控制生理功能的昼夜节律。 N NH 2 O H N H NHAc CH 3O 植物王国中色胺酸衍生物包括3－吲哚基乙酸，它是一种有效的植物生长调节激素；以及大量不同结构的二级代谢产物－吲哚类生物碱，这一类化合物由于其有效的生理活性被广泛作为药物使用。 吲哚的结构单元也大量出现在许多人工合成的药物中，如具有消炎镇痛作用的环氧酶抑制剂吲哚美辛，止吐作用的5－HT 3受体拮抗剂昂丹司琼等。 N CH 3CH 3O O Cl COOH N H O N N Me 由于吲哚在天然产物全合成和药物合成中的重要性，有机合成领域不断有大量关于吲哚环的全新合成方法和改进方法出现，已经形成了一个相当系统的合成框架，以下是一些目前可行的最重要的合成方法及示例。 1．通过醛和酮的苯腙的制备方法 （1） Fischer 合成法
Fischer吲哚合成法发明于1883年，利用苯腙在酸或Lewis酸催化下通过重排反应，亲核关环，再消除氨而形成吲哚环 N H N CH 3 Ph N H Ph 1 事实上，有时将醛或酮与苯肼在乙酸中一起加热即可发生“一锅煮”的反应2，生成的苯腙可不经分离直接发生重排反应。甲基苯磺酸、阳离子交换树脂及三氯化磷都可有效地催化环化反应，有时在室温或更低的温度下反应也可进行3。苯环上的供电基能提高Fischer环化反应的速率，而吸电基则降低反应速率。但带有硝基的苯腙在合适的酸和反应条件下也可较好地发生反应，如甲苯与多聚磷酸的两相混合物4或三氟化硼的乙酸溶液5。多步Fischer反应的详细机理仍不能完全确定，但有一点可以肯定的是，最重要的一步碳碳键形成的反应是与Claisen 重排类似的电环化反应。 （2）Grandberg合成法 NHNH 2 Cl O EtOH/H 2 O,Reflux N H NH 2 6 2．通过邻－（2－氧代烷基）苯胺的制备方法（1）Reissert合成法 CH 3 NO 2(EtO C)/KOEt 2NO2 OK COOEt H/Pd N H COOEt 7 （2）Leimgruber-Batcho合成法 Leimgruber-Batcho合成法8是最广泛使用的新方法之一，其主要是利用芳环硝基邻位或吡啶α，β位9甲基的酸性与作为“一碳单位”的烯胺缩合而引入吲哚α-碳。该方法首先将邻硝基甲苯结构的底物与二甲基甲酰胺二甲缩醛（DMF-DMA）在DMF中加热回流（无须加碱）缩合形成烯胺中间体，然后将硝基还原，经过分子内关环形成吲哚环。据报道，三（1-派啶基）甲烷与双（二甲氨基）-叔丁氧基甲烷是比DMF-DMA更有效的“一碳单位”试剂10。