常用选择性环氧合酶_2抑制剂的临床研究进展
摘要:选择性环氧合酶-2抑制剂具有较理想的抗炎镇痛作用,而且其不良反应较非选择性NSAID S[1]明显减少,被广泛应用于治疗关节炎的疼痛和其他疼痛的治疗。本文对选择性环氧合酶-2抑制剂如美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布和帕瑞昔布等临床应用及不良反应进行评价。
关键词:环氧化酶COX-2抑制剂；临床评价；安全
Abstract: selective cyclooxygenase -2 inhibitor has anti-inflammatory and analgesic effects of ideal, and the adverse reactions were nonselective NSAIDS[1] significantly reduced, the treatment is widely used in the treatment of the pain of arthritis and other painful. In this paper, the selective cyclooxygenase -2 inhibitor, nimesulide, such as meloxicam and celecoxib and parecoxib, clinical application and adverse reactions were evaluated.
Keywords:cyclooxygenase COX-2 inhibitor; clinical evaluation; safety
1 COX-2的生物学特性
1.1 COX的作用机制
在30年前就已经发现COX的作用机制[2]，但1988年才首次克隆出COX-1基因，而COX-2在1992年才被发现。人类COX-2基因于1995年被克隆，长约8.3 kb，位于染色体的1q25.2～q25.3，包含10个外显子，由5′端0.8 kb的转录起始位点上游区、6 kb的蛋白质编码区和3′端的非编码区组成。人类COX-2 mRNA编码含604个氨基酸，相对分子质量为72 kD的COX-2蛋白。COX-1是结构型酶，在机体大多数细胞和血小板中表达，COX-1诱导血小板产生TXA2，可导致血小板黏附聚集及血管强烈收缩。而COX-2是诱导型酶，在正常生理情况下几乎不表达，但在许多病理条件下，由于内外环境的各种刺激，可使COX-2呈过度表达。
1.2 COX-2抑制剂的代表药物
20世纪90年代，有关研究人员提出COX存在两种类型(即COX-1
和COX-2)的假说，并通过实验证实了这两种同工酶的存在[3]。传统NSAIDs对COX没有选择性。并且对COX-2抑制较弱，对COX-1抑制较强。故长期服用后在抑制炎症的同时使胃粘膜失去PGs保护，以致临床使用后不良反应发生率较高。COX-2为NSAIDs的研发开辟了新方向，因此开发对COX-2有选择性抑制作用的药物成为了20世纪90年代以来的热点。
现有的一些NSAIDs低剂量对COX-2优先抑制，称为倾向性COX-2抑制剂(preferential COX-2 inhibitor)。如美洛昔康(meloxieam)、尼美舒利(nimesulide)、依托度酸(etodolae)等。这类药物对COX-2作用比COX-1大20倍左右。临床疗效与非选择性抑制剂相当．但是胃肠道副反应的发生率较低[4]。1998年批准上市的塞来昔布(cdecoxib)和1999年上市的罗非昔布(rofec- oxib)是特异性COX- 2抑制剂(specific COX-2 inhibitor)．有研究指出。该类药物对COX-2的作用比COX-1大100～800倍，并且在治疗浓度下不抑制COX-1[5]。这一类也归为第一代COX-2抑制剂。
美洛昔康尼美舒利
目前，国外又开发了第二代美洛昔康，包括了伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(pareeoxi )、依托昔布(etoricoxib)等。临床研究表明，第二代抑制剂的选择性比第一代高数倍，对炎症和疼痛有明显疗效，溃疡的发生率与安慰剂相同。
伐地昔布依托昔布
塞来昔布
1.3常见药物的合成
塞来昔布
塞来昔布(Celecoxib ,1) 是第一个上市的COX-2选择性抑制剂，由Searle公司研制开发。该药具有胃肠道及肾脏毒性小等优点，主要用于风湿性关节炎及骨关节炎等疾病的治疗Penning等报道塞来昔布的合成是以对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯在25 %甲醇钠2-甲醇
作用下进行Claisen缩合得β-2二酮中间体，该中间体不经分离纯化，直接与对肼基苯磺酰胺盐酸盐在无水乙醇中缩合环化，再经乙酸乙酯2正辛烷重结晶而得，总收率46 %。邹永重复该路线，改用乙酸乙酯2石油醚重结晶，总收率48. 3 %。本实验对各步反应条件进行了考察，重点改进了酮的Claisen 缩合反应条件和产物的分离纯化方法,合成总收率达54 % (重结晶)与59 %(柱层析) ，合成路线见如下所示。
尼美舒利
本品为消炎镇痛药，用于治疗慢性类风湿性关节炎、骨性关节炎、呼
吸道感染、耳鼻喉科疾病、软组织和口腔炎症、痛经等，本品与同类治疗药物比较，胃肠道副作用弱。
美洛昔康
该药于1996年在南非上市，迄今已上市65个国家。本品对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，因而具有较强的抗炎作用和较少的胃肠道、肾脏副作用，可有效地治疗类风湿性关节炎和骨关节炎。Trummlitz等报道的合成方法如下图所示。
罗非昔布
罗非昔布是1999年在美国上市的新一代非甾体抗炎药，他在治疗骨关节炎和减轻疼痛方面有很好的疗效。
吡罗昔康
吡罗昔康是1,2-苯并噻嗪类第一个上市的药物，具有显效迅速且持久、长期服用耐受性好、副反应小等特点，其合成路线如下所示。
2 COX-2与炎症
COX2主要在炎症部位细胞中表达，并受多种炎性细胞因子调节，其代谢产物前列腺素(PG)也具有促进炎症作用。PG中的PGI2和PGE2是强烈的炎症因子，可使局部血管扩张充血、渗出增加、组织肿胀和痛阈降低。炎症细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等，可促进COX-2表达;
4(IL4)、白细胞介素-3(IL-3)和糖皮质激素则可抑制COX-2的表达。COX-2具有高度的致炎特性，病理情况下表达增加势必促进炎症反应。
3 COX-2与AS
COX-2在AS发生发展过程中具有重要作用。参与AS病损的炎症
