纳米羟基磷灰石制备方法及应用
赖荣辉
西南民族大学化学与环境保护工程学院高分子化学与物理
摘要
羟基磷灰石（HA）具有良好的生物相容性和生物活性，被广泛的应用于骨修复和药物载体中。但是其本身容易团聚，而形成较大的晶体，使得其生物学性能下降。合成纳米级的羟基磷灰石，使得羟基磷灰石具有较大的比表面积，而具有较好的生物学性能。本文综述了近年来合成纳米羟基磷灰石的进展和几种主要的合成方法包括：水热法、超声法、溶胶-凝胶法、自燃烧法。并对纳米羟基磷灰石的一些改性方法做了简述。最后还对纳米羟基磷灰石的一些应用做了简述。
关键词：羟基磷灰石;制备方法;生物材料;纳米晶体
0 前言
羟基磷灰石，英文名Hydroxyapatite（HA）,其化学式为Ca10(PO4)6(OH)2作为一种现代的纳米生物材料，是动物和人体骨骼和牙齿的主要无机成分，具有良好的生物相容性。故常用作骨修复材料和药物载体[1]
1 纳米羟基磷灰石的合成方法
一、自燃烧法
自燃烧法是一种利用硝酸盐与羧酸反应，在低温下实现原位氧化、自发燃烧、快速合成产物前驱体粉末的方法[2]。王欣宇等[3, 4]通过自燃烧法投制备纳米羟基磷灰石粉，他们结合络合物机理和氧化还原反应机理，以柠檬酸为络合剂并通过其具有还原性与硝酸盐混合均匀后进行充分络合，在加热条件下就会发生氧化还原反应，在较低的温度下就可以燃烧。其反应方程式如下：
C6H8O7 + Ca2+ = C6H6O7Ca + 2H+（l）
5C6H6O7Ca + l8NO3- + l8H+ = 30CO2 +9N2 + 24H2O + 5CaO （2）9Ca(NO3)2+ 5C6H8O7 = 30CO2 + 9N2 +20H2O + 9CaO （3）王欣宇等最后所得的自燃烧法制备纳米羟基磷灰石的最佳条件为n（H2O）: n （Ca2+）= 30 ~ 35时，可使自燃烧反应进行，反应时间短。对于该反应体系pH的最佳范围为2 ~ 3。最佳的加热温度为80℃，自燃烧产物粉末煅烧的最佳温度为750℃。采用上述最佳工艺条件制备出的HAP 粉末，经超声分散，分散介质为水，然后用粒度分析仪测定粉末的二次平均粒径为494.6±l0.l nm。可见，虽然他们得到了纳米级的羟基磷灰石，但是其平均粒径对于现在的临床研究来说仍然太大了，并且在自燃烧法的反应过程复杂，过程的煅烧温度750℃过高，不利于控制。
二、水热法
水热法是在特定的密闭容器（高压釜）里，用水溶液作反应介质，通过对反应容器加热，创造一个高温、高压的反应环境，使得通常难溶或不溶的物质溶解并且重结晶，从而得到纳米结构的晶体。其优点是可以通过控制水热条件（温度、反应时间、前驱物形式等）面得到不同的粉体晶粒物相和形貌[5]，徐光亮, 聂轶霞[5]等人利用CaCO3和CaHPO4·2H2O按一定的n(Ca)/n(P)混合在高温高压下合成纳米羟基磷灰石，并且通改变反应的条件：前驱物配比、水热反应温度、以用反应时间等来研究羟基磷灰石合成的最佳反应条件。对于水热法，仍存在一些缺点，因为水热反应耍要在一个高温高压的反应条件下进行，过程不易控制。并且，反应时间耍8h以上才能达到最佳反应，反应时间过长。
另，据报道，任强，罗宏杰等[6]人通过低温燃烧／水热法联合法制备了纳米羟基磷灰石。该方法充分发挥了低温燃烧法(LCS)和水热法的优势，具有制备温度低、反应速度快、制备效率高以及粉体的纯度高、粒度小(40 nm～80 nm)且均匀等优点。该次实验主要用Ca(NO)2,(NH4)2HPO4和柠檬酸(C6H8O7H2O)，通过羟基磷灰石中的Ca:P=5:3，并根据燃烧化学基本理论来参加反应。该实验的主要环节是反应温度的确定和硝酸钙与磷酸氢二铵和柠檬酸的比例，其最佳比例为Ca(NO3)2·4H2O:(NH4)2HPO4:C6H8O7·H2O=5:3:2.2。实验的具体过程是：
A、燃烧部分将原料按一定配比并加入助燃剂NH4NO315％(质量分数)，在烧杯中用20％(质量分数)左右的浓硝酸(分析纯)溶解，经10min~15 min超声分散至溶液透明。然后将烧杯移入300℃恒温的马弗炉中，这时可观察到：首先溶液挥发并产生大量气泡，在短时间内浓缩、起火燃烧，产生亮红色火焰，同时释放出大量气体。燃烧过程持续10 s~20 s，得到的燃烧产物是蘑菇云状白色泡沫疏松体。
B、水热处理部分将燃烧产物研细后移至水热釜中，并加入适量的去离子水和氨水，调整液体的pH=12～13，然后在200℃下水热处理1 h～2 h。试样经干燥后即得到HAP白色粉体。
任强等根据化学热力学和动力学的有关理论，以及试验过程中观察到的现象和实验结果，初步认为：在液体的加热过程中首先发生的反应是：
9Ca(NO3)2+5C6H8O7=30CO2+9N2+20H2O+9CaO (4)
2(NH4)2HPO4=4NH3+P2O5+3H2O (5)
反应(4)，(5)均为放热反应，产物中的NH3在400℃以上发生氧化反应也是放热反应。随着反应的进行体系的温度不断提高，反应产物中的CaO和P2O5发生下列反应：
3CaO+P2O5=Ca3(PO4)2(6)
2CaO+P2O5=Ca2P2O7(7)
在高温下反应(6)，(7)的产物Ca3(PO4)2和Ca2P2O7分别与CaO，H2O发生反应，产物为HAP，反应式：
3Ca3(PO4)2+CaO+H2O=Ca10(PO4)6(OH)2(8)
3Ca2P2)7+4CaO+H2O=Ca10(PO4)6(OH)2(9)
最后得到的燃烧部分得到产物的相组成为：HAP，Ca3(PO4)2，Ca2P2O7和少量CaO。
三、溶胶-凝胶法
溶胶-凝胶法是通过羟基磷灰石的前驱体：钙源和磷源，通过缓慢滴加并加以剧烈搅拌，让反应后的HA能够高度分散于液相中，从而形成胶体。因为胶体体系的颗粒为纳米级，故可以得到纳米级的HA。
李霞[7]通过溶胶-凝胶法制备了羟基磷灰石纳米粉体其工艺过程为：首先按照羟基磷灰石(Ca l0(PO4)6(OH)2)的Ca／P=1.67摩尔比分别称量并配制硝酸钙和五氧化二磷的醇溶液；然后把P2O5的醇溶液滴加到Ca(NO3)2·4H2O的溶液中，加热磁力搅拌2 h，得到无色透明溶液，取下静置直至变成白色透明凝胶；再将凝胶放在120℃的恒温干燥箱内保温12 h，取出得到白色粉末，再将其分别放到电热炉中加热到600℃并保温2 h，然后自然冷却至室温。
合成的产物成产物纯度高并且热处理温度低并且颗粒均匀，无团聚现象等特点。
另K P SANOSH等[8]
亦通过溶胶-凝胶法合成
了纳米羟基磷灰石。但其
与李霞的方法略有差异，
K P SANOSH等人的方法
以是Ca(NO3)2·4H2O和
H3PO4为前驱体，并用
NH3调节PH值，其实验
的最佳条件为
Ca(NO3)2/H3PO4=1.67，
PH=10，温度为65，反应
时间为24 h。其具体反应
流程如图1所示。
图1 通过溶胶-凝胶法制备羟基磷灰石的流程K P SANOSH等制备羟
基磷灰石的机理为：
H3PO4 + 3NH4OH → (NH4)3PO4 + 3H2O (10) 6(NH4)3PO4 + 10Ca(NO3)2?4H2O →Ca10(PO4)6(OH)2 + 20NH4NO3(11)
在方程(11)中生成的20NH4NO3通过蒸馏水重复洗涤除去。
四、超声法
超声法的优点在于，在超声的过程中因为超声波的振动频率很大，使得分子间的运动加剧，从而使得分散质能够在分散介质中高度分散。目前，通过超声法合成羟基磷灰石的方法有液相超声和超声喷雾法。
