摘要 1
Abstract 2
前言 4
1.1 课题背景（或引言） 4
1.1.1 吲哚类化合物研究的意义 5
2 2-苯基吲哚-3-甲酸乙酯合成与结构表征 7
2.1 实验仪器与试剂 7
2.1.1 实验仪器 7
2.2 反应底物的制备 8
3 铜催化吲哚衍生物合成反应条件研究 12
3.1 反应条件的筛选与优化 12
3.1.1 溶剂对反应的影响 12
3.2 小结 13
结论 14
文献 15
致谢 17
摘要
【目的】吲哚化合物从20世纪至今都是非常重要的化学原料，在医药、农药、香料、食品和染料添加剂等领域应用都非常广泛。最近几年的时间里，吲哚为基本骨架的化合物在医药方面的应用极其的广泛，目前已知的天然吲哚提取衍生物多达3000余种，其中有40多种可以用来作为治疗疾病的用药，苯基吲哚-3-甲酸乙酸是重要的的调节药物。经常使用的植物生长激素2-还有很多吲哚骨架的化合物在治疗肿瘤、哮喘、泻下、艾滋病、肾绞痛、绝精及少精症状应用也极其的广泛。尽管吲哚衍生物的研究已经有很多年了，但吲哚衍生物的研究价值依然很高，在绿色、简单、廉价以及在临床方面的应用都有很大的研究前景。
【方法】实验选择苯丙炔乙酯和苯胺为原料，在碱的条件下，通过铜催化加成氢化以及铜催化脱氢偶联反应生成吲哚衍生物。实验过程中通过充分探索反应溶剂、碱、催化剂、配体及氧化剂对反应的影响，发现该实验优化的条件为：KHCO3作为碱，CuCl2作为催化剂，Phen作为配体，KMnO4作为氧化剂，在苯为溶剂120℃下反应24小时，再以二甲基亚砜为溶剂，在130℃下反应24小时，生成目标产物2-苯基吲哚-3-甲酸乙酯。
【结果】本实验探索了合成吲哚衍生物的方法，用控制单一变量法，对反应条件进行优化筛选，生成的目标产物2-苯基吲哚-3-甲酸乙酯产率可达86.5%。具有操作简单，原料廉价易得，而且对环境几乎不造成污染，在未来的医药研究方面有很大的研究价值。
关键词 吲哚衍生物；2-苯基吲哚-3-甲酸乙酯；氢胺化过程；加成反应；脱氢偶联反应
Abstract
[Objective] Indole compounds have been very important chemical raw materials since the 20th century, and are widely used in pharmaceutical, pesticide, spice, food and dye additives and other fields. In recent years, indole as the basic skeleton of the compound in the use of medicine is extremely extensive, the current known natural indole extraction derivatives up to more than 3,000 species, of which more than 40 can be used as a treatment for the disease, commonly used: drugs for the treatment of migraine-scattered Matan; an antitoxin of plants- Brazilian alkali, which is often used to effectively prevent microorganisms from attacking the human body and also plays a significant role in maintaining intra-body balance, is a very effective drug; the co
mmonly used plant growth hormone 2-benzyl indole -3-formic acid is an important regulatory drug. There are also many indole skeleton compounds in the treatment of tumors, asthma, diarrhea, AIDS, renal colic, fine and less fine symptoms are also widely used. Although indole derivatives have been studied for many years, the research value of indole derivatives is still very high, and there are great research prospects in green, simple, inexpensive and clinical applications.
[The method] Experiment selected Benzyl ethyl ester and aniline as raw materials, under the condition of alkali, through copper catalytic addition hydrogenation and copper catalytic dehydrogenation reaction to produce indole derivatives. By fully exploring the effects of reaction solvents, alkalis, catalysts, ligands and oxidants on the reaction, it was found that the experimental optimization conditions were: potassium bicarbonate as alkali, copper chloride as catalyst, adjacent Fresnel as ligand, potassium permanganate as oxidant, 120 ℃ under benzene as solvent for 24 hours, and then two methyl sulfoxide as solvent , The reaction was 24 hours under 130 ℃, and the target product 2-benzyl indole -3-Formate was produced, and the yield could reach 86.5%.