细胞主要有内皮细胞、单核、巨噬细胞和平滑肌细胞，而这3类细胞均可表达COX-2。Stemme等[6]发现COX-2在AS斑块中的巨噬细胞、一些平滑肌细胞和血管内皮细胞均有表达。Schonbeck等[7]发现COX-2与巨噬细胞共同存在于AS损害的肩部及脂质核的周围区域，而平滑肌细胞表达低;正常的动脉内皮和中层平滑肌无COX-2表达。McGeer等[11]尸体解剖发现COX-2在AS斑块中的表达水平比正常动脉高4.8倍，并且它们的表达水平与性别、年龄及死因等无关。动物实验发现，载脂蛋白(apo)E 缺失小鼠的AS病变处有COX-2表达[9]。Burleigh[10]用LDL受体缺陷型(LDL)小鼠研究，发现喂Western食物8 w的COX-2的LDLR小鼠与对照组COX-2+/+的LDLR小鼠相比，患AS率降低，用罗非昔布能明显降低LDLR小鼠的近端主动脉和整个主动脉的AS。因此，认为COX-2在LDLR小鼠促进早期AS损害的形成。该研究还将LDL鼠分别接受无巨噬细胞COX-2 的胎肝细胞移植和有野生型COX-2 的胎肝细胞移植，发现前者的AS明显减轻，因而从遗传学上说明巨噬细胞COX-2 表达有促进AS的作用。Beloqui 等[8]测定单核细胞COX-2/PGE2不仅可作为亚临床AS无症状患者发生心血管事件的预测因子，而且有望成为AS干预治疗的特异性靶点。
干扰素γ通过蛋白激酶C(PKC)-α信号途径，增加巨噬细胞COX-2表达以及PGE2分泌。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-γ)通过负反馈调节COX-2表达。此外，涉及AS形成过程的促炎症反应介质，包括TNF-α,IL-1，氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、自由基、内毒素、缺氧、血流动力学应激以及血小板生长因子等，均可诱导COX-2表达。COX-2及其PG产物可能通过很多机制促进AS：如增加血管通透性，促进单核细胞黏附，诱导巨噬细胞趋化，产生炎性细胞因子,活化白细胞和血小板[12]，刺激平滑肌细胞迁移增殖，活化MMPs等[13]。
AS慢性炎症反应过程，与高血压、高血糖、高血脂、吸烟等多重危险因素有关，它们可导致内皮细胞活化，多种细胞因子促使单核
成为泡沫细胞。此外，更重要的是COX-2表达增加，其结果是进一
步导致炎症介质增加，组织炎症反应加重[14]。炎症标志物如白细胞、IL6等细胞因子、C反应蛋白(CRP)或超敏感C反应蛋白(hs CRP)升高，IL-6和CRP等又进一步促进炎症放大过程，慢性炎症与不断重塑修复的恶性循环过程，促使AS病变进一步发展。Altman[15]认为炎症反应是各种危险因子导致AS发病的共同环节。因此对那些具有发生急性冠脉事件高度危险的患者，应考虑在其他药物基础上，早期给予抗炎治疗。抑制COX-2可以减轻内皮细胞炎症、减少单核细胞浸润、改善血管壁细胞功能、稳定斑块，最终减少冠脉血栓事件。
4 COX-2与MMPs及AS斑块稳定性
COX-2与MMPs均与粥样斑块的稳定性有关。Cipollone等[16]证明在有症状的AS病人颈动脉斑块中COX-2表达增加并且可能与MMP 诱导的斑块破裂有关。Soumian 等[14]研究发现MMP-9在粥样斑块表达增加，且MMP-9在闭塞性病变水平最高。MMP-2和MMP-9均能降解纤维帽促进AS 斑块的破裂，MMP的生物合成由通过COX-2/PGES(PGE synthase)的活性产物PGE-2介导。易损斑块中COX-2/PGES的过度表达是MMP介导斑块不稳定性的基础。这可能是COX-2影响和(或)调控斑块稳定性的重要机制，抑制斑块局部COX-2的表达，有望成为防治AS及稳定斑块的重要靶点。动脉粥样硬化(AS)所致的心、脑、肾血管疾病是严重危害人类健康的重大疾病。目前认为AS是一种炎症性疾病[1]。其病理变化具有炎症的基本特征，各种炎症细胞和炎性介质参与了其发病。炎症在AS 病变的发生、发展及斑块破裂引发急性冠脉事件中起了重要作用。
环氧合酶(COX)-2 是炎症介质前列腺素合成的限速酶,具有促进炎症反应的作用,且在AS病变处广泛表达。所以，COX-2有望成为抗AS 治疗的新靶点。COX-2能够促进炎症细胞合成与释放基质金属蛋白酶(MMPs)，MMP能特异性地与细胞外基质(ECM)成分相结合并降解ECM,削弱AS斑块纤维帽的结构,促进斑块破裂和血栓形成。因此深入研究COX-2与AS炎症及MMPs的关系，对抗AS和稳定斑块具有重要意义。本文另探讨了选择性COX-2抑制剂潜在的抗AS作用及其安全性。
5 COX-2 抑制剂的安全发展进程
5.1 COX-2的发展过程
目前至少可以认为，COX-2在AS发生、发展过程中，通过激活炎症细胞因子，增加血管通透性，刺激血管平滑肌细胞迁移与增生，活化MMP等机制发挥作用。因此，COX-2抑制剂有助于遏制AS发展进程。COX-2可作为AS治疗的新靶点。
Burleigh[13]等采用低密度脂蛋白受体基因敲除小鼠为AS模型,于10周龄予COX-2抑制剂罗非昔布6 w,结果明显抑制了早期AS斑块的形成和进展[17]。在apoE基因敲除小鼠AS实验研究中，选择性COX-2抑制剂塞来昔布进行抗炎干预可抑制AS的进展[18]。尽管大多数研究证明COX-2抑制剂可以影响AS进程和斑块稳定性，但也有一些研究得出相反的结果。可能原因与药物对COX-2选择性的高低、给药时机、用药剂量、适当的疗程以及鼠科动物的性别有关。因为在鼠科动物中，AS影响的范围是有性别差异的。
5.2 COX-2抑制剂的安全性
COX-2及其代谢产物对AS
内皮细胞黏附，促进血管收缩与血小板聚集和血栓形成。另一方面，COX-2表达增加可致内皮细胞合成释放一氧化氮和PGI2增加，促使血管舒张，抑制血小板聚集和白细胞黏附，防止血栓形成。应用COX-2抑制剂，有可能破坏PGI2与TXA2之间的动态平衡，进而促进血栓形成和心血管事件发生率增加。但有文献认为，COX-2 抑制剂并不能完全抑制PGI2的产生，因为COX-1源性PGI2并没有抑制。此外，由于内皮细胞可通过不依赖COX-2的其他途径产生强作用的抗血小板因子一氧化氮，因此，血小板聚集与PGI2和TXA2之间的平衡并非COX-2唯一影响因素。另外，单核/巨噬细胞也具有合成TXA2的能力，在巨噬细胞中，COX-2参与大部分花生四烯酸的代谢，因而AS斑块中的巨噬细胞储备了大量的TXA2，是除血小板外TXA2的重要来源，且不被阿司匹林抑制。巨噬细胞所合成的TXA2可直接作用于血小板，并使之活化[19]。因此,从这一角度出发，使用选择性COX-2抑制剂可以对AS心血管事件产生有益的作用。
Altman等[20]发现美洛昔康能显著降低心肌梗死、死亡、血管再形成
或手术的发生率。而且最近一项小规模试验研究表明[21]，无ST上抬的急性冠状动脉综合征患者，采用COX-2抑制剂、肝素和阿司匹林联合治疗，与只用肝素和阿司匹林治疗比较，心肌梗死和死亡的发生率明显降低。因此认为COX-2抑制药有益于急性冠脉综合征的患者。瑞士最近一项临床研究则直接证明了塞来昔布能改善冠心病患者的内皮功能,减轻氧化应激并明显降低CRP水平[22]。著名的塞来昔布长期安全性研究(CLASS试验，8 059例患者)也进一步证实了特异性COX-2抑制剂的心血管安全性[23]。在另一项4 000例患者的研究中，塞来昔布与布洛芬或二氯芬酸对比，无论是否服用阿司匹林，均未发现心血管危险性增加[24]。研究证明塞来昔布不增加心血管事件发生率[25]。这些发现提示COX2抑制剂塞来昔布是安全有效的[26]。