华缜等[9]通过在超声条件下制备了纳米羟基磷灰石，他有采用超声波处理技术，在常压下用湿化学沉淀法制备羟基磷灰石纳米针状晶体。具体实验过程如下。根据沉淀反应：
10Ca(NO3)2+ 6(NH4)2H PO4+ 8NH3·H2O→
Ca10(PO4)6(OH)2+ 20NH4NO3+ 6H2O (12)
硝酸钙溶液和磷酸氢二铵的摩尔比为5 : 3反应的pH>11用氨水调节。将磷酸氢二铵溶液缓慢地滴入不断搅拌的硝酸钙溶液中，反应温度为室温(25℃)。待反应完毕后，继续搅拌4h，然后将反应产物静置3h左右，再用离心机清洗分离3次，以去除NH4+，得到HA前驱体。根据需要，在反应物前驱体中加入不同量的葡萄糖作为分散剂，再用氨水调前驱体的pH 值，将其放入超声波发生器中进行超声处理，超声处理后的产物在烘箱中低温烘干得到HA。通过控制超声处理过程中的超声时间和超声时分散剂的含量，研究了制备过程中超声处理条件对纳米针状羟基磷灰石形态和结晶度的影响。
邱杨，夏海平[10]在常温常压下，以硝酸钙(Ca(NO3)2·4H2O)和磷酸氢二铵((NH4)2HPO4)为原料，运用超声喷雾法技术制备了羟基磷灰石(HAP)纳米粉体，获得了颗粒度为30～40nm的均匀HAP粉体。
2 纳米羟基磷灰石的改性
前面所介绍的合成纳米羟基磷灰石的方法虽然已经相当成熟，但是合成的产品大多易于团聚而有的没有良好的生物相容性，故不能应用到临床研究中来。羟基磷灰石的改性越来越受到科研工作者的观注。
HA 在与其他有机物复合时还存在一些问题，比如，HAP 属极性分子，具有亲水特性，在和有机基质复合时两相界面结合强度下降，导致复合物力学强度下降[11];纳米级HAP 由于相互间的范德华力和氢键等作用力会聚集形成微米颗粒，这会降低复合物生物性质表达。因此，研究者们为了增强两相之间的相容性和减少颗粒团聚，通过在HAP 的表面接上憎水的基团来降低HAP纳米粒子间的力的作用，从而提高颗粒的分散度和胶体稳定性，并且使得HA与有机基质间有一定的互溶性。除此之外，改性还可以赋予HAP 新的性能，增加HAP 的应用范围，如药物载体和吸附离子等。另外，表面改性还必须满足几个要求，无毒、生物相容性和不会影响HAP 填料的生物和物化性质。HAP 表面带有活性官能团羟基，绝大部分表面改性HAP 方法都是通过该基团完成的，另外也有通过有机双膦酸直接与参与HA的合成[1, 12]，以达到对HA表面改性的目的。对于HA 表面的改性主要是利用有机试剂对其进行表面改性，如前面所说的有机双膦酸参与HA的合成。利用高分子对HA表面改性也是近年来研究的热门，如于婷等[13]以低聚乳酸接枝改性的羟基磷灰石纳米粒子( op-HA )和聚丙交酯-乙交酯( PLGA )制备的生物可降解纳米复合材料( op-HA /PLGA )。又如张鹏等[14]利用聚乙二醇对HA表面进行了改性。在无机方面有利用无机金属离子对其表面改性，如李成峰[15]利用Fe2+对羟基磷灰石粉末表面改性的研究模拟Fe2+取代骨骼和牙齿中Ca2+的过程[15]。
3 结语
随着科学技术和化学的发展，羟基磷灰石将越来越受到科学家们的观注，并广泛的用于各种临床应用中，为骨科手术带来福音。传统的羟基磷灰石以驱于成熟，羟基磷灰石的表面改性将成为重要的研究领域，并向抗菌性等方面发展。
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羟基磷灰石研究进展 摘要：由于羟基磷灰石( HA) 不但与人体骨骼晶体成分和结构基本一致,而且其生物 相容性、界面生物活性均优于医用钛、硅橡胶及植骨用碳材料等植入医用材料,另外有极好骨传导性和与骨结合的能力, 无毒副作用, 无致癌作用,所以被广泛用作硬组织修复材料和骨填充材料的生理支架以及疾病、意外事故中的骨修复材料。同时，羟基磷灰石具有良好的生物活性,具有特殊的晶体化学特点，是较好的生物材料,被广泛应用于骨组织的修复与替代技术.目前,羟基磷灰石涂层的制备方法有等离子喷涂法、激光熔覆法、电结晶液相沉积法、溶胶-凝胶法等。对于制备要求较高、具有表面活性的吸附材料羟基磷灰石而言,溶胶- 凝胶法是较为合适的方法,本文羟基磷灰石涂层进行了研究。主要从羟基磷灰石的合成制备,复合材料涂层种类及HA涂层影响因素，应用等方面对羟基磷灰石进行介绍，并对其进行研究展望。 关键词：羟基磷灰石制备复合材料涂层研究进展 前言 羟基磷灰石是一种磷酸钙生物陶瓷, 与人体自然骨和牙齿等硬组织中的无机质在 化学成分和晶体结构上具有相似性，是一类重要的骨修复材料,分子式为Ca10 ( PO4) 6 ( OH ) 2 , 简写为HA 或HAP,Ca/ P 物质的量比理论值为1. 67, 属磷酸钙陶瓷中的一种生物活性材料。从分子结构( 如图1) 可以看出, 它易与周围液体发生离子交换。HA 属六方晶系, 空间群为P63/m。其结构为六角柱体, 与c轴垂直的面是一个六边形, a、b 轴的夹角为120 °, 晶胞常数a= b= 9. 324 A , c= 6. 881A 。单位晶胞含有10 个 [ Ca]2+、6个[ PO4]3-和2个 [ OH]-, 这样的结构和组成使 得H A 具有较好的稳定性。 磷灰石是自然界广泛分布的 磷酸钙盐矿物，根据其结构通 道中存在的阴离子的种类, 可分为氟-、氯-、羟磷灰石等 不同亚种矿物。其中，羟基磷 灰石(hydroxyapatite，缩写为 HA或HAp)的研究和应用最 广泛。羟基磷灰石是人体和动 物的骨骼和牙齿的主要无机 成分，具有良好的生物相容性和生物活性，HA材料对动物体人体无毒、无害、无致 癌作用，可增强骨愈合作用，能与自然骨产生化学结合，HA植入人体后对组织无刺 激和排斥作用,能与骨形成很强的化学结合,用作骨缺损的充填材料,为新骨的形成提供
?６６８?厦门大学学报（自然科学版） ＨＡ典型特征峰．ＰＯ。３一的￡，。振动吸收峰的分化程度 高说明，制得ＨＡ结晶度较高，与ＸＲＤ分析所得出的 结论一致．随着反应时间的延长，Ｃ０３２＿的吸收峰逐渐 减弱，有的消失，而ＰＯ，３一的吸收峰逐渐变强变锐，说 明ＣＯ。２＿逐渐被ＰＯ。３一置换．在图２ｂ中可见ＣＯ。２一的 地消失丽Ｕ３及沏直至反应最后仍然保留部分，这即 是因为存在Ａ型、Ｂ型两种取代嘲．在图２ｂ中可见 Ｃ０３２一的ｐ３分裂为２个吸收峰ｌ４２０和１４５４ｃｍ～， 它区别于碳酸盐中的单峰，是ＣＯ。２一进入磷灰石结构 的重要标志【９］．在人体骨磷灰石中也有ＣＯ。２一的存在， 人体中Ｃ０３２一含量为２．３％～８％（质量分数），具体含 量多少取决于个体的年龄，说明水热反应制备的牡蛎 壳ＨＡ与人骨组分非常相似． ４０００３５００３０００２５００２０００１５００１０００５０ｐ０ ６｛嘣１ 图２牡蛎壳粉末及其水热反应后的ＦＴＩＲ图谱 ａ．牡蛎壳粉末；ｂ．牡蛎壳粉末２２０℃．Ｃａ／Ｐ摩尔比为 ５；６条件下合成产物 Ｆｉｇ．２ＦＴＩＲｓｐｅｃｔｒａｏｆｏｙｓｔｅｒｓｈｅｌｌｐｏｗｄｅｒ（ａ）ａｎｄｓａｍｐｌｅｓ（ｂ） ２．３ＨＡ的ＳＥＭ及ＥＤＳ分析 由牡蛎壳断面ＳＥＭ图（图３ａ）可见，牡蛎壳为整齐排列的层状结构，每层之间存在大量孔隙，这种特殊结构使其具有硬度高、抗断裂能力强的特征．将其粉碎过筛后可见断裂的块状结构，内有大量孔隙，孔径约为２＂－１０ｐｍ（图３ｂ）．牡蛎壳粉末于１４０℃水热反应６ｈ后基本保留牡蛎壳粉末的微结构，表面生成片状ｎ．ＨＡ结晶体，尺寸约为１００一－２５０ｎｍ（图３ｄ）．随着反应温度升高，片状ｎ－ＨＡ晶体相互簇拥，聚集成花瓣状团簇（图３ｅ）．较高的反应温度为ｎ．ＨＡ沉积物小颗粒提供了一个高活性的表面，小颗粒通过这种表面彼此相结合，从而聚集成花瓣状团簇．