[Results]This experiment explores the method of synthesizing indole derivatives, which has simple operation, cheap and easy availability of raw materials, and has little pollution to the environment, and has great research value in future medical research.
Keywords Indole derivatives; 2-benzyl indole -3-formate; hydrogenation process; additive reaction; dehydrogenation coupling reaction
前言
1.1 课题背景（或引言）
人类从事一切的科研活动最终都会更好地服务人类的生活和生产，药物化学也不例外。其中药物合成研究成果异常显耀，人的一生过程中，要经历很多场疾病，需要和疾病不断的抗争，很多可爱的生命在疾病中丧失，但由于药物合成、药物化学的不断发展强大，科研人员研究出的新的药物不断与疾病抗争，延长人们的寿命，让人们不断摆脱病魔、获得更加健康的身体、享受着更加舒心美好的生活。人们随着生活水平的不断提高，对健康的追求也越来越高，对药物的需求也越来越大，因此药物合成、药物化学显得格外重要。本文用两种底物合成具有一定药物活性的杂环分子。
根据查阅的相关资料和相关的文献，含有吲哚骨架类化合物的生理活性很多，在医药学方面的应用非常广泛[1-2]。例如动物体内氨基酸—色氨酸，具有独特的活性，对促进动物体内蛋白质的合成以及对免疫系统、消化系统的代谢作用极其的重要。其自身不能合成又具有多项生理功能，它就是吲哚骨架的化合物。另外色氨酸还可以作为抗闷剂，促进脑的代谢，同时它还可以作为催眠剂，对失眠病人的睡眠有一定的调节作
用。而且，在植物激素、辅酶、生物碱色素和其他具有一定生理活性物质的合成中，色氨酸作为重要原料，对其合成起到关键的作用[3]。还有很多中药材中含有吲哚骨架结构，一些生物碱中就含有吲哚骨架。还有很多极为重要的药物：解热镇痛的药物、使机体兴奋的药物、血管扩张药物等都以吲哚类衍生物为起始原料进行一定的化学过程进行合成。伴随着吲哚类化合物具有很高的药理活性且选择性也相当的高，因此应用极其的广泛，在抗肿瘤药物、抗炎药物、抗菌药物、降血压药物、以及抗过敏药物的合成中都起着重要的作用[4-7]。常用的非甾体抗炎药—吲哚美辛在最近研究中发现它具有很好的抗肿瘤活性而且可以作为异常细胞增殖抑制剂。吲哚类化合物的药用活性非常突出，值得科研工作者们去进一步研究。
1.1.1 吲哚类化合物研究的意义
吲哚化合物在自然界存在广泛，也与人们的生活息息相关，造福着人类的生活。人体中必要的氨基酸-色氨酸、抗炎药物及抗肿瘤药物都有吲哚骨架。
1.1.1.1 Ｄ－色氨酸的应用
近年来对D-色氨基酸的研究越来越多，它在医药方面的价值应用也逐日增加。D-色氨酸在医药上的应用广泛，D-色氨酸合成的多肽类药物、促皮质素类似物、醋酸奥曲肤等对皮肤病人、腹泻病人都有非常积极的作用[3]。同时含有D-Trp片段具有杀菌作用，对革兰阴性菌尤其是绿腺杆菌作用特别明显。
此外，新发现的D-色氨酸甲醋盐酸盐是重要的抗癌药物中间体，也是重要的抗关节炎药物。
1.1.1.2 吲哚美辛的应用