虽然选择性COX-2抑制剂的心血管安全性仍有争议，但是在大规模随机双盲临床试验基础上[27]，在安全运用药物剂型剂量并选择适宜患者人群的范围内，COX-2抑制剂仍能抑制炎症而延缓AS进程并减少心血管事件[28]。
Whleton对COX-2抑制剂评论说：“每个药物都有不同的化学结构，也从而具有不完全相同的临床效果和安全性特点”。既然AS病损中COX-2表达增加，采用COX-2抑制剂治疗AS理论上是有益的。选择性COX-2抑制剂可以抑制血管炎症，因而可以减少单核细胞浸润、增加一氧化氮含量、延缓AS进程、增加斑块稳定性从而减少AS血栓事件[29]。如果将COX-2抑制剂与降低心血管危险因素如降压、调整血脂等标准治疗联合[30]，对AS的保护作用可能更有益，相信COX-2抑制剂在AS的研究[31]将不断深人，循证医学证据进一步明确。
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人体衰老的钥匙--端粒酶的研究现状及进展 摘要：端粒酶是基本的核蛋白逆转录酶，可将端粒DNA加至真核细胞染色体末端。端粒在不同物种细胞中对于保持染色体稳定性和细胞活性有重要作用，端粒酶能延长缩短的端粒（缩短的端粒其细胞复制能力受限），从而增强体外细胞的增殖能力。端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制，在肿瘤中被重新激活，端粒酶可能参与恶性转化。端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面有重要作用。 端粒酶的存在，算是把 DNA 克隆机制的缺陷填补起来，藉由把端粒修复延长，可以让端粒不会因细胞分裂而有所损耗，使得细胞分裂克隆的次数增加。 但是，在正常人体细胞中，端粒酶的活性受到相当严密的调控，只有在造血细胞、干细胞和生殖细胞，这些必须不断分裂克隆的细胞之中，才可以侦测到具有活性的端粒酶。当细胞分化成熟后，必须负责身体中各种不同组织的需求，各司其职，于是，端粒酶的活性就会渐渐的消失对细胞来说，本身是否能持续分裂克隆下去并不重要，而是分化成熟的细胞将背负更重大的使命，就是让组织器官运作，使生命延续，但不是永续，这种世代交替的轮回即是造物者对于生命设计的巧思。 关键词:端粒酶；研究现状；进展 1 发展概况 科学家们在寻找导致细胞死亡的基因时，发现了一种叫科学家们在寻找导致细胞死亡的基因时，发现了一种叫端粒的存在于染色体顶端的物质。端粒本身没有任何密码功能，它就像一顶高帽子置于染色体头上。在新细胞中，细胞每分裂一次，染色体顶端的端粒就缩短一次，当端粒不能再缩短时，细胞就无法继续分裂了。这时候细胞也就到了普遍认为的分裂100次的极限并开始死亡。因此，端粒被科学家们视为“生命时钟”。 科学家由此又开始研究精子和癌细胞内的染色体端粒是如何长时间不被缩短的原因。1984年，分子生物学家在对单细胞生物进行研究后，发现了一种能维持端粒长度的端粒酶，并揭示了它在人体内的奇特作用：除了人类生殖细胞和部分体细胞外，端粒酶几乎对其他所有细胞不起作用，但它却能维持癌细胞端粒的长度，使其无限制扩增。
小分子端粒酶抑制剂的研究进展 肿瘤的发生是多阶段的复杂过程，原癌基因的激活、抑癌基因的失活是肿瘤发生的重要分子基础。肿瘤细胞获得无限增殖特性而成为永生化细胞，在这个过程中端粒酶起了重要作用，端粒酶的激活使肿瘤细胞的端粒不再进行性缩短而得以维持，避开了细胞正常的复制-衰亡机制的制约。研究发现，近90% 的肿瘤细胞都有端粒酶活性，而正常细胞或组织中几乎没有检测到端粒酶活性。端粒酶已成为当今肿瘤新的标志物和肿瘤治疗的新靶点，抑制端粒酶的活性已成为肿瘤治疗的一种新策略。本文作者就近年来出现的小分子端粒酶抑制剂进行综述。 1 端粒和端粒酶 端粒(telomere)位于真核生物染色体3' 末端，是由富含鸟嘌呤的DNA 重复序列和端粒结合蛋白组成的核蛋白复合物，它是染色体末端的一种特殊结构，能防止染色体DNA 降解、末端融合、缺失及非正常重组，维持染色体的完整和稳定，端粒结构对于保持染色体结构的完整性具有重要意义。研究证明，端粒与细胞的寿命密切相关。细胞在进行分裂时，由于受DNA 聚合酶的限制，每次分裂，染色体3' 末端将持续丧失50 ～ 200 b 的 DNA，端粒不断缩短，当其长度减小到一定的临界值时，细胞即趋向于衰老、死亡，因此，端粒被认为是绝大多数体细胞的“生物钟”。 端粒酶是一种特殊的DNA 聚合酶，具有逆转录酶活性，它有3 个主要组分: 人端粒酶催化亚单位(the human telomerase reverse transcriptase， hTERT)、人端粒酶核糖核酸(hTR)，以及端粒酶相关蛋白(TP1/TLP1)。端粒酶能以自身的 RNA 为模板，反转录成端粒的重复单元TTAGGG 加到人染色体末端，使端粒延长，阻止端粒随细胞分裂而缩短，使细胞绕过衰老途径成为永生化细胞，导致人类肿瘤的发生。一般认为，端粒酶的激活是恶性肿瘤发生过程中的一个后期事件，端粒酶使肿瘤细胞的端粒不再进行性缩短而得以维持，避开了细胞正常的复制-衰亡机制的制约而获得永生性。端粒酶在大多数肿瘤细胞高表达而在正常细
高血压药物研究进展 【摘要】为进一步了解高血压药物治疗研究进展。收集治疗该病的文献资料报道。 从中发现有不少新药问世，例如肾素抑制剂、咪唑啉受体激动剂、K通道开放剂、内皮素（ET）受体拮抗剂、5-羟色胺（HT）受体激动药、含硒化合物、髓脂素、神经肽Y2受体拮抗剂、P物质非肽类拮抗剂、他汀类药物等，这些新药都有各自的特点和功效，为广大高血压患者提供了更多的选择。 【关键词】高血压；药物研究；进展 高血压是一个有许多病因引起的处于不断进展状态的心血管综合症，可导致心脏和血管功能与结构的改变。可并发心、脑、肾、视网膜等靶器官损伤及代谢改变的临床综合症，由于现代饮食、工作和生活的压力、环境污染等多种因素使高血压成为目前世界上最常见、发病率最高的疾病。由于现在仍有不少高血压患者对高血压的治疗缺乏全面正确的认识，从而不能很好地控制血压，导致高血压发展出现重要脏器的损害，因此正确使用高血压药物治疗尤为重要。 目前，临床常用的降压药物有5大类，即钙通道阻滞药(CCB)、血管紧张肽转化酶抑制药(ACEI)、血管紧张肽II受体阻滞药(ARB)、β受体阻滞药及利尿药；另外近年出现的降压新药有肾素抑制剂、中性内肽酶和血管紧张素转换酶（ACE）双重抑制剂、咪唑啉受体激动剂、K通道开放剂、多巴胺受体激动剂、内皮素（ET）受体拮抗剂、5-羟色胺（HT）受体激动药、含硒化合物、髓脂素、神经肽Y2受体拮抗剂、P物质非肽类拮抗剂、他汀类药物、一氧化氮合酶类降压药、糜酶抑制剂；除此以外，还出现了治疗高血压的疫苗，对抗高血压药基因组学的研究也取得很大的进步。 