随着反应时间的延长或反应温度的升高，部分片状晶体逐渐变为短柱状或六方长柱状，可见在片状颗粒中间簇生出一些宽约５０ｎｍ、长约１５０ｎｍ的六方柱体（图３ｆ），在尺寸上与自然 图３牡蛎壳粉末，ＣａＣ０３及不同条件下水热反应产物的ＳＥＭ照片 ａ．牡蛎壳断面；ｂ．牡蛎壳粉末；Ｃ．ＣａＣ０３１４０℃６ｈ， ｄ．牡蛎壳粉末１４０℃６ｈｆｅ．牡蛎壳粉末２２０℃６ｈ； ｆ．牡蛎壳粉末１８０℃２４ｈｃ～ｆ的Ｃａ／Ｐ摩尔比均为 ５：３ Ｆｉｇ．３ＳＥＭｐｈｏｔｏｓｏｆｏｙｓｔｅｒｓｈｅｌｌｐｏｗｄｅｒａｎｄｉｔｓｓａｍｐｌｅｓｕｎｄｅｒｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓａｎｄＣａＣ０３ 入骨ＨＡ晶体接近．图３ｅ样品的ＥＤＳ元素分析结果显示，样品中钙磷元素的质量分数分别为３８．１４％和１９．５１％，样品ｃａ／Ｐ摩尔比为ｉ．５小于理论化学计量比１．６７．在水热反应体系中，ＰＯ。３一浓度较大，Ｃａ２＋浓度相对较小，ｎ－ＨＡ晶体在成核和晶体生长过程中出现钙缺位从而形成缺钙型ｎ－ＨＡ，导致产物Ｃａ／Ｐ摩尔比低，在组成上与人骨ＨＡ更相似【ｌ叫． ２．４生物相容性检测 采用ＭＴＴ检测评价水热转化（２２０℃，Ｃａ／Ｐ摩尔比为５ｔ６，６ｈ）所制备的ｎ—ＨＡ的细胞相容性及细胞在材料表面的存活和增殖情况．在活细胞线粒体中，ＭＴＴ试剂被还原成蓝色的甲瓒，甲瓒生成量与活细胞数量成正比．用酶联免疫检测仪测定其吸光度（ｏＤ），从而得到细胞生长情况．小鼠原成骨细胞ＭＣ３Ｔ３一Ｅｌ与ｎ－ＨＡ在体外培养细胞生长情况检测结果如图４所示，可见细胞数量随着时间的延长而增加，细胞相对生长率（ＲＧＲ）计算公式为； ＲＧＲ＝（０ＤＥ／ＯＤｃ）Ｘｉｏｏ％． 其中０Ｄ。和ＯＤｃ分别是实验组和阴性对照组吸光度平均值．同时根据中国国家标准ＧＢ／Ｔ１６６８６－－ １９９７材料毒性评分标准列出细胞毒性分级（ＣＴＧ）（表
纳米羟基磷灰石制备方法及应用 赖荣辉 西南民族大学化学与环境保护工程学院高分子化学与物理 摘要 羟基磷灰石（HA）具有良好的生物相容性和生物活性，被广泛的应用于骨修复和药物载体中。但是其本身容易团聚，而形成较大的晶体，使得其生物学性能下降。合成纳米级的羟基磷灰石，使得羟基磷灰石具有较大的比表面积，而具有较好的生物学性能。本文综述了近年来合成纳米羟基磷灰石的进展和几种主要的合成方法包括：水热法、超声法、溶胶-凝胶法、自燃烧法。并对纳米羟基磷灰石的一些改性方法做了简述。最后还对纳米羟基磷灰石的一些应用做了简述。 关键词：羟基磷灰石;制备方法;生物材料;纳米晶体 0 前言 羟基磷灰石，英文名Hydroxyapatite（HA）,其化学式为Ca10(PO4)6(OH)2作为一种现代的纳米生物材料，是动物和人体骨骼和牙齿的主要无机成分，具有良好的生物相容性。故常用作骨修复材料和药物载体[1] 1 纳米羟基磷灰石的合成方法 一、自燃烧法 自燃烧法是一种利用硝酸盐与羧酸反应，在低温下实现原位氧化、自发燃烧、快速合成产物前驱体粉末的方法[2]。王欣宇等[3, 4]通过自燃烧法投制备纳米羟基磷灰石粉，他们结合络合物机理和氧化还原反应机理，以柠檬酸为络合剂并通过其具有还原性与硝酸盐混合均匀后进行充分络合，在加热条件下就会发生氧化还原反应，在较低的温度下就可以燃烧。其反应方程式如下：
C6H8O7 + Ca2+ = C6H6O7Ca + 2H+（l） 5C6H6O7Ca + l8NO3- + l8H+ = 30CO2 +9N2 + 24H2O + 5CaO （2）9Ca(NO3)2+ 5C6H8O7 = 30CO2 + 9N2 +20H2O + 9CaO （3）王欣宇等最后所得的自燃烧法制备纳米羟基磷灰石的最佳条件为n（H2O）: n （Ca2+）= 30 ~ 35时，可使自燃烧反应进行，反应时间短。对于该反应体系pH的最佳范围为2 ~ 3。最佳的加热温度为80℃，自燃烧产物粉末煅烧的最佳温度为750℃。采用上述最佳工艺条件制备出的HAP 粉末，经超声分散，分散介质为水，然后用粒度分析仪测定粉末的二次平均粒径为494.6±l0.l nm。可见，虽然他们得到了纳米级的羟基磷灰石，但是其平均粒径对于现在的临床研究来说仍然太大了，并且在自燃烧法的反应过程复杂，过程的煅烧温度750℃过高，不利于控制。 二、水热法 水热法是在特定的密闭容器（高压釜）里，用水溶液作反应介质，通过对反应容器加热，创造一个高温、高压的反应环境，使得通常难溶或不溶的物质溶解并且重结晶，从而得到纳米结构的晶体。其优点是可以通过控制水热条件（温度、反应时间、前驱物形式等）面得到不同的粉体晶粒物相和形貌[5]，徐光亮, 聂轶霞[5]等人利用CaCO3和CaHPO4·2H2O按一定的n(Ca)/n(P)混合在高温高压下合成纳米羟基磷灰石，并且通改变反应的条件：前驱物配比、水热反应温度、以用反应时间等来研究羟基磷灰石合成的最佳反应条件。对于水热法，仍存在一些缺点，因为水热反应耍要在一个高温高压的反应条件下进行，过程不易控制。并且，反应时间耍8h以上才能达到最佳反应，反应时间过长。 另，据报道，任强，罗宏杰等[6]人通过低温燃烧／水热法联合法制备了纳米羟基磷灰石。该方法充分发挥了低温燃烧法(LCS)和水热法的优势，具有制备温度低、反应速度快、制备效率高以及粉体的纯度高、粒度小(40 nm～80 nm)且均匀等优点。该次实验主要用Ca(NO)2,(NH4)2HPO4和柠檬酸(C6H8O7H2O)，通过羟基磷灰石中的Ca:P=5:3，并根据燃烧化学基本理论来参加反应。该实验的主要环节是反应温度的确定和硝酸钙与磷酸氢二铵和柠檬酸的比例，其最佳比例为Ca(NO3)2·4H2O:(NH4)2HPO4:C6H8O7·H2O=5:3:2.2。实验的具体过程是：
中国组织工程研究与临床康复 第 12 卷 第 41 期 2008–10–07 出版
Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research October 7, 2008 Vol.12, No.41
综 述
生物医用纳米羟基磷灰石的性质及其制备*★
李颖华1，曹丽云1，黄剑锋1 2，曾燮榕2
，
Characteristics and preparation of nanometer hydroxyapatite in medical science
Li Ying-hua1, Cao Li-yun1, Huang Jian-feng1, 2, Zeng Xie-rong2 Abstract: Hydroxyapatite is the main inorganic mineral component in animals and human bone, and nanometer hydroxyapatite may