吲哚美辛又叫消炎痛，人们普遍使用的感冒药，是一种非常重要的非甾体类解热镇痛及消炎药，通过抑制PG的合成,临床上主要用来治疗风湿性、类风湿性、痛风性关节炎以及骨关节炎等相关疾病，同时对各种癌症引起的发热以及其他不容易控制的发热均有很好的疗效[8]。它的镇痛效果比乙酰水杨酸强，抗炎效果远远超过保泰松，是临床上解热镇痛的首选药物，得到众多患者的认可。在中国关节炎的发病率相对较高，严重的影响了人们的正常生活及生活的质量，使患者不断与病魔抗争。随着人口的老龄化速度增加，患有关节炎的病人也随之增多，科研工作者对吲哚美辛不断的改进，不断创造新的剂型，使其疗效不断增加，选择性、安全性得到提高，对胃肠道的刺激以及对人体的副作用相对较低，给具有关节炎疼痛的患者提供了较佳的选择，让患者的生活质量得到很好的改善。
1.1.1.3 吲哚类化合物在抗肿瘤方向应用
吲哚类化合物具有抗肿瘤活性，科研人员已经把一些含吲哚骨架的药物纳入抗癌药物的临床研究中，很有可能在
未来几年成为新型的治疗癌症的药物。在科研工作者的不断努力之下，吲唑类药物出现了很好的抗肿瘤活性，有可能在不久的将来通过临床实验得以问世。最近几年辉瑞公司开发的阿西替尼，它是将吲哚环不断改造优化变成吲唑化，再经过结构修饰改造，得到具有很好药理活性的化合物-阿西替尼，它是一种对恶性肿瘤具有很好控制的药物，经过临床实验充分证明了它对晚期肾癌患者有显著的治疗效果[9]。
2 2-苯基吲哚-3-甲酸乙酯合成与结构表征
2.1 实验仪器与试剂
实验期间所有的玻璃仪器均通过干燥箱干燥后使用，所使用的溶剂和药品大部分简单的试剂通过购买直接获得，少部分通过参考文献直接合成并进行进一步纯化。
2.1.1 实验仪器
实验中所用的主要仪器见表2-1：
表2-1 实验主要仪器
仪器名称 型号 生产厂家
核磁共振波谱仪 Brucker-400MHz 德国Brucker生物科技公司
高分辨质谱仪 Brucker BIO TOF Q 德国Brucker生物科技公司
分析天平 BT 224S 赛多利斯科学仪器有限公司
旋转真空蒸发仪 RE-2000 上海亚荣生化仪器有限公司
油浴锅 DF-101S 巩义予华仪器有限公司
2.1.2 实验试剂
实验中所用的主要试剂见表2-2：
表2-2 实验主要试剂
试剂名称 化学式 纯度 生产厂家
石油醚(30-60) —— AR 天津科密欧化学试剂有限公司
乙酸乙酯 CH3COOC2H5 AR 天津科密欧化学试剂有限公司
二氯甲烷 CH2Cl2 AR 天津科密欧化学试剂有限公司
苯 C6H6 AR 天津科密欧化学试剂有限公司
DMSO CH3CSCH3 AR 天津科密欧化学试剂有限公司
2.2 反应底物的制备
根据外文文献苯丙炔乙酯合成方法，设计合成路线[10]：
合成方法:
以丙炔乙酯为和苯硼酸为原料，在惰性气体和铜催化下80℃反应36小时得到目标底物。
2.3 吲哚衍生物的合成方法
吲哚衍生物的合成方法分为两步实验，第一步氢化加成反应，第二步铜催化脱氢偶联反应，具体操作见下。
2.3.1氢化加成反应
取一个适当大小的磁力搅拌子放15mL密封反应管中，加入苯胺0.2mmol，苯丙炔乙酯0.1mmol，Et3N 0.1mmol，Cu2Br0.1mmol，1mL有DMSO，放入120℃油浴锅中，磁力搅拌24小时后停止反应。待反应冷却至室温，打开反应瓶，加入少量的蒸馏水淬灭，用乙酸乙酯进行少量多次的萃取，用MgSO4作为干燥剂干燥半个小时，过滤，减压浓缩，然后用硅胶柱色进行分离提纯（乙酸乙酯/石油醚1:5作为洗脱剂）进行分离，得到中间产物，反应方程式见下：
2.3.2铜催化偶联反应