1.应用广泛的降压药 是目前国内外应用最广泛的降压药，其主要通过阻滞L-钙通道，降低血管平滑肌细胞内钙浓度，扩张动脉而降压，还具有改善冠脉、肾脏和脑部血流动力学、抗动脉粥样硬化、抗心肌肥厚、保护血管内皮细胞、抑制血小板聚集等作用。根据目前相关的循证医学资料，主张首选第三代长效二氢吡啶类CCB，如氨氯地平、左旋氨氯地平、拉两地平等，其降压疗效确切，抗动脉粥样硬化作用较强，可明显减少脑卒中和冠心病心肌梗死的发生率，对糖脂代谢无不良影响，也是联合治疗最常用的药物。其优选适应证包括单纯收缩期高血压、心绞痛、左室肥厚、颈动脉/冠状动脉粥样硬化、周围血管疾病、妊娠。CCB的不良反应较少，如踝部水肿等。 具有很强的类效应，拥有最广泛的降压治疗优选适应证，包括高血压及/或左室肥厚、心力衰竭、左室功能异常、动脉粥样硬化、稳定性冠心病、心肌梗死后、房颤、糖尿病、非糖尿病肾病、蛋白尿或微量蛋白尿、代谢综合征。不良反应有咳嗽、过敏性血管性水肿、肾功能不全加重、高血钾和致畸形。目前主张选用长效ACEI制剂，如苯那普利、培哚普利、福辛普利、雷米普利等。对于经济困难者才使用卡托普利。 即血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。近年来大量的临床研究已确立了ARB有效的降压药物地位，不仅用于不能耐受ACEI患者的替代降压治疗，还可直接用于大多数高血压患者。ARB的禁
选择性环氧合酶-2抑制剂的研究进展 [摘要]选择性环氧合酶-2抑制剂具有较理想的抗炎镇痛作用，而且其不良反应较非选择性NSAIDs明显减少，被广泛应用于治疗关节炎的疼痛和其他疼痛的治疗。综述了选择性COX-2抑制剂的构效关系及其目前研究开发的现状和最新进展。 [关键词]选择性环氧合酶-2抑制剂；非甾体抗炎药；构效关系Advances in selective COX-2 inhibitors [Abstract]Theselectivecyelooxygenase-2inhibitorhasgoodanti-inflammatory and analgesic effect． and the adverse effects significantly diminish compared with non-selective NSAIDs．Therefore，it is widely usedtotreat thearthritic pain or otherkindsof pain．Inthis paper，the molecular basis，structure-activityrelationships as wellas the advancesin R&D ofselective COX-2inhibitorswere reviewed． [Keywords] selective COX-2 inhibitors nonsteroidalanti-inflammatory drugs(NSAIDs) structure-activityrelationships 非甾体抗炎药(Nodsteroidalanti-innammatoryagents，NSAIDs)一直是世界上处方量最大的药物之一，广泛地用于治疗各种急性和慢
常用选择性环氧合酶_2抑制剂的临床研究进展 摘要:选择性环氧合酶-2抑制剂具有较理想的抗炎镇痛作用,而且其不良反应较非选择性NSAID S[1]明显减少,被广泛应用于治疗关节炎的疼痛和其他疼痛的治疗。本文对选择性环氧合酶-2抑制剂如美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布和帕瑞昔布等临床应用及不良反应进行评价。 关键词:环氧化酶COX-2抑制剂；临床评价；安全 Abstract: selective cyclooxygenase -2 inhibitor has anti-inflammatory and analgesic effects of ideal, and the adverse reactions were nonselective NSAIDS[1] significantly reduced, the treatment is widely used in the treatment of the pain of arthritis and other painful. In this paper, the selective cyclooxygenase -2 inhibitor, nimesulide, such as meloxicam and celecoxib and parecoxib, clinical application and adverse reactions were evaluated. Keywords:cyclooxygenase COX-2 inhibitor; clinical evaluation; safety 1 COX-2的生物学特性 1.1 COX的作用机制 在30年前就已经发现COX的作用机制[2]，但1988年才首次克隆出COX-1基因，而COX-2在1992年才被发现。人类COX-2基因于1995年被克隆，长约8.3 kb，位于染色体的1q25.2～q25.3，包含10个外显子，由5′端0.8 kb的转录起始位点上游区、6 kb的蛋白质编码区和3′端的非编码区组成。人类COX-2 mRNA编码含604个氨基酸，相对分子质量为72 kD的COX-2蛋白。COX-1是结构型酶，在机体大多数细胞和血小板中表达，COX-1诱导血小板产生TXA2，可导致血小板黏附聚集及血管强烈收缩。而COX-2是诱导型酶，在正常生理情况下几乎不表达，但在许多病理条件下，由于内外环境的各种刺激，可使COX-2呈过度表达。 1.2 COX-2抑制剂的代表药物 20世纪90年代，有关研究人员提出COX存在两种类型(即COX-1