show a series of specific characteristics. Nanometer hydroxyapatite with the characteristics of nanometer materials and good biocompatibility has a wide application in biomedical field. The development process, crystal structure and processing methods of nanometer hydroxyapatite are reviewed. Also the development direction of nanometer hydroxyapatite is prospected. It is pointed out that the main problem in producing nanometer hydroxyapatite in a large scale with low-cost in industrial preparation is difficult to solve. The exploitation of industrial equipments for the preparation of nanometer hydroxyapatite will be the next research focus. In addition, the brittleness problem of nanometer hydroxyapatite in biomedical applications can be solved through composite technologies and coating techniques. Li YH, Cao LY, Huang JF, Zeng XR.Characteristics and preparation of nanometer hydroxyapatite in medical science.Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu 2008;12(41):8143-8146 [https://www.doczj.com/doc/4910952084.html, https://www.doczj.com/doc/4910952084.html,]
School of Materials Science and Engineering, Shaanxi University of Science and Technology, Xi’an 710021, Shaanxi Province, 2 China; Shenzhen Key Laboratory of Special Functional Materials, Shenzhen University, Shenzhen 518060, Guangdong Province, China Li Ying-hua★, Studying for master’s degree, School of Materials Science and Engineering, Shaanxi University of Science and Technology, Xi’an 710021, Shaanxi Province, China liyinghua840306@ https://www.doczj.com/doc/4910952084.html, Correspondence to: Huang Jian-feng, Doctor, Professor, Doctoral supervisor, School of Materials Science and Engineering, Shaanxi University of Science and Technology, Xi’an 710021, Shaanxi Province, China; Shenzhen Key Laboratory of Special Functional Materials, Shenzhen University, Shenzhen 518060, Guangdong Province, China huangjf@https://www.doczj.com/doc/4910952084.html, Supported by: Special Natural Science Foundation of Shaanxi Provincial Education Bureau, No.08JK220* Received: 2008-08-30 Accepted: 2008-09-20
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摘要：羟基磷灰石是动物和人体骨骼的主要无机矿物成分，当羟基磷灰石的尺寸达到纳米级时将表现出一系列的独特性能。
纳米羟基磷灰石既有纳米材料的特性，又有良好的生物相容性，在生物医学领域具有非常广阔的应用前景。文章介绍了纳 米羟基磷灰石的历史发展、结构特性及制备方法。对纳米羟基磷灰石的发展前景进行了展望。指出：纳米羟基磷灰石的大 批量工业化低成本制备尚存在一定困难，工业化设备的研发将是下一步研究的重点。此外，通过复合技术和涂层技术有望 解决医用纳米羟基磷灰石材料的脆性问题。 关键词：纳米；羟基磷灰石；生物医学材料 李颖华，曹丽云，黄剑锋，曾燮榕 . 生物医用纳米羟基磷灰石的性质及其制备 [J]. 中国组织工程研究与临床康复， 2008 ， 12(41):8143-8146 [https://www.doczj.com/doc/4910952084.html, https://www.doczj.com/doc/4910952084.html,]
钙化的关系。 1972年，日本学者成功合成羟基 0 引言 羟基磷灰石（Hydroxyapatite，HA）是动 物和人体骨骼的主要无机矿物成分，具有良好 的生物活性和生物相容性。当羟基磷灰石的尺 寸达到纳米级时将表现出一系列的独特性能， 如具有较高的降解和可吸收性。研究表明：超 细羟基磷灰石颗粒对多种癌细胞的生长具有 抑制作用，而对正常细胞无影响。因此纳米羟 基磷灰石的制备方法及应用研究已成为生物 医学领域中一个非常重要的课题，引起国内外 学者的广泛关注。 2 1 学术背景 综述生物医用纳米羟基磷灰石的研究进展 羟基磷灰石的研究历史很长。早在 1790 年，就有学者用希腊文字将这种材料命名为磷 灰石。1926年，有人用X射线衍射方法对人骨 和牙齿的矿物成分进行分析，认为其无机矿物 很像磷灰石。从1937年开始，国外发表了大量 有关磷灰石复合物晶体化学方面的文章。19世 纪60年代，国外学者大量报道了羟基磷灰石与 3.1
文献检索 检索人相关内容：第1作者。 检索文献时限：1996/2008。
磷灰石并烧结成陶瓷。1974/1975，日本学者发 现烧成的羟基磷灰石陶瓷具有很好的生物相容 性[1-3]。自此以后，世界各国都对羟基磷灰石材 料进行广泛的基础研究和临床应用研究。 由于纳米粒子具有表面效应、 小尺寸效应及 量子效应等独特的特性， 医学界也相继开始了对 纳米羟基磷灰石的研究， 并已发现纳米羟基磷灰 石具有更强的生物活性[4]。自1990年以后，对纳 米羟基磷灰石制备方法及其在医学领域的研究 有了突飞猛进的发展， 而且有关的文献报道还在 逐年增多。 目的
及其在临床的应用。 3 资料和方法
ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R
CODEN: ZLKHAH
8143