取以上合成好的中间产物于反应瓶中，加入0.1mmolK2Cr2O7，0.035mmol二联吡啶，1mLDMSO,放入130℃油浴锅中，反应24小时停止反应。待反应液冷却至室温，打开密封
反应管，再加入少量的蒸馏水进行淬灭，然后根据2.3.1的提纯过程进行分离纯化得到目标产物，反应方程式：
2.4吲哚衍生物的结构表征与解析
将反应产物分离提纯后，对目标产物进行结构表征，使用核磁共振的碳谱和氢谱，所合成的物质用Bruker-150MHz 核磁仪检查到13C NMR 谱图，用Brucker-400核磁仪检测得到了1H NMR 谱图。在核磁波谱测试过程中，使用氘代氯仿（CDCl3）作为溶剂，以四甲基硅烷（TMS）作为内标物，化学位移以相对内标物 TMS 的ppm 偏移值记录(1H NMR：TMS 在0.00ppm，CDCl3在7.26ppm;13C NMR: CDCl3在77.2ppm)，所得产物的表征数据及结构分析过程如下：
（一）、生成物的碳核磁共振谱图及分析见下：
图2-4-1 2-苯基吲哚-3-甲酸乙酯碳核磁共振谱图
生成物2-苯基吲哚-3-甲酸乙酯的氢核磁波普如图2-4-2所示：
从2-4-1的13C NMR谱图中，可以看到：13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.52, 143.60, 134.20, 131.00, 128.57, 128.04, 126.98, 126.56, 122.07, 121.02, 120.96, 110.13, 103.48, 58.68, 13.24.一共15个不同化学位移值的碳，与目标产物中碳的环境位移相符。
（二）、生成物的核磁共振氢谱图及分析见下：
图2-4-2 2-苯基吲哚-3-甲酸乙酯氢核磁共振谱图
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 – 7.46 (m, 2H), 7.31 – 7.26 (m, 3H), 7.24 – 7.21 (m, 1H), 7.16 (tt, J = 8.5, 3.6 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).在δ 8.71处，出现面积为1的单吸收峰，为吲哚氮上的活泼氢；δ8.13-7.16处，出现的9个氢为芳环上的氢；δ=4.17处，出现的三个四重吸收峰的氢，是羧酸乙酯中亚甲基上的氢原子；δ=1.20处，出现的积峰面积为3的三重吸收是是羧酸乙酯中甲基上的氢原子。以上谱图解析与目标产物具有一致性，可以确定产物是2-苯基-3-甲酸乙酯。
3 铜催化吲哚衍生物合成反应条件研究
3.1 反应条件的筛选与优化
本实验为了找到最佳产率的理想反应条件，选用苯胺和苯丙炔乙酯为底物，然后通过控制单一变量进行溶剂、碱、催化剂、配体及氧化剂的的筛选，最终确定最佳反应条件。
3.1.1 溶剂对反应的影响
反应中第一步反应溶剂对反应的影响：
按照2.3合成2-苯基吲哚-3-甲酸乙酯的方法，通过控制单一变量法，其他反应条件（碱：Et3N；催化剂：Cu2Br；配体：二联吡啶；氧化剂：K2Cr2O7）不变，不断更换第一步反应的溶剂，考察反应溶剂对反应产率的影响。见表3-1：
表3-1 反应溶剂对反应的影响
溶剂 DMSO DMF NMP THF 苯 甲醇 甲苯
产率 15.8% 0 0 0 60.6% 20% 54.7%
从表中可以看出当第一步反应溶剂为苯对反应更有利。
通过参考相关文献以及结合实验室经常用的反应溶剂，选择第二步反应用DMSO，经过