免疫抑制剂的研究进展 【摘要】综述了免疫抑制剂的分类及其在药学和临床方面的研究进展。 【关键词】免疫抑制剂;研究进展 免疫抑制剂是近20余年来在肿瘤化疗、器官移植、免疫病理学和临床免疫学等多学科研究基础上发展起来的新的药剂类别,在治疗剂量下可产生明显免疫抑制效应的一类药物。这类药物可作用于免疫反应过程的不同环节,抑制免疫细胞的发育分化,抑制抗原的加工、提呈,抑制淋巴细胞对抗原的识别,抑制活化T细胞或B细胞增殖和抑制淋巴细胞效应等。本文拟就免疫抑制剂的分类及其在药学和临床方面的研究进展作一综述。 1 常用免疫抑制剂分类 1.1 合成药物:该类化合物多来源于抗肿瘤物,此类药物对免疫的多个环节均有抑制作用,但其不良反应严重,为减少不良反应,临床上多与其他免疫抑制剂合用,如目前临床上多在三联疗法中应用A Z P ( A Z P + C S A +泼尼松) 。 1.1.1 糖皮质激素: 此类药物有泼尼松、氢化泼尼松和地塞米松等,对免疫反应的多个环节均有抑制作用,包括防止和抑制中介的免疫反应,减少淋巴细胞、单核细胞的数目,降低免疫球蛋白与细胞表面受体结合的能力,并抑制白介素的合成与释放,从而阻止淋巴细胞向淋巴母细胞转化。此类药物的免疫抑制作用与其用药剂量密切相关。常规剂量下,其免疫学作用主要表现在减少淋巴细胞产生细胞因子,影响细胞的激活。但在大剂量使用进行冲击治疗时,还可通过直接作用造成淋巴细胞溶解和凋亡,以达到快速有效的抑制免疫反应的目的。[1] 长期应用糖皮质激素可产生严重不良反应,诱发和加重感染,或导致肾上腺皮质功能紊乱等,但由于其疗效明显。若使用得当,仍不失为治疗自身免疫病的首选药物。常用于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肾病综合症、慢性活动性肝炎、溃疡性结肠炎等的治疗。 1.1.2 烷化剂: 环磷酰胺最早应用于临床, 它通过杀伤免疫细胞,影响免疫过程中的各阶段,作为一种免疫抑制剂用于肾病综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。较明显的副作用使其应用受到了限制。对免疫反应的影响因不同剂量及投药时问而
选择性COX-2抑制剂药理问题-专家谈 2017-02-24 本期专家 王汝龙 首都医科大学附属北京友谊医院 李玉珍 北京大学人民医院 疼痛是很多病人最常见的症状。非甾类消炎药是为这类病人减轻病痛的一线药物。选择性环加氧酶2(COX-2)抑制剂是新一代的非甾类消炎药，它具有更好的消炎镇痛效果，并大幅减少了胃肠道不良反应。本文将对COX-2抑制剂药物相关问题进行深入讨论，以便对抗炎药物的选择进行评估。
1选择性COX-2抑制剂的发展历程 NSAIDs的作用机制是通过抑制环氧酶(COX)的活性进而阻断花生四烯酸转化为前列腺素、前列环素和血栓素A2(TXA2)而发挥其药理作用。自1987年发现存在2种不同的COX——COX-1和COX-2，并很快证实与结构性表达的COX-1不同，COX-2主要在某些细胞或组织受到诸如炎症刺激时才表达1。这一发现不仅使选择性地抑制COX-2成为可能，而且，避免了此前众多传统NSAIDs由于同时抑制COX-1而导致的胃肠道副作用，因而极大地刺激了选择性COX-2抑制剂作为新型抗炎药物的研发和推广。 1999年COX-2选择性抑制剂药物罗非昔布在墨西哥上市，用于治疗类风湿性关节炎(RA)、骨关节炎(OA)和急性疼痛，其COX-2的IC50为0.77umol/L,而对COX-1几乎无抑制效果。同年，塞来昔布在美国上市，用于治疗RA和OA。其对COX-2和COX-1的IC50分别为6.7±0.9和0.87±0.18 umol/L,COX-2的选择性(COX-1和COX-2的IC50比值)为7.6。2001年，伐地昔布在美国上市，对COX-2的选择性为30，用于治疗RA和OA。2002年，依托考昔在墨西哥上市，对COX-2选择性高达106，适用于治疗OA急性期和慢性期的症状和体征，也可以治疗急性痛风性关节炎(GA)。总体趋势上，对于抗炎药物的研究经历了从传统NSAIDs(t-NSAIDs)向COX-2选择性抑制剂药物的转变。需要注意的是，COX-2的选择性是相对概念，是相对于COX-1的选择性(COX-1和COX-2的IC50比值)。药物对COX-2的高选择性意味着对COX-1的影响远低于其他药物，即胃肠道的风险更低，但并不意味着对COX-2高选择性的药物对COX-2的抑制性也远远高于其他COX-2抑制剂。选择性COX-2抑制剂的IC50抑制COX-2所需浓度均在(0.53-1.1)μM之间2。
高铁血红蛋白浓度，一般推荐一氧化氮吸入浓度为20?10－6 80?10－6mmol/L。试验报道［20］患儿吸入一氧化氮浓度40?10－6 80?10－6mmol/L30min和吸入一氧化氮6?10－6 20?10－6mmol/L1 53d，均未发现有临床意义的高铁血红蛋白血症。 一氧化氮本身是一种自由基，大剂量吸入对肺有一定损伤。吸入高浓度一氧化氮则可产生不良反应。这主要因为一氧化氮可与氧结合形成二氧化氮，后者有很强的毒性作用。 一氧化氮吸入治疗，具有快速的早期反应性、高选择性和非创伤性、不良反应相对较少等优点，已被广泛应用于原发性和继发性肺动脉高压症、肺血管痉挛性低氧血症、BPD等治疗。但现在面临一系列问题，如一氧化氮的来源及毒性效应。一氧化氮的许多物理、化学及生物学特性还有待进一步观察，其生物合成、释放、转运、作用、灭活及清除机制还有许多问题需要深入探讨。雾化吸入一氧化氮供体（如硝普钠和硝酸甘油）是一种很成功的尝试。一氧化氮研究得出的许多结论还仅是初步的，因为各自的研究方法、条件、标准的不同，有的结论出入较大，甚至相互矛盾。 参考文献 ［1］唐英，王泉云．一氧化氮（NO）吸入治疗的临床研究新进展［J］．中国麻醉与镇痛，2001，2（3）：151-156． ［2］Lowson SM．Inhaled alternatives to notric oxide［J］．Anesthesiolo-gy，2002，96（6）：1504-1513． ［3］洪小杨，王斌，付雪梅，等．一氧化氮吸入治疗新生儿持续肺动脉高压［J］．中国小儿急救医学杂志，2006，3（13）：266-267．［4］吴湘兰，王章星，王萍，等．雾化吸入硝酸甘油治疗新生儿持续肺动脉高压［J］．广东医学，2010，12（3）：1602-1603． ［5］Gong FQ，Shiraishi H，Mariko Y．The effect of inhaled ion nebuliz-ed nitroglycerin in dogs with experimental pulmonary hypertension induced by U46619［J］．Chinese Med J，2000，113（7）：475-476．［6］Jiang BH，Maruyama J，Yokochi A，et al．Correlation of inhaled ni-tric-oxide induced reduction of pulmonary artery pressure and vas- cular changes［J］．Eur Respir J，2002，20（1）：52-81． ［7］王少华，黄斌，万永明，等．雾化吸入NO供体对新生猪急性呼吸衰竭综合征炎症反应的干预作用［J］．中国小儿急救医学杂 志，2011，18（1）：53-55． ［8］曾建军，陈冬梅，王瑞泉，等．吸入一氧化氮与高频振荡通气治疗新生儿呼吸衰竭合并肺动脉高压的疗效观察［J］．中国小儿 急救医学，2010，6（17）：537-539． ［9］夏红萍，黄国英，孙波，等．雾化吸入一氧化氮供体治疗新生猪急性低氧性肺动脉高压［J］．中华急诊医学杂志，2006，15（2）： 117-120． ［10］诸冰雪，贾兵，陈张根，等．吸入一氧化氮治疗先天性心脏病术后肺动脉高压［J］．临床儿科杂志，2005，3（23）：146-151．［11］Omar HA，Gong F，Sun MY．