!""#年第$期（第$$期）佛山陶 瓷!!!!!!! %&&前言 ’()由于其成份与生物机体骨骼的无机成份相近，因而引起了人们的广泛的关注。上世纪#"年代，就有人合成了’()。随着科学技术的进步和人们认识的不断提高，许多研究结果表明，’()是一种无毒、无致癌、无副作用和具有良好生物相容性的生物活性材料；人们还发现’()具有固体碱性能*%+和较强的离子交换能力，因此在催化载体、离子交换领域得到了广泛的应用；同时还能吸附有毒的离子*!+和具有温敏、湿敏效应*#+，因此还是绿色环保材料和智能材料。此外，武汉理工大学生物中心研究发现纳米’()能抑制癌细胞的生长，而对正常的细胞没有副作用，为制备新一代抗癌药物提供了新的途径。 ’()具有许多优良的特性，除与本身特性有关外，还与其制备方法和制备工艺有密切的关系。 !&&’()的晶体结构 羟基磷灰石英文名称’,-./0,12134356分子式为71%" 8)9:;<=9’;!&>简写为’(或’()?>钙磷比71@)AB@#!%C<$（当71@)小于%C<$称为钙亏’()>当71@)大于%C<$称为钙盈’()>当71@)为%C<$称为正常’()）>属磷酸钙=D7);陶瓷中的一种生物活性材料。从分子式可以看出，71!E位置=(位;易被%、!、#价和FGG#E等离子替换；*)9:+#H 位置=I位;易被*(J9:+#H、*K9:+#H、*L49:+!H、*L9:+!H、*79#+!H等基团替换；*9’+H位置=M位>通道离子;易被卤素元素替代，并且置换速度非常快；它还可以与含羧基=799’;的氨基酸、蛋白质、有机酸等反应。(、I、M还能相互耦合替代*:+。 D.N5O1P*B+等研究发现’()与氟磷灰石具有同样结构属于六方晶系，空间群为)<#@O。其结构为六角柱体，与Q 轴垂直的面是一个六边形，1、R轴的夹角为%!""，晶胞常数1ARASC:#!!，QA 医疗卫生装备?２００７年第２８卷第４期 ＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＥｑｕｉｐｍｅｎｔＪｏｕｒｎａｌ?２００７Ｖｏｌ．２８Ｎｏ．４ 纳米羟基磷灰石及其复合材料的研究进展 李志宏 武继民 李瑞欣 许媛媛 张西正 （军事医学科学院卫生装备研究所 天津市 ３００１６１） 摘要纳米羟基磷灰石具有良好的生物相容性和生物活性，是较好的生物材料，被广泛应用于骨组织的修复与替代技 术。但是，由于材料本身力学性能较差制约了羟基磷灰石的进一步应用，因此，提高及制备综合性能优越的纳米羟基磷灰石复合生物材料是当今研究的重心和热点。综述了纳米羟基磷灰石制备的主要方法及其复合生物材料的研究进展，并探讨了纳米羟基磷灰石骨修复材料的发展方向。关键词 纳米羟基磷灰石；复合材料；骨修复 Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｎａｎｏ－ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅａｎｄｉｔｓｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ＬＩＺｈｉ－ｈｏｎｇ，ＷＵＪｉ－ｍｉｎ，ＬＩＲｕｉ－ｘｉｎ，ＸＵＹｕａｎ－ｙｕａｎ，ＺＨＡＮＧＸｉ－ｚｈｅｎｇ （ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭｅｄｉｃａｌＥｑｕｉｐｍｅｎｔ，ＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｉｌｉｔａｒｙＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｔｉａｎｊｉｎ３００１６１，Ｃｈｉｎａ） ＡｂｓｔｒａｃｔＮａｎｏ－ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅｈａｓｂｅｅｎｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄａｓｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅａｎｄｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃｍａｔｅｒｉａｌｆｏｒｏｓｓｅｏｕｓｔｉｓｓｕｅ，ｏｗｉｎｇｔｏｉｔｓｅｘｃｅｌｌｅｎｔｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙａｎｄｔｉｓｓｕｅｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｂｕｔｔｈｅｐｏｏｒｍｅｃｈａｎｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｙｏｆｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅｒｅｓｔｒｉｃｔｓｉｔｓｆｕｒｔｈｅｒａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｅｎｈａｎｃｅｔｈｅｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｏｆｔｈｅｍａｔｅｒｉａｌ，ｍａｎｙｒｅｓｅａｒｃｈｅｓｈａｖｅｂｅｅｎｄｅｄｉｃａｔｅｄｔｏｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃｏｍｐｏｓｉｔｅｍａｔｅｒｉａｌｓ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｍａｉｎｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｓｏｆｎａｎｏ－ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅａｎｄｔｈｅａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｉｎｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｉｔｓｃｏｍｐｏｓｉｔｅ．Ｔｈｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓｉｎｔｈｉｓｒｅｓｅａｒｃｈａｒｅａａｒｅｄｅｓｃｒｉｂｅｄａｓｗｅｌｌ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓｎａｎｏ－ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ；ｃｏｍｐｏｓｉｔｅｍａｔｅｒｉａｌ；ｂｏｎｅｒｅｐａｉｒ 作者简介：李志宏，硕士，主要从事高分子材料和生物材料方面的研究； 武继民，博士，硕士生导师，副研究员。 羟基磷灰石（ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ，ＨＡ或ＨＡＰ）是自然骨无机质的主要成分，具有良好的生物相容性和生物活性，可以引导骨的生长。其表面具有极性，与机体组织有较强的亲和力，与骨组织形成牢固的骨性结合，是公认性能良好的骨修复替代材料。本文综述了纳米羟基磷灰石复合生物材料的研究进展，并探讨了其可能的发展方向。 １纳米羟基磷灰石的合成 羟基磷灰石超微粉属无机材料，常用制备方法有水热法、 沉淀法、溶胶－凝胶法、微乳液法等。此外，还有等离子体喷涂法、干法、冲击波法等。 １．１水热法 水热法是指在密封压力容器中，以水溶液作反应介质，在 高温、高压下，使通常难溶或不溶的物质溶解且重结晶的一种制备材料的方法。