Nebulized nitroglycerin in children with pulmonary hypertension in congenital heart disease［J］．West View Med J，1999，95（2）：74-75． ［12］张宁，徐永健，张珍祥，等．核因子кB对支气管哮喘大鼠淋巴细胞增殖和凋亡的调节作用及雷公藤甲素对其影响［J］．中国 中西医结合杂志，2004，13（3）：435-438． ［13］张骏，夏毓华．先天性膈疝动物模型制作及其肺部一氧化氮的改变［J］．临床儿科杂志，2001，19（4）：243-245． ［14］沈毅弘，高惠荣．一氧化氮的临床应用进展［J］．浙江医学情报，1996，18（1）：14-16． ［15］李鲁明．一氧化氮及合成酶在缺氧缺血性脑病中的探讨［J］．医药论坛杂志，2003，24（15）：22-23． ［16］刘翠青，马莉．一氧化氮吸入治疗新生儿胎粪吸入综合征的随机对照研究［J］．中华儿科杂志，2008，46（4）：243-245． ［17］夏耀方，刘翠青．一氧化氮吸入治疗对胎粪吸入综合征患儿氧合功能及气道炎症反应的影响［J］．中国小儿急救医学，2008， 15（3）：234-237． ［18］Schreiber MD，Gin-Mestan K，Marks JD，et al．Inhaled nitric oxide in premature infants with the respiratory distress syndrome［J］．J N Engl J Med，2003，349（22）：2099-2107． ［19］Barrington KJ，Finer NN．Ihaled nitric oxide for resp iratory failure in p reterm infants［J］．Cochrane Database Syst Rev，2007，18 （3）：CD000509． ［20］Geggel RL．Inhalation nitric oxide：A selective pulmonary hyperten-sion of the newborn［J］．J Pediatr，1993，123（1）：103-108． 收稿日期：2011-12-26修回日期：2012-03-14编辑：楼立理 免疫抑制剂的研究进展 徐凯，朱其明※（综述），冯建鹏（审校） （扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司，江苏泰州225321） 中图分类号：R979．5文献标识码：A文章编号：1006-2084（2012）14-2177-04 摘要：近年来，随着免疫学的不断发展，新型免疫抑制剂的不断问世推动了器官移植的蓬勃发展，一些高效低毒的新型免疫抑制剂得到了开发和应用。研究开发作用于新靶点的新型免疫抑制剂仍是今后努力的方向。为了全面地了解免疫抑制剂的研究进展，现对细胞因子抑制剂、DNA合成抑制剂、单克隆抗体类免疫抑制剂等的作用机制及临床应用进行综述。 关键词：免疫抑制剂；器官移植；作用机制；临床应用 Research Progress of the Immunosuppressive Drugs XU Kai，ZHU Qi-ming，FENG Jian-peng．（Yangtze River Pharmaceutical Group Jiangsu Haici Biological Pharmaceutical Co．，Ltd，Taizhou225321，China）Abstract：With the development of immunology in recent years，many new immunosuppressive drugs have been discovered，which has promoted the prosperity of organ transplant，and some new efficient immuno-suppressive drugs with low toxicity have been developed and applied．The goal of research of new immunosup-pressive drugs still focuses on researching for new targets．Here is to make a review of the action mechanisms and clinical applications of some immunosuppressive drugs，such as cytokine inhibitors，DNA synthesis inhib-itors and monoclonal antibody，etc．to get a good understanding of the research progress of the immunosup-pressive drugs． Key words：Immunosuppressive drugs；Organ transplantation；Action mechanism；Clinical application 免疫抑制剂是一类可抑制机体异常免疫反应的药物，其在临床上主要用于防止器官移植时的排斥反应及自身免疫性疾病的治疗。免疫抑制剂自20世纪70年代后发展起来的，到目前为止取得了很大进展。免疫抑制剂可通过影响机体免疫应答反应和免疫病理反应而抑制机体的免疫功能。不同的免
端粒酶抑制剂在肿瘤治疗中的最新研究进展 摘要：端粒酶是一种特殊的逆转录酶，能以自身的RNA为模板，反转录成端粒的重复单元TT AGGG加到人染色体末端，阻止端粒随细胞分裂而缩短，使细胞绕过衰老途径成为永生化细胞，导致人类肿瘤的发生。以端粒酶为靶点，可以有多种治疗途径，本文主要介绍了端粒酶抑制剂的研究现状及新进展，重点对新型G‐四联体稳定剂类端粒酶抑制剂、逆转录酶抑制剂及其他新型端粒酶抑制剂的研究进展进行介绍。 关键词：端粒酶抑制，G‐四联体，逆转录酶抑制剂，肿瘤，研究进展 The newest research progress of the telomerase inhibitors in cancer therapy Keywords:telomerase inhibitors，G-quadrplex DNA，Reverse transcriptase inhibitors，Tumor，research progress 引言：端粒酶作为一种负责延长端粒的核蛋白逆转录酶，对于细胞染色体的稳定性和细胞活性的维持有重要作用，端粒酶的活性在正常组织中被抑制，而在恶性肿瘤细胞中其阳性率可达84% ～95%，人体绝大部分恶性肿瘤的发生发展过程与端粒酶活性有非常紧密的联系，针对这一现象，并结合端粒酶本身的特点，人们开发出端粒酶抑制剂，应用不同端粒酶抑制剂针对端粒酶的不同组分及作用途径进行破坏或阻断，从而抑制端粒酶活性最终限制肿瘤的生长及发展，这是近年来国内外学者积极探索的一个方向。 1端粒与端粒酶概述 端粒是位于真核细胞染色体末端的一种特殊结构，由DNA片段和蛋白组成，其主要功能是维护染色体的完整性，端粒长度随着有丝分裂逐渐缩短，当缩短至不能维护染色体稳定时，则导致细胞凋亡。人端粒是染色体末端的一段富含GC 的重复序列，其生物学功能主要有：①保护染色体末端完整性；②参与染色体的