它可以用来生长各种单晶，制备超细、无团聚或少团聚、结晶完好的陶瓷粉体和无机纤维或晶须增强材料。近年来，水热法制备羟基磷灰石也取得了很大的进展。 廖其龙等［１］经水热反应获得了晶粒完整、 粒度在１００ｎｍ以下的柱状或针状ＨＡ晶体，结果表明：随Ｃａ／Ｐ比的增加，进入磷灰石结构的ＣＯ３２－的量增加，引起晶格畸变，晶粒尺寸降低。肖秀峰等［２］研究发现随水热温度的提高和时间的延长，晶体发育越完整，晶粒尺寸越大。郭广生等［３］ 研究中发现水热温度和反应时间对ＨＡ微晶尺寸变化有较大的影响，高温有利于ＨＡ微晶在ａ轴方向的生长，而延长时间则有利于其在ｃ轴方向的生长。刘晶冰等［４］在较低温度下合成了结晶度较高的棒状羟基磷灰石粉末，同时研究了ｐＨ值及温度对产物结构及形貌的 影响。 １．２沉淀法 沉淀法通常是在溶液状态下将不同化学成分的物质混合， 在混合溶液中加入适当的沉淀剂制备超微颗粒的前驱体沉淀物，再将此沉淀物进行干燥或煅烧，从而制得相应的超微颗粒。此法制备纳米ＨＡ大多采用无机钙盐和磷酸盐反应得到。 任卫等［５］采用均相共沉淀法和爆发成核法制备出了可长期稳定的、尺度在６０～７０ｎｍ的ＨＡ溶胶和纳米粒子。 吕奎龙等［６］ 经研究发现：加入形核剂、适当提高反应温度及搅拌速度有 利于制备纯净的羟基磷灰石。李玉峰［７］研究表明：控制反应温度、加料速率，使体系维持一定ｐＨ值范围，并适当引入超声波及其它强化条件，可以合成Ｃａ／Ｐ比值较为理想、ＨＡ相较纯、晶粒度（２７２．２￣５４４．７）分布好的羟基磷灰石。郭大刚等［８］制得尺寸和形状更接近于人体骨磷灰石结构的ＨＡ颗粒，并具有较好的尺寸稳定性，６００℃下仍能保持不团聚长大。 １．３溶胶－凝胶法（Ｓｏｌ－Ｇｅｌ） 溶胶凝胶法的基本原理是：将金属醇盐或无机盐水水解， 然后使溶质聚合胶化，再将凝胶干燥、焙烧，最后得到无机材料。其优点是：原料均匀混合；产品粒子化学均匀性好、纯度高、颗粒细；可容纳不溶性组分或不沉淀组分；烘干后凝胶颗粒烧结温度低。 黄志良等［９］用Ｓｏｌ－Ｇｅｌ法制备了不同钙磷摩尔比的ＨＡＰ和不同ＣＯ３２－含量的ＨＡＰ，并系统研究此２类磷灰石的热稳定性。结果表明：Ｃａ和ＨＡＰ由于存在填隙缺陷结构，表现出较高的热稳定性；在１５０￣８００℃范围内ＣＨＡＰ（含有ＣＯ３２－的ＨＡＰ）中的ＣＯ３２－脱除是非平衡态的连续固溶体分解，同时其结晶度增加且晶粒重结晶长大。袁媛等［１０］以四水硝酸钙和磷酸三甲酯为 中图分类号：ＴＢ３８３；ＴＢ３３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００３－８８６８（２００７）０４－００３０－０２ ＧＥＮＥＲＡＬＲＥＶＩＥＷ 综述 ３０ ，纳米填料的分散状况和两相间的界 面结合会极大影响复合材料的性能，近年来，纳米级填料在聚合物改性方面 得到了大量研究和应用。与普通填料相比，纳米级填料表面缺陷少，表面活 性高，与聚合物发生物理或化学作用的可能性大，界面结合也较强。但由于 其大的界面张力，高的表面活性同时使得其极易团聚，难以在聚合物基体中 分散均匀，或者说是很难以纳米尺度与聚合物结合，显现纳米效应。常用的 纳米材料表面处理方法，如加入偶联剂等，会降低复合材料的生物相容性。 由于羟基磷灰石中的羟基、钙离子等可以与聚乙烯醇中的羟基等产生强烈的 相互作用，使二者之间的界面粘合增加，为此，我们对纳米羟基磷灰石进行 大功率超声预先分散后，对其循环冷冻一解冻处理，进一步增加聚乙烯醇分子与羟基磷灰石之间的相互作用，从而在赋予材料生物活性和生物相容性的同时，提高其他性能。 ，说明HA与PVA的羟基间存在相互作用。已有研究表明PVA的羟基与HA中的ca2+之间能形成一种配位结构，具有相互作用，可引起PVA羟基伸缩振动峰向低 波数移动。这也说明凝胶复合材料中n-HA与PVA不是简单的物理共混，而是以某 种化学形式相结合。郭玉明等[11的研究结果表明HA中的Ca2+和PVA分子中的羟基 之蜘形成了一种配位结构，具有相互作用，从而导致PVA分子中的羟基伸缩振动峰 向低频方向移动。同时，HA同PVA分子间的氢键作用使得PVA分子的空间立构规整度有所下降，从而导致加入n．HA后PVA分子中各基团特征峰的位置有所改变。 在n-HA／PVA凝胶复合材料中，均 可观察到大量的羟基磷灰石粒子分布在PVA基体之中。同时，当HA含量较少时(图 4_4b1和r图4．4c)，HA粒于在PVA基体中呈均匀分布状态：随着HA粒子含量的增加 f图4-4d)，部分HA粒子在PVA基体中呈团聚状态。无机纳米粒子具有较高的表面能和比表面，当n-HA粒子在PVA中的含量较低 时．一方面PVA溶液可作为纳米羟基磷灰石粒子的分散剂．使HA粒子均匀分布在 PVA基体之中：另一方面，n-HA粒子的高表面能和比表面，可有效提高n-HA粒子 同PVA基体问的界面结合强度．有利于改善复合材料的力学性能。当n-HA粒子在 PVA基体中的含量较高时，n_HA粒子的高表面能导致粒子间发生团聚，从而使得粒 子的比表面和表面活性点大幅下降。此时，纳米粒子不仅难以起到增强的效果，而且成为复合材料的缺陷源，导致复合材料的性能恶化。 在PVA溶液孛原位合成的n-HA粒子大小具有纳米量级，同时，n-HA／PVA凝胶 复合材料具有与自然关节软骨相似的多孔网络结构．当其作为关节软骨修复材 料使用时，这中独特的结构有利于软骨细胞的长入。使修复材料和自然软骨形 成良好的骨性结合，’从丽有利于增强二者界面间的结合强度· (2)PVA溶液有剩予纳米粒子的均匀分布，当复合材料中a-HA粒子含量较低时，纳 米羟基磷灰石粒子在p、狻基体中墨均匀分布，隧着n-HA含量的增加，纳米粒子 一发生团聚。． (3)n-HA粒子同PVA基体之闻存在一定的纯学键作用，n-HA的加入改变了PVA的 纳米羟基磷灰石的制备及其在医学领域的应用 漳州师范学院 化学与环境科学系 08科学教育 摘要： 生物陶瓷纳米羟基磷灰石在自然界中以自然骨、牙中的无机矿物成分为主要形式。人工合成的纳米羟基磷灰石材料具有与自然矿物相似的结构、形态、成分，表现出良好的生物相容性和生物活性，广泛应用于医学领域。本文综合论述了纳米羟基磷灰石在物理化学方面的应用并对其在医学领域的应用进行了详细的论述和展望。 关键词：纳米羟基磷灰石、医学领域、合成方法及应用 Abstract： Biological nanometer hydroxyapatite ceramics in nature to natural bone and tooth the inorganic mineral composition as the main form. Synthetic nano hydroxyapatite orbital implant material has and natural mineral similar structure、shape、composition、show good biocompatibility and biological activity，widely used in medical field. The paper discusses the nano hydroxyapatite in physical chemistry and its application in medical field of applied discussed in detail and prospected. Keywords: nano hydroxyapatite，medical field，synthesis method and application 2010-2011 第2学期《生物医用材料》期中考试 姓名： 学号： 学院： 专业： 班级： 任课老师： 羟基磷灰石研究进展 摘要：由于羟基磷灰石( HA) 不但与人体骨骼晶体成分和结构基本一致,而且其生物 相容性、界面生物活性均优于医用钛、硅橡胶及植骨用碳材料等植入医用材料,另外有极好骨传导性和与骨结合的能力, 无毒副作用, 无致癌作用,所以被广泛用作硬组织修复材料和骨填充材料的生理支架以及疾病、意外事故中的骨修复材料。同时，羟基磷灰石具有良好的生物活性,具有特殊的晶体化学特点，是较好的生物材料,被广泛应用于骨组织的修复与替代技术.目前,羟基磷灰石涂层的制备方法有等离子喷涂法、激光熔覆法、电结晶液相沉积法、溶胶-凝胶法等。对于制备要求较高、具有表面活性的吸附材料羟基磷灰石而言,溶胶- 凝胶法是较为合适的方法,本文羟基磷灰石涂层进行了研究。主要从羟基磷灰石的合成制备,复合材料涂层种类及HA涂层影响因素，应用等方面对羟基磷灰石进行介绍，并对其进行研究展望。 关键词：羟基磷灰石制备复合材料涂层研究进展 前言 羟基磷灰石是一种磷酸钙生物陶瓷, 与人体自然骨和牙齿等硬组织中的无机质在 化学成分和晶体结构上具有相似性，是一类重要的骨修复材料,分子式为Ca10 ( PO4) 6 ( OH ) 2 , 简写为HA 或HAP,Ca/ P 物质的量比理论值为1. 67, 属磷酸钙陶瓷中的一种生物活性材料。从分子结构( 如图1) 可以看出, 它易与周围液体发生离子交换。HA 属六方晶系, 空间群为P63/m。其结构为六角柱体, 与c轴垂直的面是一个六边形, a、b 轴的夹角为120 °, 晶胞常数a= b= 9. 324 A , c= 6. 881A 。单位晶胞含有10 个[ Ca]2+、6个[ PO4]3-和2个 [ OH]-, 这样的结构和组成使 得H A 具有较好的稳定性。 磷灰石是自然界广泛分布的 磷酸钙盐矿物，根据其结构通 道中存在的阴离子的种类, 可分为氟-、氯-、羟磷灰石等 不同亚种矿物。其中，羟基磷 灰石(hydroxyapatite，缩写为 HA或HAp)的研究和应用最 广泛。羟基磷灰石是人体和动 物的骨骼和牙齿的主要无机 成分，具有良好的生物相容性和生物活性，HA材料对动物体人体无毒、无害、无致 癌作用，可增强骨愈合作用，能与自然骨产生化学结合，HA植入人体后对组织无刺 激和排斥作用,能与骨形成很强的化学结合,用作骨缺损的充填材料,为新骨的形成提供 纳米材料学作业 2005202027 张峰 一．外文综述 1．纳米羟基磷灰石与胶原和聚乙烯醇的复合生物材料[1] 材料的制备 1．合成纳米羟基磷灰石 根据羟基磷灰石中Ca/P摩尔比nCa/Np=1.67，配制Ca(NO3)2·4H2O(80 ml, 0.1 M)溶液和Na3PO4 (48 ml, 0.1 M)溶液，室温下共滴定，不断搅拌混合液。用Na(OH)2调节PH，使PH保持在10。反应得到悬浊液用布氏漏斗过滤后，去离子水清洗，沉淀物80℃隔夜干燥。 2．合成纳米羟基磷灰石/PVA复合物 90℃下配制不同浓度的PVA/去离子水混合液，90℃保持30min。在搅拌的条件下加入1中制备的羟基磷灰石粉体，持续搅拌30min，制得的HAp/PVA凝胶体。用冷冻分相干燥法对该胶体脱水干燥（将胶体降温至-20℃后在升温至20℃，如此反复进行1～4个周期）。 3．合成羟基磷灰石/胶原复合物（HAp/Col） 先在室温下配制30ml、浓度为0.6 mg/ml胶原/水的混合液，持续搅拌2h。之后加入80 ml 0.1M 的Ca(NO3)2·4H2O溶液，再缓慢滴加Na3PO4 (48 ml, 0.1 M)溶液，用Na(OH)2调节PH至10，制得呈凝胶状的HAp/Col复合物。将该凝胶用布氏漏斗过滤，去离子水清洗，室温干燥。4．合成羟基磷灰石/胶原/PVA复合物（HAp/Col/PVA） 室温、搅拌的条件下配制15ml浓度为0.3mg/ml的一型胶原/水混合物，持续搅拌1h后把该混合液倒入等体积的PVA/水的混合液中。将得到的混合物室温搅拌30min，再加入40ml0.1M 的Ca(NO3)2（PH调为10），搅拌，70℃保持24h。之后加入24ml0.1M Na3PO4（PH调为10）。如此，在胶原/PVA上原位合成HAp。然后将反应混合物过滤、冲洗、干燥、检测。 结果与讨论 1．不论是单独合成还是在胶原或PVA或是胶原/PVA纤维上原位合成，所制得的羟基磷灰石都为纳米微粒，其宽为10～30nm，长为40～50nm。 2．羟基磷灰石通过氢键或[OH-]-Ca2+-[-OH]和PVA和胶原结合形成有机－无机杂化体，此外胶原上的羧基也是和羟基磷灰石上的钙离子结合的位点。由于氢键的形成，随着有机相的增加，在有机相原位合成的羟基磷灰石的粒径和结晶度减小。 3．在PVA有机相中引入羟基磷灰石无机相后，复合材料的线性粘弹性大大提高，经低温处理后塑性大幅度增加。 4．复合材料由于胶原的加入、并经脱水处理后强度得到提高，且形成孔径在50～500nm范围内的贯通孔多孔材料。 2．用多糖基羟基磷灰石制备可生物吸收的骨水泥[2] 材料的制备 1．合成纳米羟基磷灰石 用CaCl2和(NH4)2HPO4共沉淀法制备羟基磷灰石纳米晶体。将0.3M(NH4)2HPO4 水溶液缓慢逐滴滴加到0.5M的CaCl2水溶液中。搅拌速度调整为1000rpm，反应温度保持在60℃，用注射器滴加NH4OH的方法调节混合液的PH值，最小为10。反应所得沉淀在相同的搅拌速度下陈化24h，然后过滤，蒸馏水洗4～5次，微波照射15min。微波照射后将最终的沉淀物10,000rpm转速下离心分离10min，去离子水反复冲洗，之后60℃真空干燥。 2．制备复合骨水泥 将适量壳聚糖分散在含2％乙酸的蒸馏水中。37℃，1000rpm搅拌的条件下，将1中反应 中国组织工程研究与临床康复 第 12 卷 第 19 期 2008–05–06 出版纳米羟基磷灰石及其复合材料的研究进展_李志宏
羟基磷灰石的影响
纳米羟基磷灰石的制备及其在医学领域的应用
羟基磷灰石研究进展
纳米羟基磷灰石
纳米羟基磷灰石及其复合生物材料的特征及应用_李瑞琦
Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research May 6, 2008 Vol.12, No.19
学术探讨
纳米羟基磷灰石及其复合生物材料的特征及应用★
李瑞琦，张国平，任立中, 沙子义，高宏阳，董 威, 赵 峰，王 伟
Characteristics and application of nano-hydroxyapatite and its composite biomaterials
Li Rui-qi, Zhang Guo-ping, Ren Li-zhong, Sha Zi-yi, Gao Hong-yang, Dong Wei, Zhao Feng, Wang Wei Abstract: Pubmed database and China Journal Full-text Database were both retrieved to screen out the articles, which