附件一: 新疆农业大学 专业文献综述 抗高血压药研究进展 题目: 姓名: 阿吉古丽﹒吾舒守 学院: 药学学院 专业: 药学专业 班级: 药学061 学号: 065031122 指导教师: 包晓玮职称: 讲师 2010年月日 新疆农业大学教务处制
抗高血压药研究进展 作者：阿吉古丽·吾舒守 摘要：高血压是最常见的心血管疾病之一 , 也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病,肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和病死率升高的主要危险因素。在医学界，把它称为无声的杀手，就是说它“杀人不眨眼”，是非常有害健康的一种疾病。目前, 抗高血压药物的研究正朝着高效长效，高选择性，多器官保护,低副作用的方向发展。近年来开发新型抗高血压药物研究较为活跃, 开发能够降压，改善靶器官损伤、而且有较好效应/价格比的长效抗高血压药, 努力寻找新的抗高血压药物作用靶点是医药工作努力的目标。 关键词：抗高血压药物；研究；进展 随着人民生活水平的提高，三高人群也逐年递增，三高是指: 高血压，高血脂，高血糖；心脑血管病罪魁祸首“三高”。而其中高血压的发病率呈逐年上升之势，已成为危害人们健康的一大隐患。在近十几年来我国高血压的发病率几乎增加的近―倍, 由高血压所引发起的心脑血管疾病的死亡率已排到所有疾病死亡率的第―位。由于高血压对人类的危害很大，轻者可以影响病人的生活质量和工作质量，重者可以导致病人出现严重的并发症[1]。因此人们说：“高血压猛于虎”，高血压是心脑血管疾病的罪魁祸首。 1. 高血压的临床意义 1.1 高血压的病因 高血压病因不明，与发病有关的因素有①年龄：发病率有随年龄增长而增高的趋势，40岁以上者发病率高。②食盐：摄入食盐多者，高血压发病率高，有认为食盐＜2g/日，几乎不发生高血压；3-4g／日，高血压发病率3％，4－15g／日，发病率15％，＞20g/日发病率30％。③体重：肥胖者发病率高。④遗传：大约半数高血压患者有家族史。⑤环境与职业：有噪音的工作环境，过度紧张的脑力劳动均易发生高血压，城市中的高压发病率高于农村[2]。 1.2 高血压病的分期 第一期：血压达确诊高血压水平，临床无心、脑、肾损害征象。 第二期：血压达确诊高血压水平，并有下列一项者①体检、X线、心电图或超声心动图示左心室扩大。②眼底检查，眼底动脉普遍或局部狭窄。③蛋白尿或血浆肌酐浓度轻度增高。 第三期：血压达确诊高血压水平，并有下列一项者；脑出血或高血压脑病、心力衰竭肾功能衰竭、眼底出血或渗出，伴或不伴有视神经乳头水肿、心绞痛，心肌梗塞，脑血栓形成[3]。 2. 抗高血压药物的分类 据国际高血压学会发表的新闻公报说，全球大约有9.72亿人患高血压或血压偏高症，相当于世界成年人口的26.4％,高血压又是心、脑血管及心、肾功能衰竭等病变的主要危险因素，一旦发病，一般须终生服药。因此，根据高血压病患者的个体情况，合理选择合适的药物非常重要。理想的抗高血压药应具有以下特点[4]：（1）能有效降压而不产生耐受；（2）不良反应少；（3）不增加(甚至能改善) 心血管病的危险因素；（4）能逆转靶器官的损害；（5）可改善患者的生活质量；（6）服用方便；（7）价格便宜。
端粒与端粒酶的研究进展综述 作者：专业：遗传学学号： 摘要：端粒是稳定线性染色体末端的特殊结构，端粒酶可修复细胞分裂过程中不断丢失的末端端粒序列。端粒与端粒酶的存在在细胞的永生化中扮演着重要的角色，是细胞衰老与癌变的重要决定因素。本文综述了端粒与端粒酶目前的研究进展，及其与细胞衰老和肿瘤的关系。 关键词：端粒；端粒酶；肿瘤；细胞衰老 1.端粒与端粒酶 1.1端粒及其功能 端粒( t e l o m e r e )是真核细胞染色体的生理性末端, 由含G量的高DNA序列和相应的蛋白组成，不同生物的端粒各异。端粒广泛存在于真核生物细胞中, 具有特殊的功能：保护染色体末端；防止染色体复制时末端丢失；决定细胞的寿命；固定染色体位置等[1]。 1.2端粒酶及其功能 端粒酶（Telomerase）是一种核蛋白逆转录酶，由小分子RNA和蛋白质组成，能够合成和延伸端粒的核糖核蛋白。端粒酶以自身RNA 为模版，能够逆转录合成具DNA 重复序列的端粒，从而使得端粒延长，保持染色体结构的相对恒定。 近年来，端粒及端粒酶的研究已成为热点。这不仅因为它们具有维持生物遗传信息稳定、调控细胞生命周期的重要功能，还由于端粒
及粒酶的行为异常与多种人类肿瘤及肿瘤密切相关。 2.端粒、端粒酶与肿瘤 正常培养的人类成纤维细胞在分裂期间端粒是逐渐缩短的，这些缩短的端粒激活了细胞衰老程序，但是有少数细胞则可以细胞衰老调控机制失控的条件下癌变，此时端粒酶被重新激活以维持癌细胞无限增殖的能力。因此端粒酶的活性有无与强弱与癌症的发生和治疗有着密切的关联。 端粒酶的两个基本组分分别是作为端粒DNA模板合成端粒序列的功能性RNA（hTERC），和具有逆转录酶活性的催化蛋白——人端粒酶逆转录酶基因（hTERT），hTERT的表达与端粒酶活性密切相关是端粒酶活性的限速决定因子[2]。 雷红玮等[3]以荧光定量PCR分析hTERT的mRNA变化水平发现端粒酶的活性能够被JAK抑制剂所抑制，提示了端粒酶的活性激活与抑制依赖于JAK通路。通过调控JAK通路可使端粒酶的活性受到抑制，阻碍癌细胞的永生化，为治疗癌症提供了新的思路。 吴成举等[4]对组织标本中的hTERT进行RT-PCR扩增，检测端粒酶活性的表达，得出端粒酶结构中hTERT表达可以作为评价胃癌的重要指标之一。黄东海等[5]对丙氧鸟苷5-氟尿嘧啶对肺癌细胞的杀伤效果进行了分析指出化疗药物的不同使用剂量hTERT水平之间存在的关系。并得出hTERT可以用来评定肿瘤是否易于复发。 端粒、端粒酶与肿瘤的发生于发展有着密切的关系，所以通过端粒与端粒酶的活性控制、含量检测等手段，可以在肿瘤的提前发现，
红色标记处为具体的药物介绍 一．肾素-血管紧张素系统抑制药研究进展 1.血管紧张素转化酶抑制药（ACEI） ACEI类药物现已列为首选的抗高血压药物之一，拥有最广泛的降压治疗优选适应症，可用于各种类型的高血压，不仅有效地降低了收缩压和舒张压，还能降低血肌酐和蛋白尿的排量，提高治疗肾脏疾病的药物疗效，而且血管紧张素转化酶抑制药在降压过程中不会影响患者体内的代谢，不会改变患者体内的血胆固醇及血脂，可与利尿剂及钙离子拮抗剂合用，是临床理想的降压药物。 卡托普利是第一个口服有效的非肽类ACEI，此外还有依那普利、福辛普利、赖诺普利、苯那普利、雷米普利等，此类药物最突出的副作用除咳嗽外，还具有致畸性，因此妊高症或患有慢性高血压的孕妇禁用。 2.血管紧张素Ⅱ受体阻断药（AT1受体阻断药） 第8周可达最大作用，治疗轻中度高血压病的疗效比较显著，不良反应稍低于ACEI，还能改善高血压患者体内的血糖和血脂代谢，保护患者体内遭受损害的靶器官，作为糖尿病高血压的起始用药。近期研究表明，坎地沙坦是目前血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类降压药物中效果比较显著的药物。 二．交感神经抑制药 第一代β-受体阻断剂选择性差，以普萘洛尔为代表；第二代β-受体阻断剂具选择性β1受体阻滞作用，以氨酰心安、美多心安为代表；
第三代兼有α1受体阻滞、β2受体兴奋兴奋和钙拮抗作用，以拉贝洛尔、地来洛尔、塞利洛尔和卡维地尔为代表。目前临床上常用的β受体阻断剂有美托洛尔和阿替洛尔等，其中阿替洛尔医疗效果明显；而常用的α-受体阻断剂有特拉唑嗪、哌唑嗪和多沙唑嗪等，α-受体阻断剂在临床治疗中是安全有效的降压药物，但目前并未确定其可以减少心脑血管疾病的发病几率。 近年国际高血压学会指出：β受体阻断剂在降低血压和心血管危险方面与钙离子拮抗剂和ACEI相当，但心血管时间保护作用却不如钙离子拮抗剂和ACEI。。 目前临床上常用的一线抗高血压药物β肾上腺素能受体阻断剂除正常降压外，还能降低卧位和立位血压。近年推出的第三代β受体阻断剂（如比索洛尔）在很大程度上增加了β受体的选择性且无内在拟交感活性，因此认为是长期治疗高血压安全有效的新型药物。研究发现β受体阻断剂除一般不良反应外，还可引起男性性功能障碍。 举例：卡维地洛 卡维地洛是第三代β受体阻断剂，同时兼具选择性抑制α1受体阻滞剂的作用，是一种大品种的高效具治疗充血性心力衰竭和高血压的药物，相比于同类抗高血压药物，卡维地洛具有降压迅速、持续时间长、副作用小，抗氧化、抗细胞增殖和拮抗内皮素的优点，合用于治疗心衰时可明显改善患者心脏收缩及舒张功能，降低死亡率。但卡维地洛的收率较低。 三．开发的新型降压药物
一、关于COX-2 环氧酶(cyclo-oxygen-ase,COX),是前列腺素(PGs)合成所必须的酶，也是PGs合成初始步骤中的关键性限速酶。又称环氧化物水化酶。全称为环氧化物 水解酶，国际分类法编号EC.3.3，2.3，其作用是催化醚水解，专一作用于醚 键。 COX有两种同工酶COX-1和COX-2。前者为结构型被称为要素酶或管家酶，主要存在于血管、胃、肾等组织中，国内、外学者普遍认为它产生的PG参与 机体正常生理过程和保护功能，如维持胃肠黏膜完整性、调节血小板功能和肾 血流；后者为诱导型，是经刺激迅速产生的诱导酶，即由各种损伤性化学、物 理和生物因子诱导其产生，进而催化PGs合成参与炎症反应。 二、信号通路图 三、抑制剂Celecoxib 体外研究：在体外, Celecoxib有效选择性抑制COX-2，IC50为40 nM, 而作用于COX-1时，IC50为15 μM。Celecoxib 作用于鼻咽癌 (NPC)细胞 系，包括 HNE1和CNE1-LMP1，具有抗增殖效果，IC50分别为32.86 μM 和 61.31 μM。 体内研究：在体内, Celecoxib 具有有效的口服抗炎活性。Celecoxib 降低卡拉胶水肿检测中的急性炎症，也降低佐剂性关节炎模型中的慢性炎症， ED50分别为7.1 mg/kg和 0.37 mg/kg/day。此外, Celecoxib作用于 Hargreaves 痛模型，也具有镇痛活性，ED50为34.5 mg/kg。此外, Celecoxib 按200 mg/kg剂量处理大鼠，不会产生急性GI毒性，每天按600 mg/kg剂量 处理大鼠，持续10天以上，不会产生GI毒性。13.5 Gy 局部胸部照射 (LTI)142天(范围为 94-155 天)后，Celecoxib 作用于C3Hf/KamLaw 雌性小鼠 模型，提高105天的平均寿命 (范围为79-145 天)。
第五章COX-2 酶抑制剂 一、阿司匹林与非甾体抗炎药 CO2H OCOCH3 阿司匹林的化学名为乙酰水杨酸，是德国拜耳公司1898年合成的。因其疗效明显、廉价至今仍在临床上广泛用于消炎镇痛。阿司匹林低剂量可预防心脏病或脑血栓，日服2-6片可缓解头痛并使发烧患者体温降低，因此用于治疗感冒的头痛与发烧。阿司匹林更高剂量可使风湿热、风湿性关节炎和类风湿性关节炎、慢性痛风等患者关节发红肿胀的症状缓解。 但高剂量可引起出血，故胃及十二指肠溃疡病人禁用。 阿司匹林虽然经大量病人服用可治疗许多疾病，但其作用机理长期以来未被了解。前列腺素研究兴起后，才于70年代初阐明其作用机制是抑制前列腺素的合成。 C O2H 花生四烯酸经环氧化酶氧化成前列腺素H2，前列腺素H2可进一步转化为前列腺素E2、前列腺素D2、前列腺素F2α。前列腺素类化合物调节多种机体生理作用，对维持人体正常运转十分重要。然而前列腺素是强致热原，过量表达是引起炎症、疼痛的原因。阿司匹林是环氧化酶的抑制剂，它阻止花生四烯酸转变为前列腺素H2，于是产生解热、消炎、镇痛效果。 阿司匹林作用机理阐明后，药学家便以环氧化酶作为筛药工具，开发了许多新的抗炎药物，用于治疗风湿性关节炎或骨关节炎，不但有效地减轻了患者的疼痛，副作用也比以前的甾体药物地塞米松轻，这类环氧化酶抑制剂统称为非甾体抗炎药。如布洛分、奈普生、吡罗昔康、酮洛酸等。
CH CH 2 CH 3 CO 2H CH CH 3 CO 2H CH 3O N S OH CONH O CH 3 N C O N CO 2H 布洛分 奈普生 吡罗昔康 酮洛酸 这些药物比阿司匹林作用更强，但也出现典型的不良反应如胃、肠粘膜损伤、胃十二指肠溃疡、出血或穿孔。 二、COX-1和COX-2 目前开发的NSAIDS 中，研究开发最多的仍然是环氧合酶抑制剂，其中开发到注册和注册前的有12个，在临床试验的有16个。该类药物的作用机制是抑制COX 活性，阻断花生四烯酸形成前列腺素的过程。但这类药物存在较为严重的肾毒性及肠胃道副反应，据报道NSAIDS 使用者中约有25%并发溃疡，因此必须开发疗效好、副作用小的COX 抑制剂。 过去以为环氧化酶是单一的酶，其后观察到不同抗炎药的解热、消炎、镇痛作用与副作用互有差异，因而设想COX 会有不同亚型。经过多年研究，发现COX 有两种亚型即COX-1和COX-2。COX-1是机体固有的酶，在正常情况下就存在于胃肠道、肾脏和血小板等组织细胞，不能被诱导增加，通过对前列腺素及血栓烷A 2合成的促进，有保护胃粘膜、维持肾血流量、调节血小板聚集、调节外周血管张力等内环境稳定作用。抑制COX-1可引起胃刺激、胃出血和肾功能损伤等副作用。而在正常情况下，大多数细胞中不出现COX-2，其基因在生长因子、细胞因子、细胞毒素、致炎物质等刺激而突然表达，为诱导性酶，其底物前列腺素可引起炎症、疼痛、发热反应。现在使用的COX 抑制剂大多没有选择性，对COX-1的抑制引起各种毒副反应。 三、COX-2特异性抑制剂的作用机制