summarize and review the advanced progress of nano-hydroxyapatite (nHA) and its composite biomaterials. The nHA biomaterials are compounded with secondary phase or multiphase materials, contributing towards favourable histological reaction, together with satisfactory intensity and rigidity. Furthermore, the biomaterials may produce the scaffold of tissue regeneration. The nHA composite biomaterials are divided into nHA/natural polymer composites and nHA/artificial polymer composites. The former consists of nHA compounded with collagen, bone morphogenetic protein and polysaccharide materials, while the latter comprises the composites of nHA/polyamide, polyester or polyvinyl alcohol. Although the biocompatibility and bioactivity of nHA composites have been ensured, it is still a problem of tissue engineering materials that how to match the degradation velocity of composite biomaterials with bone growth speed. Li RQ, Zhang GP, Ren LZ, Sha ZY, Gao HY, Dong W, Zhao F, Wang W.Characteristics and application of nano-hydroxyapatite and its composite biomaterials.Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu 2008;12(19):3747-3750 [https://www.doczj.com/doc/4910952084.html,/zglckf/ejournal/upfiles/08-19/19k-3747(ps).pdf]
Department of Orthopaedics, First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031, Hebei Province, China Li Rui-qi ★ , Studying for master's degree, Associate chief physician, Department of Orthopaedics, First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031, Hebei Province, China li_ruiqi2008@126. com Received:2008-04-24 Accepted:2008-05-04
摘要：检索 Pubmed 数据库和中国期刊全文数据库文献，对应用较为广泛的纳米羟基磷灰石及其复合生物材料研究进展
加以总结。纳米羟基磷灰石复合生物材料是在纳米羟基磷灰石中加入第二相或多相材料，以获得有利的组织学反应、满 意的强度和刚性，并为组织再生合成支架材料。纳米羟基磷灰石复合生物材料大致分为纳米羟基磷灰石 /天然高分子复合 材料和纳米羟基磷灰石 /人工高分子复合材料 2 类。前者包括纳米羟基磷灰石与胶原、骨形态发生蛋白、多糖类材料复合 而成的生物材料，并各具特点。后者是由纳米羟基磷灰石与聚酰胺、聚酯、聚乙烯醇等多种人工高分子生物材料复合而 成。在保证复合材料良好生物相容性和活性的前提下，如何使复合生物材料的降解速率与骨生长速度相匹配是组织工程 材料研究中有待解决的一个主要问题。 关键词：生物材料；羟基磷灰石类；纳米技术；复合体；综述文献 李瑞琦，张国平，任立中 , 沙子义，高宏阳，董威 , 赵峰，王伟.纳米羟基磷灰石及其复合生物材料的特征及应用[J].中国组 织工程研究与临床康复，2008，12(19):3747-3750 [https://www.doczj.com/doc/4910952084.html,/zglckf/ejournal/upfiles/08-19/19k-3747(ps).pdf]
加，提高了粒子的活性，从而有利于组织的结 0 引言 羟基磷灰石因其化学成分和晶体结构与 人体骨骼组织的主要无机矿物成分基本相同， 引入人体后不会产生排异反应，故其作为骨修 复替代材料在国内外的临床应用历史已有几 十年。并已被动物实验及临床研究证实具有无 毒、无刺激性、良好的生物活性、良好的生物 相容性和骨传导性、较高的机械强度及化学性 质稳定等特点，是较好的生物材料[1]。但因羟 基磷灰石的颗粒和脆性较大、缺乏可塑性、体 内降解缓慢、生物力学强度和抗疲劳破坏强度 较低，难于被机体完全替代、利用，使其临床 应用受到限制。近年来，随着纳米知识与技术 的不断发展，人们发现人体骨骼中的羟基磷灰 石主要是纳米级针状单晶体结构 。纳米级的 羟基磷灰石与人体内组织成分更为相似，具有 更好的生物学性能。根据“纳米效应”理论， 单位质量的纳米粒子表面积明显大于微米级 粒子，使得处于粒子表面的原子数目明显增
ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R CODEN: ZLKHAH
[2]
合[3]。基于此，纳米羟基磷灰石及其复合生物材 料成为当今研究的重心和热点。 1 问题的提出：
问题1：什么是纳米羟基磷灰石复合生物材料？ 问题2：纳米羟基磷灰石复合生物材料的分类？ 问题3：纳米羟基磷灰石选择天然高分子材料进行复 合的原因，复合生物材料的特点及用途如何？ 问题4：纳米羟基磷灰石选择人工高分子材料进行复 合的原因，复合生物材料的特点及用途如何？
河 北医 科大学 第 一医院骨科 河 北省石家庄市 050031 李 瑞琦 ★，男 ， 1966 年生，山西 省岚县人，汉族， 1990 年山西医科 大学毕业， 在读硕 士，副主任医师， 主 要从 事骨与 软 骨 缺损 的修复 研 究。 li_ruiqi2008@ https://www.doczj.com/doc/4910952084.html,
中图分类号:R318 文献标识码:A 文章编号:1673-8225 (2008)19-03747-04 收稿日期：2008-04-24 修回日期：2008-05-04 (54200804240026/J·Y)
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问题的解决
问题1：纳米羟基磷灰石复合生物材料的定义
纳米羟基磷灰石复合生物材料主要是指在 纳米羟基磷灰石中加入第二相或多相材料， 从而 获得有利的组织学反应、满意的强度和刚性，并 为组织再生合成支架材料[4]。羟基磷灰石以纳米 级纤维填充于有机基质， 有机基质为骨修复材料
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